CS239134B1

CS239134B1 - Způsob výroby derivátů benzothiazin-1,ldioxidů

Info

Publication number: CS239134B1
Application number: CS839341A
Authority: CS
Inventors: Jiri Svoboda; Jaroslav Palecek; Vladislav Kubelka; Vaclav Dedek; Jiri Mostecky; Vladislav Votava; Miloslav Cerny; Jan Stanek; Jan Drahonovsky; Frantisek Hampl
Original assignee: Jiri Svoboda; Jaroslav Palecek; Vladislav Kubelka; Vaclav Dedek; Jiri Mostecky; Vladislav Votava; Miloslav Cerny; Jan Stanek; Jan Drahonovsky; Frantisek Hampl
Priority date: 1983-12-12
Filing date: 1983-12-12
Publication date: 1985-12-16
Also published as: CS934183A1

Abstract

Tyto látky ae vyrábí alkylacj. sloučeniny obecněno vzorce II kde R ma shora uvedený význam. Podstata vynálezu spočívá v tom, že se jako alkylačního činidla použije dialkylsulfátu nebo alkyl-p-toluensulfonátu, kde alkyl značí Rl a má shora uvedený význam, v dvoufázovém prostředí organická - vodná fáze v přítomnosti alkálii a katalyzátoru fázového přenosu při teplotě 15 až 100 , přičemž na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II se použije 1 až 5 molů alkálie, 0,5 až 2 moly alkylačního činidla a 0,01 až 0,2 molu katalyzátoru fázového přenosu, načež se po ukončené reakci z organické fáze izoluje produkt obecného vzorce 1. Uvedené sloučeniny jsou meziprodukty při syntéze léčiv s významnými antireumatickými účinky.

Description

Vynález se týká způsobu výroby derivátů benzothiazin-1,1-dioxidů obecného vzorce I /nebo jeho tautomerní oxo-formy/, kde R značí alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,· popřípadě přeruš4řný 1 atomem kyslíku nebo fenylalkyl obsahující v alkylovém řetězci 1 až 5 atomy uhlíku, popřípadě přerušený 1 atomem kyslíku, r! značí methyl- nebo ethyl. Uvedené sloučeniny jsou meziprodukty při synthese léčiv s významnými antireumatickými účinky a obecným názvem oxikámy /viz Chronicles of Drug Discovery, str. 173,

J. Wiley, New York 1981/.

Doposud se sloučeniny obecného vzorce I připravovaly alkylací na dusíku ne alkyl ováných sloučenin obecného vzorce II, lede R má 'shora uvedený význam.

Nej častěji bylo k alkylací sloučenin obecného vzorce II používáno alkyljodidů v prostředí vodného ethanolu /viz např. Org. Prep. Proč. Int. 12, 2.69 /1980// nebo nižších ketonů jako aceton, nebo aprotických polárních rozpouštědel jako dimethylformamid, dimethylsulfoxid /viz např. U.S. patentní spis 4 289 879/. Jsou popsány postupy, kdy se jako alkylační činidlo používá dimethylsulfát v prostředí dimethylsulfoxidu nebo ve vodné suspensi /viz např. U.S. patentní spis 3 960 856/. Tyto postupy mají řadu nevýhod. Alkyláce prováděné alkyljodidem v prostředí vodného alkoholu poskytují nízké výtěžky produktů, přitom alkyljodidy jsou relativně drahá činidla. Další nevýhodou těchto postupů je obtížná regenerace jodu z odpadních vod. Postupy, které používají aprotická polární rozpouštědla, poskytují sice dobré výtěžky žádaného N-alkylovaného produktu, avšak regenerace drahých rozpouštědel, případně znečištění odpadních vod, je činí z ekonomického tak i ekologického hlediska značně nevýhodné.

239 134

- 2 Na tyto známé postupy navazuje v positivním smyslu způsob podle vynálezu, který výše uvedené nedostatky odstraňuje.

Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se výchozí sloučenina obecného vzorce II, která se připraví podle známých postupů^J. Heterocyclic, Chem. 17, 1281 /1980/) alkyluje za podmínek fázové katalýzy. Postupuje se tak, že se ke směsi sloučeniny obecného vzorce II, alkylačního činidla a Katalytického množství katalyzátoru fázového přenosu v prostředí organického rozpouštědla přidá za intensivního míchání reakční směsi vodný roztok alkálie při teplotě 15 až 100 °C, přičemž molární poměr sloučeniny obecného vzorce II ku alkylačnímu činidlu ku katalyzátoru ku alkálii je 1 : 0,5 až 2 : 0,01 až 0,2 : 1 až 5· Jako organická rozpouštědla se používají-halogenované alkany obsahující 1 až 5 atomy uhlíku a 2 až 6 atomů chloru^ s výhodou dichlormethan nebo l,2-dichlorethan_řnebo aromatické uhlovodíky např. benzen, toluen a chlorbenzen. Jako alkalické činidlo se používají hydroxidy a uhličitany alkalických kovů, s výhodou hydroxid nebo uhličitan sodný nebo draselný. Při této alkylaci se jako katalyzátory fázového přenosu používají kvarterní amoniové nebo fosfoniové soli, s výhodou benzyltriethylamoniumchlorid, tetrabutylamoniumhydrogen sulfát, trioktylmethylamoniumchlorid, hexadecyltrimethylamoniumbromid nebo hexadecyltriethylfosfoniumbromid nebo hexadecyltributylfosfoniumbromid. Průběh alkylace se snadno sleduje pomocí chro matografie na tenké vrstvě silikagelu. Po ukončené alkylaci, cca 0,5 až 4 hodiny, se organická vrstva oddělí, vodná extrahuje stej ným rozpouštědlem, spojené extraKty se promyjí zředěným roztokem kuchyňské soli, vysuší a po oddestilování rozpouštědel získaný odparek po překrystalizování poskytne produkt obecného vzorce I ve výtěžku nad 90

Způsob podle vynálezu má řadu výhod: a/ používá snadno dostupných a levných činidel a rozpouštědel; b/ produkt se snadno isoluje a čisti; c/ jednoduchý způsob čištění odpadních vod; d/ reakce se provádí ve standardním technologickém zařízení. Z uvedeného je zřejmé jak technologické, tak i ekonomické výhodnost postupu podle vynálezu.

- 3 239 134

Vynález a jeho účinky jsou znázorněny v několika následujících příkladech, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklad 1

Methyl-4-h,ydroxy-2-ethyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylát-l,1-dioxid /1, kde R = CH3, R¹ = CK₂CH₅/

K intensivně míchané směsi 2,9 g esteru II /fi = GH^/, 2,5 ml diethylsulfátu, 0,2 g triethylbenzylamoniumchloridu a 50 ml dichlormethanu bylo během 20 min přikapáno 15 ml 1 N NaOH. Směs byla míchána 1 h při 40 °C, organická vrstva oddělena, promyta vodou a vysušena bezvodým síranem hořečnatým. Po odpaření bylo krystalizací z ethanolu získáno 3,0 g /93 %/ produktu I, kde fi = CH^, R¹ = CH₂CH₅, t.t. 94 až 95 °C.

Příklad 2

2- Methoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylát-l,l-dioxid /1, kde R = OII₂CH₂OCH₅, R¹ = GH^/

Ke směsi 30 g esteru II /kde R - CH₂GH₂OCH^/, 14 g dimethylsulfátu, 0,5 g tetrabutylamoniumhydrogensulfátu a 100 ml toluenu bylo za míchání během 1 h přidáno 14 g uhličitanu draselného v 50 ml vody. Směs byla míchána 3 h. Po zpracování jako v příkladu 1 bylo získáno 28,9 g /92 %/ esteru I, kde R - CH₂GH₂OCH-j, R-*= OH-j, t.t. 107 až#9,5 °C.

Příklad 3

3- Ethoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylát -1,1-dioxid /1, kde R = CH₂CH₂OCH₂CH₅, R¹ = GH^/

Směs 3,1 g esteru II /kde R - CH₂GH₂OCH₂CIfi5/, 3,7 g methyl-4-toluensulfonátu, 50 ml dichlorethanu, 0,2 g hexadecyltriethylfosfoniumbromidu a 20 ml IN NaOH byla intensivně míchána 3 h při 60 °C. Organická vrstva byla zpracována jako v příkladu 1. Bylo získáno 3,0 g /92 %/ esteru I, kde R = CH₂CH₂0CH₂CH₅, R¹ = CH₅, t.t. 108 až 111 °C.

Příklad 4

2-Fenoxyethyl-4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-karboxylát -1,1-dioxid /1, kde R = CH₂CÍI₂OC₆H₅, R¹ = CH₅/

- 4 Směs 3,61 g esteru II, kde R = CHgCHgOCgHj, sulfátu, 0,2 g trioktylmethylamoniumchloridu, 20 ethylenu a 20 ml IN NaOH byla intensivně míchána Organická vrstva byla zpracována jako v příkladu

3,5 g /88 %/ esteru I, kde R = CHgGHgO-Cg^, R¹

239 134

2,5 ml dimethylml 1,1,2-trichlor 2 h při 40 °C.

1, Bylo získáno ^: CHj, <ř.t. 125

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

239 134

1. Způsob výroby derivátů benzothiazin-l,l-dioxidů obecného vzorce I, existujícího též jako tautomerní oxoforma, kde R značí alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, popřípadě přerušeny 1 ato mem kyslíku nebo fenylalkyl obsahující v alkylové části 1 až 3 atomy uhlíku, popřípadě přerušený v alkylové části 1 atomem kyslíku, R¹ značí methyl nebo ethylyalkylací sloučeniny obecného vzorce II tfnebo její tautomerní oxoformy^, Kde R má snora uvedený význam, vyznačený tím, že se jako alkylačního činidla použije dialkylsulfátu nebo alkyl-p-toluensulfonátu, Kde alkyl značí R^.a má shora uvedený význam^v dvoufázovém prostředí organicKá - vodná fáze v přítomnosti alkálií a katalyzátoru fázového přenosu při teplotě 13 až 100 °G, přičemž na 1 mol sloučeniny obecného vzorce II se použije 1 až 5 molů alkálie, 0,5 až 2 moljt alkylačního činidla a 0,01 až 0,2 molu katalyzátoru fázového přenosu, načež po ukončené reakci se z organické fáze isoluje produkt obecného vzorce I.
2c Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako alkálie použije hydroxid nebo uhličitan alkalického kovu, například hydroxid sodný nebo uhličitan draselný.
3. Způsob podle bodu 1,vyznačený tím, že se jako katalyzátoru fázového přenosu použijí kvarterní amoniové nebo fosfoniové soli^ jako benzyltriethylamoniumchlorid, tetrabutylamoniumhydrogen sulfát, trioktylmethylamoniumchlorid, hexadecyltrimethylamonium bromid nebo hexadecyltriethylfosfoniumbromid nebo hexadecyltributylfosfoniumbromid.
4. Způsob podle bodu 1,vyznačený tím, že se reakce provádí při teplotě 20 až 60 °C.
5. Způsob podle bodu 1,vyznačený tím, že se jako organická fáze použijí halogenované alifatické uhlovodíky obsahující 1 až 3 jako benpení /íebo atomy uhlíků