CS239436B1

CS239436B1 - Spiro/piperidin-4,6'-dibenz(b,e)-1,4-oxathiepin/ a jeho deriváty

Info

Publication number: CS239436B1
Application number: CS844577A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Karel Sindelar; Antonin Dlabac; Martin Valchar
Original assignee: Miroslav Protiva; Karel Sindelar; Antonin Dlabac; Martin Valchar
Priority date: 1984-06-15
Filing date: 1984-06-15
Publication date: 1986-01-16
Also published as: CS457784A1

Abstract

Týká se oboru syntetických léčiv. Předmětem řečení jsou spiro/piperidin- -4,6 -dibenz(b,e)-1,4-oxathiepin/ a jeho deriváty obecného vzorce I, ve kterém R značí atom vodíku, methyl, 1-fenyl-2-propyl, formyl nebo ethoxakarbonyl, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Látky mají antireserpinové a antimikrobiální účinky a jsou použitelné jako léčiva, v prvé řadě proti duševním depresivním stavům. V tomto směru zvláště pozoruhodné jsou 1-methylderivét (I, R = = CHj) a základní sekundární amin (I, R = H). Syntetický přístup k látkám této kupiny vychází z reakce 2-(2-fluorfenyl- ,hio)fenylmagnesiumbromidu s 1-ethoxy- :arbonyl-4-piperidonem a následující yklisací pomocí hydridu sodného vede ke :arbamátu I, R = COOC2H5. Ethoxykarbonylovou skupinu lze převést redukcí hydridovými činidly na methyl nebo odstranit alkalickou hydrolysou. Získaný sekundární amin I, R = H, lze potom alkylačními nebo acylačními reakcemi převést na další látky. Pokud jsou látky basické povahy, lze je neutralizací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami převést na příslušné soli.

Description

Vynález se týká spiro/piperidin-4,6^/-dibenz(b,e)-1,4-oxathiepinu/ a jeho derivátů obecného vzorce 1, (I) ve kterém R značí atom vodíku, methyl, 1-fenyl-2-propyl, formyl nebo ethoxykarbonyl, jakož i jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky obsahující spirocyklický skelet, obsažený v molekulách obecného vzorce I, nebyly až dosud známé. Nyní byl nalezen způsob jejich přípravy a bylo zjištěno, že jsou to látky farmakodynamicky účinná a použitelná jako antidepresiva v léčbě duševních depresivních stavů. Kromě toho vykazují též antimikrobiální účinky in vitro. Jsou to tedy látky technicky důležité. Typickou látkou podle vynálezu je 1-methylspiro/piperidin-4,6 -dibenz(b,e)-1,4-oxathiepin/(I, R = CH-j), který byl biologicky testován ve fermě maleinétu. Jeho toxicita u myší při orálním podání, LD^q = 183 mg/kg. V orální dávce 25 mg/kg signifikantná Inhibuje ptosu u myší, vyvolávanou standardní dávkou reserpinu. V orální dávce 50 mg/kg signifikantně tlumí tvorbu žaludečních vředů u krys, vyvolávanou reserpinem.

Oba tyto typy antireserpinové aktivity naznačují pravděpodobnost antidepresivní účinnosti u psychiatrických pacientů. Základní spiro/piperidin-4,6'-dibenz(b,e)-1,4-oxathiepin/ (I, R = H) vykazuje antimikrobiální působení v minimálních koncentracích 25-100 <ug/ml vůči těmto mikroorganismům: Streptococcus /$ -haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes. aureus, Escherichia coli a Próteus vulgaris.

Příprava látek vzorce I podle vynálezu vychází z reakce 2-(2-fluorfenylthio)fenylmagnesiumbromidu s 1-ethoxykarbonyl-4-piperidonem, kterou resultuje terciární alkohol vzorce XI. Tenio alkohol se cyklisuje působením natriumhydridu v dimethylformamidu při 90 °C, přičemž se získá látka podle vynálezu vzorce I, kde R = COOCgHj. 2-brom-2'-fluordifenylsulfid, který je východiskem přípravy jmenovaného Grignardova činidla, je látkou novou, jejíž příprava je popsána v příkladu; 1-ethoxakarbonyl-4-piperidon je látkou známou.

(II)

Uvedený spirocyklický karbamét vzorce I (R = COOCgH^) se převede redukcí natriumdihydridobis(2-methoxyethoxy)aluminátem na methylderivát vzorce J, kde R = CH-j. Alkalickou hydrolysou karbamátu za-zostřených podmínek (vysoká koncentrace hydroxidu draselného v ethanolu při teplotě varu reakční směsi) se získá základní látka podle vynálezu, tj.

I, kde R = H.

Tento sekundární amin lze pak zpracovat na dalSí látky podle vynálezu alkylačními nebo acylačními reakcemi. Tak alkylací 1-fenyl-2-chlorpropanem v dimethylsulfoxidu při

120 °C za použití hydridu sodného jako base se získá N-(1-fenyl-2-propyl)derivát vzorce

I, kde 8 = CH(CH₃)CH₂CgH₅.

Acylací sekundárního aminu zahříváním s 98* kyselinou mravenčí na 170 °C se získá N-formylderivát vzorce I, kde H = CHO. Pokud jsou látky podle vynálezu basická povahy, poskytují neutralizaci farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinám! přlsluěná áoli, která tvoří rovnžž předmět tohoto vynálezu. Ze solí lze preferovat hydrochloridy a maleináty jako dobře krystalická látky.

Identita vžech nových látek v tomto vynálezu popsanýyh byla zajižtžna analysami a běžnými spektry. Dále uváděná příklady jsou pouze ilustrací možností vynálezu, avěak není jejich účelem vyčerpávajícím způsobem popisovat vSechny možnosti vynálezu.

Přikladl

1-(ethoxykarbonyl)spiro/piperidin-4,6'-dibenz(b,e)-1,4-oxathiepin/ (I, R = COOCjHj)

Orignardovo činidlo se připraví reakcí 9,0 g hořčíku se 48,1 g 2-brom-2'-fluordifenylsulfidu ve 150 ml tetrahydrofuranu (reakce sa nastartuje několika kapkami 1,2-dibromethenu) a směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem. Potom se za míchání během 5 min přikope roztok 29,1 g 1-ethoxykarbonyl-4-plperidonu (šindelář K. et. al.: Collact. Czech. Chem. Commun. JS, 3 879, 19731 ve 40 ml tetrahydrofuranu a směs se vaří 5,5 h pod zpětným chladičem: Potom se zředí etherem a rozloží se 20* roztokem chloridu amonnéfto a vodou. Organická vrstva se vysuěí uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek, sestávajíc! převážně s terciárního alkoholu II, se rozpustí v 500 ml dimethylformamidu, k rostoku se přidá 8,0 g 80* olejová suspenze hydridu sodného a směs sa míchá a zahřívá 5 h na 100 °C.

Potom se nalije do 2,5 1 vody, okyselí se kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se etherem. Extrakt se vyeuěí síranem hořečnatým a odpaří. Olejovitý zbytek se chrometogůafuje na sloupci 200 g silikagelu. Elucí benzenem se odstraní 23 g méně polárních podílů a potom sa směsi benzenu a chloroformu aluuja 14 g (23 *) žádané olejovité base, jejíž identita se zajistí analyticky (potvrzeno složení C₂₍)H₂₁NO₃S) a pomocí 16 a ’h NMR spektra.

Výchozí 2-brom-2'-fluordifenylsulfid je látkou dosud v literatuře nepopsanou, kterou lze připravit dála uvedeným postupem:

K roztoku 19,8 g hydroxidu sodného ve 350 ml acetonu se přidá 57,5 g 2-fluorthiofenolu (červená I. et. al.: Collect. Czech. Ghett: Commun. 41* 2 139, 19791 a po jeho rozpuštění se přidá jeětě 70,8 g 2-chlornitrobenzenu. Po zředění 150 ml ethanolu se směs vaří 6 h pod zpětným chladičem. Ethanol se potom odppří za sníženého tlaku a zbytek se rozetře mezi 200 ml vody a 500 ml chloroformu. Organická vrstva se promyje vodou, 250 ml 111-NaOH, vodou, 250 ml 5* kyseliny chlorovodíková a znovu vodou, vysuěí se a odpaří.

Zbytek se krystaluje z 300 ml ethanolu. Odsátím a zpracováním matečného louhu se získá celkem 91,5 g (82 *) surového 2-fluor-2'-8itrodifenylsulfidu tajícího při 74 až 76 °C. Rekrystalizací vzorku z ethanolu se získá čistá látka tající při 75 až 75,5 °C.

K míchání roztoku 84,6 g 2-fluor-2’-nitrodifenylsulfidu v 800 ml ethanolu se přidá 16 g aktivního uhlí, 61 ml 100* hydrazinhydrátu a během 15 minut po kapkách roztok 4,0 g hexahydrátu chloridu železitého v 80 ml ethanolu. Směs se vaří 10 h pod zpětným chladičem, zfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí 420 ml vody, okyselí kyselinou octovou a produkt se po ochlazení a stání přes noc izoluje filtrací. Získá se 70,9 g (95 *) prakticky čistého 2-amino-2'-fluordifenylsulfidu tajícího při 42 až 44 °C. Krystalizace' z ethanolu zvýší t. t. pouze na 43 až 44 °C.

Ke 175 ml kyseliny sirové se sa míchání zvolné přidá 28,0 g dusitanu sodného při

ΒΪ 10 °C, směs se zvolna zahřeje na 70 °C a potom se ochladí ne 15 až 20 °C. Při této teplotě se během 45 min přidá za míchání roztok 70,8 g 2-amino-2'-fluordifenylsulfidu v 315 ml kyseliny octové. Směs se míchá 3 h při teplotě místnosti a potom se přikape k míchané směsi 125 ml 48% kyseliey bremevedíkevé a 56 g bromidu mědného', vyhřáté na 70 °C.

V mícháni e zahřívání na 70 °C se pokraSuje 2 h a směs se ponechá v klidu přes noc.

Potom se nalije do 1,3 1 vody a extrahuje se 900 ml benzenu. Eztraljt se promyje 50 ml kyseliny sírové, vodou a 250 ml 8% roztoku hydroxidu sodného, vysuší se chloridem vápenatým a zpracuje destilací. Ve výtěžku 66,9 g (73 %) se získá žádaný 2-brom-2'-fluordifenylsulfid vroucí při 144 °C/40 Pa. Destilát tuhne na krystalickou látku, která krystaluje z petroletheru a taje při 41 až 43 °C.

Příklad 2

1-methylspiro/píperidin-4,6'-dibenz (b,e)-1,4-oxathiepin/ (I, R CH^)

K míchanému roztoku 24 g 1-(ethoxykatbonyl)spiro/piperidin-4,6'-dibenz(b,e)-l,4-oxathiepinu/ (viz příklad 1) ve 400 ml benzenu se běhen 10 min přikape 120 ml 50% roztoku natriumdihydridoblB(2-methoxyethoxy)aluminátu v benzenu a směs se zahřívá 5 h na 60 °C. Po ochlazení se rozloží vodou a 20% roztokem hydroxidu sodného, organická fáze se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitý zbytek (18,8 g surové;žádané base) se rozpustí v etheru a roztok se neutralizuje roztokem kyseliny maleinové v etheru. Vykrystaláje 21,4 g (77 %) hydrogenmaleinátu tajícího při 192 až 195 °C,(ethanolu).

Př^Jíklad3

Spiro/piperidin-4,6'-dibenz(b,e)-1,4-oxathiepin/ (I, R = H)

Směs 13,8 g 1-(ethOxykarbonyl)spiro/piperidin-4,6'-dibenz(b,e)-1,4-oxathíepinu/, ml ethanolu a 15 g hydroxidu draselného se vaří 3 h pod zpětným chladičem v lázni vyhřáté na 130 °C. Po ochlazení se zředí vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se protřepe s přebytkem 10% kyseliny chlorovodíkové, vyloučený olejovitý hydrochlorid se spojí s kyselou vodnou fází, Žalkalizuje se vodným amoniakem a extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 10,2 g (93 %) homogenní olejovité base. Její neutralizací kyselinou maleinovou v acetonu se získá krystalický hydrogenmaleinát, krystalující ze směsi vodného ethanolu a etheru a tající v čistém stavu při 177 až 178,5 °C.

Příklad 4 *

1—(1-fenyl-2-propyl)spiro/piperidin-4,6'-dibenz(b,e)-1,4-oxathiepin/ (I, R = CH/CH^/CHgCgHg)

K roztoku 29,5 g spiro/piperidin-4,6'-dibenz(b,e)-1,4-oxathiepinu/ (viz příkled 3) v 500 ml dimethylsulfoxidu se přidá 3,0 g 80% hydridu sodného, směs se míchá 15 min při 60 °C, přidá se 92 g 1-fenyl-2-chlorpropanu (Baddeley G., Williatnspn H.: J. Chem.

Soc. 1956. 4 647) a směs se míchá 3,5 h při 120 °C. Po ochlazení se rozetřepe mezi benzen a 5% roztok hydroxidu sodného a benzenový roztok se promyje 5% kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Tím se do vodné fá2e převede pouze nezreagovaná výchozí base, zatím co hydrochlorid produktu zůstane rozpuštěn v benzenu, odkud se získá odpařením. Ve formě monohydrátu krystaluje ze směsi 95% ethanolu a etheru a taje při 246 až 252 °C.

Příklad 5

1-forraylspiro/piperidin-4,6'-dibenz(b,e)-1,4-oxathiepin/ (I, R= CHO) r

Směs 30 g spiro/piperidin-4,6'-dibenz(b,e)-1,4-oxathiepinu/ (viz příklad 3) a 20 ml 98% kyseliny mravenčí se zahřívá 15 h na 170 ^eC. Po ochlazení se rozpustí v benzenu a benzenový roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. Vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek krystaluje ze směsi benzenu a cyklohexanu. Získá se 17,0 g Í52 %) žádaného produktu s t. t. 148 až 149,5 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Spiro/piperidin-4,6*-dibenz(b,e)-1,4-oxathiepin/ a jeho deriváty obecného vzorce I ve kterém R značí atom vodíku, methyl, 1-genyl-2-propyl, formy1 nebo ethoxykarbonyl, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami