CS243570B1

CS243570B1 - Omega-aryloxoalkane acids

Info

Publication number: CS243570B1
Application number: CS846586A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Kuchar; Bohumila Brunova; Jaroslava Grimova; Eva Maturova
Original assignee: Miroslav Kuchar; Bohumila Brunova; Jaroslava Grimova; Eva Maturova
Priority date: 1984-08-31
Filing date: 1984-08-31
Publication date: 1986-06-12
Also published as: JPH0641433B2; EP0180290A1; US4683331A; FI853318A0; CA1238342A; EP0180290B1; CS658684A1; FI853318L; JPS6165842A; FI853318A7; ATE30412T1

Description

243570

, Vynález se týká ω-aryloxoalkanových ky-selin obecného vzorce I

X1, X2 značí atom fluoru nebo chloru a Y značí skupinu — CHžCHJCHs)— nebo— (CH2)3—. Již dříve byly popsány (belg.patent č. 772 804) kyseliny 4-aryl-4-oxobuta-nové, u nichž byl zjištěn protizánětlivý ú-činek; 4-bifenylyl derivát s generickým ná-zvem fenbufen nalezl klinické použití v te-rapii reumatických onemocnění. Pozdějisyntetizované monohalogenderiváty kyseliny4-bifenylyl-4-oxo-2-methylbutanové (švýc.patent č. 628 014) vykázaly rovněž význam-ný protizánětlivý účinek. S překvapením bylo nyní zjištěno, že dvoj-násobná substituce halogenem na vnějšímaromatickém jádru a vhodná změna spojo-vacího řetězce mezi karbonylovou a karbo-xylovou skupinou způsobuje prodlouženíprotizánětlivého účinku, přetrvávající délenež 24 hodin. Současně se tyto látky vyzna-čují nízkou toxicitou, včetně nízkého ulce-rogenního efektu. Lze je používat k přípra-vě terapeutických kompozic, které mohouobsahovat účinnou látku ve směsi s farma-ceuticky vhodnými přísadami, tekutými ne-bo tuhými, 'které jsou obvyklé při výrobělékových forem. Významně prodloužený protizánětlivý ú-činek byl nalezen zejména u kyselin 4-(2‘,4‘--dif luorbif enylyl) -2-methyl-4-oxobutanové a4-(2‘,4‘-dichlorbifenylyl)-2-methyl-4-oxobu-tanové. Látky obecného vzorce I lze například

připravovat tak, že se vhodný halogenderi-vát bifenylu obecného vzorce II

v němž

X1 a X2 značí totéž co ve vzorci I, necháreagovat s anhydridem dikarboxylové kyse-liny obecného vzorce III CO/ \ y. o\ / co (I//) v němž Y značí totéž co ve vzorci I, v netečnémorganickém rozpouštědle, s výhodou v 1,2--dichlorethanu nebo v sirouhlíku, v přítom-nosti vhodného katalyzátoru, s výhodouchloridu hlinitého. Reakce se provádí přiteplotě 0 až 50 °C, s výhodou při 10 až 20stupňů C. Výsledky zkoušení protizánětlivého účin-ku a stanovení akutní toxicity vybranýchlátek podle vynálezu jsou uvedeny v tabul-ce. V obou testech hodnocení protizánětlivéaktivity byl u vybraných láték zaznamenánvýznamný protizánětlivý efekt přetrvávajícíobvykle 24 hodin a v některých případechaž 48 hodin, a to i v dávkách 10 a 25 mg/kg.

Pro srovnání jsou uvedeny experimentál-ní výsledky fenbufenu a 4-(4‘-fluorbifenyl-yl)-2-methyl-4-oxobutanové kyseliny, u nichžbyl prodloužený protizánětlivý účinek zjiš-těn pouze v dávce 100 mg/kg, a to po kratšídobu než u látek podle vynálezu. 243370

Farmakologické hodnocení akutní toxicity a protizánětlivé účinnosti v inhibici carrageeninového edému (CE)a a v inhibici adjuvant-ního otoku (FA)b Látka číslo Vzorec I Akutní Dávka Inhibice CE (% jc Dávka Inhibice FA (%)

CM Λ

CD 60 6ΰ

S

CO

•JI

CM 43

CO 60 4d ĎŽ

B

co oo£ S T + +CO rdco tn + +CO tf)co tn + +CM COCO Φ + +rd CDCO co c co o + +CD t>Φ co C +co tx

CO 44 o

CM co

CD + + + + + + + + + + + ’Φ o to co co CM Γ-N CO τΗ Φ ’φ ’φ Φ to tn CO ’Φ CM CO co to o o

rH CM -l· +

CO QQIO LO

+ +Φ COLO K + +cm inco ’Φ to O IO oCM O CM to + + CM IOΦ ’Φ

O oΉ CM

IO oCM O ’Φ ’Φ to Ό

CD .2 £ + + + -l· r-i co μ φ

CO CO CM CO

COrH CO r +O uorH φ + + + + e + + + to o Φ co CO o co CM co co Φ tH co Φ ’φ

ÍO oCM O

IO oCM O ÍO 2CM 2 in ocm o o o o o tn o o o ’φ to in co £

O £ o

ťN £ o

I Φ c\f ω o 44 cd

CD

O £ o £

O CŇ £

O ffi

O 05

X o

O

I "Ψ cm” a

X ω ó o co ó o 5-4 a 'cd >

O

S £

O tsi 'cd > o 44 'cd í-1 o £

óS o cd '03 a. a cd £ >

CD tí >Λ 44

Q «r—1 w

CD

• ř*H w cd 4-4

CD 2

O

CD o * ~ O '03 CD P323 a ® Ό >oO > Ctí nx a+ť Nog o ň φ CDB fiφ 'ctí • - > Ό 2q O O 'Su adagS& g 'T2 > S ζ1 .ť,«B 8 ΒΉ ο>ωα <« tí η *2 ·ι-4 ctí Όí> ®, ctí X3

O a o o!

CD Ό

CD >

O S-i a o a 'Φ Ό

CD

O Λ '03 >

O tí • f—4

ffS

CD Φ &0 cd s-<

Pm cd o ω u •1-4

rQ •f-4 43 u T5Ό Oa a3 njCD 43 d

'CD > O!M &-· 'cd a φ '2 tM ™ c o(=5Tdφ cn

tíNCO r-i >3 - (3 00 >ov ;g

Ctí +-> U O >CD CtíXlg g" CD .2

'03Φ >CM

CD £ 3' o o 43 >o> ·” f3 CO \CQ o +

'CD a

CD CD i> O • · CD t> co O o o 44 CO CD CD es > •rH Ή Ή 03 • R-lr—4+-· £ ffl £ S >03 a a a •Q > >£ O O Cl CD > > 03 ew t·**» >

43 O £-i '—· rH B.C0 >C3~ co cdtí ίη O tí ~ Pí Η N„ CD '—' O>CD E> a §&·£~ S-L« -t-' o 2Λ W H t> C CDCD >ti

Claims

s 6 243370 Následující příklady provedení vynálezdostatečně ilustrují, ale nijak neomezují. Příklad 1 4-(2‘,4‘-difluorbifenylyl)-2-methyl-4-oxobuta-nová kyselina 33,2 g (0,25 molu] chloridu hlinitého a 21,6 g (0,188 molu] anhydridu methyljan-tarové kyseliny se rozpustí ve 190 ml 1,2--dlchlorethanu. Roztok se ochladí na 15 °Ca za míchání a chlazení se přidá roztok 47,5 g (0,25 molu] 2,4-difluorbifenylu v 50mililitrech 1,2-dichlorethanu tak, aby tep-lota nepřestoupila 20 °C. Potom se směs mí-chá 3 hodiny při 20 °C a 1 hodinu při 40 až45 °C. Ochladí se na 20 °C a za míchání sezvolna vlije do směsi 500 g ledu a 250 mlkonc. kyseliny chlorovodíkové. Vyloučená sraženina se zflltruje. Z filtrá-tu se oddělí organická vrstva, která se pro-myje 4X 100 ml 5°/o roztoku hydroxidu sod-ného. Alkalické extrakty se spojí a rozpustíse v nich předchozí sraženina. Mírně zaka-lený roztok se zfiltruje s aktivním uhlím ačirý filtrát se okyselí 50% kyselinou síro-vou na pH cca 1. Vyloučený surový produkt se zfiltruje, pro-myje vodou a čistí se krystalizací ze 160 ml65% kyseliny octové. Získá se 24,0 g (42,0procent j 4- (2‘,4‘-difluorbifenylyl j -2-methyl--4-oxobutanové kyseliny s t. t. 150 až 152 °C. Stejným způsobem jako v příkladu 1 bylypřipraveny: 4-(4‘-fluorbifenylyl)-2-methýl-4-oxobutanovákyselina s t. t. 171 až 173 °C po krystali-zaci z 65% kyseliny octové ve výtěžku 35,6 %; 4- (4‘-brombif enylyl j -2-methyl-4-oxobutanovákyselina s t. t. 189 až 191 °C po krystali-zaci ze 75% kyseliny octové ve výtěžku 38,2 %. Příklad 2 4- (2‘,4‘-dichlorbif enylyl) -2-methyl-4-oxobu-tanová kyselina 33,4 g (0,15 moluj 2,4-dichlorbifenylu a 18,0 g (0,15 molu) anhydridu kyseliny me-thyljantarové se rozpustí ve 100 ml sirouhlí-ku a roztok se ochladí na 10 °C. Za mícháníse po částech přidá 24,0 g (0,18 molu) chlo-ridu hlinitého při teplotě do 15 °C. Potomse reakční směs míchá 4 hodiny při 20 °C arozloží se nalitím do směsi 350 ml vody a175 ml koncentrované kyseliny chlorovodí-kové. Po oddestilování sirouhlíku se desti-lační zbytek promyje 2X 200 ml a IX 100mililitry 1,2-dichlorethanu. Extrakty se pospojení promyjí 5X 75 ml 5% hydroxidusodného a IX 75 ml vody. Alkalické extrakty a vodný extrakt se spo-jí a filtrují s aktivním uhlím. Čirý filtrát seokyselí 50% kyselinou sírovou do silně ky-selé reakce. Vyloučená sraženina se zfiltru-je, promyje vodou a čistí se krystalizací z95 ml 65% kyseliny octové. Získá se 19,3 g(38,0 %) 4-(2‘,4‘-dichlorbifenylyl )-2-methyl--4-oxobutanové kyseliny s t. t. 155 až 157 °C. Stejným způsobem jako v příkladu 2 bylapřipravena z anhydridu kyseliny glutarovéa 2,4-difluorbifenylu 5-(2‘,4‘-difluorbifenyl-yl)-5-oxopentanová kyselina s t. t. 178 až180 °C po krystalizaci z 65% kyseliny octo-vé ve výtěžku 18,5 %. PRIDMET vynalezu ω-Aryloxoalkanové kyseliny obecnéhovzorce I

v němž X1, X2 značí atom fluoru nebo chloru aY značí skupinu —CH2CH(CH3)—- nebo -(CH2)3-. Severografia, n. p., závod 7, Most Cena 2,40 Kčs OPRAVA k PVAO e. 243 570 (51) Int. CL1 C 07 C 39/84, (C 07 C 59/84,59/88), //A 61 K 31/19 Správný název záhlaví je: - (54) ω-Aryloxoalkanové kyseliny Ú&AD PRO VYNÁLEZY A OBJEVY