JPS6165842A - ω‐（２’，４’‐ジハロビフエニイル）オキソアルカン酸およびその製法 - Google Patents
ω‐（２’，４’‐ジハロビフエニイル）オキソアルカン酸およびその製法Info
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- JPS6165842A JPS6165842A JP60187535A JP18753585A JPS6165842A JP S6165842 A JPS6165842 A JP S6165842A JP 60187535 A JP60187535 A JP 60187535A JP 18753585 A JP18753585 A JP 18753585A JP S6165842 A JPS6165842 A JP S6165842A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
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- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔江業上の利用分子ｔ〕
本発明は、次式Ｉ：
Ｘｌ
（式中、ＸｌおよびＸ２はそれぞれフッ素原子又は塩素
原子を表わし、更にＹは二価の鎖−ＣＨ２ＣＭ（ＣＨ５
）−もしくは−（ＣＨ２）、−を表わす）で表てれるオ
メガ−（２’ 、 ４’−ノハロビフェニイル）オキソ
アルカン酸およびその２ソ造方法に関す〔従来技術〕 成る種の４−アリール−４−オキソアルカン酸が、抗炎
症作用を有することはすでに公知である（ベルイー特許
７７２８０４）：すなわち、４−ビフェニイルー４−オ
キソブタン酸（フェン７’７１７）は、リウマチ様疾患
の治療にふ・いて臨床上の用途が見出された。同様にま
た、４−ピフェニイルー４−オキソー２−メチルグタン
酸のモノハロ誘導体（スイス特許６２８０１４）も抗炎
症作用を有する。
原子を表わし、更にＹは二価の鎖−ＣＨ２ＣＭ（ＣＨ５
）−もしくは−（ＣＨ２）、−を表わす）で表てれるオ
メガ−（２’ 、 ４’−ノハロビフェニイル）オキソ
アルカン酸およびその２ソ造方法に関す〔従来技術〕 成る種の４−アリール−４−オキソアルカン酸が、抗炎
症作用を有することはすでに公知である（ベルイー特許
７７２８０４）：すなわち、４−ビフェニイルー４−オ
キソブタン酸（フェン７’７１７）は、リウマチ様疾患
の治療にふ・いて臨床上の用途が見出された。同様にま
た、４−ピフェニイルー４−オキソー２−メチルグタン
酸のモノハロ誘導体（スイス特許６２８０１４）も抗炎
症作用を有する。
ｍ＜べきことに以下の内容が見出さ几た。すなわち、オ
キソおよびカルボキシル基を有する脂肪族鎖を所望によ
シ修正し、かつ芳香族二１を塩素又はフッ素原子で置換
すると、実質的に毒性は増加せず、抗炎症作用を著るし
く持続させることができる。すなわち、２４時間以上に
及ぶ。著るしく持続きれた抗炎症作用は、特に４− （
２’ 、 ４’−ノフルオロビフェニイル）−２−メチ
ル−４−オキソブタン酸ふ・よび４− （２’ 、 ４
’−ノクロロビフェニイル）−２−メチル−４−、ｒキ
ンブタン故に認められる。
キソおよびカルボキシル基を有する脂肪族鎖を所望によ
シ修正し、かつ芳香族二１を塩素又はフッ素原子で置換
すると、実質的に毒性は増加せず、抗炎症作用を著るし
く持続させることができる。すなわち、２４時間以上に
及ぶ。著るしく持続きれた抗炎症作用は、特に４− （
２’ 、 ４’−ノフルオロビフェニイル）−２−メチ
ル−４−オキソブタン酸ふ・よび４− （２’ 、 ４
’−ノクロロビフェニイル）−２−メチル−４−、ｒキ
ンブタン故に認められる。
不発明の２１下の典形的化合物についての抗炎症作用お
よび短期間の毒性分析結果を後記の表に示す。
よび短期間の毒性分析結果を後記の表に示す。
用いた二種の標準分析法において、１弐験化合イづは、
１０〜２５グＡ９ （経口）の用量で２４時間以上ある
いはまた。４８時間以上にわ念る著るしい抗炎作用を示
す。
１０〜２５グＡ９ （経口）の用量で２４時間以上ある
いはまた。４８時間以上にわ念る著るしい抗炎作用を示
す。
比較のため、フェンブフェンおよび４−（４’−フルオ
ロビフェニイル）−２−メチル−４−オキソブタン酸に
ついての対応、呟果も示す。これらの二ｉの対照化合物
は、］ ＯＯＨ：ｑＡｑ （モロ）の高用奇で投与した
揚台のみ人徳分待就した抗炎症作用を示し更にそれらの
作用は、実質的により低い用量レベルで投与した不発明
の試験化合物の効果よりもよりｄｌ、／−１時間しか持
是元しなかったつ以下企白 急性毒性（ＬＤｓｏ ）並びにカラゲニン浮アノユパン
ト浮ｉ（Ｆ人）抑制による抗炎化合＃ ＬＤ５（
ｌ 用 ｉｌ ＣＥ抑制ｅ （％
）（Ｘ’、Ｘ２） （乎９ｐ、ｏ、） （’ＦｋＳ
’ｐ、ｏ）１時間後 ２４時間後＋（Ｆ、Ｆ）
４５０ ２５ ２７
５４ＩＩ（Ｃ＋、Ｃ＋） ５００ ２５
３０ ６１Ｉｒ（Ｆ、Ｈ）
５００ ２５ １６” ２
１□！Ｉ（ＣＥ）”およびフロイド １１作用に関する薬］！！！評価 用 量 ＦＡ抑制Ｃ（チ） ４８時間＆ Ｃ”９／Ｋｊｌｐ−ｏ、） １時間後
２４時間後Ｚｏｏ ４５ ５５ １０ ２７ ８ｒ″ ０ ２５ ３１ ９”１００
５４ ７” １−用いた分析技術：ウインターＪ、、プクシンンエク
デトルバイオルメディ（Ｐｒｏｃ。
ロビフェニイル）−２−メチル−４−オキソブタン酸に
ついての対応、呟果も示す。これらの二ｉの対照化合物
は、］ ＯＯＨ：ｑＡｑ （モロ）の高用奇で投与した
揚台のみ人徳分待就した抗炎症作用を示し更にそれらの
作用は、実質的により低い用量レベルで投与した不発明
の試験化合物の効果よりもよりｄｌ、／−１時間しか持
是元しなかったつ以下企白 急性毒性（ＬＤｓｏ ）並びにカラゲニン浮アノユパン
ト浮ｉ（Ｆ人）抑制による抗炎化合＃ ＬＤ５（
ｌ 用 ｉｌ ＣＥ抑制ｅ （％
）（Ｘ’、Ｘ２） （乎９ｐ、ｏ、） （’ＦｋＳ
’ｐ、ｏ）１時間後 ２４時間後＋（Ｆ、Ｆ）
４５０ ２５ ２７
５４ＩＩ（Ｃ＋、Ｃ＋） ５００ ２５
３０ ６１Ｉｒ（Ｆ、Ｈ）
５００ ２５ １６” ２
１□！Ｉ（ＣＥ）”およびフロイド １１作用に関する薬］！！！評価 用 量 ＦＡ抑制Ｃ（チ） ４８時間＆ Ｃ”９／Ｋｊｌｐ−ｏ、） １時間後
２４時間後Ｚｏｏ ４５ ５５ １０ ２７ ８ｒ″ ０ ２５ ３１ ９”１００
５４ ７” １−用いた分析技術：ウインターＪ、、プクシンンエク
デトルバイオルメディ（Ｐｒｏｃ。
Ｓｏｅ、 Ｅｘｐｔｌ、 Ｂｉｏｌ、 Ｍｅｄ、） １
１ユ（１９６２）５４４、表に記載の如く１回経口投与
、投与後１時間、２４時間および４８時間後の浮腫の大
きさ ｂ−用いた分析技術：ホラコパ２．およびグリモパＪ、
、チェスコスルフイズオル（Ｃｅｓｋｏｓｌ。
１ユ（１９６２）５４４、表に記載の如く１回経口投与
、投与後１時間、２４時間および４８時間後の浮腫の大
きさ ｂ−用いた分析技術：ホラコパ２．およびグリモパＪ、
、チェスコスルフイズオル（Ｃｅｓｋｏｓｌ。
ＦｙｓＸｏｌ、） １７ （１９６Ｂ）１３７．上記と
同様の投与（ｅｆ、 ａ ）投４後１時間および２４時
間後に評価 Ｃ−表中の数値（指数ｎを有する数値を除く）は統計的
に有意である（ｐ≦０．０５）、Ｘ−ＦＺ式１、Ｙは−
ＣＨ２ＣＨ（ＣＲ２）−ｄｉ表わす。
同様の投与（ｅｆ、 ａ ）投４後１時間および２４時
間後に評価 Ｃ−表中の数値（指数ｎを有する数値を除く）は統計的
に有意である（ｐ≦０．０５）、Ｘ−ＦＺ式１、Ｙは−
ＣＨ２ＣＨ（ＣＲ２）−ｄｉ表わす。
■および■は本発明の化合物でおシそれぞれ例１および
例２に示される。１ｒおよびｎｒ（フェンブフェン）は
比較のための対照化合物である。
例２に示される。１ｒおよびｎｒ（フェンブフェン）は
比較のための対照化合物である。
不発明の化合物は、医薬の製造において通常用れている
液体および／又は固体の生理学的に無害の補助剤との混
合物中に有効成分を含有する医薬投与形態に製剤化でき
る。
液体および／又は固体の生理学的に無害の補助剤との混
合物中に有効成分を含有する医薬投与形態に製剤化でき
る。
正確な投与量は、各々の未刊および疾患のパターンに依
存するか、一般的な投与計画＃ｉ表に示される有効なデ
ーターからＡ導くことができる。原則的には、言及した
対照化合物九対するレベルと同 −レベル、又はそれ以
下のレベルでの経口投与は実質的によう長期間にわたっ
て持続する、秀れた治療効果を奏する。
存するか、一般的な投与計画＃ｉ表に示される有効なデ
ーターからＡ導くことができる。原則的には、言及した
対照化合物九対するレベルと同 −レベル、又はそれ以
下のレベルでの経口投与は実質的によう長期間にわたっ
て持続する、秀れた治療効果を奏する。
式■の化合物は、弐■（式中、ＸｌおよびＸ２は前記式
Ｉで定義された意味と同じ意味を有する）の２，４−ノ
ハロピフェニルと、式ＩＩＩ（式中、Ｙは前記式Ｉで定
義された意味と同じ意味を有する）のニカルゴン酸無水
物とを、不活性有機溶剤、好ｔＬ＜ｉ”ｉｌ 、２−ノ
クロロエタン、ニトロメタン又は二硫化炭素中、無水塩
化アルミの如きフリーデルクラフ）！触媒の存在下で反
応させることによシ、好ましく得られる。反応ＵＯ〜５
０℃、好ましくは１０〜２０℃で行なわれる。
Ｉで定義された意味と同じ意味を有する）の２，４−ノ
ハロピフェニルと、式ＩＩＩ（式中、Ｙは前記式Ｉで定
義された意味と同じ意味を有する）のニカルゴン酸無水
物とを、不活性有機溶剤、好ｔＬ＜ｉ”ｉｌ 、２−ノ
クロロエタン、ニトロメタン又は二硫化炭素中、無水塩
化アルミの如きフリーデルクラフ）！触媒の存在下で反
応させることによシ、好ましく得られる。反応ＵＯ〜５
０℃、好ましくは１０〜２０℃で行なわれる。
製造に必要な出発物質は、ｙ珪文試ｅこ記載にした方法
によυλ手可能な公知物質である。
によυλ手可能な公知物質である。
以下に本発明の実施例を非制限的に説明する。
例１
４− （２’ 、 ４’−ノフルオロピフェニイル）−
２−メチル−４−オキソブタン酸 無水塩化アルミニウム（３３，２＆、０２５モル）およ
び無水メチルコハク酸（２１，６，Ｐ、０．１８８モル
）ｅｌ、２−ノクロロエタン（１９Ｑａｇ）中に溶解す
る。溶液を１５℃に冷却し次いで反応混合物の温度が２
０℃を超えないよう速度で、同溶剤（５０１Ｌｌ）に溶
解した２、４−ノフルオロビフェニル（４７，５１０，
２５モル）１用い、撹拌しかつ冷却しながら処理する。
２−メチル−４−オキソブタン酸 無水塩化アルミニウム（３３，２＆、０２５モル）およ
び無水メチルコハク酸（２１，６，Ｐ、０．１８８モル
）ｅｌ、２−ノクロロエタン（１９Ｑａｇ）中に溶解す
る。溶液を１５℃に冷却し次いで反応混合物の温度が２
０℃を超えないよう速度で、同溶剤（５０１Ｌｌ）に溶
解した２、４−ノフルオロビフェニル（４７，５１０，
２５モル）１用い、撹拌しかつ冷却しながら処理する。
次いで反応混合物を２０℃で更に３時間、次いで４０〜
４５℃で１時間攪拌し、２０℃に冷却し、次いで１χ拌
しながら、水（５００，１および濃塩酸（２５０ｆｆｉ
／）の混合物中にゆっくシ注ぐ。沈殿物をフィルターで
口過し、次いで口Ａの有（！上相を分子、ｕＬ、５φの
水ｌ！ｌ化ナトナトリウム溶液Ｘ１００＋？）で洗浄し
た。アルカリ性抽呂Ｋｙ、を一ルにし次いで先の沈殿物
を該抽出液に溶解する。かくして得られた、適匹に濁っ
た溶液を活性炭で口過し次いで澄Ｑｌｉな口液を５０％
０；酸で約１」ｆ １１／Ｃ酸性化する。沈殿した粗製
生成物を分離し、水で洗浄し、更に６５％酢酸（１６０
ｍｌ）で再結晶して表３化合物（２，１，０ｇ、理論値
の４２％）を融点１５０〜１５２℃で得る。
４５℃で１時間攪拌し、２０℃に冷却し、次いで１χ拌
しながら、水（５００，１および濃塩酸（２５０ｆｆｉ
／）の混合物中にゆっくシ注ぐ。沈殿物をフィルターで
口過し、次いで口Ａの有（！上相を分子、ｕＬ、５φの
水ｌ！ｌ化ナトナトリウム溶液Ｘ１００＋？）で洗浄し
た。アルカリ性抽呂Ｋｙ、を一ルにし次いで先の沈殿物
を該抽出液に溶解する。かくして得られた、適匹に濁っ
た溶液を活性炭で口過し次いで澄Ｑｌｉな口液を５０％
０；酸で約１」ｆ １１／Ｃ酸性化する。沈殿した粗製
生成物を分離し、水で洗浄し、更に６５％酢酸（１６０
ｍｌ）で再結晶して表３化合物（２，１，０ｇ、理論値
の４２％）を融点１５０〜１５２℃で得る。
例２
４− （２’ 、 ４’−ノクロロピフェニイル）−２
−メチル−４−オキソブタンα 二硫化炭素（１００＋ｌ）に溶解した２、４−ノクロロ
ビフェニル（３３，４、ｌ ０．１５モル）および無水
メチルコノ・り０ （１８，０：ｉ、０．１５モル）の
、谷液を、１０℃で冷却し次いで攪拌しながら無水塩化
アルミ（２４，０ｇ、０．１８モル）で少」ずつ処理す
る：＠度は１５℃を超えないようにする。
−メチル−４−オキソブタンα 二硫化炭素（１００＋ｌ）に溶解した２、４−ノクロロ
ビフェニル（３３，４、ｌ ０．１５モル）および無水
メチルコノ・り０ （１８，０：ｉ、０．１５モル）の
、谷液を、１０℃で冷却し次いで攪拌しながら無水塩化
アルミ（２４，０ｇ、０．１８モル）で少」ずつ処理す
る：＠度は１５℃を超えないようにする。
反応混合物を２０℃で更に４時間攪拌し次いで水（３５
０ｍ７）およびご塩酸（１７５＋＋ｌ）の混合物中に注
いで分解する。二硫化炭；’Ｌ ’ｆ ６去し次いで残
留物を１．２−ツクｏｏｚタフＣ２×２００ｍ１および
ｌＸ１００ゴ）で洗浄する。抽出物を一緒にし次いで５
％の水酸化ナトリウム水溶液（５×７５＋＋＋ｔ）およ
び水１ｘ７５ｄ）で洗浄する。アルカリ性抽出液および
水性洗浄嵌を一緒にし、活性炭で口過し次いで得られた
澄明な口泣を５０チ硫酸でｐ性化し強に性溶液とする。
０ｍ７）およびご塩酸（１７５＋＋ｌ）の混合物中に注
いで分解する。二硫化炭；’Ｌ ’ｆ ６去し次いで残
留物を１．２−ツクｏｏｚタフＣ２×２００ｍ１および
ｌＸ１００ゴ）で洗浄する。抽出物を一緒にし次いで５
％の水酸化ナトリウム水溶液（５×７５＋＋＋ｔ）およ
び水１ｘ７５ｄ）で洗浄する。アルカリ性抽出液および
水性洗浄嵌を一緒にし、活性炭で口過し次いで得られた
澄明な口泣を５０チ硫酸でｐ性化し強に性溶液とする。
沈殿物を分離し、水で洗浄し、６５チ酢酸（９５ｍｌ）
で？５貼晶して精製する。表題化合物を収率１９．３（
理論値の３８．０チ）で得る。融点１５５〜１５７℃Ｃ
例２に記載したと同様に処理し、２，４−ノフルオロビ
フェニルおよび無水グルタ々／ｊｐ５−（τ、４’−ノ
フルオロビフェニイル−５−オキソペンタン酸を得る６
融点１７８〜１８０℃（６５％酢０から再結晶し、理論
値の１８，５％の収率）。
で？５貼晶して精製する。表題化合物を収率１９．３（
理論値の３８．０チ）で得る。融点１５５〜１５７℃Ｃ
例２に記載したと同様に処理し、２，４−ノフルオロビ
フェニルおよび無水グルタ々／ｊｐ５−（τ、４’−ノ
フルオロビフェニイル−５−オキソペンタン酸を得る６
融点１７８〜１８０℃（６５％酢０から再結晶し、理論
値の１８，５％の収率）。
以下余白
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘ＾１およびＸ＾２はそれぞれフッ素原子又は
塩素原子を表わし、更にＹは二価の鎖 −ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）−もしくは−（ＣＨ＿２）
＿３−を表わす）で表わされるω−（２′，４′−ジハ
ロビフェニイル）オキソアルカン酸。 ２、４−（２′，４′−ジフルオロビフェニイル）−２
−メチル−４−オキソブタン酸である、特許請求の範囲
第１項記載のω−（２′，４′−ジハロビフェニイル）
オキソアルカン酸。 ３、４−（２′，４′−ジクロロビフェニイル）−２−
メチル−４−オキソブタン酸である、特許請求の範囲第
１項記載のω−（２′，４′−ジハロビフェニイル）オ
キソアルカン酸。 ４、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｘ＾１およびＸ＾２はそれぞれフッ素原子又は
塩素原子を表わし、更にＹは二価の鎖 −ＣＨ＿２ＣＨ（ＣＨ＿３）−もしくは−（ＣＨ＿２）
＿３−を表わす）で表わされるω−（２′，４′−ジハ
ロビフェニイル）オキソアルカン酸の製造方法であって
、 次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｘ＾１およびＸ＾２は式 I で定義された意味
と同じ意味を有する） で表わされる２，４−ジハロビフェニルを、次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｙは式 I で定義された意味と同じ意味を有す
る） で表わされる無水ジカルボン酸と反応させることを特徴
とする、前記方法。 ５、４−（２′，４′−ジフルオロビフェニイル）−２
−メチル−４−オキソブタン酸を得るため、２，４−ジ
フルオロビフェニルと無水メチルコハク酸と反応させる
、特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、４−（２′，４′−ジクロロビフェニイル）−２−
メチル−４−オキソブタン酸を得るため、２，４−ジク
ロロビフェニルと無水メチルコハク酸とを反応させる、
特許請求の範囲第４項記載の方法。 ７、不活性有機溶剤中、無水塩化アルミニウムの存在下
実質的に０〜５０℃の範囲内の温度で前記式 I の化合
物と前記式IIの化合物とを結合させる、特許請求の範囲
第４〜第６項のいずれかに記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS846586A CS243570B1 (en) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | Omega-aryloxoalkane acids |
| CS6586-84 | 1984-08-31 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6165842A true JPS6165842A (ja) | 1986-04-04 |
| JPH0641433B2 JPH0641433B2 (ja) | 1994-06-01 |
Family
ID=5413269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60187535A Expired - Lifetime JPH0641433B2 (ja) | 1984-08-31 | 1985-08-28 | ω‐（２’，４’‐ジハロビフエニイル）オキソアルカン酸およびその製法 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4683331A (ja) |
| EP (1) | EP0180290B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0641433B2 (ja) |
| AT (1) | ATE30412T1 (ja) |
| CA (1) | CA1238342A (ja) |
| CS (1) | CS243570B1 (ja) |
| FI (1) | FI853318L (ja) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CS276833B6 (en) * | 1990-06-18 | 1992-08-12 | Vyzk Ustav Farm Biochem Sp | Functional derivatives of 4-(2,4-difluorobiphenylyl)-2-methyl -4- oxobutanoic acid |
| HRP950558A2 (en) * | 1994-11-15 | 1997-12-31 | Scott M. Wilhelm | Substituted 4-biarylbutric or biarylpentanoic acids and derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
| US5789434A (en) * | 1994-11-15 | 1998-08-04 | Bayer Corporation | Derivatives of substituted 4-biarylbutyric acid as matrix metalloprotease inhibitors |
| US5886022A (en) * | 1995-06-05 | 1999-03-23 | Bayer Corporation | Substituted cycloalkanecarboxylic acid derivatives as matrix metalloprotease inhibitors |
| CO5011071A1 (es) * | 1996-05-15 | 2001-02-28 | Bayer Corp | Inhibicion de las metaloproteinasas de matriz por acidos 2-(w/aroilalquil)-4-biaril-4-oxobutiricos y composiciones farmaceuticas que los contienen |
| US5932763A (en) * | 1997-05-15 | 1999-08-03 | Bayer Corporation | Inhibition of matrix metalloproteases by 2-(ω-arolalkyl)-4-biaryl-4-oxobutyric acids |
| DE10047118A1 (de) * | 2000-09-22 | 2002-04-11 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Ketocarbonsäurederivaten |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA592074A (en) * | 1960-02-02 | Shaw Bernard | Method of reshaping cylindrical glass tubes | |
| US3182061A (en) * | 1961-03-20 | 1965-05-04 | Warner Lambert Pharmaceutical | 5-[4-(p-hydroxyphenoxy)phenyl]-5-oxo-3-methylvaleric acid |
| DE2112716A1 (de) * | 1971-03-17 | 1972-10-05 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-(4-Biphenylyl)-4-oxobuttersaeuren,ihre Salze und ihre Ester |
| NL7203400A (ja) * | 1971-03-17 | 1972-09-19 | ||
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