CS245076B1 - Způsob čištěni anorganických nebo organických solí kyseliny 7-(IH-tetrazol-l-yl) -acetamidocefalosporanové - Google Patents
Způsob čištěni anorganických nebo organických solí kyseliny 7-(IH-tetrazol-l-yl) -acetamidocefalosporanové Download PDFInfo
- Publication number
- CS245076B1 CS245076B1 CS849359A CS935984A CS245076B1 CS 245076 B1 CS245076 B1 CS 245076B1 CS 849359 A CS849359 A CS 849359A CS 935984 A CS935984 A CS 935984A CS 245076 B1 CS245076 B1 CS 245076B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acid
- purified
- anhydrous
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 26
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- -1 1H-tetrazol-1-yl Chemical group 0.000 claims description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N Methyl ethyl ketone Natural products CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 6
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 5
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 4
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 claims description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 claims description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 claims description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.C=CC1=CC=CC=C1C=C CHRJZRDFSQHIFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N Orthosilicate Chemical compound [O-][Si]([O-])([O-])[O-] BPQQTUXANYXVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 2
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 2
- 238000011110 re-filtration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 claims description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims 1
- LZOZLBFZGFLFBV-UHFFFAOYSA-N sulfene Chemical group C=S(=O)=O LZOZLBFZGFLFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 6
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000013014 purified material Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DXSUORGKJZADET-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-2-amine Chemical compound CC(N)C(C)(C)C DXSUORGKJZADET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-3h-1,3,4-thiadiazole-2-thione Chemical group CC1=NN=C(S)S1 FPVUWZFFEGYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 1
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ARPUHYJMCVWYCZ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride hydrate Chemical compound O.Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ARPUHYJMCVWYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N dimethylbenzylamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=CC=C1 XXBDWLFCJWSEKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylethylamine Chemical compound CCN(C)C DAZXVJBJRMWXJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 239000002351 wastewater Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob čištěni anorganických nebo organických solí kyseliny 7- (IH-tetrazol-l-yl) -acetamidocefalosporanové
Vynález se týká způsobu čistění anorganických nebo organických solí kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové obecného vzorce I
ve kterém M znamená alkalický kov, amoniový nebo substituovaný amoniový kationt typu R1R2R3HN + , kde R1, R2, R3 představuje vodík, Ci_6 alkyl, C3_6 cykloalkyl nebo benzyl.
Sloučenina vzorce I se používá jako meziprodukt při výrobě polosyntetického antibiotika „Cefazolin“, který má širokospektrální účinek proti gram-negativním i gram-pozitivním bakteriím.
Sloučenina vzorce I, vyrobená podle známých syntetických postupů se izoluje z reakční směsi v surovém stavu a před jejím dalším použitím do nukleofilní substituce s 2-merkapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazolem je nutné ji přečistit. Praxe ukázala, že čistota sloučeniny vzorce je jedním z nejvýznamnějších faktorů, které ovlivňují kvalitu získaného finálního produktu.
(I)
Doposud se sloučenina vzorce I čistila krystalizací ze směsi voda—organické rozpouštědlo míchatelné s vodou, jako např. aceton nebo přesrážením tak, že sloučenina vzorce I se rozpustí ve vodě, roztok se okyselí, vyextrahuje organickým rozpouštědlem nemíchatelným s vodou, jako např. ethylacetátem, extrakty se vysuší a zahustí dosucha, tuhý zbytek se rozpustí v acetonu, přečistí aktivním uhlím a přídavkem organické báze, jako např. triethylaminu se vysráží zpět přečištěná sloučenina vzorce I. Další způsob čistění sloučeniny vzorce I spočívá v rozpuštění této sloučeniny ve směsi voda—organické rozpouštědlo míchatelné s vodou, jako např. aceton, roztok se okyselí, rozpouštědla se rozdělí vysolením a z organické složky se vysráží přečištěná sloučenina vzorce I přídavkem odpovídající báze, jako např. triethylaminu. Nevýhodou krystalizačních metod čistění je nutnost termického namáhání čištěné sloučeniny, která je na zvýšenou teplotu značně citlivá, což má za následek znečistění produktu produkty termického rozkladu. Nevýhodou čisticí operace založené na přesrážení je značná technologická náročnost a produkce velkého množství odpadních vod obsahujících anorganické soli. Další nevýhodou obou popsaných čisticích metod je nižší výtěžek čistění. Rozdíl ve srovnání s metodou podle vynálezu činí cca 10 až 20 %. Všechny tyto negativní faktory mají nepříznivý dopad na efektivnost čistění a v konečném důsledku nepříznivě ovlivňují ekonomiku celé čisticí operace.
Způsob čistění sloučeniny vzorce I podle vynálezu je založený na převedení surové sloučeniny vzorce I na volnou kyselinu vzorce II
N^N
N=CH
I ς ^N-CH^CQ-NH-γ-.....
'ηί—Γ Ί i-t
O-CO-Ch, účinkem silně kyselého katexu v H-cyklu, v prostředí bezvodého organického rozpouštědla, ve kterém je sloučenina vzorce I téměř nerozpustná, ale sloučenina vzorce II naopak dobře rozpustná, jako např. v alifatických alkoholech s počtem atomů uhlíku 1 až 3, v· alifatických ketonech s počtem atomů uhlíku 3 až 4, nebo v éterech s počtem atomů uhlíku 2 až 4, při teplotě 0 až 50 °C, použitý katex se odstraní filtrací, roztok sloučeniny vzorce II v bezvodém organickém rozpouštědle se přečistí přídavkem vhodného sorbentu, jako např. na bázi uhlíku nebo křemičitanů a po opětovné filtraci se vysráží přečištěná sloučenina vzorce I přídavkem anorganické nebo organické báze vhodné k zavedení solitvorného kationtu M ve výše uvedeném významu, jako např. hydroxidů alkalických kovů, alkalických solí alifatických karboxylových kyselin s počtem atomů uhlíku 2 až 8, amoniaku nebo substituovaného aminu vzorce R1R2R3N, kde R1, R2, R3 mají stejný význam jak bylo uvedeno výše.
Postup podle vynálezu se uskutečňuje tak, ke k 1 molu surové sloučeniny vzorce I v bezvodém organickém rozpouštědle, jako např. v diethyléteru, tetrahydrofuranu, dioxanu, methylalkoholu, ethylalkoholu, izopropylalkoholu, methylethylketonu, s výhodou acetonu, se přidá sušený silně kyselý katex v H-cyklu na bázi ionexové polymerní pryskyřice fenolového, rezorcínového, styrénového, styrén-divinylbenzenového, akrylového, methakrylového nebo hydroxyalkylmethakrylového typu s aktivním sulfo- nebo methylensulfoskupinami, jako např. Amberlite IR-120, Amberlite 200, Amberlyst 15, Lewatit s 1080, Spheron S-1000, Cellex SE, Wofatit KS-10, Duolite C-25, Ostiion, Zerolit 225, Katex S, Dowex MSC-1, Dowex 50W apod., v takovém množství, aby pH reakční směsi po cca 30 minutách míchání bylo menší než 1,0. Reakce se uskutečňuje při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě 10 až 25 °C. Použitý katex se potom odstraní filtrací, filtrát obsahující sloučeninu vzorce II rozpuštěnou v použitém organickém rozpouštědle se přečistí přídavkem 1 až 10 hmot. % [počítáno z hmotnosti surové sloučeniny vzorce I] sorbentu, jako např. bělicí hlinky, bentonitu, sillkagelu, s výhodou aktivního uhlí, roztok se míchá dalších 10 minut a pak se zfiltruje. Z filtrátu se vysráží přečištěná sloučenina vzorce I přídavkem 1,0 až 1,4 molu anorganické nebo organické báze, jako např. hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, octanu sodného, octanu draselného, 2-ethylhexanoátu sodného, 2-ethylhexanoátu draselného, citranu sodného, roztoku bezvodého amoniaku v methylalkoholu, diizopropylaminu, dimethylethylaminu, dimethylbenzylaminu, n-butylaminu, trimethylaminu, tri-n-butylaminu, t-butylaminu, 3,3-dimetliyl-2-aminobutanu, cyklopropylaminu, cyklopentylamlnu, cyklohexylaminu, dicyklohexylaminu, dimethylcyklohexylaminu, isopropylcyklohexylamlnu, s výhodou trietylaminu. Vyloučená přečištěná sloučenina vzorce I se po 1 až 3 hodinách stání izoluje filtrací nebo odstředěním, promyje se bezvodým organickým rozpouštědlem, jako např. diethyléterem, nebo acetonem a vysuší se, s výhodou za vakua a při teplotě max. 40 °C. Celou čisticí operaci lze uskutečnit při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě 10 až 25 °C.
Výtěžek čisticí operace je závislý na stupni znečistění surové sloučeniny vzorce I a na typu použitého katexu. Ve všeobecnosti je však výtěžek o 10 až 15 % vyšší než při doposud používaných čisticích operacích.
Použitý katex lze regenerovat s více než 90% výtěžkem tak, že katex se po odfiltrování promyje 3 krát dvoj- až trojnásobným objemem 2 N roztoku hydroxidu sodného, třikrát destilovanou vodou, třikrát 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, třikrát destilovanou vodou, třikrát acetonem a nakonec se 'vakuově vysuší při teplotě max. 40 °C do konstantní hmotnosti,
Výhodou čisticí operace, ve srovnání s doposud používanými postupy, je mnohem jednoduší technologie, dovolující zvýšit jednorázovou vsázku o 30 až 40 %, snížit potřebu pracovního čísu asi na polovinu a zvýšit výtěžek čistění o 10 až 15 %. Další výhodou je, že během celé čisticí operace není nutné zvyšovat teplotu reakčních médií, což má pozitivní vliv na kvalitu a stabilitu přečištěného produktu. Důsledkem tohoto postupu je technologie s minimální tvorbou odpadů, protože jak použitý katex, tak i použité organické rozpouštědlo lze mnohonásobně regenerovat a po regeneraci vracet zpět do výroby.
Dále je předmět vynálezu popsaný na příkladech. Tyto příklady blíže objasňují některé možnosti čistění sloučeniny vzorce I, aniž by rozsah vynálezu jakkoliv omezovaly.
Příklad 1
V 50 ml bezvodého acetonu, se suspendovalo 4,38 g (0,01 molj surového triethylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-lyl)-acetamidocefalosporanové a ke směsi se přidalo4,2 g sušeného katexu styrén-divinylbenzenového typu v H-cyklu (zn. Dowex 50W x x 8j. Po 30 minutách míchání, když pH roztoku bylo menší než 1,0, se katex odstranil filtrací na filtrupromyl 2 x 5,0 ml bezvodého acetonu. Ke spojeným filtrátům se potom přidalo 0,24 g (tj. 5 % z hmotnosti výchozí suroviny) aktivního uhlí a po 10 minutách míchání se roztok opět přefiltroval. K filtrátu se přidalo po kapkách a za stálého míchání 1,06 g, tj. 1,46 ml (0.0105 molj bezvodého triethylaminu. Až do této chvíle probíhala celá operace při teplotě 15 až 25 °C. Po přidání triethylaminu se roztok ochladil na 10 °C a nechal stát 2 hodiny. Vyloučený produkt se potom odfiltroval, na filtru promyl 2 x 10,0 ml bezvodého acetonu a vysušil za vakua při teplotě max. 40 °C. Získalo se 4,58 g (95 %) přečištěné triethylamoniové soli. kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamldocefalosporanové, která měla teplotu tání 186 až 188 °C (za rozkladu). Absorbance 6% vodného roztoku přečištěné látky v 1 cm kyvetě při 400 nm byla nižší než 0,1, obsah stanovený metodou LC byl vyšší než 96 °/o.
Pro C19H29N7O6S (483,55) vypočteno:
47,2 % C, 6,0 % H, 20,3 % N, 6,6 % S, stanoveno:
47,5 % C, 5,9 % H, 20,5 % N, 6,4 % S.. Příklad 2
V 50 ml bezvodého methylalkoholu se suspendovalo 4,38 g (tj. 0,01 molj triethylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové a ke směsi se přidalo 6,3 g sušeného katexu styrén-divinylbenzenového typu v H-cyklu (zn. Amberlite IR-120). Další postup je shodný s postupem v příkladě 1, s tím rozdílem, že po přečištění roztoku s aktivním uhlím se k filtrátu přidal roztok 0,90 g (0,011 molj bezvodého octanu sodného v 10 ml bezvodého methylalkoholu. Po dvouhodinovém stání při teplotě 10 °C se vyloučený produkt odfiltroval, na filtru promyl 2 x 10 ml bezvodého diethyléteru a vakuově vysušil při teplotě max. 40 °C. Získalo se 3,65 g (90,3 %) sodné soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové, která měla teplotu tání 200 až 202 °C (za rozkladu). Obsah a absorbance byly stejné jako v příkladě 1.
Pro Ci3Hi3NeO6SNa (404,36) vypočteno:
38,6 0/0 C, 3,2 % H, 20,8 % N, 7,9 % S, stanoveno:
38,4 % C, 3,0 % H, 20,7 % N, 7,5 %S. Příklad 3
V 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu se suspendovalo 4,83 g (0,01 mol) diizopropylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)acetamldocefalosporanové a ke směsi se přidalo 10,5 g sušeného katexu polystyrénového typu v H-cyklu (zn. Duolite C-25). Další postup je totožný s postupem v příkladu 1, s tím rozdílem, že po přečištění roztoku s aktivním uhlím se k filtrátu přidalo 1,12 g (0,011 molj sušeného diizopropylaminu. Po dvouhodinovém stání při teplotě 10 °C se produkt odfitroval, na filtru promyl 2 x 10 ml bezvodého acetonu a vakuově vysušil při teplotě max. 40 °C. Získalo se 4,20 g (87 procent] přečištěné diizopropylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)acetamidocefalosporanové, která měla teplotu tání 180 až 183°C (za rozkladu). Absorbance a obsah LC byly stejné jako v příkladě 1.
Pro C19H29N7OGS (483,55) vypočteno:
47.2 % C, 6,0 % H, 20,3 % N, 6,6 % S, stanoveno:
47.3 % C, 6,2 % H, 20,0 % N, 6,7 % S.
Příklad 4
V 50 ml bezvodého acetonu se suspendovalo 4,83 g (0,01 mol) triethylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové a ke směsi se přidalo 11,5 g sušeného katexu polystyrénového typu v H-cyklu (zn. Wotatit KS-10). Další pracovní postup je úplně totožný s postupem uvede245076 ným v příkladu 1. Získalo se 4,1 g (84,8 °/o) přečištěné triethylamoniové soli kyseliny 7- (lH-tetrazol-l-yl) -acetamidocefalosporanové, která měla teplotu tání 187 až 188 °C. Absorbance a obsah LC přečištěné látky byly stejné jako v příkladu 1.
Pro C19H29N7O6S (483,55 g . mol1] vypočteno:
47,2 % C, 6,0 % H, 20,3 % N, 6,6 % S; stanoveno:
47,0 % C, 6,3 % H, 20,1 % N, 6,3 % S. Příklad 5
V 60 ml bezvodého diethyletheru se suspendovalo 4,83 g (0,01 mol) triethylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové a ke směsi se přidalo 6,5 gramu sušeného katexu styrén-divinylbenzenového typu v H-cyklu (zn. Amberlyst 15). Dále se postupovalo jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že roztok se přečistil přídavkem 0,48 g silikagelu a po filtraci se k filtrátu přidalo 1,99 g (0,011 mol] sušeného dicyklohexylaminu. Získalo se 5,05 g (89,7 °/o) přečištěné dicyklohexylamoniové soli kyseliny 7- (ΙΗ-tetrazol-l-yl j -acetamidocef alosporanové s teplotou tání 189 až 191 °C (za rozkladu). Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou, absorbance a obsah LC byly stejné jako příkladu 1.
Příklad 6
V 60 ml bezvodého ethylalkoholu se suspendovalo 4,83 g (0,01 mol) triethylamoniové soli kyseliny 7-(IH-tetrazol-l-yl jacetamidocefalosporanové a ke směsi se přidalo 12 gramů sušeného katexu v H-cyklu (zn. Katex S). Dále se postupovalo jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že roztok se přečistil přídavkem 0,48 g bentonitu a po filtraci se k filtrátu přidalo 0,44 g (0,011 mol] hydroxidu sodného ve 20 ml bezvodého ethylalkoholu. Získalo se 3,5 g (86,6 °/oj sodné soli kyseliny 7- (IH-tetrazol-l-yl j -acetamidocef alosporanové s teplotou tání 200 až 202 °C (za rozkladu). Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou, absorbance a obsah LC byly stejné jako v příkladu 1.
Příklad 7
V 60 ml bezvodého methylethylketonu se suspendovalo 4,83 g (0,01 mol) diizopropylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-ylj-acetamidocefalosporanové a ke směsi se přidalo 5,7 g sušeného katexu styren-divinylbenzenového typu v H-cyklu (zn. Amberlite 200). Dále se postupovalo jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že roztok se přečistil přídavkem 0,5 g bělicí hlinky a po filtraci se k filtrátu přidal roztok 1,83 g (0,011 molj 2-ethylhexanoátu sodného v 10 ml bezvodého methylalkoholu. Získalo se 3,7 g (91,6 %) sodné soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové s teplotou tání 200 až 202 °C. Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou, absorbance a obsah LC byly stejné jako v příkladu 1.
Příklad 8
V 80 ml bezvodého izopropylalkoholu se suspendovalo 4,04 g (0,01 mol) sodné soli kyseliny 7- (IH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové a k roztoku se přidalo 5,3 g sušeného katexu styren-divinylbenzenového typu v H-cyklu (zn. Dowex MSC-lj. Dále se postupovalo jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že k roztoku přečištěnému přídavkem 0,4 g aktivního uhlí se po filtraci přidal roztok 1,03 g (0,004 mol) citranu sodného ve 20 ml bezvodého methylalkoholu. Získalo se 3,55 g (87,8 °/oj přečištěné sodné soli kyseliny 7- (ΙΗ-tetrazol-l-yl) -acetamidocef alosporanové s teplotou tání 200 až 202 °C (za rozkladu). Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou, absorbance a obsah LC byly stejné jako v příkladu 1.
Příklad 9
V 70 ml bezvodého dioxanu se suspendovalo 4,04 g (0,01 mol) sodné soli kyseliny 7- (ΙΗ-tetrazol-l-yl)-acetamidocef alosporanové a ke směsi se přidalo 4,5 g sušeného katexu styren-divinylbenzenového typu v H-cyklu (zn. Dowex 50W x8). Dále se postupovalo jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že jako báze se použil roztok 2,19 g (0,012 mol) 2-ethylhexanoátu draselného ve 20 ml bezvodého methylalkoholu. Získalo se 3,8 g (90,2 %) draselné soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové s teplotou tání 206 až 208°C (za rozkladu). Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou, absorbance a obsah LC byly stejné jako v příkladu 1.
Příklad 10
Postupovalo se přesně podle postupu v příkladu 1, s tím rozdílem, že jako báze se použil roztok 1,18 g (0,012 mol] octanu draselného ve 20 ml bezvodého methylalkoholu. Získalo se 3,7 g (87,8 %) draselné soli kyseliny 7-(IH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové s teplotou tání 206 až 208 °C (za rozkladu). Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou, absorbance a obsah LC byly stejné jako v příkladu 1.
Příklad 11
Postupovalo se přesně podle stejného postupu jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že jako báze se použil roztok 0,67 g (0,012 mol) hydroxidu draselného ve 20 ml bezvodého methylalkoholu. Získalo se 3,6 g (85,4 °/o) draselné soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yí)-acetamidocefalosporanové s teplotou tání 206 až 208 °C (za rozkladu). Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou, absorbance a obsah byly stejné jako v příkladu 1.
Claims (6)
- PREDMETVYNÁLEZU1. Způsob čištění anorganických nebo organických solí kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové obecného vzorce IN-CHgCO-NHN=CH ve kterémCOOM (i) r3r2r3hn+M znamená alkalický kov, amoniový nebo substituovaný amoniový kationt typu kde R1, R2, R3 je vodík, CP6 alkyl, C3-6 cykloalkyl nebo benzyl, vyznačující se tím, že surová sloučenina vzorce I se převede na volnou kyselinu vzorce IIN-CHgCQ-NH účinkem silně kyselého katexu v H-cyklu, v prostředí bezvodého organického rozpouštědla, ve kterém je sloučenina vzorce I prakticky nerozpustná, ale sloučenina vzorce II naopak dobře rozpustná, jako například v alifatických alkoholech s počtem atomů uhlíku 1 až 3, v alifatických ketonech s počtem atomů uhlíku 3 až 4 nebo v éterech s počtem atomů uhlíku 2 až 4, při teplotě 0 až 50 °C, použitý katex se odstraní filtrací, roztok sloučeniny vzorce II v použitém bezvodém organickém rozpouštědle se přečistí přídavkem vhodného sorbentu na bázi uhlíku nebo křemičitanú a po opětovné filtraci se vysráží přečištěná sloučenina vzorce I přídavkem anorganické nebo organické báze, vhodné k zavedení solitvorného kationtu M ve výše uvedeném významu, jako například hydroxidů alkalických kovů, alkalických solí alifatických karboxylových kyselin s počtem atomů uhlíku 2 až 8, amoniaku nebo substituovaného aminu vzorce kde R1, R2, R3 mají stejný význam, jako bylo uvedeno výše.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako katex použije silně kyselýCH^O~CO-CH3COOH (II) katex v H-cyklu na bázi ionexové polymerní pryskyřice fenolového, rezorcínového, styrénového, styrén-divinylbenzenového, akrylového, methakrylového nebo hydroxyalkylmethakrylového typu s aktivními sulfonebo methylensulfoskupinami.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že jako bezvodé organické rozpouštědlo, ve kterém se čisticí operace uskutečňuje, se použije diethylether, tetrahydrofuran, dioxan, methylalkohol, ethylalkohol, izoprojylalkohol, methylethylketon, s výhodou aceton.
- 4. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že celá čisticí operace probíhá při teplotě 10 až 25 °C.
- 5. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako sorbent použije bělicí hlinka, sílikagel, bentonit, nebo s výhodou aktivní uhlí v množství 1 až 10 % z navážky surové sloučeniny vzorce I.
- 6. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako báze použije hydroxid sodný, hydroxid draselný, octan sodný, octan draselný, 2-ethylhexanoát sodný, 2-ethylhexanoát draselný, citran sodný, dicyklohexylamin, diizopropylamin, s výhodou triethylainln.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS849359A CS245076B1 (cs) | 1984-12-05 | 1984-12-05 | Způsob čištěni anorganických nebo organických solí kyseliny 7-(IH-tetrazol-l-yl) -acetamidocefalosporanové |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS849359A CS245076B1 (cs) | 1984-12-05 | 1984-12-05 | Způsob čištěni anorganických nebo organických solí kyseliny 7-(IH-tetrazol-l-yl) -acetamidocefalosporanové |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS935984A1 CS935984A1 (en) | 1985-11-13 |
| CS245076B1 true CS245076B1 (cs) | 1986-08-14 |
Family
ID=5444170
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS849359A CS245076B1 (cs) | 1984-12-05 | 1984-12-05 | Způsob čištěni anorganických nebo organických solí kyseliny 7-(IH-tetrazol-l-yl) -acetamidocefalosporanové |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS245076B1 (cs) |
-
1984
- 1984-12-05 CS CS849359A patent/CS245076B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS935984A1 (en) | 1985-11-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2081121C1 (ru) | Способ получения клавулановой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей или эфиров, соль клавулановой кислоты с амином | |
| PL139811B1 (en) | Method of purifying clavulanic acid | |
| DE2462736B1 (de) | 7-Aminothiazolylacetamido-3-cephem-4-carbonsaeuren und Verfahren zur Herstellung derselben | |
| SU1487814A3 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-АМИНО-З-[3(4-КАРБАМОИЛ-1-ПИРИДИНИО)-1-ПРОПЕН1-ИЛ]-3-ЦЕФЕМ-4-КАРБОКСИЛАТА ч. | |
| DK162388B (da) | Thioler til anvendelse som mellemprodukter ved fremstilling af cephalosporansyrederivater | |
| EP0126859B1 (en) | Intermediate compounds for preparing cephem compounds and processes for their preparation | |
| JPS6118786A (ja) | セフタジダイムの改良結晶化法 | |
| US3965099A (en) | Cephalosporin esters with antibacterial activity | |
| EP0053919B1 (en) | Cephamycin c derivative and its preparation | |
| SK285138B6 (sk) | Spôsob výroby farmaceuticky prijateľnej soli klavulanovej kyseliny | |
| CA1339419C (en) | Crystalline dihydrochloride of cephalosporin derivative and a method forpreparation thereof | |
| EP0819131B1 (en) | Purification process | |
| EP0060028B1 (en) | Cephalosporin derivatives and process for their preparation | |
| SK4193A3 (en) | Method for preparing hemiheptahydrate of disodium salt of cephtriaxone | |
| EP0024879B1 (en) | Cephalosporin derivative production by a 7 alpha-methoxylation process and intermediates | |
| US3843642A (en) | Cephalosporin c derivatives | |
| EP0072090B1 (en) | Process for purifying cephalosporin compounds | |
| CS228946B2 (en) | Method of preparing pyrazine derivatives | |
| SU291452A1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-а-АМИНОБЕНЗИЛ-З-МЕТИЛЦЕФАЛОСПОРИНА | |
| US4324891A (en) | Process for the production of a 7-methoxycephalosporine derivative | |
| JPH0522719B2 (cs) | ||
| CA1155835A (en) | Process for preparing cephalosporin derivatives | |
| GB2072659A (en) | Cephalosporin derivative | |
| CS238941B1 (cs) | Způsob čištění 2-m@rkapto-5-methyi-13,4-thiadiazo!u | |
| CS242274B1 (cs) | Způsob přípravy 7-[ (lH-tetrazoI-l-yl)-acetamido ]-3-[(5- -methy1-1,3,4-thiadiazoi-2-yl)thiomethyl]-3-eefem-4-karbaxyIové kyselinyZpůsob přípravy 7-[ (lH-tetrazoI-l-yl)-acetamido ]-3-[(5- -methy1-1,3,4-thiadiazoi-2-yl)thiomethyl]-3-eefem-4-karbaxyIové kyseliny |