CS245076B1

CS245076B1 - 7-(1h-tetrazole-1-!l)-acetamidocephaelosporane acid's inorganic or organic salts cleaning method

Info

Publication number: CS245076B1
Application number: CS849359A
Authority: CS
Inventors: Ivan Horsak; Alfonz Rybar
Original assignee: Ivan Horsak; Alfonz Rybar
Priority date: 1984-12-05
Filing date: 1984-12-05
Publication date: 1986-08-14
Also published as: CS935984A1

Description

(54) Způsob čištěni anorganických nebo organických solí kyseliny 7- (IH-tetrazol-l-yl) -acetamidocefalosporanové(54) A method for the purification of inorganic or organic salts of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid

Vynález se týká způsobu čistění anorganických nebo organických solí kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové obecného vzorce IThe invention relates to a process for the purification of inorganic or organic salts of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid of the general formula I

ve kterém M znamená alkalický kov, amoniový nebo substituovaný amoniový kationt typu R¹R²R³HN ⁺ , kde R¹, R², R³ představuje vodík, Ci_₆ alkyl, C₃_₆ cykloalkyl nebo benzyl.wherein M is an alkali metal, ammonium or substituted ammonium cation type R ¹ R ² R ³ HN ^+, wherein R ^1, R ^2, R ³ represents hydrogen, C ₆ alkyl, C ₃ _ ₆ cycloalkyl or benzyl.

Sloučenina vzorce I se používá jako meziprodukt při výrobě polosyntetického antibiotika „Cefazolin“, který má širokospektrální účinek proti gram-negativním i gram-pozitivním bakteriím.The compound of formula I is used as an intermediate in the manufacture of the semi-synthetic antibiotic "Cefazoline", which has a broad spectrum effect against both gram-negative and gram-positive bacteria.

Sloučenina vzorce I, vyrobená podle známých syntetických postupů se izoluje z reakční směsi v surovém stavu a před jejím dalším použitím do nukleofilní substituce s 2-merkapto-5-methyl-l,3,4-thiadiazolem je nutné ji přečistit. Praxe ukázala, že čistota sloučeniny vzorce je jedním z nejvýznamnějších faktorů, které ovlivňují kvalitu získaného finálního produktu.The compound of formula (I), prepared according to known synthetic procedures, is isolated from the reaction mixture in the crude state and must be purified before it can be used again in nucleophilic substitution with 2-mercapto-5-methyl-1,3,4-thiadiazole. Practice has shown that the purity of the compound of the formula is one of the most important factors affecting the quality of the final product obtained.

(I)(AND)

Doposud se sloučenina vzorce I čistila krystalizací ze směsi voda—organické rozpouštědlo míchatelné s vodou, jako např. aceton nebo přesrážením tak, že sloučenina vzorce I se rozpustí ve vodě, roztok se okyselí, vyextrahuje organickým rozpouštědlem nemíchatelným s vodou, jako např. ethylacetátem, extrakty se vysuší a zahustí dosucha, tuhý zbytek se rozpustí v acetonu, přečistí aktivním uhlím a přídavkem organické báze, jako např. triethylaminu se vysráží zpět přečištěná sloučenina vzorce I. Další způsob čistění sloučeniny vzorce I spočívá v rozpuštění této sloučeniny ve směsi voda—organické rozpouštědlo míchatelné s vodou, jako např. aceton, roztok se okyselí, rozpouštědla se rozdělí vysolením a z organické složky se vysráží přečištěná sloučenina vzorce I přídavkem odpovídající báze, jako např. triethylaminu. Nevýhodou krystalizačních metod čistění je nutnost termického namáhání čištěné sloučeniny, která je na zvýšenou teplotu značně citlivá, což má za následek znečistění produktu produkty termického rozkladu. Nevýhodou čisticí operace založené na přesrážení je značná technologická náročnost a produkce velkého množství odpadních vod obsahujících anorganické soli. Další nevýhodou obou popsaných čisticích metod je nižší výtěžek čistění. Rozdíl ve srovnání s metodou podle vynálezu činí cca 10 až 20 %. Všechny tyto negativní faktory mají nepříznivý dopad na efektivnost čistění a v konečném důsledku nepříznivě ovlivňují ekonomiku celé čisticí operace.To date, the compound of formula I has been purified by crystallization from a water-miscible water-miscible solvent such as acetone or by reprecipitation by dissolving the compound of formula I in water, acidifying the solution, and extracting with a water-immiscible organic solvent such as ethyl acetate, extracts are dried and concentrated to dryness, the solid residue is dissolved in acetone, purified by activated charcoal and the purified compound of formula I is precipitated by the addition of an organic base such as triethylamine. Another method of purifying the compound of formula I is to dissolve this compound in water-organic a water-miscible solvent such as acetone, the solution is acidified, the solvents are separated by salting out and the purified compound of formula I is precipitated from the organic component by the addition of an appropriate base such as triethylamine. A disadvantage of crystallization purification methods is the necessity of thermally stressing the purified compound, which is highly sensitive to elevated temperature, resulting in contamination of the product with thermal decomposition products. The disadvantage of a precipitation-based cleaning operation is the considerable technological demands and the production of large amounts of waste water containing inorganic salts. Another disadvantage of the two purification methods described is the lower purification yield. The difference compared to the method according to the invention is about 10 to 20%. All these negative factors have an adverse effect on cleaning efficiency and ultimately adversely affect the economy of the entire cleaning operation.

Způsob čistění sloučeniny vzorce I podle vynálezu je založený na převedení surové sloučeniny vzorce I na volnou kyselinu vzorce IIThe process for purifying a compound of formula I according to the invention is based on converting a crude compound of formula I into the free acid of formula II

N^NN ^ N

N=CHN = CH

I ς ^N-CH^CQ-NH-γ-.....I ς N-CH 2 CQ-NH-γ -.....

'^ηί—Γ Ί i-t' ^η ί - Γ Ί it

O-CO-Ch, účinkem silně kyselého katexu v H-cyklu, v prostředí bezvodého organického rozpouštědla, ve kterém je sloučenina vzorce I téměř nerozpustná, ale sloučenina vzorce II naopak dobře rozpustná, jako např. v alifatických alkoholech s počtem atomů uhlíku 1 až 3, v· alifatických ketonech s počtem atomů uhlíku 3 až 4, nebo v éterech s počtem atomů uhlíku 2 až 4, při teplotě 0 až 50 °C, použitý katex se odstraní filtrací, roztok sloučeniny vzorce II v bezvodém organickém rozpouštědle se přečistí přídavkem vhodného sorbentu, jako např. na bázi uhlíku nebo křemičitanů a po opětovné filtraci se vysráží přečištěná sloučenina vzorce I přídavkem anorganické nebo organické báze vhodné k zavedení solitvorného kationtu M ve výše uvedeném významu, jako např. hydroxidů alkalických kovů, alkalických solí alifatických karboxylových kyselin s počtem atomů uhlíku 2 až 8, amoniaku nebo substituovaného aminu vzorce R¹R²R³N, kde R¹, R², R³ mají stejný význam jak bylo uvedeno výše.O-CO-Ch, by the action of a strongly acidic cation exchanger in the H-cycle, in an anhydrous organic solvent medium in which the compound of formula I is almost insoluble, but the compound of formula II is well soluble, such as in aliphatic alcohols 3, in aliphatic ketones having a carbon number of 3 to 4, or ethers having a carbon number of 2 to 4, at a temperature of 0 to 50 ° C, the cation exchanger used is removed by filtration, the solution of the compound of formula II in anhydrous organic solvent is purified of a suitable sorbent, such as carbon or silicate, and after re-filtration, the purified compound of formula I precipitates by the addition of an inorganic or organic base suitable for introducing a salt-forming cation M as defined above, such as alkali metal hydroxides, alkali aliphatic carboxylic acid the number of carbon atoms being 2 to 8, ammonia or substituted amine in the formula R ¹ R ² R ³ N, where R ¹ , R ² , R ³ have the same meaning as previously described.

Postup podle vynálezu se uskutečňuje tak, ke k 1 molu surové sloučeniny vzorce I v bezvodém organickém rozpouštědle, jako např. v diethyléteru, tetrahydrofuranu, dioxanu, methylalkoholu, ethylalkoholu, izopropylalkoholu, methylethylketonu, s výhodou acetonu, se přidá sušený silně kyselý katex v H-cyklu na bázi ionexové polymerní pryskyřice fenolového, rezorcínového, styrénového, styrén-divinylbenzenového, akrylového, methakrylového nebo hydroxyalkylmethakrylového typu s aktivním sulfo- nebo methylensulfoskupinami, jako např. Amberlite IR-120, Amberlite 200, Amberlyst 15, Lewatit s 1080, Spheron S-1000, Cellex SE, Wofatit KS-10, Duolite C-25, Ostiion, Zerolit 225, Katex S, Dowex MSC-1, Dowex 50W apod., v takovém množství, aby pH reakční směsi po cca 30 minutách míchání bylo menší než 1,0. Reakce se uskutečňuje při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě 10 až 25 °C. Použitý katex se potom odstraní filtrací, filtrát obsahující sloučeninu vzorce II rozpuštěnou v použitém organickém rozpouštědle se přečistí přídavkem 1 až 10 hmot. % [počítáno z hmotnosti surové sloučeniny vzorce I] sorbentu, jako např. bělicí hlinky, bentonitu, sillkagelu, s výhodou aktivního uhlí, roztok se míchá dalších 10 minut a pak se zfiltruje. Z filtrátu se vysráží přečištěná sloučenina vzorce I přídavkem 1,0 až 1,4 molu anorganické nebo organické báze, jako např. hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, octanu sodného, octanu draselného, 2-ethylhexanoátu sodného, 2-ethylhexanoátu draselného, citranu sodného, roztoku bezvodého amoniaku v methylalkoholu, diizopropylaminu, dimethylethylaminu, dimethylbenzylaminu, n-butylaminu, trimethylaminu, tri-n-butylaminu, t-butylaminu, 3,3-dimetliyl-2-aminobutanu, cyklopropylaminu, cyklopentylamlnu, cyklohexylaminu, dicyklohexylaminu, dimethylcyklohexylaminu, isopropylcyklohexylamlnu, s výhodou trietylaminu. Vyloučená přečištěná sloučenina vzorce I se po 1 až 3 hodinách stání izoluje filtrací nebo odstředěním, promyje se bezvodým organickým rozpouštědlem, jako např. diethyléterem, nebo acetonem a vysuší se, s výhodou za vakua a při teplotě max. 40 °C. Celou čisticí operaci lze uskutečnit při teplotě 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě 10 až 25 °C.The process according to the invention is carried out by adding to the mole of the crude compound of formula I in an anhydrous organic solvent such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, methyl alcohol, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, methyl ethyl ketone, preferably acetone, -cycles based on ion exchange polymer resin of phenol, resorcinol, styrene, styrene-divinylbenzene, acrylic, methacrylic or hydroxyalkylmethacrylic type with active sulfo- or methylenesulfo groups, such as Amberlite IR-120, Amberlite 200, Amberlyst 15, Lewaton S 1080 -1000, Cellex SE, Wofatit KS-10, Duolite C-25, Ostiion, Zerolith 225, Katex S, Dowex MSC-1, Dowex 50W, etc., in an amount such that the pH of the reaction mixture is less than about 30 minutes stirring. 1.0. The reaction is carried out at 0 to 50 ° C, preferably at 10 to 25 ° C. The cation exchanger is then removed by filtration, and the filtrate containing the compound of formula II dissolved in the organic solvent used is purified by the addition of 1 to 10 wt. % [calculated on the weight of the crude compound of formula I] sorbent, such as bleaching earth, bentonite, sillkagel, preferably activated carbon, the solution is stirred for an additional 10 minutes and then filtered. The purified compound of formula (I) is precipitated from the filtrate by the addition of 1.0 to 1.4 moles of inorganic or organic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acetate, potassium acetate, sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, sodium citrate, solution of anhydrous ammonia in methanol, diisopropylamine, dimethylethylamine, dimethylbenzylamine, n-butylamine, trimethylamine, tri-n-butylamine, t-butylamine, 3,3-dimethyl-2-aminobutane, cyclopropylamine, cyclopentylamine, cyclohexylamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, dic preferably triethylamine. The precipitated purified compound of formula (I) is isolated after filtration for 1 to 3 hours by filtration or centrifugation, washed with an anhydrous organic solvent such as diethyl ether or acetone and dried, preferably under vacuum and at a maximum temperature of 40 ° C. The entire cleaning operation can be carried out at a temperature of 0 to 50 ° C, preferably at a temperature of 10 to 25 ° C.

Výtěžek čisticí operace je závislý na stupni znečistění surové sloučeniny vzorce I a na typu použitého katexu. Ve všeobecnosti je však výtěžek o 10 až 15 % vyšší než při doposud používaných čisticích operacích.The yield of the purification operation is dependent on the degree of contamination of the crude compound of formula I and the type of cation exchanger used. In general, however, the yield is 10 to 15% higher than in the previously used purification operations.

Použitý katex lze regenerovat s více než 90% výtěžkem tak, že katex se po odfiltrování promyje 3 krát dvoj- až trojnásobným objemem 2 N roztoku hydroxidu sodného, třikrát destilovanou vodou, třikrát 2 N roztokem kyseliny chlorovodíkové, třikrát destilovanou vodou, třikrát acetonem a nakonec se 'vakuově vysuší při teplotě max. 40 °C do konstantní hmotnosti,The used cation exchanger can be recovered in more than 90% yield by washing the cation exchanger after filtering three times with two to three times the volume of 2 N sodium hydroxide solution, three times with distilled water, three times with 2 N hydrochloric acid solution, three times with distilled water, three times with acetone. vacuum dried at a temperature of max. 40 ° C to constant weight,

Výhodou čisticí operace, ve srovnání s doposud používanými postupy, je mnohem jednoduší technologie, dovolující zvýšit jednorázovou vsázku o 30 až 40 %, snížit potřebu pracovního čísu asi na polovinu a zvýšit výtěžek čistění o 10 až 15 %. Další výhodou je, že během celé čisticí operace není nutné zvyšovat teplotu reakčních médií, což má pozitivní vliv na kvalitu a stabilitu přečištěného produktu. Důsledkem tohoto postupu je technologie s minimální tvorbou odpadů, protože jak použitý katex, tak i použité organické rozpouštědlo lze mnohonásobně regenerovat a po regeneraci vracet zpět do výroby.The advantage of the cleaning operation compared to the methods used hitherto is a much simpler technology allowing to increase the disposable charge by 30 to 40%, to reduce the need for a work number by about half and to increase the cleaning yield by 10 to 15%. Another advantage is that it is not necessary to increase the temperature of the reaction media throughout the cleaning operation, which has a positive effect on the quality and stability of the purified product. The result of this process is technology with minimal waste generation, since both the used cation exchanger and the used organic solvent can be regenerated many times and returned to production after regeneration.

Dále je předmět vynálezu popsaný na příkladech. Tyto příklady blíže objasňují některé možnosti čistění sloučeniny vzorce I, aniž by rozsah vynálezu jakkoliv omezovaly.Further, the invention is described by way of example. These examples illustrate in some detail the purification possibilities of the compound of formula I without limiting the scope of the invention in any way.

Příklad 1Example 1

V 50 ml bezvodého acetonu, se suspendovalo 4,38 g (0,01 molj surového triethylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-lyl)-acetamidocefalosporanové a ke směsi se přidalo4,2 g sušeného katexu styrén-divinylbenzenového typu v H-cyklu (zn. Dowex 50W x x 8j. Po 30 minutách míchání, když pH roztoku bylo menší než 1,0, se katex odstranil filtrací na filtrupromyl 2 x 5,0 ml bezvodého acetonu. Ke spojeným filtrátům se potom přidalo 0,24 g (tj. 5 % z hmotnosti výchozí suroviny) aktivního uhlí a po 10 minutách míchání se roztok opět přefiltroval. K filtrátu se přidalo po kapkách a za stálého míchání 1,06 g, tj. 1,46 ml (0.0105 molj bezvodého triethylaminu. Až do této chvíle probíhala celá operace při teplotě 15 až 25 °C. Po přidání triethylaminu se roztok ochladil na 10 °C a nechal stát 2 hodiny. Vyloučený produkt se potom odfiltroval, na filtru promyl 2 x 10,0 ml bezvodého acetonu a vysušil za vakua při teplotě max. 40 °C. Získalo se 4,58 g (95 %) přečištěné triethylamoniové soli. kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamldocefalosporanové, která měla teplotu tání 186 až 188 °C (za rozkladu). Absorbance 6% vodného roztoku přečištěné látky v 1 cm kyvetě při 400 nm byla nižší než 0,1, obsah stanovený metodou LC byl vyšší než 96 °/o.In 50 ml of anhydrous acetone, 4.38 g (0.01 mol) of the crude triethylammonium salt of 7- (1H-tetrazol-lyl) -acetamidocephalosporanic acid was suspended and to the mixture was added 4.2 g of styrene-divinylbenzene-type cation exchange resin in the H-cycle. After stirring for 30 minutes, when the pH of the solution was less than 1.0, the cation exchanger was removed by filtration onto a filter of 2 x 5.0 ml of anhydrous acetone. 0.24 g (i.e. 5% (by weight of the starting material) of activated carbon and after stirring for 10 minutes, the solution was filtered again and 1.06 g (0.0105 mol of anhydrous triethylamine) was added dropwise with stirring. The solution was cooled to 10 ° C and allowed to stand for 2 hours, then the precipitated product was filtered off, washed with 2 x 10.0 ml of anhydrous acetone on the filter and dried in vacuo at room temperature. temperature max 40 ° C e 4.58 g (95%) of purified 7- (1H-tetrazol-1-yl) acetamldocephalosporanic acid triethylammonium salt, m.p. 186-188 ° C (dec.). The absorbance of the 6% aqueous solution of purified material in a 1 cm cuvette at 400 nm was less than 0.1, the content determined by LC was greater than 96%.

Pro C19H29N7O6S (483,55) vypočteno:For C19H29N7O6S (483.55) calculated:

47,2 % C, 6,0 % H, 20,3 % N, 6,6 % S, stanoveno:47.2% C, 6.0% H, 20.3% N, 6.6% S, determined:

47,5 % C, 5,9 % H, 20,5 % N, 6,4 % S.. Příklad 2C, 47.5; H, 5.9; N, 20.5; S, 6.4. Example 2

V 50 ml bezvodého methylalkoholu se suspendovalo 4,38 g (tj. 0,01 molj triethylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové a ke směsi se přidalo 6,3 g sušeného katexu styrén-divinylbenzenového typu v H-cyklu (zn. Amberlite IR-120). Další postup je shodný s postupem v příkladě 1, s tím rozdílem, že po přečištění roztoku s aktivním uhlím se k filtrátu přidal roztok 0,90 g (0,011 molj bezvodého octanu sodného v 10 ml bezvodého methylalkoholu. Po dvouhodinovém stání při teplotě 10 °C se vyloučený produkt odfiltroval, na filtru promyl 2 x 10 ml bezvodého diethyléteru a vakuově vysušil při teplotě max. 40 °C. Získalo se 3,65 g (90,3 %) sodné soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové, která měla teplotu tání 200 až 202 °C (za rozkladu). Obsah a absorbance byly stejné jako v příkladě 1.4.38 g (i.e. 0.01 mol) of triethylammonium salt of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid was suspended in 50 ml of anhydrous methanol and 6.3 g of styrene-divinylbenzene-type cation exchanger were added in the mixture. H-Cycle (Amberlite IR-120) The procedure is the same as in Example 1, except that after purification of the activated carbon solution, a solution of 0.90 g (0.011 mol of anhydrous sodium acetate in 10 ml) was added to the filtrate. After standing at 10 ° C for 2 hours, the precipitated product was filtered off, washed with 2 x 10 ml of anhydrous diethyl ether on the filter and dried under vacuum at max. 40 ° C to give 3.65 g (90.3%) of sodium. salts of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid having a melting point of 200 DEG-202 DEG C. (with decomposition) The content and absorbance were the same as in Example 1.

Pro Ci3Hi3NeO6SNa (404,36) vypočteno:For C 13 H 13 N 6 O 6SNa (404.36) calculated:

38,6 0/0 C, 3,2 % H, 20,8 % N, 7,9 % S, stanoveno:38.6% C, 3.2% H, 20.8% N, 7.9% S, determined:

38,4 % C, 3,0 % H, 20,7 % N, 7,5 %S. Příklad 338.4% C, 3.0% H, 20.7% N, 7.5% S. Example 3

V 60 ml bezvodého tetrahydrofuranu se suspendovalo 4,83 g (0,01 mol) diizopropylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)acetamldocefalosporanové a ke směsi se přidalo 10,5 g sušeného katexu polystyrénového typu v H-cyklu (zn. Duolite C-25). Další postup je totožný s postupem v příkladu 1, s tím rozdílem, že po přečištění roztoku s aktivním uhlím se k filtrátu přidalo 1,12 g (0,011 molj sušeného diizopropylaminu. Po dvouhodinovém stání při teplotě 10 °C se produkt odfitroval, na filtru promyl 2 x 10 ml bezvodého acetonu a vakuově vysušil při teplotě max. 40 °C. Získalo se 4,20 g (87 procent] přečištěné diizopropylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)acetamidocefalosporanové, která měla teplotu tání 180 až 183°C (za rozkladu). Absorbance a obsah LC byly stejné jako v příkladě 1.In 60 ml of anhydrous tetrahydrofuran, 4.83 g (0.01 mol) of 7- (1H-tetrazol-1-yl) acetamldocephalosporanic acid diisopropylammonium salt was suspended and 10.5 g of polystyrene-type cation exchange resin (H-cycle) was added ( Duolite C-25). The procedure is identical to that in Example 1, except that after purification of the activated carbon solution, 1.12 g (0.011 mol of dried diisopropylamine) was added to the filtrate. After standing at 10 ° C for two hours, the product was filtered off and washed on the filter. 2 x 10 ml of anhydrous acetone and vacuum dried at max. 40 ° C to give 4.20 g (87 percent) of purified 7- (1H-tetrazol-1-yl) acetamidocephalosporanic acid diisopropylammonium salt, m.p. 183 [deg.] C. (with decomposition) The absorbance and LC content were the same as in Example 1.

Pro C19H29N7OGS (483,55) vypočteno:For C19H29N7OGS (483.55) calculated:

47.2 % C, 6,0 % H, 20,3 % N, 6,6 % S, stanoveno:47.2% C, 6.0% H, 20.3% N, 6.6% S, determined:

47.3 % C, 6,2 % H, 20,0 % N, 6,7 % S.H, 6.2; N, 20.0; S, 6.7%.

Příklad 4Example 4

V 50 ml bezvodého acetonu se suspendovalo 4,83 g (0,01 mol) triethylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové a ke směsi se přidalo 11,5 g sušeného katexu polystyrénového typu v H-cyklu (zn. Wotatit KS-10). Další pracovní postup je úplně totožný s postupem uvede245076 ným v příkladu 1. Získalo se 4,1 g (84,8 °/o) přečištěné triethylamoniové soli kyseliny 7- (lH-tetrazol-l-yl) -acetamidocefalosporanové, která měla teplotu tání 187 až 188 °C. Absorbance a obsah LC přečištěné látky byly stejné jako v příkladu 1.4.83 g (0.01 mol) of triethylammonium salt of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid were suspended in 50 ml of anhydrous acetone and 11.5 g of polystyrene-type dried cation exchange resin was added to the mixture. (brand Wotatit KS-10). The further procedure is identical to that described in Example 1. The resulting triethylammonium salt of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid, 4.1 g (84.8%), was obtained, which had a melting point. Mp 187-188 ° C. The absorbance and LC content of the purified material were the same as in Example 1.

Pro C19H29N7O6S (483,55 g . mol¹] vypočteno:For C19H29N7O6S (483.55 g, mol ¹ ) calculated:

47,2 % C, 6,0 % H, 20,3 % N, 6,6 % S; stanoveno:C, 47.2; H, 6.0; N, 20.3; S, 6.6; stipulated:

47,0 % C, 6,3 % H, 20,1 % N, 6,3 % S. Příklad 5C 47.0%, H 6.3%, N 20.1%, S 6.3%. Example 5

V 60 ml bezvodého diethyletheru se suspendovalo 4,83 g (0,01 mol) triethylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové a ke směsi se přidalo 6,5 gramu sušeného katexu styrén-divinylbenzenového typu v H-cyklu (zn. Amberlyst 15). Dále se postupovalo jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že roztok se přečistil přídavkem 0,48 g silikagelu a po filtraci se k filtrátu přidalo 1,99 g (0,011 mol] sušeného dicyklohexylaminu. Získalo se 5,05 g (89,7 °/o) přečištěné dicyklohexylamoniové soli kyseliny 7- (ΙΗ-tetrazol-l-yl j -acetamidocef alosporanové s teplotou tání 189 až 191 °C (za rozkladu). Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou, absorbance a obsah LC byly stejné jako příkladu 1.In 60 ml of anhydrous diethyl ether, 4.83 g (0.01 mol) of triethylammonium salt of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid was suspended and 6.5 grams of styrene-divinylbenzene-type cation exchange resin in H were added. -cycle (Amberlyst 15). The procedure was as in Example 1, except that the solution was purified by the addition of 0.48 g of silica gel and after filtration 1.99 g (0.011 mol) of dried dicyclohexylamine was added to the filtrate to obtain 5.05 g (89.7 g). 189 DEG-191 DEG C. (decomposition) of the purified dicyclohexylammonium salt of 7- (obsah-tetrazol-1-yl) acetamidocephalosporanic acid, m.p. 189 DEG-191 DEG C. (decomposition). 1.

Příklad 6Example 6

V 60 ml bezvodého ethylalkoholu se suspendovalo 4,83 g (0,01 mol) triethylamoniové soli kyseliny 7-(IH-tetrazol-l-yl jacetamidocefalosporanové a ke směsi se přidalo 12 gramů sušeného katexu v H-cyklu (zn. Katex S). Dále se postupovalo jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že roztok se přečistil přídavkem 0,48 g bentonitu a po filtraci se k filtrátu přidalo 0,44 g (0,011 mol] hydroxidu sodného ve 20 ml bezvodého ethylalkoholu. Získalo se 3,5 g (86,6 °/oj sodné soli kyseliny 7- (IH-tetrazol-l-yl j -acetamidocef alosporanové s teplotou tání 200 až 202 °C (za rozkladu). Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou, absorbance a obsah LC byly stejné jako v příkladu 1.In 60 ml of anhydrous ethyl alcohol, 4.83 g (0.01 mol) of triethylammonium salt of 7- (1H-tetrazol-1-yl) acetamidocephalosporanic acid was suspended, and 12 grams of H-Cation-dried cation exchange resin (Catex S brand) was added to the mixture. The procedure was as in Example 1, except that the solution was purified by the addition of 0.48 g of bentonite, and after filtration, 0.44 g (0.011 mol) of sodium hydroxide in 20 ml of anhydrous ethanol was added to the filtrate. 5 g (86.6%) of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid, sodium salt, melting point 200 DEG-202 DEG C. (dec.) The identity of the substance was confirmed by elemental analysis, absorbance and LC content were the same as in Example 1.

Příklad 7Example 7

V 60 ml bezvodého methylethylketonu se suspendovalo 4,83 g (0,01 mol) diizopropylamoniové soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-ylj-acetamidocefalosporanové a ke směsi se přidalo 5,7 g sušeného katexu styren-divinylbenzenového typu v H-cyklu (zn. Amberlite 200). Dále se postupovalo jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že roztok se přečistil přídavkem 0,5 g bělicí hlinky a po filtraci se k filtrátu přidal roztok 1,83 g (0,011 molj 2-ethylhexanoátu sodného v 10 ml bezvodého methylalkoholu. Získalo se 3,7 g (91,6 %) sodné soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové s teplotou tání 200 až 202 °C. Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou, absorbance a obsah LC byly stejné jako v příkladu 1.In 60 ml of anhydrous methyl ethyl ketone, 4.83 g (0.01 mol) of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid diisopropylammonium salt was suspended, and 5.7 g of styrene-divinylbenzene-type cation exchange resin in H- The procedure was as in Example 1, except that the solution was purified by the addition of 0.5 g of bleaching earth and after filtration a solution of 1.83 g (0.011 mol) of sodium 2-ethylhexanoate was added to the filtrate. in 10 ml of anhydrous methanol to give 3.7 g (91.6%) of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid, sodium salt, m.p. 200 DEG-202 DEG C. The identity of the substance was confirmed by elemental analysis, the absorbance and LC content were the same as in Example 1.

Příklad 8Example 8

V 80 ml bezvodého izopropylalkoholu se suspendovalo 4,04 g (0,01 mol) sodné soli kyseliny 7- (IH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové a k roztoku se přidalo 5,3 g sušeného katexu styren-divinylbenzenového typu v H-cyklu (zn. Dowex MSC-lj. Dále se postupovalo jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že k roztoku přečištěnému přídavkem 0,4 g aktivního uhlí se po filtraci přidal roztok 1,03 g (0,004 mol) citranu sodného ve 20 ml bezvodého methylalkoholu. Získalo se 3,55 g (87,8 °/oj přečištěné sodné soli kyseliny 7- (ΙΗ-tetrazol-l-yl) -acetamidocef alosporanové s teplotou tání 200 až 202 °C (za rozkladu). Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou, absorbance a obsah LC byly stejné jako v příkladu 1.4.04 g (0.01 mol) of 7- (1H-tetrazol-1-yl) acetamidocephalosporanic acid sodium salt were suspended in 80 ml of anhydrous isopropyl alcohol and 5.3 g of styrene-divinylbenzene-type cation exchange resin in H- The procedure was as in Example 1 except that a solution of 1.03 g (0.004 mol) of sodium citrate in 20 ml was added to the solution purified by the addition of 0.4 g of activated carbon. of anhydrous methyl alcohol to give 3.55 g (87.8%) of purified 7- (--tetrazol-1-yl) acetamidocephalosporanic acid, m.p. 200-202 ° C (dec.). confirmed by elemental analysis, the absorbance and LC content were the same as in Example 1.

Příklad 9Example 9

V 70 ml bezvodého dioxanu se suspendovalo 4,04 g (0,01 mol) sodné soli kyseliny 7- (ΙΗ-tetrazol-l-yl)-acetamidocef alosporanové a ke směsi se přidalo 4,5 g sušeného katexu styren-divinylbenzenového typu v H-cyklu (zn. Dowex 50W x8). Dále se postupovalo jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že jako báze se použil roztok 2,19 g (0,012 mol) 2-ethylhexanoátu draselného ve 20 ml bezvodého methylalkoholu. Získalo se 3,8 g (90,2 %) draselné soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové s teplotou tání 206 až 208°C (za rozkladu). Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou, absorbance a obsah LC byly stejné jako v příkladu 1.4.04 g (0.01 mol) of 7- (g-tetrazol-1-yl) -acetamidocap alosporanic acid sodium salt were suspended in 70 ml of anhydrous dioxane and 4.5 g of styrene-divinylbenzene-type cation exchange resin was added to the mixture. H-cycle (Dowex 50W x8). The procedure was as in Example 1, except that a solution of 2.19 g (0.012 mol) of potassium 2-ethylhexanoate in 20 ml of anhydrous methanol was used as the base. 3.8 g (90.2%) of the potassium salt of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid, m.p. 206 DEG-208 DEG C. (dec.), Were obtained. The identity of the substance was confirmed by elemental analysis, the absorbance and LC content being the same as in Example 1.

Příklad 10Example 10

Postupovalo se přesně podle postupu v příkladu 1, s tím rozdílem, že jako báze se použil roztok 1,18 g (0,012 mol] octanu draselného ve 20 ml bezvodého methylalkoholu. Získalo se 3,7 g (87,8 %) draselné soli kyseliny 7-(IH-tetrazol-l-yl)-acetamidocefalosporanové s teplotou tání 206 až 208 °C (za rozkladu). Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou, absorbance a obsah LC byly stejné jako v příkladu 1.The procedure of Example 1 was followed except that a solution of 1.18 g (0.012 mol) of potassium acetate in 20 ml of anhydrous methanol was used as the base to give 3.7 g (87.8%) of the potassium salt of the acid. M.p. 206 DEG-208 DEG C. (dec.) The identity of the substance was confirmed by elemental analysis, the absorbance and the LC content being the same as in Example 1.

Příklad 11Example 11

Postupovalo se přesně podle stejného postupu jako v příkladu 1, s tím rozdílem, že jako báze se použil roztok 0,67 g (0,012 mol) hydroxidu draselného ve 20 ml bezvodého methylalkoholu. Získalo se 3,6 g (85,4 °/o) draselné soli kyseliny 7-(lH-tetrazol-l-yí)-acetamidocefalosporanové s teplotou tání 206 až 208 °C (za rozkladu). Totožnost látky byla potvrzena elementární analýzou, absorbance a obsah byly stejné jako v příkladu 1.The procedure was exactly the same as in Example 1, except that a solution of 0.67 g (0.012 mol) of potassium hydroxide in 20 ml of anhydrous methanol was used as the base. 3.6 g (85.4%) of the potassium salt of 7- (1H-tetrazol-1-yl) acetamidocephalosporanic acid, m.p. 206 DEG-208 DEG C. (with decomposition), were obtained. The identity of the substance was confirmed by elemental analysis, the absorbance and content being the same as in Example 1.

Claims

SUBJECT

OF THE INVENTION

A process for the purification of inorganic or organic salts of 7- (1H-tetrazol-1-yl) -acetamidocephalosporanic acid of the general formula I

N-CH 2 CO-NH

N = CH in which

COOM (i) R ³ R ² R ³ HN ⁺

M is an alkali metal, ammonium or substituted ammonium type where R ^1, R ^2, R ³ is hydrogen, C _P6 alkyl, C _{_3-6} cycloalkyl or benzyl, wherein the raw compound of formula I is converted to the free acid of formula II

N-CHgCQ-NH by the action of a strongly acidic cation exchanger in the H-cycle, in an anhydrous organic solvent medium in which the compound of formula I is practically insoluble but the compound of formula II is well soluble, such as in aliphatic alcohols having 1 to 3 in aliphatic ketones having 3 to 4 carbon atoms or ethers having 2 to 4 carbon atoms, at 0 to 50 ° C, the cation exchange resin removed by filtration, a solution of the compound of formula II in the anhydrous organic solvent used is purified by adding a suitable sorbent to a carbon or silicate base and after re-filtration, the purified compound of formula I precipitates by the addition of an inorganic or organic base suitable for the introduction of a salt-forming cation M as defined above, such as alkali metal hydroxides, alkali metal salts of aliphatic carboxylic acids 2 to 8, ammonia or substituted wherein R ¹ , R ² , R ³ have the same meaning as above.

2. A process according to claim 1, wherein the cation exchanger is strongly acidic

CH 2 O-CO-CH ₃

COOH (II) H-ring cation exchange resin based on phenol, resorcinol, styrene, styrene-divinylbenzene, acrylic, methacrylic or hydroxyalkylmethacrylic type with active sulfone or methylene sulfone groups.

Method according to claim 1, characterized in that diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, methanol, ethyl alcohol, isoprojyl alcohol, methyl ethyl ketone, preferably acetone are used as the anhydrous organic solvent in which the purification operation is carried out.

4. Process according to claim 1, characterized in that the entire cleaning operation is carried out at a temperature of 10 to 25 ° C.

Process according to claim 1, characterized in that the sorbent used is bleaching earth, silica gel, bentonite or preferably activated carbon in an amount of 1 to 10% of the weight of the crude compound of formula I.

6. A process according to claim 1, wherein the base is sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium acetate, potassium acetate, sodium 2-ethylhexanoate, potassium 2-ethylhexanoate, sodium citrate, dicyclohexylamine, diisopropylamine, preferably triethylamine.