CS246088B2 - Method of benzamidine derivatives production with bactericidal efficiency - Google Patents

Method of benzamidine derivatives production with bactericidal efficiency Download PDF

Info

Publication number
CS246088B2
CS246088B2 CS845841A CS584184A CS246088B2 CS 246088 B2 CS246088 B2 CS 246088B2 CS 845841 A CS845841 A CS 845841A CS 584184 A CS584184 A CS 584184A CS 246088 B2 CS246088 B2 CS 246088B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compound
water
ether
ppm
Prior art date
Application number
CS845841A
Other languages
English (en)
Other versions
CS584184A2 (en
Inventor
Madeleine Mosse
Henri Demarne
Robert Filhol
Original Assignee
Sanofi Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Sa filed Critical Sanofi Sa
Publication of CS584184A2 publication Critical patent/CS584184A2/cs
Publication of CS246088B2 publication Critical patent/CS246088B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/13—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups
    • C07C205/19—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by hydroxy groups having nitro groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and hydroxy groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/27—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups
    • C07C205/35—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C07C205/36—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system
    • C07C205/37—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by etherified hydroxy groups having nitro groups and etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring or to carbon atoms of six-membered aromatic rings being part of the same condensed ring system the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups being further bound to an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/18—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part
    • C07C33/20—Monohydroxylic alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic part monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/30—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Vynález se rovněž týká způsobu přípravy farmaceuticky vhodných solí sloučenin obecného vzorce I.
Tyto sloučeniny se vyznačují baktericidní účinností a lze jich proto použít zejména jako antiseptických prostředků v humánním a veterinárním lékařství nebo jako desinfekčních prostředků na inertním vnějším povrchu. Rovněž je možno jich použít jako konzervačních činidel v produktech pro vnější použití.
Způsob podle vynálezu spočívá v tom, že jako výchozí sloučeniny se použije nitrofenylalkanolu nebo nitrofenoxyalkanolu obecného vzorce IV. Katalytickou hydrogenací se získá příslušný derivát anilinu obecného vzorce V, načež adicí dusitanu sodného v kyselém prostředí vznikne diazoniová sůl.
Působením kyanidu měďného se pak Sandmeyerovou reakcí připraví derivát benzonitrilu obecného vzorce VI. Na ten se působí ethanolem a kyselinou chlorovodíkovou, čímž se převede v hydrochlorid iminoesteru, který se nechá reagovat s amoniakem za vzniku amidinové báze obecného vzorce I. Tato sloučenina se pak popřípadě převede působením minerální nebo organické kyseliny ve svou farmaceuticky vhodnou sůl. Z této soli je možno popřípadě uvolnit bázi obecného vzorce I zalkalizováním.
Jestliže však se amidinová báze obecného vzorce I čistí pomocí iontoměničové pryskyřice, přičemž je použitým elučním činidlem roztok zředěné kyseliny chlorovodíkové, vznikne přímo hydrochlorid sloučeniny obecného vzorce I.
Tuto syntézu znázorňuje níže uvedené reakční schéma:
'»> \ s III»
х-^-ои
ÍVO
Л)
Když X znamená přímou vazbu, připravuje se výchozí nitrofenylalkohol obecného vzorce IV z fenylalkanolu obecného vzorce II. Hydroxylová skupina se chrání předem acetylací působením acetylchloridu. Po nitraci dýmavou kyselinou dusičnou se alkohol uvolní působením methanolického roztoku chlorovodíku.
1) RiMgBr
C6H5—CH2—CHO -------
2) H2O kde ...
Ri znamená alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku.
Fenylalkanoly obecného vzorce II jsou komerčně dostupné, pokud jde o lineární alkoholy. V opačném případě je možno je. připravit různými postupy. Tak například sekundární fenylalkoholy se připraví z fenylacetaldehydu působením derivátu hořčíku a následnou hydrolýzou:
C6H5—CH2—CH—Ri,
I
OH (Ha)
Primární rozvětvené fenylalkanoly se získají z benzylkyanidu:
C6H5—CH2—CN 1) NaH 2) RiBr R1 C6H5—C—CN R1
1) OH-, glykol R1 1
--------> C6H5—C—COOH
Ri (Vlij
Ri
1) S0C12 |
--------- C6H5—C—COOC2H5
2) C2H5OH I
R1 pyridin (VIII)
Ri směsný hydrid C6H5—C—CH2OH
Ri (lib)
Po reakci s hydridem sodíku v bezvodém prostředí je možno přidat alkylhalogenid, například bromid, za vzniku symetrického dialkylfenylacetonitrilu. Přeměna této sloučeniny v kyselinu se provede působením zásady v alkoholickém prostředí a následným okyselením.
Působením nejprve thionylchloridu, pak ethylalkoholu v bezvodém prostředí v přítomnosti katalyzátoru, například pyridinu nebo dimethylaminopyridinu, se získá ethylester obecného vzorce VIII. Pak se redukcí směsným hydridem v bezvodém rozpouštědle připraví příslušný alkohol obecného vzorce lib.
Když X v obecném vzorci I znamená kyslík, připraví se nitrofenoxyalkanol obecného vzorce IV z nitrofenolu vzorce III. Působením alkyldihalogenidu na nitrofenol vzorce III v zásaditém prostředí se získá nitrofenoxyalkylhalogenid obecného vzorce IX. Tento produkt se acetyluje v kyselém prostředí, načež se ze vzniklého meziproduktu vzorce X uvolní zmýdelněním sloučenina vzorce IV:
~~Oh (ha. to
OH~
(IX) (III)
CH^COONa--------->
Ch ^COOH
OAOCOGHz
0H~ ------> (IV)
O)
Dále uvedené příkl idy vynález blíže objasňují, aniž by omezovaly jeho rozsah. Když se vzniklý produkt získá v podobě oleje, je charakterizován svým nukleárním magnetickým resonančním spektrem (NMR). Toto se získá při 60 MHz v deuterochloroformu, přičemž se jako vnitřního standardu použije hexamethyldisil · oxanu.
Při charakterizaci spektra se používá těchto zkratek:
s — singlet d — dublet t — triplet q — kvadruplet m — multiplet
J — interakční konstanta
Příklad 1
Hydrochlorid 4- (3-hy droxypropyl) -benzamidinu : SR 41326 A
a) 3-(4-nitrof6nyl)-l-propanol
K 171,5 g 3-fenyM-propanolu se za míchání během jedné hodiny přidá 95 ml acetylchloridu. Směs se zahřívá 2 hodiny pod zpětným chladičem, přičemž se vznikající kyselina chlorovodíková a nadbytek acetylchloridu odstraní. Jakmile teplota reakčního prostředí klesne na teplotu místnosti, přikape se reakční směs za míchání do· 800 ml dýmavé kyseliny dusičné (h = 1,49), ochlazené na teplotu —25 °C. Přidávání trvá 1 hodinu, během kteréžto · doby se teplota reakční směsi udržuje v rozmezí —15 až —20 stupňů · C. Pak se reakční směs vlije do· směsi 1,5 litru vody s drceným ledem, extrahuje třikrát etherem, promyje třikrát vodou, třikrát roztokem uhličitanu sodného o hmotnostní koncentraci 10 % a znovu třikrát vodou.
Spojené etherické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 800 ml methanolu a vzniklým roztokem se nechá při teplotě 0 °C probublávat 1 hodinu plynný chlorovodík, načež se reakční směs zahřívá 14 hodin pod zpětným chladičem. Po· odpaření rozpouštědla se zbytek vyjme směsí vody s etherem, vodná fáze se odlije, organická fáze se promyje třikrát vodou, třikrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a posléze opět třikrát vodou. Pak se etherická fáze vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku.
Získá se 259 g oranžového oleje, který se přečistí chromatograficky na 3 kg silikagelu v chloroformu; izoluje se 218 g oranžového oleje. Výtěžek odpovídá 95 °/o.
b) 4-(3-hydroxypropyl) -anilin
218 g 3-(4-nitrofenyl)-l-propanolu se rozpustí v 500 ml methanolu a přidá se 10 g aktivního uhlí obsahujícího 10 % paládia, které se předtím ovlhčí 10 ml vody.
Hydrogenace se provádí za míchání za tlaku 4 MPa po dobu 1,5 hodiny. Reakční směs se pak přefiltruje přes filtrační pomůcku Célite a po propláchnutí methanolem se směs odpaří do sucha za sníženého tlaku, čímž se získá 168 g kaštanově zbarveného oleje, který se třikrát chromátograflcky přečistí na celkem 6 kg oxidu hlinitého, přičemž se jako elučního činidla použije dichlormethanu. Získá se 49,2 g světle kaštanově zbarveného prášku o teplotě tání 43 až 45 °C. Výtěžek odpovídá 27 %.
c) 4- (3-hydroxypropyl) -benzonitrll
49,07 g produktu získaného podle odstavce b) se vnese do směsi 87 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové se 400 g drceného' ledu. Pak se přikape roztok 23,15 g dusitanu sodného v 80 ml vody, přičemž se teplota udržuje v rozmezí 0 °C až 5 °C; směs se pak míchá 10 minut, načež se zneutralizuje 300 ml roztokem uhličitanu sodného o koncentraci 10 °/o.
Odděleně se připraví roztok kyanidu měďného: 40,35 g chloridu měďného se suspenduje ve 150 ml vody a přidá se roztok 54 g kyanidu sodného v 80 ml vody. Přitom se uvolňuje teplota, chlorid měďný se rozpustí a roztok se odbarví. Ke směsi tohoto roztoku, ochlazeného na teplotu 0 °C, se 200 ml benzenu se během 40 minut za intenzivního míchání přikape roztok diazoniové soli, ochlazené na teplotu 0 '3C. Po 40 minutách dalšího míchání se roztok za míchání nechá zchladnout na teplotu místnosti, .načež se bez míchání obřeje na teplotu 50 °C a pak ochladí na teplotu místnosti.
Reakční směs se pak třikrát extrahuje etherem, promyje dvakrát vodou a pak nasyceným roztokem chloridu sodného. Spojené etherické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získá se 51 g tmavě kaštanově zbarveného oleje, který se přečistí chromatograficky na 1500 g silikagelu. Silikagelový sloupec se připraví za použití toluenu a jako elučního činidla se použije směsi 9 objemů toluenu s 1 objemem etheru. Získá se
41,6 g čistého produktu v podobě červeného oleje. Výtěžek odpovídá 79 °/o.
Produkt je charakterizován svým NMR spektrem:
2H mezi 1,7 a 2,2 ppm (m, —CH2—CH2— —CH2—OH)
1H při 2,4 ppm (s, —OH)
2H při 2,8 ppm (t, ) = 7 Hz, CN—СеШ— —CH2—CH2)
2H při 3,6 ppm (t, ) = 6 Hz, —CH2—CH2— —OH)
2H při 7,3 ppm (d, J = 9 Hz, H ortho CH2)
2H při 7,6 ppm (d, J = 9 Hz, H ortho CN)
d) hydrochlorid ethyl-4-( 3-hydroxypropyl )-fenylformimidátu
30,6 g produktu získaného podle odstavce c) se rozpustí ve 300 ml bezvodého alkoholu. Vzniklým roztokem se při teplotě 0 °C nechá 5 hodin probublávat plynný chlorovodík, načež se roztok ponechá 24 hodiny v klidu. Po odpaření rozpouštědel do sucha za sníženého tlaku a zbytek se vysráží 1 litrem etheru. Reakční produkt se pak míchá 1 hodinu při teplotě 0 °C, načež se promyje etherem a vysuší za sníženého tlaku v exsikátoru nad anhydridem fosforečným. Získá se 40 g červeného prášku o teplotě tání 104 až 105 °C (za rozkladu); výtěžek odpovídá 86 0/0.
e) hydrochlorid 4-(3-hydroxypropyl )-benzamidinu — SR 41326 A g produktu připraveného podle odstavce d) se rozpustí ve 400 ml bezvodého alkoholu. Vzniklým roztokem se při teplotě 0 °C nechá 5 hodin probublávat plynný amoniak, načež se roztok míchá při teplotě místnosti a pak ponechá 48 hodin v klidu. Rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v 500 ml destilované vody. Vzniklý roztok se míchá 1 hodinu se 450 ml pryskyřice IRA 400 v acetátovém cyklu, pak se zfiltruje a třikrát promyje 300 ml vody. Filtráty se pak míchají se 400 mililitry pryskyřice Bio-Rex 70 v H+-cyklu, načež se zflltrují a třikrát promyjí 500 ml vody.
Eluce amídinu z pryskyřice se provede 500 ml podíly vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 5 °/o. Pak se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku, čímž se získají žluté krystaly, které se rozpustí v alkoholu, načež se alkohol odpaří. Tento postup se třikrát opakuje. Pak se zbytek rozpustí v 1 litru etheru a roztíráním za chladu se získá žlutý prášek, který se odfiltruje, promyje etherem a vysuší za sníženého tlaku v exsikátoru nad oxidem fosforečným. Získá se 20,1 g v záhlaví uvedeného produktu v podobě světle žlutého prášku o teplotě tání v rozmezí 195 až 205 °C. Výtěžek odpovídá 57 0/0.
Příklad 2
Hydrochlorid 4- (2-hydroxybutyl) -benzamidinu : CM 41092 A
a) l-fenyl-2-butanol
Ke 2,92 g hořčíkových hoblin se v atmo246088 sféře dusíku přikape rychlostí, postačující к udržení mírného zpětného toku, roztok
7,5 ml ethylbromidu v 50 ml bezvodého etheru. Stále v atmosféře dusíku se reakční směs míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se přikape 9,4 ml fenylacetaldehydu a směs se pak míchá 2 hodiny při teplotě místnosti.
Reakční směs se potom rozloží 20Q ml roztoku chloridu amonného o koncentraci 20 %, ochlazeného na teplotu 0 °C, a extrahuje třikrát etherem. Po trojím promytí vodou se spojené etherické fáze vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku. Získá se 12,2 g nažloutlého oleje.
b) 4- (2-hydroxybuty 1) -benzonitril
Postupem podle příkladu la) se připraví nejprve l-(4-nitrofenyl)-2-butanol, charakterizovaný svým NMR spektrem:
3H při 0,9 ppm (t, asymetrický, J = 7 Hz, —СНз)
3H mezi 1,2 a 1,8 ppm [masivní, — CH(OH) — —CH2—CHJ
2H mezi 2,6 a 2,9 ppm (m, CN—СбН4—CH2)
1H mezi 3,4 a 3,9 ppm [m, CH2—CH(OH) — —CH2]
2H při 7,3 ppm (d, J = 9 Hz, H ortho CH2) 2H při 8,1 ppm (d, J = 9 Hz, H ortho CN).
Pak se postupem podle odstavců b) a c) příkladu 1 připraví 4-(2-hydroxybutyl)-benzonitril, rovněž charakterizovaný svým NMR spektrem:
3H při 0.8 ppm (t, asymetrický, J = 6 Hz, —CH2—СНз)
2H při 1,25 ppm [q, J = 6 Hz, —CH(OH)CH2—CH,]
2H mezi 2,5 a 2,8 ppm (m, CN—СбН4—CH2) 1H mezi 3,2 a 3,8 ppm [m, CH2—CH(OH) — —CH,]
1H při 4,5 ppm (d, J = 6 Hz, —OH)
2H při 7,4 ppm (d, J = 9 Hz, H ortho CH2) 2H při 7,7 ppm (d, J = 9 Hz, H ortho CN).
c) hydrochlorid ethyl-4-(2-hydroxybutyl)-formimidátu
Tento produkt se připraví postupem podle odstavce d) příkladu 1; po překrystalování ze směsi ethanolu s etherem je jeho teplota tání v rozmezí 118 až 122 °C (za rozkladu).
d) hydrochlorid 4-(2-hydroxybutyl )-benzamídinu — CM 41092 A
V záhlaví uvedený produkt se připraví postupem podle odstavce e) příkladu 1. Po překrystalování ze směsi ethanolu s etherem je jeho teplota tání v rozmezí 159 až 161 °C.
Příklad 3
Hydrochlorid 4- (2-hydroxy-l,l-di-n-propylethyl) -benzamidinu
a) 1,1-di-n-propylfenylacetonitril
Připraví se suspenze 52,4 g hydridu sodíku ve 250 ml dimethylfarmamidu. V atmosféře dusíku se za mechanického, míchání přidá 47 ml benzylkyanldu. Po 35 minutách se reakční směs ochladí v ledové lázni a pak se velmi zvolna přidá 145 ml n-propylbromidu. V míchání se pak pokračuje po dobu 3 ho-din při teplotě místnosti.
Reakční směs se potom vlije do 2 litrů vody smíšené s ledem. Vzniklá směs se dvakrát extrahuje etherem, promyje třikrát vodou a etherické fáze se po odpaření etheru vysuší síranem hořečnatým. Zbytek se předestiluje za sníženého tlaku. Teplota varu 72 až 80 °C za tlaku 1,33 Pa. Získá se 50,4 g žlutého oleje. Výtěžek odpovídá 63 %.
b) kyselina 1,1-di-n-propylfenyloct.ová
V 65 ml glykolu serozpustí 25,1 g produktu připraveného podle odstavce a) a přidá se 15,5 g pastilek hydroxidu draselného. Zahříváním za míchání se oddestilují nejprve 2 ml vody, pak se pokračuje v zahřívání pod zpětným chladičem po dobu 40 hodin. Potom se reakční směs vlije do 1,5 litru vody s ledem. Tato směs se dvakrát extrahuje hexanem, vodná fáze se přefiltruje přes filtrační pomůcku Celíte a okyselí na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Vzniklá bílá sraženina se ponechá 48 hodin v chladničce, pak se zfiltruje, promyje vodou a překrystaluje ze směsi stejných objemových dílů methanolu a vody. Vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší za sníženého tlaku.
Získá se 18,75 g šedavě bílých krystalů o teplotě tání 97 až 100 °C. Výtěžek odpovídá 68 %.
c) ethylester kyseliny 1,1-di-n-propylfenyl•QCtové
Reakce se provádí v atmosféře dusíku. К 8,8 g produktu připraveného podle, odstavce b) se za míchání přikape 10 ml thionylchloridu. Směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti, načež se ochladí a za sníženého tlaku se odstraní nadbytek thionylchloridu. Při teplotě 0 °C se pak přidá 50 ml bezvodého alkoholu a 3,5 ml bezvodého pyridinu a po 1 hodině míchání se reakční směs zahřívá 15 hodin pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs ochladí, alkohol se oddestiluje a zbytek se rozpustí ve směsi vody s etherem. Vzniklý roztok se třikrát extrahuje etherem, promyje dvakrát nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, pak jedenkrát vodou, dvakrát 1 N kyselinou chlo246088 rovodíkovou a konečně znovu třikrát vodou. Etherické fáze se pak vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku.
Získá se 9,82 g oranžového oleje. Výtěžek odpovídá 99 %. Produkt je charakterizován svým NMR spektrem:
13H mezi 0,6 a 1,4 ppm (masivní, —CO2— —CH2—СНз, /—CH2—CH2—CH3/2)
4H mezi 0,8 а 2,2 ppm (masivní, /—CH2— —CH2—CH3/2) _
2H při 4,1 ppm [q, ] = 7 Hz, —CO2—CH2— —СНз)
5H při 7,3 ppm (s, H aromatický).
d) 1,1-dí-n-propylfenylethanol
3,2 g hydridu hlinitotithného se v atmosféře dusíku suspenduje v 50 ml bezvodého tetrahydrof uranu. К suspenzi se za udržování mírného zpětného toku přikape roztok 9,8 g produktu připraveného podle odstavce c) v 50 ml tetrahydrofuranu, načež se směs, stále v atmosféře dusíku, zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakční směs rozloží přidáním 10 ml vody a 100 ml kyseliny sírové o koncentraci 15 °/o, extrahuje třikrát etherem a promyje třikrát vodou. Etherické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha za sníženého tlaku.
Získá se 8,30 g žlutého oleje, který se chromatograficky přečistí na 250 g silikagelu za použití směsi chloroformu s hexanem (50:50 obj.). Izoluje se 7,91 g nažloutlého oleje. Výtěžek odpovídá 97 %. Produkt je charakterizován svým NMR spektrem:
15H mezi 0,5 a 1,8 ppm (masivní, 14H alifatických řetězců -f- OH)
2H při 3,7 ppm (s, —CH2—OH)
5H při 7,25 ppm (s, H aromatický).
e) hydrochlorid 4-(2-hydroxy-l,l-di-n-propylethylj-benzamidinu — SR 41946 A
Při syntéze v záhlaví uvedené sloučeniny se postupuje obdobně, jak je popsáno v příkladu 1 pro přípravu hydrochloridu 4-(3-hydroxypropyl)-benzamidinu (SR 41326 A). Teplota tání získaného produktu je v rozmezí 110 až 115 ’C, rozpouštědlem použitým pro překrystalování je směs ethanolu s etherem.
Příklad 4
Hydrochlorid 4-(4-hydroxybutoxy)-benzamidin — CM 40847 A
a) 1- (4-nitrof enoxy ] -4-brombutan
К roztoku 4-nitrofenolu ve 275 ml vody se přidá 83 ml 1,4-dibrombutanu a pak se za míchání přikape 49,5 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného. Směs se pak za míchání zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin.
Po ochlazení se reakční směs extrahuje třikrát etherem, promyje šestkrát 1N roztokem hydroxidu sodného, pak znovu třikrát vodou. Etherické fáze se vysuší síranem sodným a odpaří, nerozpustné podíly se odfiltrují. Filtrát se odpaří do sucha a zbytek se dosuší za sníženého tlaku 6,2 Pa. Po rozetření v hexanu se získají krystaly, které se odfiltrují, promyjí hexanem a vysuší v exsikátoru za sníženého tlaku.
Získá se 75 g krémově zbarveného pastovitého produktu. Výtěžek odpovídá 55 °/o.
b) l-(4-nitrofenoxy)-4-acetoxybutan g produktu připraveného podle předchozího odstavce se rozpustí v 80 ml ledové kyseliny octové, přidá se 45 g bezvodého octanu sodného a směs se zahřívá za míchání pod zpětným chladičem 15 hodin. Pak se reakční směs vlije do směsi 1 litru ledové vody s 500 ml etheru a zneutralizuje na pH
7,5 přidáním tuhého uhličitanu sodného. Po třech extrakcích etherem a třech promytích vodou se etherické fáze vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Zbytek se dosuší za sníženého tlaku.
Získá se 70 g oranžového oleje. Výtěžek odpovídá 100 %.
c) l-(4-nitrofenoxy)-4-butanol g produktu získaného jak ipopsáno v předchozím odstavci se rozpustí ve 300 ml methanolu, přidá se 30 ml 10 N roztoku hydroxidu sodného a směs se za míchání zahřívá 4 hodiny pod zpětným chladičem. Po odpaření methanolu se zbytek rozpustí ve směsi vody s etherem, třikrát extrahuje etherem a promyje třikrát nasyceným roztokem chloridu sodného.
Etherické fáze se pak vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha. Vzniklé krystaly se rozetřou v hexanu, odfiltrují, promyjí hexanem a vysuší za sníženého tlaku v exsikátoru.
Získá se 48,8 g nažloutlých krystalů o teplotě tání v rozmezí 53 až 55 °C.
d) hydrochlorid 4-(4-hydroxybutoxy)-benzamldin — CM 40847 A
Postupem podle příkladu 1 se připraví tyto sloučeniny:
4-(4-hydroxybutoxy)-anilin o teplotě tání v rozmezí 56 až 58 °C,
4-(4-hydroxybutoxy)-benzonitrll o teplotě tání v rozmezí 54 až 58 °C, a konečně hydrochlorid
4-(4-hydroxybutoxy)-benzamidinu niny podle vynálezu, uvedené v následující [CM 40847 A) o teplotě tání v rozmezí 210 tabulce. Jsou charakterizovány svými teploaž 213 °C. tami tání, stanovenými po překrystalování ze směsi ethanolu s etherem.
Analogickými postupy se připraví sloučeT abulka I
X^A-OH
Produkt č.
Poloha X A — OH
Připravený Teplota tání podle příkladu (°C) číslo
SR 41613 A P —
SR 41947 A P —
SR 41149 A P —
CM 40721 A P O
CM 40940 A P O
SR 41579 A m O
SR 41616 A 0 O
SR 42748 A P —
— [CH2)4OH1 — (CH2J5OH1 —CH2—CH(OH) —nCsH72 —CH2—CH2—CH2OH4 — (CH2J5OH4 — (CH2J4OH4 — (CH2)4OH4 —CCCH3)2CH2OH3
178 až 180
210 až 215 až 90
161 až 163
180 až 185
141 až 143
152 až 154
181
Baktericidní účinnost sloučenin podle vynálezu byla zjišťována na různých kmenech níže popsanou metodou, přičemž byla porovnávána s baktericidní účinností fenylethylalkoholu za týchž podmínek.
Bakteriální inokulum se uvede ve styk s různě zředěnými roztoky testovaného produktu po určenou dobu. Po skončení styku s inokulem se alikvotní část směsi bakteriální suspenze s produktem přenese na povrch želatinového kultivačního prostředí, obsahujícího látku neutralizující baktericidní účinnost testované sloučeniny.
Baktericidní koncentrací je minimální koncentrace produktu, počínaje kterou se bakterie již nemnozí. Tato koncentrace je vyjádřena v ,«g . ml’1.
Kmeny bakterií použité při testu:
— Escherichia coli CNCM 54 125 — Klebsiella pneumoniae (zapouzdřený]
ROSO — Pseudomonas aeuruginosa CNCM A22 — Streptococcus faecalis CNCM 5 855 — Staphylococcus aureus CNCM 53 154
Druhý z těchto kmenů se pěstuje na půdě Worgel Fergusson, ostatní na půdě Tryptic Soy Agar-Difco.
Po 24 hodinách kultivace při teplotě 37 °C se mikrobiální nárůst sejme pomocí skleněných kuliček a 10 ml ředidla, obsahujícího g tryptonu a 8,5 g chloridu sodného v
000 ml destilované vody. Vzniklá suspenze se míchá a spektrofotometricky se zjistí procento transmise světla při 620 nm:
kmen 1 : 70 % kmen 2 : 80 % kmen 3 : 70 % kmen 4 : 60 % kmen 5 : 60 %
Bakteriální inokulum odpovídá suspenzi 1/20 z této bakteriální suspenze.
Do prohlubní v deskách, opatřených číškovitými prohlubněmi, se vnesou různě zředěné roztoky testovaného produktu. Tato zředění testovaného produktu se uvedou pomocí inokulátoru typu Steesr ve styk s jednotlivými bakteriálními suspenzemi. Po 20 minutách styku se alikvotní podíly přenesou tímto inokulátorem na povrch želatinového prostředí Tryptic Soy Agar, umístěného v Petriho miskách a obsahujícího činidlo neutralizující účinnost testovaných sloučenin, totiž 20 g Lubrolu W, 2,5 g Tweenu 80 a
2,5 g thiosulfátu sodného v 1 000 ml půdy Tryptic Soy Agar (Difco). Kontrola účinnosti neutralizačního činidla se pro každý testovaný produkt provede vnesením alikvótního podílu zředění testovaného produktu na povrch živné půdy. Po vyschnutí se na totéž místo vnese příslušné inokulum. Kontrolní inokulum se připraví na želatlnové půdě jednak s činidlem neutralizujícím účinnost testovaného produktu, jednak bez něho. Výsledky se zjišťují po uplynutí 48 hodin inkubace při teplotě 37 °C.
Výsledky jsou shrnuty v dále uvedené tabulce II.
Tabulka II
Minimální baktericidní koncentrace (v .a-ml“1)
Produkt č. kmeny bakterií č.
1 2 3 4 5
SR 41613 A 10 000 10 000 15 000 10 000 5 000
SR 41 946 A 4 000 5 000 4 000 2 000 2 000
SR 41149 A 5 000 6 000 6 000 20 000 20 000
CM 40 721 A 8 000 8 000 8 000 8 000 8 000
CM 40 847 A 5 000 5 000 5 000 5 000 5 000
SR 41616 A 7 500 5 000 5 000 15 000 15 000
CM 40 940 A 16 000 15 000 15 000 20 000 15 000
SR 41 579 A 8 000 8 000 8 000 10 000 15 000
SR 42 748 A 10 000 10 000 5 000 20 000 10 000
fenylethylalkohol 15 000 15 000 15 000 15 000 20 000
Z výsledků uvedených v tabulce II vyplývá, že sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu mají srovnatelnou účinnost vůči všem kmenům bakterií, jež byly použity při tomto testu.
V porovnání s fenylethylalkoholem, baktericidním produktem používaným jak jako antiseptlkum, tak jako konservační činidlo, je u sloučenin podle vynálezu průměrný stupeň účinnosti vyšší, a nadto jsou tyto sloučeniny rozpustné ve vodě, což značně usnadňuje jejich použití, zejména v galenických prostředcích.
Snášenlivost sloučenin podle vynálezu byla zjišťována na morčeti. Srst pokusného zvířete se vyholí po obou stranách středové čáry na hřbetě a vyholení se -opakuje každé dva dny. U skupin po 6 zvířatech se vyholené místo ošetří 0,2 ml vodného nebo alkoholického roztoku sloučeniny podle vynálezu. Použlje-li se alkoholického roztoku, ošetří se u kontrolních zvířat vyholené místo na jedné straně od středové čáry alkoholem.
Pro předběžné zjištění snášenlivosti testovaných sloučenin pokožkou se uvedené ošetření provádí jednou denně po šest dnů ze sedmi po dobu tří týdnů. Pozorováním pokožky na vyholených místech se zjišťuje přítomnost erytemu, kožní vyrážky nebo hyperkeratózy, jejichž intenzita se hodnotí podle dané stupnice.
Pokus ke stanovení zcitlivění pokožky se provádí na týchž zvířatech po jejich dvoutýdenním odpočinku. Trvá týden a je identický s předchozím pokusem. Vyhodnocení se provádí podle týchž kritérií a téže stupnice jako při vyhodnocování výsledků pokusů ke zjištění lokální snášenlivosti.
Rovněž bylo zjišťováno, zda sloučeniny podle vynálezu mají fototoxický nebo fotoalergický účinek na morče. Použitou metodou byl postup podle J. Unkovice, G. Mazueho a J. Girarda, popsaný v Sciences et Techniques de TAinimal de laboratoire, sv. 8 (3), str. 149 až 160 (1983). Jde zde o při způsobení metody popsané L. C. Harberem a spolupracovníky v časopisu J. Soc. Cosm. Chem., 1966, sv. 17, str. 123 až 130.
Žádný ze zkoumaných produktů se při pokusech na morčeti nevyznačoval špatnou snášenlivostí, zcitlivujícím účinkem ani fototoxickými čí fotoalergickým účinkem.
Sloučeniny podle vynálezu, které mají dobrou antimikrobiální účinnost a vykazují dobrou snášenlivost, budou moci být použity jako antiseptika, konzervační činidla nebo desinfekční činidla v blasti humánní medicíny, kosmetiky, veterinární medicíny nebo v žemědělsko-potravinářské oblasti.
Zejména bude možno těchto sloučenin použít jako antiseptických látek v prostředcích s therapeutickým zaměřením, například pro léčení chrástů kožních, trudoviny, infekčních dermatóz, infikovaných otevřených ran, uzavřených infekcí, jako jsou furunkly, vidláky, impetiginózní svrab atd. Rovněž mohou být tyto sloučeniny použity pro preventivní účely, například pro přípravu chirurgických pracovišť, desinfekci rukou chirurga a ošetřujícího personálu.
V oblasti veterinární mohou být sloučeniny podle vynálezu použity buď jako antiseptika (například k prevenci zánětů prsní žlázy), nebo jako desinfekční látky (desinfekce různých materiálů, stájí, chlévů atd.); totéž je i v oblasti zemědělsko-potravinářské.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle vynálezu se vyznačují nízkou toxicitou, jak bylo dokumentováno pokusy na myši. Tak vykazují sloučeniny SR 41149 a SR 41 946 A při orální aplikaci hodnotu DLso v rozmezí 500 až 1 000 mg . kg + Za týchž podmínek je DLso sloučenin SR 40 847 A a SR 41 326A řádově 250- mg . kg“1.
Jejich dobrá snášenlivost a nízká toxicita dovolují jejich použití jakp kcnservačních činidel nejen ve farmaceutické a kosmetické, nýbrž i v zemědělsko-potravinářské oblasti.
Podle zamýšleného použití mohou být při246088
18 praveny různé galenické prostředky obsa- Příklad 9 hující sloučeniny podle vynálezu.
Příklad 5 Sloučenin podle vynálezu je možno^ použít jako konzervačního činidla v šampónu:
Kapalný antiseptický detergentní pěnivý palmitan draselný a amino-
prostředek kyseliny 20 g
alkylsulfáty 2 g
SR 41613 A 3 g diethanolamid kyselin
alkyldimethylkarbřoxymethy 1- z kopry 5 g
amin (30% roztok) 15 g linolylacetát 0,200 g
dlnatriumtetracemát 0,1 g SR 41946 A 0,150 g
propylenglykol 10 g hydroxid sodný k úpravě
hydroxid sodný nebo kyse- pH na 7
lina mléčná k úpravě destilovaná voda
pH na 5,8 destilovaná voda k doplnění na 100 g k doplnění na 100 g
Příklad 10
Příklad 6 Sloučenin pioidle vynálezu je možno· ' pou-
Kapalný antiseptický detergentní pěnivý žít jako konzervačního činidla v emulzním
prostředek krému:
SR 41 946 A 2 g hustý vazelínový olej 6 g
sodná sůl sulfonovaného směs ketostearylalkoholu
parafínu 15 g s oxymethyleniovaným keto-
hydroxid sodný nebo kyselina stearylalkoiholem 9 g
mléčná k úpravě pH na 5,2 ibezvodý dihydrogenfosfo-
destilovaná voda rečnan sodný 0,300 g
k doplnění na 100 g dinatriumtetracemát 0,010 g
vazelína 15 g
Příklad 7 SR 41 946 A kyselina fosforitá k úpravě 0,150 g
Desinfekční prostředek pro inertní povrchy pH na 4,5
destilovaná voda
SR 41 579 A dodecyldimethylkar-boxy- 5 g k doplnění na 100 g
dimethylamin 20 g Příklad 11
dlnatriumtetracemát kyselina mléčná k úpravě 2 g Sloučeniny podle vynálezu je možno po-
pH na 3,5 užít jakto konzervačního činidla v kosmetic-
destilovaná voda k doplnění na 100 g kém krému:
kolagen 0,500 g
Příklad 8 karboxypolymethylen 934 0,400 g
perhydroskvalen 20 g
Antiseptický alkoholický roztok polyoxymethylenovaný monopalmitan sorbitolu 2 g
SR 41 946 A 2 g SR 41 946 A 0,150 g
alkyldimethylkarboxymethyl- kyselina mléčná nebo
amin [30% roztok) 0,5 g hydroxid sodný k úpravě
kondenzát ethylenoxidu s pH na 6,5
propylenglyklolem L 62 1 g destilovaná vlocda
hydroxid sodný k úpravě pH na 6,5 ethylalkohol (70%) k doplnění na 100 g
k doplnění na 100 g

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    1. Způsob výroby derivátů ЬепгапйШпи s baktericidní účinností, obecného vzorce I n^c.^©h'x’a”Oh
    I Nh λ (!) ve kterém
    A znamená přímý nebo rozvětvený alkylenový řetězec se 3 až 9 atomy uhlíku a
    X znamená atom kyslíku nebo přímou vazbu, přičemž když X znamená přímou vazbu, je benzamidinová skupina vázána v para-potoze vůči alkanolové skupině, jakož i farmaceuticky vhodných solí těchto derivátů, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce IV (IV) ve kterém
    X a A mají výše uvedený význam, katalyticky hydrogenuje, vzniklý derivát anilinu obecného vzorce V
    JTy-X-A-OH
    H.N (V) ve kterém
    X a A mají výše uvedený význam, se .nechá reagovat s dusitanem sodným v kyselém prostředí, na vzn ’ klou diazoniovou sůl se působí kyanidem měďným a získaný benzonilril cbecného vzorce VI
    X~A~OH
    CN (V|) ve kterém
    X a A mají výše uvedený význam, se působením ethanolu a kyseliny chlorovodíkové přemění v hydrochlorid iminoesteru, který se nechá reagovat s amoniakem za vzniku sloučeniny obecného vzorce I a tato se popřípadě převede působením minerální nebo· organické kyseliny ve svou farmaceuticky vhodnou sůl.
  2. 2. Způsob piodle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučeniny se použije sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém X znamená přímou vazbu a A—OH se volí ze skupiny, zahrnující seskupení vzorců — (CHzjsOH, — (CH2j2—CHOH—CH3, —C(C3H7)2CH2OH, — (CHajáOH, — (CHajsOH, —CHa—CH(OH)-n-C3H7 a —C(CH3)2CH2OH.
  3. 3. Způsob poldle bodu 1, vyznačující se tím, že jako výchozí sloučeniny se použije sloučeniny .obecného· vzorce IV, ve kterém X znamená kyslík a A—OH se volí ze skupiny, zahrnující seskupení vzorců — (CH2)3OH, — (CHa)4OH a — (CHajsOH.
CS845841A 1983-08-03 1984-07-30 Method of benzamidine derivatives production with bactericidal efficiency CS246088B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8312824A FR2550192B1 (fr) 1983-08-03 1983-08-03 Nouveaux derives de la benzamidine a activite antimicrobienne, leur procede de preparation, leur utilisation en tant que medicaments desinfectants ou conservateurs

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS584184A2 CS584184A2 (en) 1985-12-16
CS246088B2 true CS246088B2 (en) 1986-10-16

Family

ID=9291379

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS845841A CS246088B2 (en) 1983-08-03 1984-07-30 Method of benzamidine derivatives production with bactericidal efficiency

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4720581A (cs)
EP (1) EP0136195B1 (cs)
JP (1) JPS6054351A (cs)
KR (1) KR920000373B1 (cs)
AR (1) AR242556A1 (cs)
AT (1) ATE27952T1 (cs)
AU (1) AU563648B2 (cs)
CA (1) CA1238922A (cs)
CS (1) CS246088B2 (cs)
DD (1) DD220025A5 (cs)
DE (1) DE3464362D1 (cs)
DK (1) DK158662C (cs)
ES (1) ES534828A0 (cs)
FI (1) FI77020C (cs)
FR (1) FR2550192B1 (cs)
GR (1) GR82449B (cs)
HU (1) HU192567B (cs)
IL (1) IL72480A (cs)
MA (1) MA20180A1 (cs)
NO (1) NO157618C (cs)
NZ (1) NZ209092A (cs)
PT (1) PT79003B (cs)
SU (1) SU1319784A3 (cs)
YU (1) YU127684A (cs)
ZA (1) ZA845682B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2504361Y2 (ja) * 1990-12-14 1996-07-10 大和ハウス工業株式会社 建物の配管固定構造
DE4424713A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
DE4447361A1 (de) * 1994-12-21 1996-06-27 Schuelke & Mayr Gmbh Biozide Alkohole, ihre Herstellung und ihre Verwendung
DE19515500A1 (de) * 1995-04-27 1996-10-31 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
RU2142939C1 (ru) * 1996-10-28 1999-12-20 Эл Джи Кемикал Лтд. Избирательно действующие ингибиторы тромбина и фармацевтическая композиция на их основе
TW523504B (en) * 1997-11-20 2003-03-11 Teijin Ltd Biphenylamidine derivatives
AU2004218187C1 (en) * 2003-02-19 2011-04-07 Eisai R&D Management Co., Ltd. Methods for producing cyclic benzamidine derivatives
CN1980905B (zh) * 2004-07-05 2010-04-21 同和药品株式会社 制备n-羟基-4-{5-[4-(5-异丙基-2-甲基-1,3-噻唑-4-基)-苯氧基]-戊氧基}-苄脒的改进方法
CN111362834B (zh) * 2020-02-26 2021-04-02 湖南大学 一种具有抗耐药性的抗菌脒类低聚物及其制作方法和用途
CN114773250A (zh) * 2021-08-02 2022-07-22 湖南大学 具有抗耐药性的抗菌脒类低聚物及其制作方法和用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2934438A (en) * 1958-03-20 1960-04-26 Michener Harold David Preservation process with alkyl guanidines
US3769427A (en) * 1970-10-01 1973-10-30 Armour Pharma Pharmaceutical compositions and methods of using same
IT1153988B (it) * 1981-10-05 1987-01-21 Medea Res Srl Composizioni ad attivita' antimicrobica

Also Published As

Publication number Publication date
US4720581A (en) 1988-01-19
HU192567B (en) 1987-06-29
DK158662B (da) 1990-07-02
DK362384A (da) 1985-02-04
DD220025A5 (de) 1985-03-20
NO157618C (no) 1988-04-20
ZA845682B (en) 1985-02-27
AR242556A1 (es) 1993-04-30
FI843061A0 (fi) 1984-08-02
FI843061A7 (fi) 1985-02-04
PT79003B (fr) 1986-06-18
KR920000373B1 (ko) 1992-01-13
ATE27952T1 (de) 1987-07-15
MA20180A1 (fr) 1985-04-01
CA1238922A (en) 1988-07-05
NO843114L (no) 1985-02-04
IL72480A0 (en) 1984-11-30
JPS6054351A (ja) 1985-03-28
EP0136195B1 (fr) 1987-06-24
HUT34724A (en) 1985-04-28
AU563648B2 (en) 1987-07-16
FR2550192A1 (fr) 1985-02-08
EP0136195A1 (fr) 1985-04-03
DK158662C (da) 1990-12-10
KR850001730A (ko) 1985-04-01
AU3079084A (en) 1985-02-07
DE3464362D1 (en) 1987-07-30
GR82449B (cs) 1984-12-13
FI77020B (fi) 1988-09-30
CS584184A2 (en) 1985-12-16
YU127684A (en) 1986-12-31
IL72480A (en) 1987-10-30
FI77020C (fi) 1989-01-10
FR2550192B1 (fr) 1986-04-04
NZ209092A (en) 1987-03-06
PT79003A (fr) 1984-08-01
SU1319784A3 (ru) 1987-06-23
NO157618B (no) 1988-01-11
DK362384D0 (da) 1984-07-24
ES8504112A1 (es) 1985-04-16
ES534828A0 (es) 1985-04-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS246088B2 (en) Method of benzamidine derivatives production with bactericidal efficiency
JPS61243010A (ja) ε−ポリリジン及びその塩酸塩を防腐・殺菌剤として配合した化粧料
JP2907640B2 (ja) 尋常性ざ瘡用皮膚外用剤
EP0288352B1 (fr) Dérivés aromatiques, leur préparation et leur utilisation comme antimicrobiens
US4196217A (en) Hydroxylated amines with bacteriostatic activity
FI82237C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antimikrobiella bensoesyraderivat.
SU1192619A3 (ru) Способ получени солей 4-(9-акридиниламино)-метансульфон-м-анизидина
US4820717A (en) Antimicrobial aromatic derivatives substituted by an (omega amino) alkanol group and compositions containing them
JP4106454B2 (ja) フィタンジオールアミンを含むニキビ治療用組成物（Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓｆｏｒｔｒｅａｔｉｎｇａｃｎｅｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇｐｈｙｔａｎｄｉｏｌａｍｉｎｅ）
US8729312B2 (en) Derivatives of novel peroxides, method of preparation thereof and use thereof in human medicine as well as in cosmetics for the treatment or prevention of acne
US4539206A (en) Topical compositions containing copper (II) complexes of 3,5-dioxo-pyrazolidine derivatives and methods of combatting inflammation with them
JPH0930920A (ja) 尋常性ざ瘡用皮膚外用剤
JPS6045176B2 (ja) 新規なオキシ安息香酸エステルおよびこれを有効成分とする工業製品の防腐防バイ剤