DD220025A5

DD220025A5 - Verfahren zur herstellung von benzamidin-derivaten

Info

Publication number: DD220025A5
Application number: DD84265830A
Authority: DD
Inventors: Madeleine Mosse; Henri Demarne; Robert Filhol
Original assignee: Sanofi Sa
Priority date: 1983-08-03
Filing date: 1984-07-31
Publication date: 1985-03-20
Also published as: FI843061A0; YU127684A; KR920000373B1; MA20180A1; FR2550192A1; IL72480A0; NO157618B; NO157618C; ES534828A0; CA1238922A; NZ209092A; KR850001730A; PT79003A; AU3079084A; CS246088B2; IL72480A; FI77020B; DK362384A; FR2550192B1; PT79003B

Abstract

Verfahren zur Herstellung von Benzamidin-Derivaten der allgemeinen Formel I, in der- A eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt;-X ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung bedeutet, unter der Bedingung, dass, wenn X eine direkte Bindung darstellt, das Benzamidin in para-Stellung zur Alkanol-Gruppe gelegen ist,sowie der pharmazeutisch annehmbaren Salze der genannten Derivate, das darin besteht:1) die Verbindung der Formel IV, in der X und A wie oben definiert sind, einer katalytischen Hydrierung zu unterziehen, um die entsprechenden Anilin-Derivate zu bilden;2) den genannten Anilin-Derivaten Natriumnitrit im sauren Medium zuzusetzen, um die entsprechenden Diazonium-Verbindungen zu bilden;3) die genannten Diazonium-Verbindungen durch Einwirkung von Kupfercyanid in die Benzonitrile umzuwandeln;4) die erhaltenen Benzonitrile in eine Verbindung der Formel I umzuwandeln und5) gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umzuwandeln. Formeln I und IV

Description

^: Berlin, den .5* 11» 84 AP C 07 C/265 830 5 64 235 11

Verfahren zur. Herstellung von Benzamidin-Oerivaten Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzamidin-Oerivaten mit antimikrobieller Wirkung,

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als antiseptische Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin, als Desinfektionsmittel für inerte externe . Oberflächen- als Konservierungsmittel für Produkte der externen Anwendung»

Charakteristik dsr bekannten technischen Lösungen

Es sind keine Angaben darüber bekannt, welche Verbindungen mit antijnikrobieller Wirkung bisher als antiseptische Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin, als Desinfektionsmittel für inerte externe Oberflächen sowie als Konservierungsmittel für Produkte der externen Anwendung verwendet wurden.

Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Herstellung von Senzamidin-Derivaten«

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung von neuen Verbindungen mit antimikrobieller Wirkung, die als antiseptische Arzneimittel in der Human- und Veterinärmedizin» als Desinfektionsmittel für inerte externe Oberflächen oder als Kon-

... W W w .J O

• ' '-la-

servierungsmittel für Produkte der externen Anwendung verwendet werden können,. .

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Verbindungen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden« ' . ,

. < .,' .'* ·.. : ..Ζ ' ' ". ' Erfindungsgemäß 'werden- neue Benzamidin-Oerivate der allgemeinen Formel I '

X-A- OH (I)

hergestellt,

in der - ν - .

- A eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 3 bis 9 Kohlenstoff atomen darstellt;

- X ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung bedeutet.

Wenn X eine direkte Bindung darstellt, ist das Benzamidih in para-Stellung zur Alkanol-G/uppe gelegen.

Die vorliegende Erfindung umfaßt ebenfalls die Herstellung der pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I« , ' ' .' '

- Ib - · .

Diese Verbindungen besitzen eine antimikröbielle Wirksamkeit, sie können insbesondere als antiseptische Arzneimittel zum Gebrauch in der Human- und Veterinärmedizin oder als Desinfektionsmittel für inerte externe Oberflächen verwendet werden. Sie können ebenfalls.als Konservierungsmittel für Produkte der externen Anwendung "dienen*, .

Das erfindungsgeraäße Verfahren besteht darin, als Aüsgangsprodukte Nitrophenoxyalkanole oder Nitrophenoxyalkanole (IV)

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zu verwenden. Durch, katalytische Hydrierung erhält man die entsprechenden Anilin-Derivate (Y), anschließend durch Zugabe von Natriumnitrat im sauren ^ Medium die Diazoniumverbindungen. Die Einwirkung von Kupfercyanid Tührt dann, nach der Sandmeyer-Reaktion, .zu den Benzonitril-Derivaten (YI). SchlieBlich werden die Amidine (I) durch eine an sich bekannte Reaktion synthetisiert, die die intermediäre Bildung eines Iminoesters umfaßt.- . ,

IAOH (YI)

Wenn X eine direkte ,Bindung, bedeutet, stellt man das Nitrophenylalkanol (IY) ausgehend vom Phenylalkanol (II) her« Zuvor schützt man die Hydröxyl-Gruppe durch Acetylierung mittels Acetylchlorid. Nach der Nitrierung durch rauchende

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— 3 —

ι

Salpetersäure wird der Alkohol mittels Einwirkung von Glibrwas· serstoff/Methanol freigesetzt.

Die Phenylalkanole (II) sind kommerzielle zugänglich, wenn es sich um lineare Alkohole handelt. Anderenfalls können sie nach verschiedenen Methoden hergestellt werden. Beispielsweise werden die sekundären Pheny!alkohole ausgehend von Phenylacetaldehyd durch Einwirkung eines Magnesiumderivats, gefolgt von einer Hydrolyse, erhalten:

1) S₁IgBr '

C>H- - GHo - GHO !—:—^ O_CH_C GH₀ - GH- - IL-

05 c. oVWO ° ^ » 1

(II·) R₁ : Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen

Die primären verzweigten Phenylalkanole werden ausgehend von Benzylcyanid erhalten:

1) NaH- I¹

G^-Hc- -C-GIi

6	OH"	GH₂ - 0Έ	2) H	j 1 -σ
1)	H⁺	, Glykol		ι τι
2)		⁵

, . (VII)

c -G- GO₀Et

₀ 2) G₂H₅OH - °H

Pyridin '

(VIII)

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gemischtes ·Hydrid ^ . J

- - " " , (ii")

Jlach Einwirkung von Iatriumhydrid im wasserfreien Medium kann man ein Älkyllialogenid, beispielsweise das Bromid, zusetzen, 'um ein symmetrisches diälkyliertes, Phenyl-acetonitril, zu er- halten· Die Umwandlung dieser Verbindung in die Säure erfolgt durch'Einwirkung einer Base im alkoholischen Medium, gefolgt von einer. Ansäuerung. '_. . ." . ' ,: .

Di'e Einwirkung von thionylchlorid und dann von Ethylalkohol im wasserfreien Medium, in Anwesenheit eines, Katalysators, beispielsweise von Pyridin oder Dimethylaminopyridin, ermöglicht die Herstellung des Ethylesters (VTI)* Man erhält dann den entsprechenden Alkohol (II").durch Reduktion mittels eines gemischten Hydrids in einem wasserfreien Lösungsmittel·

Wenn Z Sauerstoff bedeutet, stellt man das Hitrophenosyalkanol (IV) ausgehend von Uitrophenol (III) her* Die Einwirkung eines, Alkyldihalogenids auf die Verbindung (III) im basischen Medium ermöglicht die Herstellung eines Hitrophenozyalkyl-halogenids (IX)· Dieses Produkt wird im saueren Medium, acetyliert und anschließend die Verbindung (IV) durch Verseifung freigesetzt. . - .

NO,

(HaI)₂A — QH ->

(III)

OH-

NO,

OAHaI

(IX)

CH₃COONa CH₃COOH.

NO,

OAOCOCH.

OH

Ausführunqsbeispiel

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung ohne sie jedoch einzuschränken. Wenn das erhaltene Produkt in Form eines Öls vorliegt» wird dieses durch sein magnetisches Kernresonanz-Spektrum (NMR) charakterisiert» Dieses Spektrum wird bei'§0'MHz in Deuterochloroform aufgenommen,- wobei Hexamethyldisiloxan als internes Eichmaß diente«

Für die Beschreibung der Spektren werden die folgenden Ab^- kurzungen verwendet;

S = Singulett D = Doublett

T «·Triplett ' . ^:

Q = Quadruplett

M = MuItipiett \

0 = Kopplungskonstante ^e

3,eispiel 1 ' ' . ' .

4-(3-Hydroxy-propyl)-benzamidin-Hydrochlorid'

(SR 41 326 A)

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a) 3-(4-Hitro-phenyl)-1-propanol ' .

Zu 171,5 S 3-Phenyl-i-propanol gibt man innerhalb einer' Stunde unter Rühren 9.5 ml Acetylchlorid. Dann erhitzt man 2 Stunden lang unter.Rückfluß, wobei der freiwerdende Chlor-' wasserstoff und der Überschuß an Acetylchlorid entfernt werden. Wenn die Reaktionsmischung wieder Umgebungstemperatur hat, bringt man sie tropfenweise unter Rühren in 800 ml auf -25 C gekühlte rauchende Salpetersäure (d = 1,49) .ein. Die, Zugabe dauert 1 Stunde lang," während der die -Temperatur zwischen -15 ⁰C und -20 ⁰C gehalten wird. Anschließend ' gießt man in 1,5 1 Wasser, dem gestoßenes Eis zugesetzt sind und extrahiert dreimal mit Ether, wäscht dreimal mit Wasser, dreimal mit einer 10bigen Hatriumcarbonat-Lösung und wiederum dreimal mit Wasser. Die etherisehen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend unter vermindertem Druck bis zur Trockne, eingedampft. Der Rückstand, wird in'800 ml Methanol aufgenommen und 1 Stunde lang bei ^ ' 0, ⁰G Chlorwasserstoff-Gas eingeleitet, wonach man noch -14 Stunden lang'unter Rückfluß erhitzt. Mach Verdampfen des Lösungsmittels nimmt man in einer Wasser-Bther-Mischung . auf, dekantiert die wäßrige Phase, wäscht zweimal mit Wasser, dreimal mit einer gesättigten Natriumbicarbonat-Lösung und wiederum dreimal mit Wasser» Die etherische Phase wird anschließend über ,Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur '!Trockne eingedampft.

Man erhält 259,g eines orangefarbenen Öls, das man durch" Chromatographie über 3· kg Silicagel in Chloroform»reinigt. Man gewinnt so 218 g eines orangefarbenen Öls, Ausbeute: 95 %*

b) 4-(3-Hydroxy-prop?l)-anilin

218 g 3-(4-Nitro-phenyl)-1-propanol werden in 500^vml Methanol

. ^: 64. 235 11

gelöst, wonach man 1.0 g. Palladium-Kohle (iO%ig), die zuvor-mit 10 ml Wasser angefeuchtet wurde, zusetzt. .

Die Hydrierung, erfolgt mittels Rühren unter einem Druck von 40 Bar, sie dauert 1 Stunde 30 Minuten lang. Man filtriert dann über GeIith, spült' mit Methanol, dampft unter vermindertem Druck bis zur Trockne ein und erhält 168 g eines' braunen Öls. Dieses,wird nacheinander dreimal -.über insgesamt β kg Aluminiumoxid chromatogräphiert, unter Verwendung von Dichlormethan als Eluant. Man erhält 49,2 g eines hellbraunen Pulvers, Schmelzpunkt J⁵P = 43 ° - 45 ⁰G, Ausbeute: 27 .%·'

c) 4- (3-Hydrozv-propyl )-benzonitril

49,07 g des zuvor erhaltenen Produkts werden in eine Mischung von 87 ml konzentrierter Salzsäure und 400 g gestoßenes Eis gegossen. Man hält die Temperatur zwischen 0 ° und 5 ⁰C und setzt tropfenweise eine Lösung von 23,15· S Natriumnitrat in 80 ml Wasser zu, worauf man nach 10 Minuten Rühren mit 300 ml 10biger Hatriumcarbonat-Lösung neutralisiert« . _:

Außerdem stellt man eine Kupfercy'anid-Lösung her: . 40,35 g Kupferchlorid werden in 150 ml Wasser in Suspension gebracht, wonach man eine Lösung von 54 g JTatriumcyanid in 80 ml Wasser zusetzt. Man beobachtet eine Wärmeentwicklung, das Kupferchlorid löst sich und.die Lösung wird farblos. 2u dieser auf 0 ⁰G gekühlten Lösung, der 200 ml Benzen zugesetzt sind, gibt man tropfenweise innerhalb von 40 Minuten unter kräftigem Rühren die. auf 0 ⁰G"gekühlte, Diazonium-Lösung.' Hach 40 Minuten weiteren Rührens läßt man unter Rühren die 'Temperatur auf Umgebungstemperatur ansteigen, erhitzt dann ohne Rühren auf 50 ⁰G und bringt' die Mischung dann wieder auf Umgebungstemperatur· .· . — ' ^:-

·'· '. . , 64 235 11 ;

— 8 — ' ' '

Man extrahiert dr ei-mal mit Ether, wäscht zweimal mit ?/asser, .und mit einer gesättigtenHatriumchlorfd-Lösung. Die etherischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. Man erhält 51 g eines dunkelbraunen QIs. Dieses wird mittels Chromatographie über 1500 g Silicagel gereinigt, wobei die Kolonne In TpIuen präpariert wird und das Eluant eine Toluen-Ether-Misohung (9/1, VoI) ist."Man erhält 41»6 g reines Produkt in Form eines roten Öls, Ausbeute: 79 %*

Das Produkt wird durch sein SMR-Sp ektruui charakterisiert:

2. H zwischen 1,7 und 2,2 ppm (M, -GH₂-GH₂-CH₂-OH), 1 H bei 2,4 ppm (S, -OH) -.'.. "~

2 H bei 2,8 ppm (2, J = 7 Hz, GH-C₆H^-GH₂-GH₂) > 2 H bei 3,6 ppm (T, J= 6 Ha, -CH₂-CH₂-OS) . ,. , . . 2H bei 7,3 ppm (D, J= 9 Hz, H ortho CH₂) ' . .

2 H bei 7,6 ppm (D, J= 9 Hz, H ortho G¥)

d) 4-(3-Hydroxy-propvl)-phenyl-ameisensäure-ethylester-H3^rdroxy-. chlorid ' - ' ,''> * -.

30,6 g des zuvor erhaltenen Produkts werden in 300 ml absolutem Alkohol gelöst. Dann leitet man bei 0 ⁰G 5 Stunden lang Chlor-· wasserstoff-Gas ein, laßt die Mischung 24 Stunden lang bei Umgebungstemperatur stehen, verdampft die lösungsmittel unter vermindertem Druck bis zur"Trockne und fällt, den Rückstand in 1 I-Ether. Man. rührt 1 Stunde lang bei- 0 ⁰G , filtriert dann, wäscht mit Ether und trocknet im Essikkator unter '. Vakuum* und über Phosphor? ent oxid. -Man ,erhält 40 g eines rosafarbenen Pulvers; Fp = 104 ° - 105 ⁰G (Zersetzung.), Ausbeute= 86 %* ...·

. e) SR 41 326 A ' '· .'

40 g des zuvor erhaltenen Produkts werden in⁽ 400 ml absolutem

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.· ; . - 9 - ' '

Alkohol gelöst· Dann leitet man bei 0 ⁰G 5 Stunden lang Ammoniak-Gas' ein» läßt die Temperatur unter Rühren-auf Umgebungstemperatur ansteigen und die Mischung dann 48 Stunden lang stehen. Die Lösungsmittel werden dann unter vermindertem Druck bis zur Trockne verdampft und der Rückstand in . 500 ml destiHertem Wasser aufgenommen.· Man rührt 1 Stunde lang mit 450 mi des Harzes "AmberIite IRA 400 (in der"Acetat-Form), filtriert anschließend und wäscht dreimal mit 300 ml Wasser. Die Filtrate werden dann mit 400 ml des Harzes Bio-Rez 70 (in der Säure-Porm) gerührt, anschließend filtriert und dreimal mit 500 ml Wasser gewaschen»

Die Elution des'Harz-Amidins wird mittels Fraktionen von 500 ml 5^iger Salzsäure durchgeführt* Man verdampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck und,erhält gelbe Kristalle, die man in Alkohol¹ aufnimmt, wonach man den ,Alkohol wieder verdampft. Diese Operation wird dreimal durchgeführt. , Der Rückstand wird in 1 1.Ether aufgenommen und in der.Käufe verrieben; man erhält ein gelbes Pulver, das man filtriert, mit. Ether wäscht und im Sxsikkator unter Vakuum und über' Phosphorpentoxid trocknet* Man erhält 20,1 g des erwarteten Produkts in Fo^m eines hellgelben Pulvers; ϊ·ρ = 195 ° bis 205 ⁰C-, Ausbeute: 57 %. ' \ ..

Beispiel 2 ^; ,

4-(2-Hydroxy-butyl)-bengamidin-Hydrochlorid (GM 41092 A) a) 1-Phenjl-2-butanol .

Zu 2,92.g Magnesiumspänen gibt man unter Stickstoff tropfenweise und mit einer 'Geschwindigkeit, ,die ausreicht, einen leichten Rückfluß aufrecht au erhalten, eine Lösung von 7,5 ml Ethylbromid in 50 ml wasserfreiem Sther. Immer noch unter . Stickstoff, rührt man 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur,

64 235 11 ^Λ

. \

gibt anschließend tropfenweise 9,4 ml Pheny!acetaldehyd hinzu und beläßt weitere 2 Stunden unter Rühren bei Umgebungstemperatur. ·

Dann zersetzt man mit 200 ml auf 0 ⁰C gekühlter. Assnoniumchlorid-Losung (20%ig) und extrahiert dreiaal mit Ether. Each dreimaligem Waschen mit Wasser werden die etherischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bi3 zur Trockne eingedampft. Man. erhält 12,2 g eines leicht gelben Öls.

b) 4-(2-Hydro:£7-butyl)-benzonitril '.

Man verfährt wie in Beispiel 1a) und stellt dann, das 1-C4-. STi tro-phenyl )-2-butano 3- her, das durch sein SMR-Spektrum

charakterisiert ist: . ·

3 H bei 0,9 ppm (2 symmetrisch, J= 7 Hz - CH,) 3 H zwischen 1,2 und 1,8 ppm (massiv, -CH(OH)-GH₂-CH₃) 2 H zwischen 2,6 und 2,9 ppm (M, CH-CgH₄-CH₂)

1 H zwischen 3,4 und 3,9 ppm (M, CH₂-CH(OH)-CH₂)

2 H bei 7,3 ppm (D, J = 9.-Hz, H ortho CH₂) 2 H bei 8,1 ppm (D, J= 9 Hz, H ortho CS)

Anschließend stellt -man, wie in Beispiel Ib) und c) das 4-(2-Hydrosy-butyl)-be^nzonitril her, das ebenfalls durch sein SHR-Sp ektruin charakterisiert ist: -

3 H bei 0,8 ppm (T asymmetrisch, J =6 Hz, -₂ 2 H bei 1,25 ppm,(Q, J=.6 Hz, -CH(OH)-CH₂-CH₃) 2 H zwischen 2,5 und 2,8 ppm (M, CU-CgH^-CH₂) 1 H zwischen 3,2 und 3,8 ppm (M, CH₂-CH(OH)-CE₂)

1 H bei 4,5 ppm .(D, J = 6 Hz, -OH)

2 H bei 7,4 ppm (D, J = 9 Hz, H ortho CH₂) . . 2 H bei 7,7 ppm (D, J= 9 Hz, H ortho GN).

64 235 11 - - 11 - ·.

c) 4-(2»H.Tdrosy-butyl)-'iininoaineiaenaäure-ethyleater»Hjdro-'

chlorid ' ' , _ .

Dieses Produkt wird nach der in Beispiel 1 d) beschriebenen Verfahrensweise hergestellt und in einer Sthanol-Sther-Mischung ' ;. kristallisiert, Fp =118 ⁰C- 122 ⁰C (Zersetzung).

d) CM 41092 A

Dieses erwartete Produkt wird nach Beispiel 1 e) hergestelltj I¹P = 159 ⁰G - 161 ⁰C; Lösungsmittel, der Rekristallisation: Ethanol-Ether. ; . ·

Beispiel 3 ·

4--(2-Hyaro±y-1, 1-di-n-propyl-ethyl)-benzainidin (SR 41946 A)

a) 1,1 -Di-n-propyl-phenyl-gcetonltril

Man stellt eine Suspension γοη 52,4 S Hatriuinhjdrid in 250 ml Dimethylformamid her. Unter Stickstoff und unter mechanischem Rühren setzt man 47 nil Benzylcyanid zu, dann, nach 35 Minuten, kühlt man in einem Eisbad und gibt sehr langsam 145 si n-Propylbromid hinau. Anschließend rührt man noch 3 Stunden lang bei Umgebungstemperatur. Man gießt in 2 1 einer ; Sis-Wasser-Mischung und extrahiert dann zweimal init Ether, wäscht dreimal mit Wasser und trocknet die etherischen Phasen über Magnesiumsulfat, wonach man den Ether verdampft. Der Rückstand wird, unter Yakuum destilliert, Kp.= 72 ° - 80 ⁰C bei 0,01 min Hg₁ Man erhält 50,4 g eines gelben Öls, Ausbeute: 63 %.

b) 1,1-Di-n-propyl-phenylessigsäure .

San löst 25j 1 g des auTor erhaltenen Produkts in 65 ml Glykol und

. '. .... ' ' ·,· 64-235 11

gibt 15,5 g Kaliunüaydroxid in Pastillen zu,. Indem man unter Rühren erhitzt, .destilliert man zuerst 2 ml Wasser, dann erhitzt man 40 Stunden, lang unter Rühren-am Rückfluß und gießt die Mischung in 1,5,1 Eis-Wasser, Man extrahiert zweimal mit Hexan, filtriert die wäßrige' Phase über Celith und säuert mit konzentrierter Salzsäure auf pH"1 an» Der gebildete . weiße.Niederschlag wird 48 Stunden lang im Kühlschrank aufbewahrt, filtriert, mit Wasser"gewaschen und in einer Methanol-Wasser-Mischung (50/50, Vol.) rekristallisiert. Die gebildeten Kristalle werden filtriert, mit Wasser gewaschen und unter-Vakuum getrocknet. Man erhält 18,75 g grau-weiße Kristalle; Pp = 97 ° - TOO ⁰C, Ausbeute 68 %,

* .

c) 1 , 1^Di-n-propyl~phenyl-es3igsäure->ethylester '' .

Die folgende.Reaktion, wird unter Stickstoff- durchgeführt. . Zu 8,8 g des zuvor erhaltenen Produkts gibt man tropfenweise unter Rühren 10 ml Thionylchlorid. Man setzt das Rühren noch 2 Stunden lang bei Umgebungstemperatur fort, kühlt dann und extrahiert den Überschuß, an Thionylchlorid unter vermindertem Druck. Dann setzt man'bei 0 ⁰C ,50 ml absoluten Alkohol und 3,5 ml wasserfreies Pyridin hinzu, erhitzt nach 1 Stunde Rühren 15 Stunden lang unter Rückfluß, kühlt anschließend, verdampft den Alkohol, nimmt den Rückstand in einer Wasser-Ether-Mischung auf, extrahiert dreimal mit Ether, wäscht zweimal mit einer/gesättigten ITatriumbicarbonat-Lösung, einmal, mit Wasser,- zweimal' mit IT-Salzsäure und schließlich dreimal mit Wasser. Die etherischen Phasen werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis ,zur Trockne eingedampft. Man erhält'9,82 g eines orangefarbenen öls; Ausbeute: 99 %* Das Produkt ist durch sein BIiSR-Spektrum charakterisiert': : . '

13 H zwischen 0,6 und 1,4 ppm (massiv,. -GO₂-GHp

64 235 .11

- 13 -

4 H zwischen 0,3 und 2,2 ppm (massiv, .(-CH₂₂₂ 2 H bei 4,1 ppm (Q, J =7 Hz, -CO₂-CH₂-CH₃) ·

5 H bei 7,3 ppm (3, H aromatisch). >

d) 1, 1-Di-n-propyl-phenyl-ethanol . „ -

3,2- g Ijithiumaluminium-Hydrid werden in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff in Suspension gebracht. Dann setzt man tropfenweise unter Aufrechterhaltung eines leichten Rückflusses eine Lösung von 9,8 g des unter c) erhaltenen Produkts in 50 ml Tetrahydrofuran hinzu, wonach man noch 4 Stunden lang 'am Rückfluß und immer noch unter Stickstoff, er- · hitzt. Hach Abkühlung zersetzt man mit 10 ml Wasser und 100 ml I5%iger Schwefelsäure. Man extrahiert dreimal mit Ether und wäscht dreimal mit Wasser, die etherischeä Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft. -

Man erhält 8,30 g eines gelben Öls, das man durch Chromatographie über 250 g Silica-Gel reinigt, unter Verwendung einer Chloroform-Hesan-Mschung (50/50, Vol.) als Sluierungsmittel. lan erhält auf diese Weise 7,91 g eines leicht gelben Öls; Ausbeute: 97 %· ' . ...

Das Produkt ist durch sein HMR-Spektrum gekennzeichnet: 15 H zwischen 0,5 und 1,8 ppm (massiv, 14 H der aliphatischen

. Ketten + OH) ... 2 H¹ bei 3,7 ppm (S, -CH₂-OH) - _: , 5 H bei 7,25 ppm (S, H aromatisch) '.. -.

e) SR 41946 A. . ' /

Idan führt anschließend die in 3eispiel 1 beschriebenen Synthese· Etappen durch, um SR 41946 A herzustellen; P? = 110 ° - 115 ⁰G,, Lösungsmittel" der· Rekristallisation: Sthanol-äther-Mischüng. '

235' 11

,Beispiel 4 , ' , ' ^: - . '. 4^(4-Hjdro:^-butyloxy)ybenzamidin (CM 4-0947 A) ' . . a) 1 - (4-Hitro-piienozy) -4-brom-butan ' · . -

Zu einer LÖaung νοώ 4-iiitro-phenol in.275 ml Wasser gibt " man 83 ml 1,4-Dibrombutan und anschließend unter Runren tropfenweise 49,5 ml lOli-ITatriumhydroxid-Löaung. Man erhitzt unter ^Rühren noch. 24 Stunden lang am Rückfluß.

lach der Abkühlung extrahiert man dreimal mit Ether, wäacht sechsmal mit IJ-iiatriumhydroxid«-Lösung und anschließend dreimal . mit Wasser. Die-etherischen Phasen werden Woqx natriumsulfatgetrocknet und eingedampft,/wonach man'den unlöslichen Anteil filtriert. Das Piltrat wird bia zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter Vakuum (0,05 mm Hg) ausgezogen.'Nach Verreiben in Hesan erhält man Kristalle,! die man mit.. Hexan .wäscht und. im Sxsikkator unter Vakuum trocknet. ;

Man-erhält 75 g eines pastösen, creme-farbenen P_rodukts, -' ' Ausbeute: 55 %*; ' ; /- - - ·;

--4--acetylozy»butan - ' ,

75 g des zuvor erhaltenen; Produkts .werden in 80 ml Sisessig gelöst. Dann"gibt .man,45 g wasserfreies Hatriumacetat hinzu " und erhitzt... unter Rühren 15 Stunden lang am Rückfluß. Die Reaktionsmischung wird, in 1 1 Siswasser und 500 ml Sther gegossen und durch Zugabe von festem Natriumcarbonat auf pH 7,5 neutralisiert. lach' drei Extraktionen mit Ether und dreimaligem Waschen mit"Wasser werden die etherischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet-und bis zur Srockneeingedampft , der Rest wird unter Takuum_; ausgezogen."Man erhält 70 g eines .orangefarbenen Öls; Ausbeute 100 %. '

64-235 ,;ΐΤ

. ·.. ' ' ' ' - 15-- ' ' . '

c) ^!i-(4-Mtro-phenoxy)-4-butanol

70 g des zuvor erhaltenen Produkts werden in 300 ml Methanol . in lösung gebracht. Dann gibt iaan 30 ml 10li-Uatriumhydroxid-Lösung hinau und,.erhitzt unter Rühren 4 Stunden lang -am Rückfluß. Nach Verdampfen des Methanols wird der Rückstand in einer Wasser-Ether-Misehung aufgenommen, dreimal mit Ether extrahiert und dreimal mit einer gesättigten Hatrium-Chlorid-Lösung gewaschen. ; ', -.

Die etherischen Phasen werden dann über Magnesiums UAt getrocknet' und .bi3 aur Trockne' eingedampft. Anschließend werden die gebildeten Kristalle in Hexan verrieben, filtriert, mit Hexan gewaschen und im Sssikkator unter Vakuum getrocknet. '. Man erhält 48 g leicht gelber Kristalle; Pp =53 ° - 55 ⁰G,

d) CM 40 847 , ... ' - ' . .

W.n verfährt wie in Beispiel 1 und'stellt anschließend diefolgenden Verbindungen her:

_Λ 4- (4-Hydrosy-butylosy) -anilin ' .

Pp= 56 ⁰C - 58 ⁰C . . - .

-,4-(4-Hvdrozy-butylosy)-benzonitril . ' .

Pp= 54 ⁰G - 58 ⁰G , -, ' .

- CM 40847 A ' .·: ' .

Pp = 210 ⁰C - 213. '⁰C

Unter Anwendung der analogen Herstellungsverfahren stellt man die in der nachfolgenden Tabelle 1 beschriebenen erfindungsgemäBen Verbindungen her. Sie sind durch ihren Schmelzpunkt gekennaeichnet, gemessen nach Rekristallisation in einer .Sthanol-Sther-Mschung. . - ' . · -

64 235 11

Tab e lie

Η2ί

X - A - OH

(D

Produkt-]	41613	Sri	A	Stel lung.	Σ	A- OH	hergestellt nach Beispiel	. 1 ; ' :: ,	Pp
SR	41947	A	A	Ρ'..;.,·	-..	(CH₂)₄0H		1	178-1'80⁰C
SR	A	A	p.	-	(CH₂I₅OH		2 · .	,210-215⁰C
SR CM	41 149A- 40721 A	A	P P	0	CH₂-CH( OH )η<	J₃H₇	4 .';	85-90 ⁰C 161-163⁰C
CM	4094O	P ,	⁰	-(GH₂)_£-0H		, * . /"	180-185⁰C
SR	41579	m	0	-(CH₂)₄0H			141-143⁰G,
SR	41616	O	0	-(CHg)₄OH			152-154⁰C
SR	42748_;	P	-		DH -	181 ⁰C

Die bakterizide Wirksamkeit der erfindungsgemaJßen Produkte wurde an Terachiedenen Stemmen nac& der unten beschriebenen Methode "Untersucht:' . ' -.,; , ' ' . .'· ^;; . . :' · . .. - Bin bakterieller Impfstoff wird in Kontakt mit verachiedenen Verdünnungen des zu testenden Produkts gebracht, und zwar innerhalb einer begrenzten Zeit.Am Ende des"Kontakts wird ein aliquoter Anteil der Suspensions-Mischung Bakterium/Produkt auf die Oberfläche eines gelosierten Kulturmediums gebracht, das. ein die antibakterielle Aktivität des Produkts neutralisierendes Mittel enthält· : .,..:

Die zurückbehaltene bakterizide Konzentration ist die Minimalkonzentration des Ausgangsprodukts, von der die Bakterien nicht

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mehr verdrängt werden. Diese Konzentration ist inyug/ml ausgedrückt. .. ' . /' ." ...'/ ".

Die für die Untersuchung ausgewählten Stämme sind: '..:

1 -Sscherlchia CoIi CÜTGM 54125;

2- Klebsieila pneumonias capsulee S030; V; .. ';

3 - Pseudomonas aeruginosa GUCM A22; -

4 - Streptococcus faecalis CUCM 5855;

5 - Staphylococcus aureus CIiCM 53154.

Der zweite Stamm wird-auf dem Medium Worgel-IPergussöngehalten, die anderen auf Tryptic Soy Agar-Difco (TSA).

Eiach einer Kulturdauer von 24 Stunden bei + 37 ⁰C erntet man die mikrobieilen Triebe mit Hilfe von Glaskugeln und 10 ml Verdünnungsmittel, das 1 g Trypton und 8,5 g latriumchlorid in TOOO ml destilliertem ^Wasser enthält. Man rührt die gebildete Suspension und mißt mit dem Spektrometer den Prozentsatz der Übertragung des Lichtes bei 620 mn:

— Stamm	1 :	70
" Stamm	2 :	80
- Stamm	3 :	70
— Stamm	4 :	60
—, Stamm	5 Y	60

Der bakterielle Impfstoff entspricht einer Suspension zu 1/20 von dieser baktoiellen Suspension.

Auf eine Tüpfelplatte werden verschiedene Verdünnungen des zu * untersuchenden Produkts aufgetragen. Diese Terdünnungen des zu untersuchenden Produkts werden mit Hilfe einer Mehrfachimpfvorrichtung vom Typ Steers in Kontakt mit den verschiedenen bakteriellen Suapensionen gebracht«. Hach 20 Minuten Kontakt werden aliquote Mengen mittels dieser Impfvorrichtung

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- 18 -

auf die Oberfläche eines gelosierten Mediums (TSA) übertragen, das sich in Petri-Schalen befindet, die außerdem ein die Aktivität neutralisierendes Mittelenthalten, nämlich 20 g Lubrol W, 2,5 g Tween 80 und 2,5 g Natriumthiosulfat in 1000 ml ISA (Difco). Eine Kontrolle der.Wirksamkeit des neutralisierenden Mittels wird für jedes untersuchte Produkt vorgenommen, indem man an der Oberfläche des Kulturmediums eine aliquote Menge der Verdünnung des zu untersuchenden Produkts anordnet· lach Trocknung wird der entsprechende Impfstoff an der gleichen 3teile.angeordnet. Ein Kontro11-Impfstoff wird über dem gelosierten Medium mit und ohne neutralisierendes Mittel realisiert· Die Auswertung erfolgt nach 48 Stunden Inkubation bei 37 ^GG» '

Die Ergebnisse sind in der nachfolged.4n.Tabeile 2 zusammengefaßt. ' ' - ' ' .^: . . ' ' .' . .·' : . ,-

T a b e 1 1 e

Minimale bakterizide Konzentration (CMB) in ug/ml

Produkt-	41613	A	1	000	2	Bakterien-Stämme	3	15	000	4	000	5	5
Hr.	41946	A.	10	000	10		4	000	10	000	2	000
SR	41149	A	4	000	5	000	6	000	2	000	20	000
SR	40721	A	Ul	000	6	000	8	000	20	000	8	000
SR	40847	A	8	000	8	000	5	000	8	000	5	000
CM	41616	A	5	500	5	000	5	000	.5	000	15	000
GM	40940	' U	7	000	5	000	15	000	15	000	15	000
SR	41579	A	16	000	15	000	8	000	20	000	15	000
CM	42748	A	8	000	8	000	4 5	000	10	000	10	000
SR			10		10	000		20			000
SR			000

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Die Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Produkte ein vergleichbares Wirkungsniveau über die Gesamtheit der getesteten Bakterienstämme besitzen.

Verglichen mit Phenylethylalkohol, einem als !Äntiseptikum und konservierungsmittel verwendeten bakteriziden Produkt,' besitzen die erfindungsgemäßen Produkte ein höheres mitüferes Wirkungsniveau, wobei sie außerdem in Wasser löslich sind, was ihre Anwendung, insbesondere in galenischen Formulierungen, stark vereinfacht.

Die Toleranz der erfindungsgemäßen Produkte wurde am Meerschweinchen untersucht. Die Tiere werden beiderseits der Rücken-Kittellinie kurz geschoren, diese Schur wird alle zwei Tage wiederholt. Gruppen zu sechs fieren erhalten 0,2 ml einer wäßrigen oder alkoholischen Lösung der erfindungsgemäßen Produkte auf die gpgchorena Zone. Wenn die Produkte in alkoholischer Lösung vorliegen, erhält eine Kontrollgruppe der Tiere den Alkohol auf eine Seite.

Für die untersuchung der einleitenden Haut-Toleranz wird die Behandlung einmal pro Tag durchgeführt, sechs Tage von sieben, 3 Wochen lang. Die Beobachtungen der Hautbereiehe richten sich auf die Anwesenheit eines Erythems, einer Haut-Sruption oder Hyperkeratose, deren Intensität nach einer vorbestimmten Skala eingeordnet wird.

Die Untersuchung der Haut-SensiMlisierung erfolgt bei den gleichen Tieren nach einer Erholungsperiode von zwei Wochen. Die Behandlung dauert eine Woche lang, sie ist mit der , vorhergehenden identisch. Die Auswertung erfolgt nach' den gleichen Kriterien und nach der gleichen'Skala, wie sie für die lokale Toleranz verwendet wurde.

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.Λ ,.- · ' . - 2Q - ' ' :' ' .. '

Es würde'ebenfalls untersucht, ob die erfindungsgemäßen Produkte eine phototoxische oder photoallergische Wirkung beim Meerschweinchen besitzen. Die angewendete lechnik ist diejenige von Ü3SKOVIC J., IAZTJE G. und GEiARD J., Sciences et Techniques de 1'Animal de laboratoire vol. 8 (3), 149-160 (1983). Dies ist eine Adaption der von HARBEE L.C. et al.», Arch. Defmatol., 196/, vol. 96, S. 646-656 und TOTSOU L.J. et al*, J. Soc. Cosm. Chem., 1966, vol. 17, S. 123-130 beschriebenen Technik.

Keines der untersuchten Produkte zeigte eine schlechte Toleranz und weder einen Sensibilisierungs-Effekt noch einen phototoxischen oder photoallergischen Effekt beim Meerschweinchen.

Die erfindungsgemäßen Produkte, die eine ausgezeichnete antimikrobielle Wirksamkeit besitzen und gut toleriert werden, können vielfältig als Antiseptika, Konservierungsmittel oder Desinfektionsmittel in den Bereichen des menschlichen Lebens, in der Kosmetik und Therapeutik, der Veterinärmedizin und. der Ernährung durch die Landwirtschaft angewendet werden.

Insbesondere können sie als Antiseptika in therapeutischen Präparaten verwendet werden, beispielsweise zur Behandlung von Hautausschlag, Akne, infizierten Dermatosen, infizierten offenen Wunden, geschlossenen Infektionen wie !Furunkeln, Hagelgeschwüren, Krätzeausschlag usw. Man kann ebenfalls eine präventive Anwendung vorsehen, beispielsweise für die ' Präparation von chirurgischen Flächen, die Vorbereitung der Hände des Chirurgen sowie des Pflegepersonals. ^l . .'

Bed der veterinärmedizinischen Anwendung können die erfindungsgemäfien Produkte entweder als Antiseptika (beispielsweise bei der Vorbeugung von Suterentzündungen) oder als Desinfektionsmittel (Desinfektion von Material, von Ställen usw.)

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eingesetzt werden, sowie auf dem Gebiet der Ernährung durchlandwirtschaftliche Erzeugnisse. Schließlich rechtfertigen die ausgezeichnete Toleranz und die geringe ToxLzität der Produkte ihre Verwendung als Konservierungsmittel, nicht nur auf dem Gebiet der Pharmazie und der Kosmetik, sondern auch im Bereich der Ernährung durch die Landwirtschaft.

Die verschiedenen galenischen Formulierungen - der erfindungs- ^emäßen Produkte können in Abhängigkeit von der gewählten Anwendung hergestellt werden.

Beispiel 5 . ' ' ;' ' . · '

Herstellung eine3 antiseptischen, flüssigen, schäumenden Reinigungsmittels ' ~

SR 41613 A - . 5 g

Alkyldimethylcarbozymethylamin .

(30%ige Lösung) 15 g

Mnatrium-tetracemat 0,1 g

PrOpylenglykol . · 10 g '. ,

Natriumhydroxid oder . '

Milchsäure ad pH 5,8 -

gereinigtes Wasser ad 100 g

·. Beispiel 6 ,.-. .

Herstellung eines antiseptischen, flüssigen, schäumenden Reinigungsmitt el (^"

SR 41946 A ^! 2 g

Paraffin-Satriumsulfonat . 15 g

nai^riumhydrozid oder

Milchsäure ad pH 5,2

gereinigtes Wasser ad ' . .: ., TOO g

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Beispiel 7

Desinfektionsmittel für inerte Oberflächen

SR 41579 A. ^s 5g

DodecyldimethylGarboxydimethylamin 20 g

Dinatrium-tetracemat ^; 2 g

Milchsäure ad pH 3,5 '

gereinigtes Wasser ad - ' 100 g

Beispiel 8

Antiseptisch^ alkoholische Losung

SR 41946-A . -2 g

Alkyldimethylcarboxymethylamin

(30%ige Lösung) 0,5 g

Kondensationsprodukt von Sthylenpxid

und Propylenglykol L62 . Ig

ITatriumhydroxid ad 6,5

Ethylalkohol. 70% ad 100 g

Beispiel 9 ^v

· , · , / .' Ein erfindungsgemäßes Krodukt kann als Konservierungsmittel in einem Shampoo verwendet werden: . , .

Kaliumpalmitat und Aminosäuren 20 g ,

Hatriumalky!sulfate 2g :

Diethanolamid von Kopra ^ 5g

Linolylacetat 0,200 g

SR 41946 A ·.. 0,150 g

Natriumhydroxid ad pH 7 >

gereinigtes Wasser ad 100 g

Boispiel 10 ' .', ^; \

Ein erfindungsgemäJßes Produkt kann als Konservierungsmittel.

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in einer Creme-ISmulaion. verwendet werden:

dickes Vaseline-Öl 6g Mischung von Ketostearylalkohol und

Ozymethylen-ketostearylalkohol 9g

wasserfreies Mononatriumphosphat 0,010 g

Taseline 15g

SR 41946 A - 0,150 g ' '

Phosphorsäure ad pH 4->5 , '.-,'

gereinigtes Wasser ad 100 g

Beispiel 11

Sin erfindungsgemäßes Produkt kann als Eonservierungsmittel in einer Creme für cosmetische Zwecke verwendet werden:

Kollagen	0,500 g
Garboxypolymethylen 934	0,400 g
hydriertes Lanolin	4 g
Perhydrοsquälen	20 g
Monopalmitat von Polyosymethylen-
Sorbitol	2 g
SR 41946A	0,150 g

Milchsäure oder Hatriumhydroüd ad pH 6,5 gereinigtes Wasser ad 100 g

Claims

JBrfindungsanspruch .

1· Verfahren zur Herstellung von Benzamidin-Derivaten der allgemeinen Pormel I _v . .

X - A - OH (I)

in der ' ' '

- A eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt;

- X ein Sauerstoffatom oder eine direkte Bindung bedeutet, junter der Bedingung, daß, wenn X eine direkte Bindung darstellt, das Benzamidin in para-Stellung zur Alkanol-Gruppe gelegen ist,

sowie der'pharmazeutisch, annehmbaren Salze der genannten Derivate, gekennzeichnet dadurch, daß es darin besteht;

1) die Verbindung der formel IY /

XAOH (IY)

in der X und A wie· vorstehend definiert sind, einer katalytisehen Hydrierung zu unterziehen, um die entsprechenden Anilin-Derivate zu bilden; ' ^

2) den genannten Anilin-Derivaten Hatriumnitrit im sauren Medium zuzusetzen, um die entsprechenden Diazonium-Ver-

.bindungen'zu bilden; .

3) die genannten Diazonium-Verbindungen durch Einwirkung von Kupfercyanidin die Benzonitrile umzuwandeln;

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4) die erhaltenen Benzonitrile in eine Verbindung der formel I umzuwandeln und

5) gegebenenfalls'die erhaltene Yerbindung der formel I in ein pharmazeutisch annehmbares Salz umzuwandeln«
2. Verfahren nach Punkt1, gekennzeichnet dadurch, daß Σ eine direkte Bindung ist,· und A-OH unter den folgenden Gruppen ausgewählt wird:

^OH;-(CHg)₂-CHQH-CH₃";'-₃₇

; ,-(CH₂)₅OH;:-^CH₂-CH(OH)nC₃H₇; -
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß X Sauerstoff ist und A-OH unter den folgenden Gruppen ausgewählt wird:

-(GH₂)₃OH; -(CH₂O₄OH und -(GH₂)₅OH.