CS249391A3 - In core substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 3-aminochromane and 3-aminothiochromane and process for preparing thereof - Google Patents

In core substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 3-aminochromane and 3-aminothiochromane and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CS249391A3
CS249391A3 CS912493A CS249391A CS249391A3 CS 249391 A3 CS249391 A3 CS 249391A3 CS 912493 A CS912493 A CS 912493A CS 249391 A CS249391 A CS 249391A CS 249391 A3 CS249391 A3 CS 249391A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alkyl
group
formula
carbon atoms
hydrogen
Prior art date
Application number
CS912493A
Other languages
English (en)
Inventor
Craig Steven Hoechstetter
Diane Lynn Huser
Charles Johnson Paget Jr
John Mehnert Schaus
Robert Daniel Titus
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of CS249391A3 publication Critical patent/CS249391A3/cs
Publication of CZ281137B6 publication Critical patent/CZ281137B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/20—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/02—Systems containing two condensed rings the rings having only two atoms in common
    • C07C2602/04—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring
    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

V jádru substituovaný 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 3-aminochroman a 3-aminothiochroman a způsob jejich přípravy
Oblast techniky
Vynález se týká v jádru substituovaných 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalenů, 3-aminochromanů a 3-aminothiochromanů,způsobu jejich přípravy a jejich použití ve farmaceutickémprůmyslu.
Dosavadní stav techniky
Již několik posledních let je známo, že neurotransmiteršerotónin /5-hydroxytryptamin — 5-ET/ souvisí přímo nebo ne-přímo s četnými fysiologickými;jevy, včetně chutě, paměti,tepelné regulace, spánku, sexuálního chování, pocitu úzkosti,deprese a haluainogeního chování /Glennon R.A., J. Med. Ohem.30, 1, 1987/.
Zjistilo se, že existují četné typy 5-HT receptorů. Ty-to receptory se označují jako 5-ET^, S-ETg, 5-BTj receptory,přičemž se 5-ETj dělí na podtřídy 5-HT-, Á, 5-ET1B, 5-ET1G a 5-¾.
Zjistilo se, že vybrané 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronafta-leny /2-aminotetraliny/ a 3-aminochromany vykazují vazebnouafinitu k receptorů 5-HT-j A. Přihláška vynálezu číslo 315750, podaná 27· února 1989/zveřejněná, evropská:'?/ popisuje určité 2-aminotetraliny,substituované v poloze 8 formylovou skupinou, kyanoskupinou,atomem halogenu, hydroxymethylovou skupinou, karboxamidosku-pinou, karboxylovou skupinou nebo alkoxykarbonylovou skupi-nou. 0 těchto sloučeninách se uvádí, že mají vysokou vazebnou ) afinitu k 5-BTn A receptorů. 2-Aminotetraliny, které jsou poloze 8 substituovány kro-mě jiného formylovou skupinou, jsou také popsány v evropskézveřejněné přihlášce vynálezu číslo 272534. Kromě toho sev přihlášce vynálezu číslo 315752, podané 27· února 1989, - 2 - popisují jiné 2-aminotetraliny, substituované v poloze Q a 3-aminochromany, substituované v poloze 5 sulfidy, sulfoxidya sulfony. 0 těchto sloučeninách se rovněž uvádí, že majívazebnou afinitu k 5-HT^ receptoru.
Jiná třída 2-aminotetralinů se popisuje v evropské zve-řejněné přihlášce vynálezu číslo 543830, zveřejněné 29. lis-topadu 1989. Tyto sloučeniny mají piperazinylový nebo homopi-perazinylový podíl v poloze 2 a na rozdíl od shora uvedenýchtetralinů, nevykazují afinitu pro serotoninové receptory av-šak spíše inhibují opětné přijímání serotoninu. Nyní byla na-lezena další třída sloučenin, které jsou v důsledku své 5-HT-, A agonistové aktivity užitečné pro ošetřování napříkladsexuální dysfunkce, pocitů úzkosti a deprese, násilnickéhochování, poruch vnímání, zneužívání drog, hypertense, nadby-tečné sekrece šíáv, poruch zažívání jako anorexie.
Vynález se tedy týká nových v jádru substituovaných 2amino-l,2',5,4-tetrahydronaftalenů a 3-aminochromanů, kteréjsou selektivními agonisty pro 5-ΗΤΊ A receptory.
Podstata vynálezu
R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkeny- lovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíků nebo cyklopro-pylmethylovou skupinu, R_ atom vodíku nebo 5 R a spolu dohromady dvoumocnou skupinu vzorce -ch2ch2gh2- R.^ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy - 5 - uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlí- ku, cyklopropylmethylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu obecného vzorce -GOR5, -/CH2/nS/alkyl/ a -/ΟΗ^ΟΟΝΗ^ přičemž alkyl obsahuje 1 až4 atomy uhlíku,a kde znamenán celé číslo 1 až 4, R^ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíkunebo fenylovou skupinu,
Rg a Rg navzájem na sobě nezávisle atom vodíku,alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebocykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíkuza podmínky, že když jeden ze symbolů Rg a Rgznamená cykloalkylovou skupinu, znamená druhýatom vodíku, X skupinu vzorce -CH2- , -0- , -S- , ^SO nebo ^S02 A skupinu vzorce
^0/0/ nebo )cHOH R2 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substi- tuovanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,alkenylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, arylo-vou skupinu, substituovanou arylovou skupinu, a-rylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alky-lovém podílu, substituovanou arylalkylovou skupi-nu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cyk-loalkylovou skupinou s 3 až 7 atomy uhlíku substi-tuovanou methylovou skupinu nebo cykloalkylovouskupinu s 3 až 7 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Vynález se také týká farmaceutického prostředku, kte-rý obsahuje spolu s farmaceuticky vhodným nosičem, ředidlem - 4 - cas.2a^rii<33i:i';.r,- -
nebo excipientem sloučením obecného vzorce II
n — a
/11/ kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku nebo cyklopropylmethy-lovou skupinu, a, atom vodíku nebo y a a a5 spolu dohromady dvoumocnou skupinu vzorce -ch2gh2ch2 - a1 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopropylmethylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu vzorce -COB^, -/GHg/^S/C^^alkyl/ nebo -/CH2/aGONB5fi6kde znamená n celé číslo 1 až 4, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uh-líku nebo fenylovou skupinu,
Bc a B< na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou sku-3 O pinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalky-lovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku za pod-mínky, že v případě, kdy jeden ze symbolůB^ nebo Bg znamená cykloalkylovou skupinu,znamená druhý atom vodíku, skupinu -gh2/, -0-, -S-, ^SO nebo S02, - 3 - K2 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituo-vanou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alke-nylovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupi-nu, substituovanou gcrylóvou skupinu, arylalkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,substituovanou arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou skupinous 3 až 7 atomy uhlíku substituovanou methylovou sku-pinu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku, a její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
Vynález se také týká způsobu ovlivňování biologické odez-vy 5-HT-, A receptorů. Vynález se především také týká způsobuošetřování různých stavů savců, které se mohou ovlivňovat sti-mulací 5-HT^ receptorů. Jakožto takové stavy se uvádějí sta-vy úzkosti, deprese, sexuální dysfunkce, násilnického chování,hypertense, nadbytečné sekrece kyseliny a poruch zažívání.
Při všech takovýchho vzorce II stavech se používá sloučeniny obecné-
kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku nebo cyklopropylmethy-lovou skupinu, R_ atom yodíku nebo 5 R a Sy spolu dohromady vytvářejí dvojmocnou skupinu vzorce -ch2gh2ch2- , R1 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uh- líku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, - 4 - cyklopropylmethylovou skupinu, arylalkylovou skupi- nu s 1 až 4 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -C0H4, -/CH2/nS/G1_4alkyl/ nebo -/CH2/nCOHR5K6 kde znamená n celé Číslo 1 až 4f K4 atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 ato- my uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku nebo fenylovou skupinu,
Ej a Sg na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylo-vou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku za podmín-ky, že v případě, kdy jeden ze symbolů aHg znamená cykloalkylovou skupinu, znamenádruhý atom vodíku, X skupinu vzorce -CH2-, -0-, -S- ^SO nebo 'S02 H2 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituova- nou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkeny-lovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupi-nu, substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovouskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu,substituovanou arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku v alkylovém podílu, cykloalkylovou skupinous 3 až 7 atomy uhlíku substituovanou methylovou sku-pinu nebo cykloalkylovou skupinu s 3 až 7 atomy uh-líku a její farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinou.
Zde používaným výrazem "alkylová skupina s 1 až 4 ato-my uhlíku" se vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s roz-větveným řetězcem s 1 až 4 atomy uhlíku; jakožto taková sku-pina se příkladně uvádí skupina methylová, ethylová, n-pro-pylová, isopropylová, n-butylová, isobutylová, sek.-butylo-vá a terc.-butylová skupina. - 5 - Výrazem "alkýlová skupina s 1 až 8 atomy uhlíku” se zdevždy míní alkýlová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetěz-cem s 1 až 8 atomy uhlíku. Příkladně se uvádějí skupina methy-lová, ethylová, n-propylová, isopropylová, n-butylová, isobuty-lová, sek.-butylová, terc.-butylová, n-pentylová, 4-methylpen-tylová, 2-methylbutylová, 5-methylbutylová, n-hexylová, n-hep-tylová, 3-ethylpentylová, 2-methylhexylová, 2,3-dimethylpen-tylová, n-oktylová, 3-propylpentylová, 6-methylpentylové sku-pina. Výrazem "alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku” se zde vždymíní methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina, isopro-poxyskupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, terc.-butoxy-skupina a sek.-butoxyskupina. Výjtazem "arylová skupina” se zde vždy míní aromatickákarbocyklická skupina; příkladně se uvádí skupina fenylová anaftylová. Výrazem "cykloalkylová skupina s 3 až 7 atomy uhlíku" sezde vždy míní skupina cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopen-tylová, cyklohexylová a cykloheptylová. Výrazem "arylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu“ se zde vždy míní aromatická karbocyklická skupinaspojená s alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku. Příkladněse uvádí skupina benzylová, fenylethylová, ot -methylbenzylová, 3-fenylpropylová, -naftylmethylová, -naftylmethylová, 4- fenylbutylová skupina? Výrazem "alkenylová skupina s 2 až 4 atomy uhlíku” se zdevždy míní skupina s přímým nebo s rozvětveným uhlovodíkovým ře-tězcem se /.2 až 4 atomy uhlíku a mající jednu dvojnou vazbu.Příkladně se uvádějí skupina vinylová, 1-methylvinylová, 2-methylvinylová, allylová, 2-butenylová, 3-butenylová, 1-bute-nylová, 1-methyÍallylová a 2-methylallylová skupina. Výrazem “alkenylová skupina s 3 až 4 atomy uhlíku“ se zdevždy zvláště míní skupina allylová, 2-butenylová, 3-butenylováa 2-methylallylová. - 6 -
Shora uvedená skupina alkylová s 1 až 8 atomy uhlíku, ary-lová a arylalkylová s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podí-lu mohou být substituovány jednou nebo dvěma skupinami. Ja-kožto typické substituenty arylovách a/nebo alkylových podí-lů se uvádějí alkoxyskupina s 1 až J atomy uhlíku, atom halo-genu, hydroxyskupina, thioalkylová skupina s 1 až 3 atomy uh-líku a podobné skupiny. Kromě toho může být arylová skupinaa arylalkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém po-dílu substituována také alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uh-líku nebo trifluormethylovou skupinou. •'Alkylovou skupinou s 1 až 3 atomy uhlíku" se zde vždymíní skupina methylová, ethylová, n-propylová a isopropylo-vá; výrazem "alkoxyskupina s 1 až 3 atomy uhlíku" se zdevždy míní methoxyskupina, ethoxyskupina, n-propoxyskupina aisopropoxyskupina; výrazem "atom halogenu" se zde vždy míníatom fluoru, chloru, bromu a jodu; výtazem "alkylthioskupi-na s 1 až 3 atomy uhlíku" se zde vždy míní methylthioskupina,ethylthioskupina, n-propylthioskupina a isopropylthioskupina.
Jakožto příklady substituované alkylové skupiny s 1 až 8atomy uhlíku se uvádějí skupina methoxymethylová, trifluor-methylová, 6-chlorhexylová, 2-brompropylová, 2-ethoxy-4-jod-butylová, 3-hydroxypentylová a methylthiomethylová skupina.
Jakožto příklady substituované arylové skupiny se uvádějískupina p-bromfenylová, m-jodfenylová, p-tolylová, o-hydroxy-fenylová j?)-/4-hydroxy/naf tylová, p-/methylthio/fenylová, m-trifluormethylfenylová, 2-chlor-4-aethoxyfenylová a oí. -/5-chlor/naftylová skupina.
Jakožto příklady substituované arylalkylové skupiny s 1až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu se uvádějí skupina p-chlorbenzylová, o-methoxybenzylová, m-/methylthio/- -methylbenzylová, 3-/4*-trifluormethylfenyl/propylová, o-jodbenzylová, p-methylbenzylová skupina.
Jakkoliv jsou všechny sloučeniny podle vynálezu vhodné pro ošetřování shora uvedených poruch, jsou určité slouče-
niny výhodné pro svou zvláštní schopnost aktivovat 5-HT1A - 7 - -z.·,-:':.·.::-·-.···.·'...... savců·
Jakkoliv tedy sloučeniny shora uvedené, kde znamená Askupinu vzorce
GHOH jsou samy o sobě účinné, je jejich hlavním účelem být mezi-produktem pro sloučeniny, kde znamená A skupinu vzorce 0/0/ a proto se sloučeninám s touto skupinou dává přednost.
Ve sloučeninách shora uvedených vzorců podle vynálezuznamená R a R^ s výhodou vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku a především znamenají R a R^ vždy n-propylovou sku-pinu. Symbol X znamená s výhodou skupinu -CHg-. R£ alkylovouskupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a především alkylovou skupinus 1 až 5 atomy uhlíku. Především znamená Eg terc.-butylovouskupinu.
Sloučeniny podle vynálezu mají asymetrický atom uhlíku, označený v následujícím obecném vzorce hvězdičkou Eg R^ N — R ·'. rifT \ H1 přičemž jednotlivé symboly mají shora uvedený význam. Slou· čeniny proto jako takové jsou jakožto individuální d-stereo-isomery a 1-stereoisomery a také ve formě směsí těchto iso-merů. Vynález se tedy týká sloučenin podle vynálezu nejen veformě dl-racemátů ale také jejich opticky aktivních d-isomerůa 1-isomerů.
Jak shora uvedeno, zahrnuje vynález farmaceuticky vhod-né adiění soli s kyselinami sloučenin shora definovaných, kdeznamená A skupinu vzorce XC/0/ / - 8 -
Jelikož jsou sloučeniny podle vynálezu aminy, jsou zása-dité povahy a reagují proto s čenými anoraganickými a organic-kými kyselinami za vzniku farmaceuticky vhodných adičních so-lí s kyselinami·
Jelikož jsou volné aminy sloučenin podle vynálezu zpravidla při teplotě místnosti ve formě olejů, je výhodné převádětvolné aminy na jejich odpovídající farmaceuticky vhodné adič-ní soli s kyselinami pro snadnější manipulaci s nimi a prosnadnější podávání, jelikož tyto adiční soli s kyselinami jsouzpravidla pevné při teplotě místnosti. Jakožto běžně používanékyseliny pro vytváření takových solí se uvádějí anorganickékyseliny, příkladně kyselina chlorovodíková, bromovodíková,jodovodíková, sírová a fosforečná kyselina a organické kyse-liny, příkladně kyselina maleinová, fumarová, p-toluensulfo-nová, methansulfonová, šíavelová, p-bromfenylsulfonová, kar-bonová, jantarová, citrónová, benzoová a octová kyselina.Jakožto příklady farmaceuticky vhodných adičních solí s kyse-linami se uvádějí příkladně, sulfát, pyrosulfát, hydrogensul-fát, sulfit, hydrogensulfit, fosfát, monohydrogenfosfát, di-hydrogenfosfát, metafosfát, pyrofosfát, chlorid, bromid, jodidacetát, propionát, dekanoát, heptanoát, akrylát, formát, iso-butyrát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malónát, suk-cinát, suberát, sebakát, fumarát, maleát, butin-l,4-dioát,hexin-l,6-dioát, benzoát, chlbrbenzoát, methylbenzát, dinit-robenzoát, hydroxybenzeát, methoxybenzeát, ftalát, sulfonát,xylensulfonát, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, cit-rát, laktát, -hydroxybutyrát, glykolát, tartrát, methan-sulfonát, propansulfonát, naftalen-l-sulfonát, naftalen-2-sul-fonát, mandelát. Výhodnými jsou farmaceuticky vhodné adičnísoli s minerálními kyselinami, jako jsou příkladně kyselinachlorovodíková a bromovodíková a s maleinovou kyselinou ja-kožto organickou kyselinou.
Kromě toho některé tyto soli mohou vytvářet solvátys vodou nebo s organickými rozpouštědly, jako je ethanol.Vynález zahrnuje rovněž tyto solváty. - 9 -
Pro bližší objasnění vynálezu se uvádějí následujícísloučeniny: 2-/di-n-propylamino/-8-acetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-ethylamino-8-benzoyl-l,2,3» 4-tetrahydronaftalen, 2-/K-methyl-N-benzylamino/-8-isobutyryl-l,2,3 4-tetrahydro- naftalen, 2-diallylamino-8-fenylacetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-diethylamino-8-/p-methoxybenzoyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen2V^i-n-propylamino/-8-trifluoraeetyl-1,2,3,4-tetrahydro- naf talen, 2-benzylmethylamino-8-heptanoyl-l,2,3»4-tetrahydronaftalen, 2-/di-n-propylamino/-8-/ &amp; -methylpropionyl/-l,2,3,4-tetra- hydronaf talen, 2-dimethylamino-8-cyklohexylkarbonyl-l,2,3» 4-tetrahydronafta-len, 2-/di-cyklopro pylmethylamino/-8-/ ^-chlorpentanoyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-/di-n-propylamino/-8-/p-chlorfenylacetyl/-thio-l,2,3,4-tet-rahydronaf talen, 2-ethylamino-8-propionyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 2-n-butylamino-8-/<9t ,-dimethylpropiony1/-1,2,3,4-tetra-hydronaftalen, 2-/di-n-propylamino-8-/"$ -/4'-methoxyf enyl/propionyl_^-1,2- 3,4-tetrahydroňaftalen, 2- /di-n-propylamino/-8-/, flC-dimethylbutyryl/-l,2,3»4-tetrahydronaftalen, 3- /di-n-propylamino/-5-acetylchroman a podobné sloučeniny.
Sloučeniny podle vynálezu se mohou připravovat o soběznámými způsoby pracovníkům v oboru. Sloučeniny, kde zname-ná X skupinu vzorce -CH^- a atom vodíku, se s výhodou při-pravují přípravou 8-brom-2-tetralonu. Tento 8-brom-2-tetralonse pak redukčně aminuje na žádaný amin za vzniku žádaného 2-amino-8-bromtetralinuvého meziproduktu. Tento 8-bromový mezi-produkt se pak zpracovává na žádaný produkt přímo nebo přesodpovídající sloučeninu, ve které v poloze 8 je skupina iggltaiíaiSaOKtM^-^^-tlt-íu ύ .n . ·:-. . . . - - 10 - vzorce r2ch/oh/-
Tyto reakce znázorňuje následující schéma:A. Syntéza 8-rbrom-2-tetralonu
CH2C12 B. Redukční aminace
x \ C. Náhrada atomu bromu jakožto substituentu lithiováním - 11 :1·;:·:·.:- ...- /·;· .<···.:. .•••.r-í
Mg
.7.-1• ·· M D. Transformace karbonylového derivátu na sloučeninu podlevynálezu
/' '· ;
CHO
COZ
Ja
produkt;činidle;se napřsám jakněho vzJestliždukt /A
T způsobyakcí vhthylene Zí použití tetrahy čeninu s aminredukuj 12
'’'W shora naznačeno, představují 8-brom-2-tetralony mezi-, které při redukční aminaci a po lithiování vhodným přecházejí na sloučeniny podle vynálezu. Jestližeíklad použije aldehydu, získaný produkt, jakkoliv jeo takový účinný je obecně meziproduktem sloučeniny obac-orce I /A -QEQR/ pro přípravu konečného produktu,e se použije esteru, získá se jako takový konečný pro- je -Cz0/. etralony jsou dostupné nejrůznějšími o sobě známými. Například se mohou připravovat Priedel-Craftsovou re-odného v jádru substituovaného fenylacetylchloridu s e-m v přítomnosti chloridu hlinitého. skaný tetralon se může jednoduchou redukční aminaci zavybraného aminu převádět na 2-amino-8-brom-l,2,3,4- dronaftalen, použitelný jakožto meziprodukt pro slou-podle vynálezu. Tetralon se nejdříve nechává reagovatem za vzniku odpovídajícího enaminu, načež se enamine borohydridem sodným na tetrahydronaftalen. - 13 - 2-Amino—8—brom-1,2,3»4-tetrahydronaftelen se může pou-žívat pro přípravu sloučenin podle vynálezu vytvořením lithio-vého meziproduktu lithiační reakcí za použití alkyllithia,s výhodou n-butyllithia. Reaktivní lithiový meziprodukt sepak zpracovává vhodnou karbonylovou sloučeninou za vzniku bučípřímo ketonu nebo prekursoru ketonu. Tak se zpracováním8-lithiotetralinu sloučeninou obecného vzorce
R2C0Z kde znamená Z atom halogenu, alkozyskupinu, hydroxyskupinu,aryloxyskupinu, skupinu vzorce n -S-/C1_5alkyl/, -OCOgR', /=1, 'C n
Me
-0—N r
OMe po zpracování získá žádaný keton.
Nebo se zpracovává 8-lithiotetralin oxidem uhličitým azískaný karboxylát se zpracovává organilithiovým činidlem, na-příklad methyllithiem, čímž se získá odpovídající keton.
Další alternativní způsob přípravy zahrnuje reakci 8-lithio-tetralinu se vhodným aldehydem za získání alkoholu obecnéhovzorce I /A-GHOH/, který se pak oxiduje na keton. Zmíněný al-kohol se také může připravovat adicí vhodného organokovovéhočinidla /vzorce RgM, zn&amp;Btená M lithium, halogehxd hořčíkuhalogenin zinku a podobně/ na 8-formyl-2-aminotetralin, 8-Rormyl-2-aminotetralin se připravuje adicí 8-lithio£-amino-tetralinu na dimethylformamid a zpracováním získaného produk-tu vodou.
Nebo se může 8-brom-2-tetralon nejdříve chránit a bromo-vý substituent se může převádět na vhodný keton, jak shorapopsáno. Získaný 8-acyl-2«.tetralon se může po odstraněníobráníní skupiny pak redukčně aminovat na sloučeninu podle vy-nálezu.
Ye shora uvedených reakcích se může 8-lithiotetralin nahradit odpovídajícím Grignardovým činidlem k získání žáda-ného produktu.
Sloučeniny podle vynálezu, kde znamená X atom kyslíku,se mohou připravovat redukční aminací a náhradou bromu, jakshora uvedeno, avšak za použití 5-brom-3-chromanonu. Tento 5-brom-3-chromanon se může připravovat sledem reakcí vycházejí-cích s m-bromfenolu. m-Bromfenol se zpracovává allylbromidemv přítomnosti uhličitanu draselného za získání allyl-4-brom-fenyletheru. Ether se převádí na 2-allyl-3-bromfenol zahřátímv přítomnosti Ν,Ν-dimethylanilinu. Penol,po reakci s ethyl-chloracetátem, se převádí na ethylester 2-allyl-3-/karboxy-methoxy/brombenzen. Po oxidaci .za použití ozonu následovanéredukčním zpracováním se allylová skupina převádí na formyl-methylovou skupinu, která se dále oxiduje za použití Joneso-va reakčního činidla na karboxymethylovou skupinu, přičemž zís-kaným produktem je ethylester /2-karboxymethyl-3-brom/fenoxy-octové kyseliny. Parciální ester se převádí na diethylesterza použití ethanolu a plynného chlorovodíku. V přítomnostiterc.-butoxidu draselného se ester cyklizuje na směs 4-ethoxy-karbonyl-5-brom-3^chromanonu a 2-ethoxykarbonyl-5-brom~3-chro-manonu. Po zahřítí v přítomnosti kyseliny se 2-ethoxykarbo-nyl-5-chrom-3-chromanon převádí na 5-brom-3-chromanon.
Alternativní a zlepšený způsob přípravy 5-'brom-3-chro-manonu zahrnuje sled reakcí začínající a vycházející z ethyl-esteru /2-allyl-3-karboxymethoxy/brombenzenu. Brombenzen seoxiduje za použití ozonu za vzniku,po zpracování dimethyl-thioetherem, ethylesteru /2-formylmethyl-3-karboxymethoxy/-brombenzenu. Pormylmethylový substituent se dále oxiduje nakarboxymethylovou skupinu za použití Jonesova reakčního či-nidla, přičemž získaným produktem je /2-brom-6-ethoxykarbonyl-methoxy/fenyloctová kyselina. Kyselina se esterifikuje naterc.-butylester za použití terc.-butylacetátu a kyselinysírové, načež se získaný diester cyklizuje v přítomnostiterc.-butoxidu draselného na 4-terc.-butoxykarbonyl-5-brom- 3-chromanon. Pak se terc.-butoxykarbonylová skupina uvolníza použiti kyseliny trifluoroctové za vytvoření žádaného5-brom-3-chromanonu. - 15 -
Sloučeniny podle vynálezu, kde X znamená atom síry, sezískají náhradou bromu v odpovídajících 2-amino-5-bromthio-chromanech. 2yto 2-amino-5-bromthioehromany se získají sle-dem reakcí, přičemž se vychází z m-bromthiofenolu· Thiofenolse zpracovává v zásadě kyselinou β-chlorpropionovou za zís-kání m-bromfenylthiopropionové kyseliny. Kyselina se pakcyklizuje kyselinou polyfosforečnou nebo thionylchloridemnebo fosgenem nebo Lewisovou kyselinou za vzniku směsi 5-brom- 4-thiochromanonu a 7-brom-4-thiochromanonu. Thiochromanonovásměs se redukuje za použití například borohydridu sodného zavzniku 4-brom-l,2-benzothiopyranu, který se pak oxiduje orga-nickým peroxidem na odpovídající sulfoxid mající epoxyskupi-nu v poloze 5,4· Po zpracování lewisovou kyselinou se vy-tvoří 5-brom-3-thiochromanonsulfoxid, který se mů£e reduko-vat na odpovídající thiochromanon za použití dimethylsulfiduv přítomnosti ahhydridu kyseliny trifluoroctové, oxalylchlo-ridu, thionylchloridu a podobných činidel, nebo redukční ami-nací na 5-amino-5-brom-thiochromansulfoxid zpracováním vhod-ným aminem a borohydridem sodným. Pak se provede redukce nažádaný 3-amino-5~bromthiochroman za použití ahhydridu kyse-liny trifluoroctové.
Dva přídavné alternativní způsoby přípravy sloučenin pod-le vynálezu se připravují přes dva nové meziprodukty, kterýchse vynález rovněž týká. Výchozí materiál pro oba tyto způsobyje shora popsaná hromovaná sloučenina, kde X, R, R^ a R^ ma"jí shora uvedený význam.
První sled reakcí postupuje přes trialkylstanylový me-ziprodukt obecného vzorce III
/111/ - 16 - kde znamená R? alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Tyto sloučeniny obecného vzorce III se připravují reakcíodpovídající hromované sloučeniny s n-butyllithiem a zpracová-ním získané lithiované sloučeniny chlortrialkyloinatanem ..s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu. Cínatý meziprodukt se pak nechává reagovat s acylchlo-ridem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako je napříkladdichlorbis/trifenylfosfin/palladium II nebo palladiumdichlorid.Tuto reakci popsa^Yamamoto a Yanagi, Chem. Dharm.Bull., 50 /6/str. 2005» 1982 , Milstein a Stille, J. Am. Chem. Soc. 100,str. 5656» 1978 a J. Org. Chem. 44, str. 1615, 1979·
Druhý přídavný sle^podstupuje přes alkynový meziproduktobecného vzorce IV
/IV/ kde Σ,' R, R^ a R^ mají shora uvedený význam a kde znamená Rgatom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku substi-tuovanou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, arylovou sku-pinu, substituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinus 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podílu nebo substituovanouarylalkylovou skupinu s 1 až 5 atomy uhlíku v alkylovém podí-lu. ‘-‘•‘ento sied je vhodný pro přípravu sloučenin podle vyná-lezu, kde znamená Rg alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlí-ku, substituovanou’ alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku,arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo substituo-vanou alkylarylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
Shora uvedené sloučeniny obecného vzorce IV se připra-vují reakcí sloučenin obecného vzorce •f ··; ‘ /;,'ý.·'.>.'
kde B a a X mají shora uvedený význam, se 1-alkinem vevhodném inertním rozpouštědle a v přítomnosti palladiovéhokatalyzátoru, jako je například tetrakis/trifenylfosfin/palla-dium nebo chlorid; -palladnatý. Získaný alkin se převádí na sloučeninu podle vynálezuhydratací v přítomnosti vhodného katalyzátoru. Jakožto vhod-né katalyzátory se uvádějí příkladně protické kyseliny, jakoje kyselina chlorovodíková, bromovodíková a sírová, jakož ta-ké rtuínaté soli.
Mezi sloučeniny podle vynálezu patří také sloučeniny,kde R a R^ spolu dohromady vytvářejí skupinu vzorce -ch2ch2gh2- '^yto sloučeniny se mohou připravovat z odpovídajících atomembromu substituovaných tetralonů, chromanonů nebo thiochromano-nů.
Shora uvedená, atomem bromu substituovaná sloučenina senechává reagovat s pyrrolidinem za vytvoření odpovídajícího 3-pyrrolidino-l,2-dihydronaftalenu, 3-pyrrolidinobenzopyranunebo 3-pyrrolidinobenzothiopyranu. 3-Pyrrolidinosloučenina sepak nechává reagovat s akrylamidem za vzniku odpovídajícíhocyklického amidu za přemostění polohy 3»4 a obsahující sku-pinu vzorce -NH-C0-CH2-CH2-. Vzniklý produkt se pak postupněredukuje, nejdříve za použití HSiEt^ a kyseliny trifluor-octové k redukci dvojně vazby v poloze 3,4 a pak použitím .BgHg nebo BH^^SMe2 k redukci cyklického amidkarbonylu. Vznik-lý produkt je vysoce užitečným meziproduktem pro sloučeninypodle vynálezu. Tímto meziproduktem je sloučenina, kde zna-mená X skupinu -CHg-, -S-, -0-, R^ atom vodíku a B a spo-lu dohromady skupinu vhorce -CHgCHgCHg-. Kromě toho mezi- - 18 - produkt obsahuje jakožto substituent atom bromu v poloze 8tetralinu /X znamená skupinu -CEL,-/ nebo v poloze 5 chroma- tom síry/·
Shora uvedené meziprodukty se mohou dále modifikovatkonverzí skupiny symbolu fí-j. z atomu vodíku na alkylovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, allylovou skupinu, cyklopropyl-methylovou skupinu nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 ato-my uhlíku v alkylovém podílu reakcí se vhodným organickým jo-diem nebo bromidem. Dále v přípdech, kdy X znamená skupinu vzorce
nebo
což je získatelné z odpovídajícího thiochromanu oxidací jodis·taném sodným nebo peroxykyselinou například kyselinou peroxy-octovou m-chlorperoxybenzoovou, v kyselém prostředí.
Opticky aktivní isomery racemátů podle vynálezu spadajírovněž do rozsahu vynálezu. Takové opticky aktivní isomeryse mohou připravovat ze svých případných opticky aktivníchprekursorů shora popsanými způsoby nebo dělením racemickésměsi. Dělení je možné v přítomnosti vhodného činidla, chromá'tografií nebo preparativní krystalizací. Obzvláště vhodnýmdělicím činidlem jsou kyseliny d-vinná a 1-vinná, d-ditolu-oylvinná a 1-ditoluoýlvinná a podobné kyseliny.
Obzvláště výhodným způsobem pro přípravu opticky aktiv-ních isomerů sloučenin podle vynálezu je přes v poloze 8 sub-stituovaný 2-tetralon, v poloze 5 substituovaný 3-chromanonnebo v poloze 5 substituovaný 3-thiochromanon. Všechny tytomeziprodukty se mohou redukčně alkylovat opticky aktivním -fenetylaminem, načež se získaná směs diastereomerů roz-dělí známým způsobem, jako je například chromatografie. Od-štěpením -fenethylového podílu se získá odpovídajícím způ-sobem substituovaný, opticky aktivní 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaftalen, 3-aminochroman nebo 3-amihothiochroman.
Dodmínky, nutné pro odstranění fenethylového podílu, - 19 3sou poměrně drsné a mohou vést k rozrušení integrity tetra-linového jádra, chromenu nebo thiochromanové molekuly. Zjis-tilo se, že odštění se může provádět mnohem snadněji a účin-ným způsobem vyžadujícím jen mírné podmínky štěpení, když sejako příslušného ^L-fenethylaminu použije p-nitro-¢¢,-fenethyl-aminu.
Odštěpení p-nitro- oL-f enethylového podílu se dosahujeredukcí p-nitroskupiny následovanou kysele katalyzovanou sol-volyzou získaného p-amino- ct -fenethylového podílu. Reakcenitroskupiny se může provádět nejrůznšjšími redukčními pro-středky včetně například chloridu titanitého, lithiumalumi-niumhydridu nebo systému zinek/kyselina octová nebo kataly-tickou hydrogenací. K solvolytickéiau štěpení dochází, když semonohydrochlorid /nebo jiná monobázická sůl/ redukčního pro-duktu zpracovává vodou nebo alkoholem při teplotě místnostinebo v některých případech při zvýšených teplotách. Obzvláš-tě vhodným způsobem pro odstranění p-nitro- oi -fenethylovéskupiny je hydrogenace aminmonohydrochloridu v methanolu napaladiovém katalyzátoru.
Jak shora uvedeno, sloučeninami vysoce užitečnými jakož-to meziprodukty pro sloučeniny podle vynálezu jsou odpovídají-'cí v polze 8 atomem bromu substituované sloučeniny. Zjistilose, že v poloze 8 atomem bromu substituované sloučeniny ve svéopticky aktivní formě nejsou dostupné za použití rutinníhozpůsobu, jsou však připravítelné za použití popsaného způso-bu používajícího p-nitro- OÍ* -fenethylaminu.
Sloučeniny, používané jako výchozí počáteční látky připřípravě sloučenin podle vynálezu jsou o sobě známy a ochotněpřipravitelné standardními postupy, běžně používanými pracov-níky v oboru. Kromě toho každý shora popsaný sled pro přípra-vu sloučenin podle vynálezu zahrnuje o sobě známé reakce běž-ně používané pracovníky v oboru. “'armaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami podle vy-nálezu se zpravidla připravují reakcí 1,2,3,4-tetrahydronaf-talenu, chromanu, thiochroman; sulfoxidu nebo thiochroman- - 20 - sulfonu podle vynálezu s ekvimolárním množstvím nebo s nad-bytkem kyseliny. Heakční složky se zpravidla nechávají rea-govat ve vhodném rozpouštědle, jako je například diethylethernebo benzen, a soli se zpravidla vysráží z roztoku v průběhupřibližné jedné hodiny až 10 dní a mohou se izolovat odfil-trováním. následující příklady vynález blíže objasňují, nijak jejvšak neomezují; objasňují způsoby přípravy sloučenin podlevynálezu. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 Příprava 2-di-n-propylamino-8-pentanoyl-l,2,3,4-tetrahydro-naftalenu ve formě oxalátové soli Přidá se n-butyllithium /3,5 mmol, 3,0 ml, 1,2 M roztokv hexanu/ do roztoku 8-brom-2-di-n-propylamino-l,2,3,4-tetra-hydronaftalenu /1,0 g, 3,2 mmol/ v tetrahydrofuranu /10 ml/při teplotě -78 °0. B-eakční směs se míchá při teplotě -78°C po dobu 45 minut a pak se přidá n-pentanal /0,41 ml, 3,9 mmol/. Míchá se při teplotě -78 °0 po dobu 5 minut, pakse reakčnípněs nechá ohřát na teplotu místnosti a vlije sedo zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Získaný roz-tok se promyje jednou etherem a etherová vrstva se vyhodí.Vodná vrstva se alkalizuje hydroxidem amonným ve formě roz-toku a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší /sí-ranem sodným/ a zkoncentruje se, čímž se získá 0,95 g su-rového produktu. Čištění silikagelovou chromatografií za použití systé-mu 1 í 1 etherihexan se stopou hydroxidu amonného se získá0,68 g produktu MS/FD/ m/e - 317· Přidá se pyridiniumchlorchromát /0,9 g, 4,0 mmol/ a 0,4nm molekulární síto /30 g/ do roztoku 2-di-n-propylamino-8-/1'-hydroxy-l-pentyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu /0,63 g, - 21 2,0 g/ v methylenchloridu /50 ml/. Reakční směs se míchápři teplotě místnosti po dobu jeden a půl hodiny a pak sereakčníssměs rychle ochladí přidáním methanolu /50 ml/- Etherse přidává až do chvíle, kdy se reakční směs zakalí a směsse pak vnese na silikagelový sloupec a eluuje se etherem. E-luát se zkoncentruje. Eluování sloupce pokračuje 10% metha-nolem v methylenchloridu a eluent se zkoncentruje, čímž seaíská produkt, který se trituruje methanolem a zfiltruje sepřes celit. Filtrát se spojí se surovým produktem z ethero-vého roztoku a zkoncentruje se. Čištěním tohoto materiálu nasilikagelovém sloupci za použití systému 1:5 ether;hexan sestopou hydroxidu amonného se získá 240 mg žádané sloučeniny.HS/FD/í m/e - 515. Vytvoří se oxalátová sůl a překrystalujese ze systému ethylacetát/hexan, čímž se získá 165 mg bílýchkrystalů o teplotě tání 107 až 108,5 °C.
Elementární analýza vypočteno; C 68,12 H 8,70 li 5,45 nalezeno; C 67,85 H 8,67 R 5,41 Příklad 2 Příprava 2-di-n-propylamino-8-trifluoracetyl-l,2,5,4-tetrahyd-ronaftalenttve formě hydrobromidové soli
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,5,4-tetrahydro-naftalen /1,0 g, 5,2 mmol/ v 10 ml tetrahydrofuranu a směs seochladí na teplotu -78 °0, načež se přidá 2,2 ml n-butyllithia/1,6 M roztok v hexanu/. Reakční směs se míchá při teplotě-78 °C po dobu 40 minut. Přidá se ethyltrifluoracetát /0,42ml, 5,5 mmol/ a směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, na-čež se vlije do vody, hodnota pH se upraví na 12 a směs se ex-trahuje methylenchlcridem. Extrakt se vysuší síranem sodnýma odpaří se, čímž se získá 1,1 g zbytku.
Zbytek se čistí na silikagelovém sloupci, který se eluu-je za použití systému 5:1 směsi hexanu a etheru obsahující - 22 - stopu hydroxidu amonného. Frakce, obsahující nečistý produkt,se spojí, čímž se získá 24-0 mg směsi, která se dále čistízpracováním na silikagelovém sloupci* Vhodné frakce z tohotodruhého chromatografického čištění se spojí s čistou frakcíz prvního chromatografického čištění, čímž se získá 240 mgproduktu. Produkt se převádí na hydrobromidovou adiční sůl asůl se překrystalovává ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímžse získá 150 mg žádané sloučeniny ve formě žluté pevné látkyo teplotě tání 142 až 144 °C.
Elementární analýza vypočteno: C 52,95 H 6,17 N 3,43 nalezeno: C 53,19 H 6,08 N 3,35 Příklad 3 Příprava 2-di-n-propylamino-8-propionyl-l,2,3,4-tetrahydro-naftalenu ve formě oxalátové soli.
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen /8,5 g, 27,4 mmol/ v 80 ml tetrahydrofuranu a ochla-dí se na teplotu -78 °C, načež se přidá 25,7 ml n-butyl-lithia /1,6 M roztok v hexanu/. Směs se míchá při teplotě-78 °G po dobu jedné hodiny, načež se přidá 2,4 ml /32,9 mmol/propionaldehydu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti apak se vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extraktse vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 9,1 g žlu-tého oleje.
Olej se vnese na silikagelový sloupec .a eluuje se směsí3 % methanolu v methylenchloridu, obsahující stopu hydroxidu,2můtXného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 6,5 g /82,0 %teorie/ 2-di-n-propylamino-8-/lz-hydroxypropyl/-l,2,3,4-tet- rahydronaftalenu ve formě čirého oleje.
Uvedený produkt se rozpustí ve 250 ml methylenchloridua přidá se 17,0 g /78,7 mmol/ pyridiniumchlorchromátu /PCC/spolu se 30 g 0,4 nm molekulového síta. Směs se míchá po do-bu tří hodin při teplotě místnosti, načež se přidá 250 ml - 25 - 'ίθ7.*«·ί'λ"; ί '<*'· -Λ··'η''ί:·,'. .'Λ uř ι\Υ. ι/Λ'·«,Λ; '-.·< etheru a celit. Směs se pak vlije na krátký silikagelový slou-pec a eluuje se etherem. Přidá se methanol k rozpuštění hně-dého kalu, který se vysráží po přidání etheru do reakční smě-si. Tento materiál se vnese na sloupec a eluuje se 10$ metha-nolem v methylenchloridu. Eluát se zkoncentruje za získáníhnědého oleje, který se dále čistí sloupcovou chromatografiíza použití systému 2:1 hexanysether a pak za použití čistéhoetheru jakožto rozpouštědla. -Frakce, obsahující produkt, sespojí a zkoncentrují se, čímž se získá 4»7 g produktu. Vytvo-ří se oxalátová sůl tohoto produktu v množství 2,5 g a třikrátopakovaným překrystalováním ze systému ethanol/ether se získáprodukt ve formě bílé pevné látky /1,5 g^o teplotě tání 114,5až 115 °C/.
Elementární analýza vypočteno: G 66,82 H 8,29 H 3,71 nalezeno: C 67,07 H 8,20 K 4,00 Příklad 4 Příprava 2-di-n-propylamino-8-butanoyl-l,2,5,4-tetrahydro-naftalenu ve formě hydrobromidové soli / 320zpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,5»4-tetrahydro-naftalen /5,0 g, 16,1 mmol/ v 50 ml tetrahydrofuranu a směsse ochladí na teplotu -78 °G, načež'se přidá 21,0 ml n-butyl-lithia /0,92 M roztok v hexanu/. Směs se míchá po dobu 50 iminut a přidá se 1,85 ml /21,0 mmol/ butyraldehydu. Směs senechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc, načežse vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extraktse vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 6,4 gzbytku. fZbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje sesměsí 2 $ methanolu v methylenchloridu obsahující stopu hyd-roxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 4,8 g2-di-n-propylamino-8-/l'-hydroxybutyl/-l,2,5,4-tetrahydro-naftalenu ve formě hustého oleje. - 24 -
Olej /4,0 g, 13,2 mmol/ se rozpustí ve 200 ml methylen-chloridu a přidá se 0,4 nm molekulární síto /30 g/· Směs semíchá a přidá se 10,0 g /46,2 mmol/ PCC. V míchání se pokraču-je po dobu tří hodin při teplotě místnosti, načež se směs vli-je na vrstvu silikagelu a eluuje se postupně etherem, a 3%methanolem v methylenchloridu obsahujícím stopu hydroxidu a-moného, čímž se získá produkt ve formě hnědého oleje.
Olej se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se směsí3 $ methanolu a methylenchloridu obsahující stopu hydroxiduamonného. Vhodné frakce se spojí k získání oleje, který serozpustí v etheru za vzniku hnědé sraženiny. Sraženina se oddě·lí filtrací a filtrát se odpaří, čímž se získá 3,0 g světlehnědého oleje jakožto volná zásada připravované sloučeniny.
Jeden gram tohoto oleje se převede na hydrobromidovou sůla překrystaluje se ze směsi methanolu a ethylacetátu, čímž sezíská 0,9 g žádané sloučeniny ve formě hnědožlutých krysta-lů o teplotě tání 122 až 123 °C. Po druhém překrystalování sezíská 750 mg produktu o teplotě tání 125 až 126,5 °0·Elementární analýza vyjiočteno: 0 62,82 H 8,43 ΪΓ 3,66 nalezeno: 0 63,09 H 8,22 N 3,66 Příklad 5 Příprava 2-di-n-propylamino-8-/ -methylpropionyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen ve formě hydrobromidové soli
Eozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen /1,0 g, 3,2 mmol/ v 10 ml tetrahydrofuranu a ochladíse na teplotu -78 °C, načež se přidá 3,5 ml /1,0 M roztokv hexanu/ n-butýllithia. Do získané směsi se po 30 minutáchpřidá 0,41 ml /3,5 mmol/ methylisobutyrátu; směs se míchápři teplotě -10 °G po dobu 30 minut a pak se vlije do 10$ vod-né . chlorovodíkové kyseliny, promyje se etherem a hodnota pHse zvýší na 10. Směs se extrahuje methylenchloridem a extrakt - 25 - se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 0,72 gzbytku.
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se po-stupně směsí 4:1 hexanu a etheru, obsahující stopu hydroxiduamoného a pak směsí 5:1 hexanu a etheru obsahující stopu hyd-roxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 190 mgvolné zásady připravované sloučeniny.
Sloučenina se převede na svoji hydrobromidovou sůl a pře-krystaluje se z ethylacetátu, čímž se získá 80 mg žádané slou-čeniny ve formě hnědožlutých krystalů o teplotě tání 175 až 176,5 °C.
Elementární analýza vypočteno: 0 62,82 H 8,43 K 3,66 nalezeno: C 62,54 H 8,53 K 3,44 Příklad 6 Příprava 2-di-n-propylamino-8-//5 -methylbutyryl/-l,2,5,4-tetrahydronaftalenu ve formě hydrobromidové soli
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,5,4-tetrahydro-naftalen /1,0 g, 5,2 mmol/ v 10 ml tetrahydrofuranu a ochla-dí se na teplotu -78 °0, načež se přidá 5,5 ml n-butyryllithia/1,0 M roztok v hexanu/. Po 50 minutách se přidá 0,53 ml /3,5mmol/ ethylisovalerátu a směs se nechý. ohřát na teplotu -10°G a udržuje se na této teplotě po dobu 50 minut. Směs sepak vlije do zředěné 'kyseliny, promyje se etherem a hodnotapH se nastaví na 10. Směs se extrahuje methylenchloridem a extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá0,83 g zbytku.
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se po-stupně směsí 4:1 hexanu a etheru, obsahující- stopu hydroxi-du amonného a pak směsí 5:1 hexanu a etheru obsahující stopuhydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 50mg volné zásady žádané sloučeniny. ' i·'·'·: - 26 - Ά r\
I >5
Volná zásada se převede na hydrobromidovou sůl, která V se překrystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu, čímž se zís- “ g ká 30 mg žádané sloučeniny ve formě hnědožlutého prášku o tep- $ lote tání 131 až 132 °0. ’ §
Elementární analýza vypočteno: 0 63,63 H 8,64 li 3,53 | nalezeno: C 63,35 H 8,42 N 3,83 Příklad 7 Příprava 2-di-n-propylamino-8-dimethylpropionyl-l,2,3,4- ® tetrahydronaftalenu ve formě hydrobromidové solí 5
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydro-naftalen /1,0 g, 3,2 mmol/ ve 20 ml tetrahydrofuranu a ochla-dí se na teplotu -78 °C, načež se přidá 4,7 ml n-butyllithia/0,82 M roztok v hexanu/. Směs se míchá po dobu 30 minut přiteplotě -78 °C, načež se přidá 0,56 ml /4,2 mmol/ methyltri-ethylacetátu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti a pakse vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt sevysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 1,6 g zbytku,
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se smě-sí 3 : 1 hexanu a etheru obsahující stopu hydroxidu amonné-ho. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 140 mg volné zása-dy žádané sloučeniny.
Volná zásada se převede na hydrobromidovou sůl a překrys-taluje se ze systému methanol/ethylacetát, čímž se získá 80mg žádané sloučeniny o teplotě tání 157 až 158 C.
Elementární an^xlyza vypočteno: 0 63,63 H 8,65 N 3,53 nalezeno: G 63,39 H 8,46 N 3,43 Příklad 8 Příprava 2-di-n-propylamino-8-cyklohexankarbonyl-l,2,3,4- Íií - 27 - tetrahydronaftalenu ve formě oxalátové soli
Způsob A: \
Rozpustí se 2-ďi-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahydro- (žnaftalen /1,0 g, 3,2 mmol/ v 10 ml tetrahydrofuranu a och- 'i ladí se na teplotu -78 °0, načež se přidá 2,8 ml n-butyl- ; lithia /1,27 M roztok v hexanu/. Směs se míchá při teplotě ' · -78 °0 po dobu 45 minut, načež se přidá 0,59 ml /3,5 mmol/ ethylcyklohexankarboxylátu. Směs se nechá ohřát na teplotu
místnosti a pak se vlije do 10$ roztoku kyseliny chlorovodí- J kove, promyje se etherem, hodnota pH se nastaví na 10 hydro- f xidem amonným a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 0,8 g zbyt- j ku. ξ
Zbytek se vnese na silikagelový sloupec a eluuje se smě- \ >:
sí 3í1 hexanu a etheru, obsahující stopu hydroxidu amonného. I
Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 0,36 g žádané slouše- í niny. “ \ §
Způsob B: ř í Přidá se butyllithium /1,2 M roztok v hexanu, 3,0 ml, λ 3,5 mmol/ do roztoku 8-brom-2-di-n-propylamino-l,2,3,4-tet- , · '{ rahydronaftalenu /1,0 g, 3,2 mmol/ v tetrahydrofuranu /10 ml/ í při teplotě -78 °0 a míchá se po dobu 45 minut při této tep^-lote. Pak se přidá cyklohexankarboxaldehyd /0,47 ml, 3,9 mmol/. *Reakční směs se míchá při teplotě -78 °0 po dobu 5 minut a ΐ pak se nechá ohřát na teplotu místnosti. Vodná vrstva se al- r kalizuje hydroxidem amonným a extrahuje se methylenchloridem. £
Extrakt se vysuší /síranem sodným/ a zkoncentruje se, čímž i se získá 1,1 g surového produktu. Surový produkt se rozpustí 5 v methylenchloridu /50 ml/ a přidají se molekulová síta a py- | ridiniumchlorchromát /1,4 g, 6,4 mmol/. Reakční směs se mí- í? i- chá při teplotě místnosti po dobu dvou hodin. Přidá se metha- nol /50 ml/ a reakční směs se zkoncentruje za vzniku suspen- $ ze. Suspenze se rozpustí v methyl enchloridu /50 ml/ a při- << V; dá se dostatečné množství etheru ke vzniku zkaleného roztoku. í
Tento materiál se vnese na vrstvu silikagelu a eluuje se w 28 - etherem.
Silikagelová vrstva se eluuje 10 $ methanolu v methy-lenchloridu a eluát se zkoncentruje za získání olejovitéhozbytku. Tento materiál se trituruje s methanolem a zfiltruj<se přes celit. Filtrát se zkombinuje s etherovým roztokemshora uvedeným a zkoncentruje se. Získaný materiál se roz-pustí v methylenchloridu. Přidá se ether až do chvíle, kdyse objeví zákal a pak se provede filtrace přes florisil.Filtrát se zkoncentruje, Čímž se získá 560 mg oleje, kterýse čistí silikagelovou chromátografií za použití systému5:1 hexan:ether obsahujícího stopu hydroxidu amonného.Vhodné frakce se spojí a zkoncentrují se, čímž se získá550 mg žádané sloučeniny. Oxalátová sůl se připraví a pře-krystaluje se ze systému.ethylacetát/hexan, čímž se získá570 mg bílé pevné látky o teplotě tání 98,5 až 100 °C.Elementární analýza vypočteno: C 69,58 H 8,64 H 3,25 nalezeno: C 69,28 H 8,87 N 5,00 Příklad 9 Příprava 2-di-n-propylamino-8-benzoyl-l,2,3,4-tetrahydro-naftalenu ve formě tosylátové soli
Rozpustí se di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahyd-ronaftalen /1,0 g, 3,2 mmol/ ve 20 ml tetrahydrofuranu aochladí se na teplotu -76 °C, načež se přidá 3,0 ml n-bu-tyllithia /1,6 M roztok v hexanu/. Směs se míchá při teplotě -78 °0 po dobu jedné hodiny, načež se přidá 0,5 ml /4,8 mmol/ benzaldehydu. V míchání se pokračuje po dobu 15 minut ♦ a směs se pak nechá ohřát na teplotu místnosti a pak se vlije do vody a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vy-suší síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 1,4 g žluté-ho oleje.
Tento olej se vnese na silikagelový sloupec a eluujese směsí 1:1 hexanu a etheru, obsahující hydroxid amonný. - 29 Z'·.;OV^tísiKi'S. .: '<’;-·;;fe:;;,.'ť-, -.
Shodné frakce se: spojí, čímž se získá 2—di—n—propylamino—8— /dL -hydr.oxybenzyl/-l ,2,3,4-tetrahydronaf talen. Získaný produkt se rozpustí /0,83 g, 2,5 mmol/ v 50 mlmethylenchloridu a přidá se přibližně 1 g molekulárních síta pak 1,9 g /8,6 mmol/ PCC. Směs se míchá po dobu dvou hodinnačež se zředí etherem a vlije se na silikagelový sloupec,
Sloupec se eluuje etherem a pak směsi 10 % methanolu a methy-lenchloridu. Erakce se spojí a zbytek se rozpustí v methanolua roztok se zfiltruje vrstvou celitu. Eiltrát se odpaří a zby-tek se vnese na sloupec Elorisilu, který se eluuje směsí 2:1hexanu a etheru. Vhodné frakce se spojí, čímž se získá 0,5 gvolné zásady připravované sloučeniny.
Volná zásada se převede na tosylétovou sůl, která se pře- ) krystaluje ze směsi acetonu a etheru, čímž se získá 125 mg žádané sloučeniny ve formě bílého prášku o teplotě tání 148,5 j až 149 °C. ? i
Elementární analýza: vypočteno: G 70,97 H 7,35 N 2,76 nalezeno: C 71,1S H 7,27 N 2,74 Příklad 10 í h v Příprava 2-ďi-n-propylamino-8-/p-chlorbenzoy1/-1,2,3,4-tet-rahydronaftalenu ξ·
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-1,2,3,4-tetra- £ hydronaftalen /1,0 g, 3,2 mmol/ v 10 ml tetrahydronaftalenu | a ochladí se na teplotu -78 °C, načež se přidá 3,5 ml n-bu- " ? tyllithia /1,0 M roztok v hexanu/. Směs se míchá po dobu jed- v né hodiny při teplotě —78 °C, načež se přidá 680 mg /1,5 ekvi- valentů/ 4-chlorbenzaldehydu v tetrahydrofuranu. Směs se mí- u chá po dobu 15 minut při teplotě -78 °G a pak se nechá ohřát í. na teplotu místnosti. Směs se vlije do 10% vodného roztoku ky- ťseliny chlorovodíkové, prcmyje se etherem, hodnota pH se na- | staví na 10 hydroxidem amonným a extrahuje se methylenchlo- £ ridem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se, čímž se - 30 se získá 1,5 g zbytku.
Zbytek se vnese ne silikagelový sloupec a eluuje sesměsí 1: 1 hexanu a ethylacetátu, obsahující stopu hydroxiduamonného. Vhodné frakce se spojí a tak se získá 1,3 g v podptatě čistého 2-di-n-propylamino-8 -/^-methyl-4'-chlorben-zyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalenu. Získaný v podstatě čistý 2-di-n-propylamino-8-/^ -met-hyl-4<-chlorbenzyl/-l,2,3,4-tetrahydronaftalen se rozpustív 50 ml methylenchloridu a přidá se 30 g 0,4 nm molekulovýchsít a pak 1,4 g /6,4 mmol/ pyridiniumchlorchromátu /PGC/.Směs se; míchá po dobu jedné hodiny a pak se zředí etherem aprolije se vrstvou silikagelu a silikagelová vrstva se pro-pláchne etherem» Filtrát se odpaří. Silikagel se promyjesměsi 10 % methanolu a methylenchloridu a filtrát se od-paří a zbytek se rozpustí v methanolu a dvakrát se filtruje.Tento filtrát se zkombinuje s etherovým filtrátem a vznik-lá směs se vnese ne silikagelový sloupec a eluuje se směsí2:1 hexanu a etheru, obsahující stopu hydroxidu amonného»Vhodné frakce se zkombinují, čímž se získá žádaná sloučenina0,3 g. ms/FD/: m/e = 369 Příklad 11 Příprava 2-ďi-n-propylamino-8-/o-fluorbenzoyl/-l,2,3,4-tet-rahydronaf.talenu ve formě p-toluensulfonové soli
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetra-hydronaftelen /1,0 gi/; 3,22 mmol/ v tetrahydrofuranu /25 ml/a ochladí se na teplotu -78 °C a přidá se 2,5 ml n-butyl-lithia /1,27 M v hexanu/. Po jedné hodině se přidá o-fluor·benzoylchlorid /0,38 ml, 3,22 mmol/» Směs se míchá po dobu10 minut při teplotě -78 °C, načež se reakční směs zpracu-je rychlýmjpřidáním vody při teplotě -78 °C» Reakční směsse pak vlije do zředěného roztoku kyseliny chlorovodíkovéa extrahuje se methylenchloridem. Vodná vrstva sealkali- - 31 - zuje hydroxidem sodným a extrahuje se methylenchloridem.Zásaditý extrakt se vysuší síranem sodným a zkoncentruje se,čímž se získá 200 mg zbytku, který podle NMR neobsahuje pro-dukt. Extrakt kyselého materiálu se vysuší /síranem sodným/a zkoncentruje se, čímž se získá 2,0 g zbytku. Čištěním .toho-to materiálu chromatografií na silikagelu za použití směsi1:1 etheru a hexanu , obsahující stopu hydroxidu amonného ja-kožto rozpouštědla, se získá volná zásada žádané sloučeniny/340 mg/. Sůl 130 mg tohoto materiálu s kyselinou p-toluen-sulfonovou se připraví a překrystaluje se ze systému ethylace-tát/ether, čímž se získá 118 mg žádané sloučeniny o teplotětání 107 až 109 °C.
Elementární analýza vypočteno: C 68,55 H 6,90 N 2,66 nalezeno: C 68,41 H 7,02 N 2,65 Příklad 12 Příprava 2-di-n-propylamino-8-/methoxyacetyl/-1,2,3,4-tetra-hydronaftalenoxalátu
Způsob A
Rozpustí se 2-di-n-propylamino-8-brom-l,2,3,4-tetrahyd-ronaftalen /5,0 g, 16,1 mmol/ ve 25 ml tetrahydrofuranu aochladí se na teplotu -78 °C, načež se přidá 3,22 ml n-bu-tyllithia /1M roztok v hexanu/. Směs se udržuje na teplotě-78 aC po dobu 1,5 hodin. Roztok se převede een^lou' do rozto-ku methylmethoxyacetátu /5,5 ml, 160 mmol/ v tetrahydrofura-nu při teplotě -78 °G. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, „pak se vlije do roztoku hydrogenuhličitanusodného a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší/síranem sodným/ a zkoncentruje se, Čímž se získá 6,8 g su-rového produktu.
Surový produkt se vnese na chromatografický sloupec aprodukt se eluuje za použití 4 % methanolu v methylenchloridu, - 32 - obsahujícím stopu hydroxidu amonného. Vhodné frakce se spojía tak se získá 1,4 g žádané sloučeniny. Připraví se sůl kyseliny štavelové a třikrát se pře-krystaluje z ethylacetátu, čímž se získá sůl ve formě bílé-ho prášku o teplotě tání 118 °C.
Způsb B a. 2-Di-n-propylamino-8-trimethylstannyl-l,2,3,4-tetra-hydronaftelen Přidá se butyllithium /1,2 M roztok v hexanu, 2,8 ml, 3,4 mmol/ do roztoku 8-brom-2-di-n-propylamino-l,2,3,4-tet-rahydronaftalenu /1 g, 3,22 mmol/ v tetrahydrofuranu /50 ml/při teplotě -78 °C. Po 1,5 hodiněL se přidá roztok trimethylcínehloridu /1,3 g, 2,0 mmol/ v tetrahydrofuranu /20 ml/.Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, míchá sepřes noc při teplotě místnosti, vlije se do vody a extrahujese; methylenehloridem. Extrakt se vysuší /síranem sodným/ azkoncentruje se za získání surového produktu. Čištěním chro-matografii za použití směsi 1 : 10 methanolu a methylenchlo-ridu s.e získá 1,2 g žádaného produktu, kterého ho přímo pou-žije v dalším stupni. h. 2-Di-n-propylamino-8-methoxyac etyl-1,2,3,4-tetrahyd- ronaftalen Přidá se bis-trifenylfosfinpalladiumdichlorid /120mg/ do roztoku 2-dipropylamino-8-trimethylstannyl-l,2,3,4-tetrahydr.onaftalen<4/500 mg, 1,27 mmol/ v benzenu /20 ml/.
Pak se přidá methoxyacetylchlorid /1,5 ml, 1,77 g, 16,5mmol/. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti přesnoc a pak se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin.Reakční směs se vlije do vody a pak se extrahuje methylen-chloridem. Extrakt se vysuší /síranem hořečnatým/ a zkon-oentruje se, čímž se získá 800 mg surového produktu. Čiš-těním chromatografií za použiti systému methanol:methylen-chlorid jakožto rozpouštědla se získá 380 mg 2-di-n-propyl-amino-8-methoxyacetyl-1,2,3,4-tetrahydronaftalenu. - 33 - •^0βΒ® Příklad 13 Příprava 2-di-n-propylamino-8-acetyl-l,2,3,4-tetrahydronaf-talenu
Způsob Á
Roztok n-butyllithia /1,6 M v hexanu, 15,1 ml, 24,2mmol/ se přidá do roztoku 8-brom-2-di-n-propylamino-l,2,3,4-tetrahydronsftalenu /5,0 g, 16,1 mmol/ v tetrahydrofuranu Λ /50 ml/ při teplotě -78 C a reakční směs se míchá při tep-lotě -78 °C po dobu jedné hodiny. Reakční směsí se probublá-vá plynný oxid uhličitý při teplotě -78 °Caž do rozptýlenítmavofialového zabarvení, které se vytvoří. Přidá se methyl- li.thi.um /1,4 M roztok v etheru, 23 ml/. Reakční směs se míchápři teplotě -78 °C po dobu 30 minut a nechá se pak ohřát nateplotu místnosti. Reakční směs se pak míchá po dobu dalších10 minut při teplotě místnosti·, přičemž se ztratí růžové za-barvení. Přidá se dalších 10 ml roztoku methyllithia a reakčnísměs opět zrůžoví. Po 15 minutách se růžové zabarvení ztratía přidá se dalších 10 ml methyllithia, Reakční směs se vlijena led, okyselí se: kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje seetherem.. Vodná vrstva se alkalizuje a extrahuje se methylen-chloridem. Zásadité extrakty se vysuší /síranem sodným/ azkoncentrují se, čímž se získá 3,8 g surového produktu. Čis-tí se chromátografií na silikagelu za použití syytému 2:Xhexan:ether, obsahujícího stopu hydroxidu amonného, čímž sezíská volná zásada žádané sloučeniny ve formě žlutého oleje/2,7 g, 61 % teorie/. Připraví se maleátová sůl a překrystaluje se ze systémumethanol/ethylacetát/hexan, čímž se získá maleátová sůl oteplotě tání 115 až 116 °C.
Elementární analýza vypočteno: C 67,84 H 8,04 N 3,60 nalezeno: C 68,07 H 8,02 N 3,55
Nebo se může připravit hydrochloridová sůl. Překrysta-, - 34 - 'Www»*»· láváním ze systému ethanol/ether se získá hydrochloridová sůlve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 124 až 125 °C.
Elementární analýza vypočteno: C 69,77 H 9,11 N 4,52 nalezeno: C 69,91 H 9,20 N 4,53 Způsob B Vnese se n-butyllithium /1,6 M roztok v hexanu, 60,5 ml, 96,8 mmol/ do roztoku 8-brom-2-di- -n-propylamino-1,2,3,4-tet- rahydronaftalenu /20,0 g, 64,5 mmol/ v tetrahydrofuranu /200ml/ při teplotě -78 °C a reakční směs se míchá při teplotě-78 °C po dobu jedné hodiny. Přidá se acetaldehyd /4,3 ml, 77,4mmol/ a reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti.Reakční směs se vlije do vody, alkalizuje se hydroxidem amonvným a extrahuje se methylenchloridem. Extrakt se vysuší /sí-ranem sodným/ a zkoncentruje se za získání 21,4 g žlutého o-leje.
Do roztoku tohoto žlutého oleje v methylenchloridu /800ml/ se přidá 0,4 nm molekulární síto /30 g/ a pyridiniumchlor-ehromát /27,8 g, 129 mmol/. Reakční směs se míchá při teplotěmístnosti po dobu jeden a půl hodin. Do reakční směsi se při-dá methanol a směs se zfiltruje přes vrstvu celitu. Filtrátse. zkoncentruje a čistí se chromatografií za použití Florisi-lu a systému 2:1 ether:hexan jakožto rozpouštědla. Vhodnéfrakce se spojí, čímž se získá 6,8 g žádaného produktu. Pev-né podíly, získané při filtraci přes vrstvu celitu, se sus-pendují v 10 % methanolu v methylenchloridu a čistí se sloup-covou chromatografií na Florisilu za použití 10 % methanoluv. methylenchloridu jakožto rozpouštědla. Frakce, obsahujícíprodukt, se. spojí a zkoncentrují se, čímž se získá zbytek,který se vyjme do malého množství methylenchloridu. Do roz-toku se přidá ether až do vzniku mírného zákalu. RÓztok sevnese na vrstvu silikagelu a eluuje se etherem. Tento materiálse spojí s produktem z půrvodního filtrátu a zkoncentruje se,čímž se získá methylketon ve formě světle hnědého oleje /9,9g/- - 35 - «jak shora uvedeno, sloučeniny /obecného vzorce 1/ podlevynálezu, zvláště sloučeniny obecného vzorce I, kde znamenáA skupinu vzorce )c/o/ mají schopnost vázat 5—HT^ receptor. Vynález se proto takétýká způsobu ovlivňování agonistického působení na 5-HT1Á re-ceptory, což zahrnuje podávání savcům v případě potřeby far-maceuticky aktivního množství sloučeniny obecného vzorce Ipodle vynálezu..
Zde používaným výrazem “farmaceuticky i^Zpinné množství"se zde vždy míní množství sloučeniny podle vynálezu, které jeschopné vázat šerotóninové 1A reeeptory. Specifická dávkasloučeniny, podávané podle vynálezu, ostatně je dána přís-lušnými okolnostmi, jako je například typ podávané sloučeni-ny, forma podání a ošetřované podmínky. Typická denní dávkaobsahuje přibližně 0,01 mg/kg až přibližně 20 mg/kg účinnélátky podle vynálezu. Jakožto výhodná denní dávka se obecněuvádí přibližně 0,05 až přibližně 10 mg/kg a ideálně přib-ližně 0,1 až: přibližně 5 mg/kg,
Sloučeniy^n se mohou podávat nejrůznějším způsobem, včet-ně orálního, rektálního, transdermálního, subkutánniho, intra-venosního, intramuskulárního a intranasálního. Zvláštní cha-rakteristikou sloučenin podle vynálezu je jejich mimořádnáselektivita při ovlivňování agonistového působeni na seroto-ninové 1A reeeptory vé srovnání s jinými serotoninovými rece-tory. Různém fysiologické funkce mohou být ovlivňovány mozko-vými serotomergickými neurálními systémy. Například slouče-niny podle vynálezu jsou vhbdpé pro ošetřováni savců v pří-padě různých 5-HT stavů a poruch, jako jsou sexuální poruchy,poruchy zažívání, deprese, alkoholismus, bolest, senilní de-mence, strach a návykové kouření. Vynález se také týká způso-bů ošetřování takových stavů v dávkách pro agonistové půso-bení v případě savců na 5-HT-receptory. Následující zkouška dokládá schopnost sloučenin podle 'i í r ý Λ i'»·.
;· - 36 - vynálezu ovlivňovat agonistové působení na serotonin 1A re-ceptory., Obecný postup popsal Wong a kol., J. Neu/fcel Transm.71, str. 207 až 218, 1988. *
Samečci krysy Spargue-Dawley /o hmotnosti 110 až 115 g/z narlan Industries ZCumberland, IN/ se krmí Purina Chow pod-le libosti alespoň 3 dny před použitím k výzkumu. Krysy seusmrtí odříznutím hlavičky a mozek se rychle odstraní a moz-kové kortexy se odříznou při teplotě 4 °C.
Mozkové tkáně ae homogenizují v 0,32 M roztoku sacharo-zy. Po odstředění za 1000 x g po dobu 10 minut a pak při17000 x g po dobu 20 minut sedimentuje surová synaprosomálnífrakce. Pelety se suspendují ve 100 objemech 50 mTÍ Tris-HCl,při hodnotě pH 7,4, inkubují se při teplotě 37 °C po dobu 10minut a odstředí se. při 50000 x g po dobu 10 minut. Processe opakuje a konečné pelety se suspendují v ledem chlazeném50 mM Tris-HCl při hodnotě pH 7,4. Způsobem redioligandovévazby se polohy specificky označí tritiovaným 8-hydroxy-2-dipropylamino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenem /^H-8-0H-DPAT/a identifikují se jako 5-HT1A receptory. Vázání /^H-8-0H-DPAT/ se provádí shora uvedeným způ-sobem /Wong a kol., J·. Neural Transm. 64, str. 251 až 269,1985/. Synaptosomální blány, izolované z mozkového kortexu,se inkubují při teplotě 37 °C po dobu 10 minut v 2 ml 50 mMTris-HCl, při hodnotě pH 7,4; 10 ^uM pargylinu; 0,6 mM ky-selina askorbová; 0,4 nM ^H-8-0H-DPAT; a od 1 do 1000 nMzkoušené sloučeniny. Vázání se stanoví filtrací vzorku zasníženého tlaku skleněnými vlákny /GFB/ ve formě filtrů. Fil-try se promyjí dvakrát 5 ml ledově chladného pufru a umístíse do scintilačních fiol s 10 ml PSC /Amersham/Searle/ scin-tilační kapalina. Radioaktivita se měří kapalinovým scinti-lačním spektrometrem. Oddělené vzorky také obsahují nezna-čenou 8-OH-DPAT v množství 10 j,uM ke stanovení nespecific-kého vázání. Specifické vázání ^H-8-0H-DPAT se definuje ja-kožto rozdíl radioaktivní vazby v nepřítomnosti a v pří-tomnosti 10 /UM neznačeného 8-OH-DPAT. 1 Λίί £ «« V’ ! čí % í? - 37 Výsledky hodnocení různých sloučenin jsou uvedeny v ta-bulce I. V tabulce I, v prvním sloupci, jsou uvedena číslapřikladu, hodnocené sloučeniny; v dalších sedmi sloupcíchje identifikována struktura-hodnocených sloučenin; v dal-ším sloupci je uvedena forma soli hodnocené sloučeniny;v posledním sloupci je uvedeno množství zkoušené sloučeninyvyjádřené v nanomolární koncentraci, potřebné k inhibici vá-zání ^H-8-0H-DPAT o 50 % a tato hodnota je v tabulce vyjad-řována jakožto
- 38 - :Λ.' :··
<3 rH CN CO m P* o co 00 O E-t s ·*. 7 ίο Z CN σ> o cn o o cn o cn o in o O w cn CN ' Ί
(P
Tabulka
O
Ctí Ε-» h-t >
Z (3 s in
CO c
M c
OJ
N
XO !> 0)
z 'K<3 I—( (3 X Ό •H ε 0 l-l Λ O Ž -<8 (p (3 X T3 •P ε 0 P Z O τ) Ή ε 0 Ρ Λ Ο Ό Η ε 0 Ρ Λ Ο τ> •Ρ ε ο Ρ ζ ο -Ρ "(3 " rP CO X z (8 rH >1 cn Z •(3 r-4 >1 cn z' c3 r—1cOX •H P o i—1 z < o O Ϊ H <3 o p O P Ρ Ρ Ρ ο O o 0 a i Ό Ό Τ3 Ό Ό z z Τ’ CA >1 >1 >1 >1 >1 Z Λ Ζ ζ Ζ z CM CM CM CM <Μ CM CM CM CM CM CM CM 5 X Z Z Z Z ζ Ζ Ζ Z Z Z Z Z i o u u u ο ο υ u o u u U § «I oái z z z z ζ ζ ζ z z z Z ' Z
CM
Ctí <1
J
Ctí
Ό O
, O H CL, COΉ
CO XJ a rl 3C Όφ a >O H3 MO Ή Γ-1 >p ω a rd rH r-l z rH (p >1 ip rH řp z >1 pp >1 Cm >1 >. X řp c tu rH Z n >1 Cm 0 Z z 1) >1 <D s 3 Cn Z O P 3 . 3 z C 'P 43 Z u Z P Cm Z Z o a> X Z 1 <u Om 1 0 0 1 ip M 1 o Φ Cl cn cn Z| Cil z ε Cl •rl •P >1 1 Ol z ϋ o o o o o o o o o o o o o u o u u u u u u υ u u o P P P P P P P P P P P P z z z z z z z z z z z z P P P P P P P P P P P P z z z z z z z z z z z z rp CN Π M* Lfl lO Γ'· co θ' í :. •i
I i < ř i i g
- 39 -
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou před podávánímzpracovávají na farmaceutické prostředky· Vynález se prototaké týká těchto farmaceutických prostředků, které obsahujísloučeniny podle vynálezu, farmaceuticky vhodný nosič, ře-didlo nebo excipient.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se připravujío sobě známými způsoby a ze snadno dostupných složek· Připřípravě farmaceutických prostředků podle vynálezu se účin-ná látka zpravidla mísí s nosičem, nebo se ředí nosičem, nebose; obaluje nosičem a prostředek může mít formu kapse, sáčku,papírového nebo jiného kontejneru. Pokud je nosič ředidlem,může to být pevný, polopevný nebo kapalný materiál, kterýprůsobí jakožto nosič, excipient nebo prostředí pro účinnoulátku· Prostředek podle vynálezu tak může mít formu tablet,pilulek, prášků, kosočtverečků, sáčků, elixírů, suspenzí, e-mulzí, roztoků, sirupů, aerosolů / například, pevné látky ne-bo v kapalném prostředí/, masti, obsahující například ažhmotnostně 10 % účinné látky, měkkých nebo tvrdých želatino-vých kapslí, čípků, sterilních vstřikovatelných roztoků, ste-rilních prášků a podobně. '
Jakožto příklady vhodných nosičů, excipientů a ředidelse uvádějí laktoza, dextroza, sacharoza, sorbitol, mannitol, \ škroby, klovatina akacia, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakanth, želatina, křemičitan vápenatý, mikrokrystalická i celulóza, polyvinylpyrrolidon, celulóza, vodný sirup, methyl-celulóza, methylhydroxybenzoáty, propylhydroxybenzoáty, mas- ; tek, stearát hořečnatý a minerální oej. Farmaceutické pro- i středky podle vynálezu mohou přídavně obsahovat mazadla, smá- ; čedla, emulgační činidla, suspenzační činidla, konservační j činidla, sladicí činidla, ochucovací a podobné přísady. Pro- '> středky podle vynálezu se mohou formulovat tak, aby vykazo- í vály okamžité, prodloužené nebo odložené uvolňování účinnélátky po podání nemocnému za použití o sobě známých způsobův oboru·
Farmaceutické prostředky podle vynálezu se s výhodou zpracují \ - 40 - ’ι /ύ’ίό V r VÍÓ- V·.;'';· na jednotkovou dávkovači formu, přičemž každá dávka obsahujeobecně přibližně 0,1 až 500 mg a s' výhodou přibližně 1 ažpřibližně 250 mg účinné látky. "Jednotkovou dávkovači for-mou" se zde vždy rozumí fyzikálně oddělené jednotky vhodnéjako jednotková dávka pro ošetřované osoby a jiné savce,přičemž každá dávka obsahuje předem stanovené množství účin-né látky, vypočtené pro dosažení žádaného terapeutického pů-sobení, spolu se vhodným nosičem. Následující příklady farmaceutických prostředků vynálezopět objasňují avšak nijak jej. neomezují. farmaceutický prostředek 1
Tvrdé želatinové kapsle se připravují za použití násle-dujících složek: množství /mg/kapsle/ 2-di-n-propylamino-8-acetyl-l,2,3,4- tatrahydronaftalenhydrochlorid 250 škrob., sušený 200 stearát hořečnatý _10 celkem 460 mg
Shora uvedené složky se smísí a plní se do tvrdých že-latinových kapslí v množství vždy 460 mg. farmaceutický prostředek 2 Připravuje se tableta z následujících složek: množství /mg/tableta/ 2-di-n-propylamino-8-propionyl-l,2,3,4tetrahydronaftalenhydrochlorid celulóza, mikrokrystalieká oxid křemičitý, sublimovaný kyselina stearová celkem
250 400 10 5 665 mg . .. ,· .. . . - 41
Složky se. smísí a slisují se na formu tablet, přičemžkaždá váží 665 mg. farmaceutický prostředek 3 Připravuje se aerosolový roztok obsahující následujícísložky: % hmotnostní 2-diisoprcpylamino-8-/p-chlcrbenzoyl/- 1,2,3,4-tetrahydronaftalendihydrochlorid 0,25 ethanol 2^,75hnací plyn 22 /chlordifluormethan/ 70,00celkem 100,00 Účinná látka se smísí s ethanolem a směs se po částechvnáší do hnacího plynu 22, ochlazeného na teplotu -30 °Ca převede se do plnicího zařízení. Žádané množství se pakvnese do kontejneru z nerezavějící oceli a zředí se zbytkemhnacího plynu. Nádoba se pak vybaví jednotkovým ventilem. % farmaceutický prostředek 4 ‘j-áblety,obsahující vždy 60 mg účinné látky, se přípravuji z následujících složek: 2-methylethylamino-8-/ JL, ot -dimethylpropionyl/- 1,2,3,4-tetrahydronaftalenmaleát 60 mg škrob 45 mg mikrokrystalická celulóza 35 mg polyvinylpyrrolidon /10% roztok ve vodě/ 4 mg natriumkarboxymethylovaný škrob 4,5 mg st.earát hořečnatý °»5 mg mastek. -i—S£— celkem ^50 mg Účinná látka, škrob a celulóza se protlačí sítem USč. 45 mesh /průměr oček 355 yUm/ a důkladně se promísí.
Se vzniklým práškem se smísí vodný roztok obsahující póly- - 42 - vinylpyrrolidon; směs se prošije sítem US č. 14 /průměr oček1400 /VuaS. Takto získané granule se suší při teplotě 50 °Ca vedou se sítem US č. 18 mesh·/průměr oček 1000 ^um/. Pakse. přidá natriumkarboxymethylovaný škrob, stearát hořečnatýa mastek, předem provedené sítem US č. 60 mesh /průměr oček23.0 /Um/4 po promíšení se směs slisuje na tabletovacím stro-ji., čímž se získají tablety vždy o hmotnosti 150 mg.
Farmaceutický prostředek 5
Kapsle, obsahující vždy 80 mg účinné látky, se připra-vují následujícím způsobem:2-propylamino-8-cyklohexankarbonyl-l,2,3,4- tetrahydronaftalenhydrochlorid 80 mg škrob 59 mg mikrokrystalická celulóza 59 mg stearát hořečnatý 2 mg celkem 200 mg Účinná;' látka, celulóza, škrob a stearát hořečnatý se smísí, protlačí se sítem US č. 45 mesh /o průměru oček 355/Um/ a plní se do tvrdých želatinových kapslí v množství 200mg.
Farmaceutický prostředek 6 Čípky, obsahující vždy 225 mg účinné látky, se připravu-jí následujícím způsobem: 2-di-n-propylamino-8-me thoxyacetyl-l,2,3,4-tetrahydronaftalenhydrochlorid 225 mg glyceridy nasycených mastných kyselin 2000 mg celkem 2225 mg Účinná látka sě vede sítem US č. 60 njlh /průměr očěk230 yum/ a suspenduje se v předem roztavených glyceridechmastných kyselin za použiti minimálního nutného tepla. Směsse. pak lije do formy na čípky o jmenovité kapacitě 2 g a ne-chá se ochladit» - 43 -
Farmaceutický prostředek 7
Suspenze, obsahující vždy 50 mg účinné látky na 5 mldávku, se připravuje následujícím způsobem: 2-diallylamino-8-trifluoraeetyl-1,2,3,4-tetra- hydronaftalenhydrochlorid natriumkarboxymethylcelulóza 50 mg sirup 1,25 mí roztok benzoové kyseliny 0,10 ml chutová přísada ' q.v. barvivo q.v. čištěná voda do 5 ml Účinná látka se vede sítem. US č. 45 mesh /0 průměru oček355 yum/ a smísí se s natriumkarboxymethylcelulózou a se si-rupem za vzniku hladké pasty. Za míchání se přidá roztokkyseliny benzoové, chužová přísada a barvivo a zředí se při-danou vodou. Pak se přidá dostatečné množství vody k získá-ní požadovaného objemu.
Farmaceutický prostředek 8
Prostředek pro intravenozní zavádění se připravuje násle-dujícím způsobem: 2-diethylamino-8-fenylácetyl-l,2,3,4“tetrahydro- 100 mgnaftalenhydrochlorid isotonický fysiologický roztok 1000 ml
Roztok. shora uvedeného složení se zpravidla zavádíintravenózně v množství 1 ml/min osobám trpícím depresí.
Průmyslová využitelnost
V jádru substituovaný 2-amino-l,2,3,4-tetrahydrona£ta-len, 3-aminochroman a 3-aminothiochroman a jejich odpovída-jící sulfoxidy a sulfony použitelné jakožto agonistové ak-tivátory serotonin 1A receptoru. jUDr.OíÁa^ŠVORČÍK axTÍGRát

Claims (13)

  1. - 44 - PATENTOVÉ NÁROKY νι-ΐίίΐ Ό Λ ><“>o< C· et :.-< το> j> 5ř° "*Ν -< Ο σ> γ/jřý'^ <£>. S! : 4^. ►—* to ςο <χ> 1 . talen, V jádru substituovaný 2-amino-l,2,3,4-tetrahydronaf- kv 2-aminochroman a 3-amyothiochroman obecného vzorce X
    N - \ R /1/ kde znamená R alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku rjebo cyklopropylmethy-lovou skupinu, R^ atom vodíku nebo R a R^ spolu dohromady vytváří dvou^žwwB^ skupinu vzorce-CI^CHgCSg- , R^ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, c.yklopro-pylmethylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu obecnéhovzorce -C0R4, -/CHg/aS/C^alkyl/- nebo -/CHg/^CONR^Rg ,kde znamená n celé číslo 1 až 4, R^ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 ato- my uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uh-líku nebo fenylovou skupinu, Rr a IL· na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou5 b skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloal-kylovou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku zapodmínky, že když R^ nebo R^ znamená cyklo-alkýlovou skupinu, pak druhý ze symbolůznamená atom vodíku, 'ťí-yiws·***-·*· - 45 - X skupinu vzorce V \ -CHp-, “0“, “S-, S0 nebo S0_ , / Z d A skupinu vzorce )c/C/ nebo ' CHOH ' s R2 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituovanoualkylovcu skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkenylovouskupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinu, sub-stituovanou arylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, substituovanou a-rylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovémpodílu, cykloalkylovou skupinou s 3 až 7 atomy uhlíkusubstituovanou methylovou skupinu nebo cykloalkylovouskupinu s 3 až 7 atomy uhlíku a jejich farmaceuticky vhodné adiční soli s kyselinami.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce I, kde zna-mená A skupinu vzorce xc/o/ Z a ostatní symboly mají v nároku 1 uvedený význam.
  3. 3., Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce I, kdeR a R^ vytvářejí spolu dohromady dvo^meenou skupinu vzorce -CHgCHgCB^ a ostatní symboly mají v nároku 1 a 2 uvedený význam.
  4. 4. Sloučenina podle nároku 1 až 3 obecného vzorce I, kdeznamená X skupinu vzorce -ChL,- a ostatní symboly mají v ná- roku 1 až 3 uvedený význam.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 až 4 obecného vzorce I, kdeznamená R2 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku a ostat-ní symboly mají v nároku 1 až 4 uvedený význam.
  6. 6. Sloučenina podle nároku 5 obecného vzorce I, kde zna- mená R2 alkylovou skupinu s 1 až JT”atomy uhlíku a ostatní !Š!' >.ί.'! - 46 - symboly mají v nároku 5 uvedený vyznán.
  7. 7. Sloučenina podle nároku 1 až 6 obecného vzorce I, kdeznamená R a R^ vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíkua ostatní symboly mají v nároku 1 až 6 uvedený význam.
  8. 8. Sloučenina podle nároku 7 obecného vzorce I, kde zna-mená R a R.j vždy n-propylovou skupinu a ostatní symboly majív nároku 7 uvedený význam. znamená R^ terc.-butylovou skupinu a ostatní symboly mají
  9. 9. Sloučenina podle nároku 1 až 8 obecného vzorce I, kde R^ terc.-butylovou skup v nároku 1 až 8 uvedený význam.
  10. 10. Sloučenina podle nároku 1 až 8 obecného vzorce I, kdeznamená R2 isopropylovou skupinu a ostatní symboly mají v ná-roku 1 až 8 uvedený význam.
  11. 11. Farmaceutický prostředek pro řízení áďonistické ak-tivity na serotoninovém 1A receptoru, vyznačený tím, že jakoúčinnou látku obsahuje sloučeninu obecného vzorce I podle ná-roku , .1 a 3 až 10, kde A znamená skupinu vzorce >/0/ - ' / . a ostatní symboly mají v nároku 1 a 3 až 10 uvedený význam afarmaceuticky vhodné nosiče, excipienty nebo ředidla.
  12. 12. R. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I
    N R, /1/ kde znamená R alkylovou skupinu s 1' až 4 atomy uhlíku, alkenylovouakupinu s 3 až 4 atomy uhlíku nebo cyklopropylmethy-lovou skupinu, atom vodíku nebo -Μ - R a Ηβ spolu dohromady vytvářejí skupinu Vzorce R1 atom vodíku, elkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,alkenylovou skupinu s 3 až 4 atomy uhlíku, cyklopro-pylmethylovou skupinu, arylalkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, skupinu obecnéhovzorce -COR^, -/CHg/^/G^^alkyl/ nebo -/CH^/^CONR^Rgkde znamená n celé číslo 1 až 4, R^ atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 ato- my uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlí-ku nebo fenylovou skupinu, R^ a Rg na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo cykloalkylo-vou skupinu s 3 až 7 atomy uhlíku za podmínky,že v případě, kdy jeden ze symbolů R^ a Rgznamená cykloalkylovou skupinu, znamená dru-hý ze symbolů atom vodíku, X skupinu vzorce -Gi^-, -0-, -S-, 'sO, ^“S02 A skupinu 'c/o/ R2 alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, substituova-nou alkylovou skupinu s 1 až 8 atomy uhlíku, alkeny- lovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupi-nu, substituovanou arylovou skupinu, arlyalkylovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, cyklo-alkylovou skupinou s 3 až 7 atomy uhlíku substituova-nou methylovou skupinu nebo cykloalkylovou skupinus 3 až 7 atomy uhlíku, - 48 - podle nároku 1 až 11, vyznačující seže se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce tím,
    NRR< kde E, R^ a X má shora uvedený význam,a/ se sloučeninou obecného vzorce r2coz kde R2 má shora uvedený význam a kde znamená Z atom halogenu, alkoxyskupinu, hydroxyskupinu, aryl-oxyskupinu, skupinu -S-ZC^^alkyl/, -OCC^R7, /=1 v N l , ' Me — 0-N // nebo OMe b/ nebo se sloučeninou obecného vzorcer2c/o/h kde znamená R2 skupinu shora uvedeného významu v pří-tomnosti. n-butyllithia s následnou oxidací získaného pro-duktu.
  13. 13. Sloučenina podle nároku 1 a 3 až 10 obecného vzorceI, kde znamená A skupinu x c/o/ přepravitelná kterýmkoliv způsobem podle nároku 12.
CS912493A 1990-08-15 1991-08-12 V jádru substituovaný 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalen-3-aminochroman a 3-aminothiochroman, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky je obsahující CZ281137B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US56798590A 1990-08-15 1990-08-15

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS249391A3 true CS249391A3 (en) 1992-03-18
CZ281137B6 CZ281137B6 (cs) 1996-06-12

Family

ID=24269428

Country Status (25)

Country Link
US (5) US5286753A (cs)
EP (1) EP0471515B1 (cs)
JP (1) JPH04244050A (cs)
KR (1) KR920004331A (cs)
CN (1) CN1039967C (cs)
AT (1) ATE149480T1 (cs)
AU (1) AU652569B2 (cs)
CA (1) CA2048846A1 (cs)
CZ (1) CZ281137B6 (cs)
DE (1) DE69124868T2 (cs)
DK (1) DK0471515T3 (cs)
ES (1) ES2100211T3 (cs)
FI (1) FI913833L (cs)
GR (1) GR3023409T3 (cs)
HU (1) HU218668B (cs)
IE (1) IE912880A1 (cs)
IL (1) IL99175A (cs)
MX (1) MX9100675A (cs)
MY (1) MY110619A (cs)
NO (1) NO176094C (cs)
NZ (1) NZ239371A (cs)
PT (1) PT98641B (cs)
RU (1) RU2060245C1 (cs)
YU (1) YU48695B (cs)
ZA (1) ZA916425B (cs)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69018864D1 (de) * 1989-03-22 1995-06-01 Ciba Geigy Ag Neue Benzothiopyranylamine.
US5420151A (en) * 1989-12-22 1995-05-30 Aktiebolaget Astra Chroman derivatives
US5616610A (en) * 1989-12-22 1997-04-01 Astra Aktiebolag (R)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-N,N-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrans
US5340838A (en) * 1990-05-04 1994-08-23 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion with 2-phenylcyclopropylamines
ATE149480T1 (de) * 1990-08-15 1997-03-15 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-amino-1,2,3,4-tetra- hydronaphthaline, 3-aminochromane und 3- aminothiochromane
NZ241495A (en) * 1991-02-08 1994-10-26 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 3-aminochromane derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof
AU654573B2 (en) * 1991-08-21 1994-11-10 Eli Lilly And Company Benzo(f)quinolinones
FR2691149B1 (fr) * 1992-05-18 1994-07-08 Adir Nouveaux composes thiochromaniques, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1994022495A1 (en) * 1993-03-31 1994-10-13 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Dopamine d-3 and serotonin (5-ht1a) receptor ligands and imaging agents
US5837702A (en) * 1993-10-07 1998-11-17 Bristol-Myers Squibb Co. 4-arylamino-benzopyran and related compounds
FR2717175B1 (fr) * 1994-03-11 1996-06-14 Adir Nouveaux composés alkylaminoindanes, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5482942A (en) * 1994-06-28 1996-01-09 American Home Products Corporation (3,4-dioxocyclobuten-1-yl)chromene, indene, and dihydronaphthalenone derivatives as smooth muscle relaxants
US5869478A (en) * 1995-06-07 1999-02-09 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamido substituted benzopyran derivatives
US5612370A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phenylglycine and phenylalaninen amido benzopyran derivatives
US5629429A (en) * 1995-06-07 1997-05-13 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing 4-arylamino-benzopyran and related compounds
US5612323A (en) * 1995-06-07 1997-03-18 Bristol-Myers Squibb Company Phosphinic ester substituted benzopyran derivatives
UA75318C2 (en) * 1996-09-26 2006-04-17 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Antibodies against protein being affined to parathyreoid human hormone
US6355674B1 (en) 1997-04-30 2002-03-12 Eli Lilly And Company Aminotetralins as 5-HT1D α Agonists
EP1052982A4 (en) * 1997-04-30 2004-10-06 Lilly Co Eli AMINOTETRALINS AS AGONISTS OF 5-HT 1D $ g (a)?
DE19742509A1 (de) * 1997-09-26 1999-04-01 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
US5962488A (en) * 1998-04-08 1999-10-05 Roberts Laboratories, Inc. Stable pharmaceutical formulations for treating internal bowel syndrome containing isoxazole derivatives
FR2792529B1 (fr) * 1999-04-26 2001-09-28 Sod Conseils Rech Applic Nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant des derives de 2-isoxazole-8-aminotetralines
US7060847B2 (en) * 2003-07-18 2006-06-13 Roche Diagnostics Operations, Inc. Ecstasy-class derivatives, immunogens, and antibodies and their use in detecting ecstasy-class drugs

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3637740A (en) * 1969-04-21 1972-01-25 Pfizer Aminobenzocycloalkane compounds
US3930022A (en) * 1972-07-03 1975-12-30 Squibb & Sons Inc Certain tetrahydronaphthalenes used in the treatment of cardiac arrhythmia
DE3062971D1 (en) * 1979-09-14 1983-06-09 Sandoz Ag Derivatives of tetraline, their preparation and medicaments containing these compounds
SE8004002L (sv) * 1980-05-29 1981-11-30 Arvidsson Folke Lars Erik Terapeutiskt anvendbara tetralinderivat
IL65501A (en) * 1981-05-08 1986-04-29 Astra Laekemedel Ab 1-alkyl-2-aminotetralin derivatives,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS5970653A (ja) * 1982-10-15 1984-04-21 Takeda Chem Ind Ltd 眼圧低下剤
US4520030A (en) * 1983-12-12 1985-05-28 Synthelabo Anti-ulcer agents
US4975461A (en) * 1986-06-19 1990-12-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. P-aminophenols, derivatives thereof and method of use
US4801605A (en) * 1986-08-29 1989-01-31 Ciba-Geigy Corporation 3-amino-dihydro-[1]-benzopyrans and benzothiopyrans
SE8605504D0 (sv) * 1986-12-19 1986-12-19 Astra Laekemedel Ab Novel chroman derivatives
DE3719924A1 (de) * 1986-12-22 1988-06-30 Bayer Ag 8-substituierte 2-aminotetraline
CA1331191C (en) * 1988-03-25 1994-08-02 Bengt Ronny Andersson Therapeutically useful tetralin derivatives
CA1335591C (en) * 1988-05-23 1995-05-16 James Arthur Nixon Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
US4873265A (en) * 1988-07-14 1989-10-10 Thomes Pharmacal Co., Inc. Anti-infective methods and compositions
CA1335106C (en) * 1989-02-27 1995-04-04 John Mehnert Schaus Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetra-hydronaphthalenes
IL114715A (en) * 1989-02-27 1997-01-10 Lilly Co Eli Intermediate compounds for ring-substituted 2-amino-1, 2, 3, 4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes
US5306830A (en) * 1989-04-27 1994-04-26 The Upjohn Company Substituted 3-amino chromans
CA2047236C (en) * 1989-04-27 1997-07-22 Bengt Ronny Andersson Substituted 3-amino chromans
BE1004067A6 (fr) * 1989-05-23 1992-09-15 Cockerill Sambre Sa Dispositif d'arret d'urgence pour installation industrielle.
SE8901889D0 (sv) * 1989-05-26 1989-05-26 Astra Ab Novel 8-substituted-2-aminotetralines
DE69032725T2 (de) * 1989-05-31 1999-04-08 Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo, Mich. ZNS-wirksame 8-Heterocyclyl-2-aminotetralin Derivate
SE8904361D0 (sv) * 1989-12-22 1989-12-22 Astra Ab New chroman and thiochroman derivatives
US5229410A (en) * 1990-08-15 1993-07-20 Eli Lilly And Company 6-substituted-hexahydrobenz[cd]indoles
ATE149480T1 (de) * 1990-08-15 1997-03-15 Lilly Co Eli Ring-substituierte 2-amino-1,2,3,4-tetra- hydronaphthaline, 3-aminochromane und 3- aminothiochromane
NZ241495A (en) * 1991-02-08 1994-10-26 Lilly Co Eli 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene and 3-aminochromane derivative, preparation and pharmaceutical compositions thereof
FR2689509B1 (fr) * 1992-04-01 1994-06-03 Adir Nouveaux derives spiraniques du 3-amino chromane, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.

Also Published As

Publication number Publication date
CN1059903A (zh) 1992-04-01
JPH04244050A (ja) 1992-09-01
HU912708D0 (en) 1992-01-28
US5552444A (en) 1996-09-03
FI913833A0 (fi) 1991-08-13
NO176094B (no) 1994-10-24
YU48695B (sh) 1999-07-28
NO913175L (no) 1992-02-17
IL99175A0 (en) 1992-07-15
CN1039967C (zh) 1998-09-30
AU8240391A (en) 1992-02-20
NO176094C (no) 1995-02-01
AU652569B2 (en) 1994-09-01
NZ239371A (en) 1993-01-27
RU2060245C1 (ru) 1996-05-20
IE912880A1 (en) 1992-02-26
ES2100211T3 (es) 1997-06-16
NO913175D0 (no) 1991-08-14
YU140291A (sh) 1994-01-20
KR920004331A (ko) 1992-03-27
IL99175A (en) 1998-06-15
DK0471515T3 (da) 1997-07-21
FI913833A7 (fi) 1992-02-16
EP0471515B1 (en) 1997-03-05
MX9100675A (es) 1992-04-01
US5470977A (en) 1995-11-28
DE69124868T2 (de) 1997-07-10
US5426229A (en) 1995-06-20
HU218668B (hu) 2000-10-28
CA2048846A1 (en) 1992-02-16
GR3023409T3 (en) 1997-08-29
CZ281137B6 (cs) 1996-06-12
MY110619A (en) 1998-09-30
PT98641A (pt) 1992-06-30
HUT61965A (en) 1993-03-29
FI913833L (fi) 1992-02-16
EP0471515A1 (en) 1992-02-19
US5466709A (en) 1995-11-14
US5286753A (en) 1994-02-15
ZA916425B (en) 1993-04-28
ATE149480T1 (de) 1997-03-15
DE69124868D1 (de) 1997-04-10
PT98641B (pt) 1999-01-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS249391A3 (en) In core substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene, 3-aminochromane and 3-aminothiochromane and process for preparing thereof
DK169071B1 (da) Benzacetamidderivater, fremgangsmåder til deres fremstilling samt et farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat
AU640003B2 (en) Method of inhibiting gastric acid secretion
JP3283892B2 (ja) 環置換２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン類および３−アミノクロマン類
US5637624A (en) Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes and 3-aminochromanes
JP2000511518A (ja) 時間生物学的薬剤としてのベンゾフランおよびベンゾピラン
JP2795677B2 (ja) 環置換２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン類
HU187204B (en) Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them
GB2095663A (en) Substituted diaryl compounds
US5026707A (en) Ring-substituted 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalenes
US4927819A (en) Cyclo-octane neuroprotective agents
AU5555290A (en) Substituted 3-amino chromans
JP4852230B2 (ja) プロパノールアミノメチルテトラリン、それらの製造方法およびそれらを含む医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20040812