JP2000511518A - 時間生物学的薬剤としてのベンゾフランおよびベンゾピラン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式(I) （上記式中、Ｒ¹およびＲ²は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、またはアリールであり、Ｒ³およびＲ⁴は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキル、または置換アリールであり、Ｒ⁵は、ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキルであり、またはｎは、整数０、１または２であり、ｍは、整数１、２、３または４であり、点線は、追加の結合の存在または非存在を示す）の化合物、およびその薬学上許容可能な溶媒和物。

Description

【発明の詳細な説明】 時間生物学的薬剤としてのベンゾフランおよびベンゾピラン 本発明は、二環性化合物、それらの製造法、それらを含む医薬組成物、および それらの医療への使用に関する。 従って、本発明は、式(I) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ²は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキルまた は置換アルキル、またはＣ_{3 〜7}シクロアルキルであるか、またはアリールであり 、 Ｒ³およびＲ⁴は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}ア ルキルまたは置換アリールであり、 Ｒ⁵は、ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキルであり、 ｎは、整数０または１であり、 ｍは、整数１、２、３または４であり、 点線は、追加の結合の存在または非存在を示す）の化合物、および その薬学上許容可能な溶媒和物（例えば、水和物）を提供する。 上記の式(I)において、置換基Ｒ³およびＲ⁴は、二環系のフェニル部分に任意 の利用可能な位置で結合することができることが理解されるであろう。好ましく は、ｎが０であるときには、Ｒ³およびＲ⁴は、フェニル環上の５および／ま たは７位において置換される。 本明細書で用いられるアルキル基は、直鎖または分岐鎖アルキル基であること ができる。適当なアルキル基の例としては、Ｃ_{1 〜4}アルキル基、例えばメチル、 エチル、ｎ−プロピルおよびイソプロピル基が挙げられる。場合によって置換さ れているときには、この置換基は１個以上のフッ素原子である。 ハロゲン置換基は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であることができる。 本明細書で用いられる「アリール」という基としての用語は、場合によっては Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロおよびト リフルオロメチルから選択される１個以上（例えば、１〜３）の原子または基に よって置換されたフェニルを意味する。 シクロアルキル基は、架橋シクロアルキル基、例えばノルボルニルまたは非架 橋シクロアルキル基、例えばシクロプロピルであることができる。 基Ｒ³およびＲ⁴の例としては、水素、ハロゲン（例えば、塩素および／または フッ素）およびＣ_{1 〜3}アルキル（例えば、メチル）が挙げられる。 ｍは、２であるのが好ましい。 ｎは、０であるのが好ましい。 Ｒ²は、特に水素またはＣ_{1 〜3}アルキル（例えば、メチル）であることができ る。 Ｒ¹は、特に水素、Ｃ_{1 〜3}アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル またはイソプロピル）、またはＣ_{3 〜5}シクロアルキル（例えば、シクロプロピル またはシクロブチル）であることができる。 本発明の化合物の特定の群は、式(1a) の化合物、およびそれらの薬学上許容可能な溶媒和物（例えば、水和物）であり 、但し、Ｒ¹、Ｒ³およびＲ⁴は、上記で定義した通りであり、特にハロゲンであ り、更に具体的にはＲ³およびＲ⁴は塩素および／またはフッ素であり、特にＲ¹ はメチルまたはシクロプロピルである。 本発明の化合物のもう一つの特定の群は、式(1b)（上記式中、 Ｒ¹およびＲ²は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキルまた は置換アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、またはアリールであり、 Ｒ³およびＲ⁴は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}ア ルキル、または置換アリールであり、 ｎは、整数０または１であり、 ｍは、整数１、２、３または４であり、 点線は、追加の結合の存在または非存在を示す）の化合物、および その薬学上許容可能な溶媒和物（例えば、水和物）である。 化合物の更に特定の群は、式(1c) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ²は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、ま たはＣ_{3 〜7}シクロアルキルであり、 Ｒ³およびＲ⁴は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_{1 〜6} アルキルであり、 Ｒ⁵は、ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキルであり、 ｎは、整数０または１であり、 ｍは、整数１、２、３または４であり、 点線は、追加の結合の存在または非存在を示す）の化合物、および その薬学上許容可能な溶媒和物（例えば、水和物）である。 本発明による特定の化合物としては、下記のものが挙げられる。 Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル］アセタ ミド、 シクロプロパンカルボン酸−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イ ル）−プロピル］アミド、 シクロプロパンカルボン酸−［３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフ ラン−４−イル）プロピル］アミド、 シクロプロパンカルボン酸−［３−（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒ ドロ−ベンゾフラン−４−イル）プロピル］アミド、 シクロプロパンカルボン酸−［３−（５−クロロ−７−フルオロ−ベンゾフラン −４−イル）プロピル］アミド、 シクロプロパンカルボン酸−［３−ベンゾフラン−４−イル）プロピル］アミド 、 シクロプロパンカルボン酸−（３−クロマン−５−イル−プロピル）アミド、 Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾフラン−４−イル）プロピ ル］アセタミド、 シクロプロパンカルボン酸［３−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾフラ ン−４−イル）プロピル］アミド。 本発明は、上記の特定のおよび好ましい群の総ての組合せを包含することを理 解すべきである。 式(I)の化合物についての以後の表現は、この化合物およびその薬学上許容可 能な溶媒和物を包含する。 式(I)の化合物は、少なくとも１個の不整炭素原子を含むことができ、立体異 性体として存在することができる。従って、式(I)の化合物としては、それらの Ｒ−およびＳ−異性体、および混合物、例えばラセミ体混合物が挙げられる。 式(I)の化合物は、メラトニンレセプターに対する高い親和性と結合選択性を 有し、チャイニーズハムスター卵巣細胞でのクローニングしたヒトＭＬ１レセプ ターにおいて示されるようにメラトニン作動薬または拮抗薬活性のいずれも有す る。従って、この化合物は、生物学的系内のメラトニンの役割を研究するための 科学的手段として用いられる。 式(I)の化合物は、メラトニンによって制御される系の機能障害から生じる疾 患の治療にも用いられる。特に、式(I)の化合物は、時計生物学的疾患、特に高 齢者における緑内障、癌、精神医学的疾患、神経変性疾患またはメラトニンによ って制御される系の結果として生じるまたはこれによって影響される神経内分泌 疾患の治療に用いることができる。 時計生物学的疾患としては、季節によって影響される疾患（ＳＡＤ）、原発性 および続発性不眠疾患、原発性および続発性過眠症、睡眠−覚醒スケジュール疾 患（高次相型、遅延相型、分裂型、および頻繁変化型など）、および他の睡眠不 全、特に老化、痴呆、盲目、移動作業、および時間差としてよく知られている迅 速な時間帯移動が挙げられる。 式(I)の化合物で治療することができる癌としては、固形腫瘍、例えば黒色腫 および乳癌が挙げられる。 メラトニン機能の変化に関するまたはメラトニンおよび日内変動によって影響 されることがある精神医学的障害としては、感情障害（総ての型の二極性障害、 重鬱病、気分変調、および他の抑鬱性障害）、精神活性物質依存性および濫用、 不安障害（恐慌性障害、社会に対する恐怖、単純性恐怖、強迫障害、外傷後スト レス障害および全般性不安障害）、精神分裂病、癲癇および癲癇性発作（大発作 、小発作、ミオクローヌス癲癇および部分発作など）、不随意運動（パーキンソ ン病によるもの、および薬物によって誘発される不随意運動など）、および痴呆 （アルツハイマー型の一次退行性痴呆など）が挙げられる。 メラトニン機能の変化に関するまたはメラトニンおよび生物学的リズムによっ て影響されることがある神経変性疾患としては、多発性硬化症および発作が挙げ られる。 メラトニン機能の変化に関するまたはメラトニンおよび生物学的リズムによっ て影響されることがある神経内分泌疾患としては、消化性潰瘍、嘔吐、乾癬、良 性前立腺肥大症、毛髪条件および体重が挙げられる。治療することができる特定 の神経ない分布疾患としては、生殖成熟の制御に関するものが挙げられ、機能と しては、特発性遅延青春期、突然乳児死亡、早産、不妊症、避妊、月経前症候群 （末期黄体相不快障害など）および性的機能不全（性的欲望障害、男性勃起障害 、閉経後障害、およびオルガスム障害など）が挙げられる。この化合物は、トリ 、昆虫および哺乳動物などの影響を受けやすい宿主の飼育サイクル、体重、外被 の色、および産卵の調節に用いることもできる。式(I)の化合物は、鎮静および 鎮 痛作用、微小循環に対する作用、および免疫調節作用を有することもでき、高血 圧、偏頭痛、群発性頭痛の治療、欲望の制御、および肥満、神経性食欲不振およ び神経性過食症の治療に用いることができる。 従って、本発明のもう一つの態様では、治療、特にヒトの医療に用いる式(I) の化合物が提供される。治療での使用は、しかしながら、活性な治療用物質とし ての式(I)の化合物の使用に必ずしも限定されないことを理解されるであろう。 本発明のもう一つの態様として、ヒトなどの哺乳動物の、式(I)の化合物の有 効量の投与を含んでなる治療法、特にメラトニン系の機能障害に関する症状の治 療法が提供される。 本明細書における治療および処理という表現は、発症した症状の治療と同時に 予防にも敷衍されることが当業者であれば理解されるであろう。 治療での使用には、式(I)の化合物を生の化合物として投与することができる が、活性成分を医薬処方物として含むのが好ましい。 従って、本発明は、式(I)の化合物をその１種類以上の薬学上許容可能なキャ リヤーと共に含んでなる医薬処方物も提供する。（複数の）キャリヤーは、処方 物の他の成分と適合性であるという意味において「許容可能な」でありその服用 者にとって有害でないものでなければならない。 医薬処方物としては、経口、直腸、腟、鼻、局所または非経口（筋肉内、皮下 および静脈内など）投与に適する、または吸入または通気による投与に適当な形 態のものが挙げられる。これらの処方物は、適当な場合には、個別の投与単位で 好都合に提供することができ、また製薬分野で周知の方法のいずれかによって調 製することができる。総ての方法は、活性成分を液体キャリヤーまたは微細に分 割した固形キャリヤーまたは両方と結合させた後、必要ならば、所望な処方物に 成形する段階を含む。 経口投与には、医薬組成物は、例えば結合剤（例えば、予備ゼラチン化したト ウモロコシ澱粉、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシルプロピルメチルセル ロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微晶質セルロースまたはリン酸カルシ ウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ）、 崩壊剤（例えば、ジャガイモ澱粉または澱粉グリコール酸ナトリウム）、または 湿潤剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）のような薬学上許容可能な賦形剤を 用いて通常の方法によって調製された錠剤またはカプセルなどの形態を採ること ができる。錠剤は、当該技術分野で周知の方法によってコーティングすることが できる。経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップまたは懸濁液の形態を 採ることができ、またはそれらを乾燥粉末として提供して、使用前に水または他 の適当なビヒクルで構成することができる。このような液体製剤は、懸濁剤（例 えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素化食用脂肪）、乳化 剤（例えば、レシチンまたはアラビアゴム）、非水性ビヒクル（例えば、アーモ ンド油、油性エステルまたはエチルアルコール）および防腐剤（例えば、メチル またはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸）のような薬学 上許容可能な添加剤を用いて通常の方法によって調製することができる。 口内での局所投与には、組成物は、通常の方法で処方した口腔または舌下錠、 ドロップまたはロゼンジの形態を採ることができる。 表皮への局所投与には、化合物をクリーム、ゲル、軟膏またはローションとし て、または経皮パッチとして処方することができる。このような組成物は、例え ば適当な増粘剤、ゲル化剤、乳化剤、安定剤、分散剤、懸濁剤および／または着 色料を添加した水性または油性基剤を用いて処方することができる。 本発明の化合物は、注射、好都合には静脈内、筋肉内または皮下注射により、 例えばボーラス注射または連続静脈内輸液により非経口投与用に処方することが できる。注射用処方は、単位投与形態、例えばアンプルまたは多数回投与容器で 、防腐剤を加えて提供することができる。組成物は、油性または水性ビヒクルの 懸 濁液、溶液またはエマルションとしての形態を採ることができ、懸濁剤、安定剤 、および／または分散剤のような処方剤を含むことができる。あるいは、活性成 分は、粉末形態であって、使用前に滅菌した発熱性物質不含水のような適当なビ ヒクルで構成することができる。 本発明の化合物は、例えばカカオ脂または他のグリセリドのような通常の座薬 基剤を含む座薬または保持浣腸のような直腸組成物に処方することもできる。 腟投与用のペッサリーは、同様の方法で処方することができる。 鼻内投与には、本発明の化合物を、例えば液体スプレーとして、散剤として、 またはドロップの形態で用いることができる。 吸入による投与には、本発明による化合物は、加圧パックまたは噴霧器から１ ，１，１，２−トリフルオロエタン(HFA 134A)および１，１，１，２，３，３， ３−ヘプタフルオロプロパン(HFA 227)、二酸化炭素または他の適当なガスのよ うな適当な噴射剤を用いてエアゾールスプレーの形態で好都合に送達される。加 圧エアゾールの場合には、投与単位は、弁を設けて計量した量を送達することに よって決定することができる。本発明の化合物とラクトースまたは澱粉のような 適当な粉末基剤の粉末混合物を含む吸入装置または通気装置に用いられるゼラチ ンなどのカプセルおよびカートリッジを処方することができる。 上記の医薬組成物はいずれも、制御放出形態に関連した通常の方法で提供する ことができる。 活性成分は、単位投与形態で提供するのが好都合である。好ましい単位投与処 方物は、活性成分を約０．１ｍｇ〜約２００ｍｇの量で含む。 投与される正確な用量は、患者の年齢および状態、用いられる特定の化合物、 投与の頻度および経路によって変化し、最終的に担当医師の裁量によることが理 解されるであろう。化合物は、単回または分割投与量で投与してもよく、１日当 たり１回以上、例えば１〜４回投与することができる。 メラトニンによって制御される系の機能障害に関連した症状の治療のためにヒ トに経口、直腸、腟、鼻内、局所または非経口投与される本発明の化合物の提案 投与量は、例えば１日当たり１〜４回投与することができる単位投与量当たり活 性成分０．０１〜２００ｍｇである。 経口投与には、単位投与量は、好ましくは活性成分０．１〜２００ｍｇを含む 。非経口投与のための単位投与量は、好ましくは活性成分０．１〜５ｍｇ含む。 エアゾール処方物は、加圧エアゾールから送達されるそれぞれの計量した投与 量が本発明の化合物０．２ｍｇ〜２ｍｇを含み、通気器または吸入器から送達さ れるカプセルおよびカートリッジが本発明の化合物０．２ｍｇ〜２０ｍｇを含む ように設定するのが好ましい。エアゾールでの吸入による１日総投与量は、０． ２ｍｇ〜１００ｍｇの範囲内である。投与は１日１回または数回、例えば１〜８ 回とし、それぞれの投与毎に例えば１、２または３回投与することができる。 直腸、腟、鼻内または局所投与のための本発明の化合物の投与量は、経口投与 の投与量と同様である。 本発明の化合物は、所望ならば、催眠薬または抗鬱薬、またはタモキシフェン のような抗癌剤のような１種類以上の他の治療薬と組合せて、または癌治療のた めの放射線治療と組合せて投与することができる。 上記の組合せは、好ましくは医薬処方物の形態での使用に提供することができ るので、式(I)の化合物を少なくとも１種類の他の治療薬および１種類以上の薬 学上許容可能なそのキャリヤーと共に含んでなる医薬処方物は、本発明のもう一 つの態様である。 式(I)の化合物を他の治療薬と組合せて用いるときには、化合物は任意の通常 の経路によって順次または同時に投与することができる。 このような組合せを用いるときには、組合せの各成分の投与量は、通常は単独 で用いるときのそれぞれの成分に用いられる投与量となる。 式(I)の化合物およびその薬学上許容可能な溶媒和物（例えば、水和物）は、 類似の化合物の調製について当該技術分野で知られている方法によって調製する ことができる。特に、式(I)の化合物は、下記の方法によって調製することがで き、これは本発明のもう一つの態様を形成する。下記の方法において、Ｒ¹、Ｒ² 、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、ｎおよびｍは、特に断らない限り、式(I)について上記で定義 した通りである。 一つの一般的方法(A)によれば、式(I)の化合物は、式(II) の化合物のアシル化によって調製することができる。 上記の方法で好ましく用いることができる適当なアシル化剤としては、酸無水 物および酸ハロゲン化物が挙げられる。反応は、エーテル（例えば、ジエチルエ ーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン）、トルエンのような炭化水素、 またはハロゲン化炭化水素（例えば、ジクロロメタン）、エステル（例えば、酢 酸エチル）のような適当な溶媒中で、好ましくはピリジンまたは第三アミン（例 えば、トリエチルアミン）のような塩基の存在下で、０〜１００℃、好ましくは ０〜２０℃の範囲の温度で行うのが好都合である。 このようにして生成した式(I)の化合物（但し、点線は追加の結合である）は 、水素化、例えば、化合物をエタノール中でロジウムのような遷移金属触媒上で 水素化し、次いで触媒を濾過などによって除去した後、化合物に更に精製手法を 施すことによって、相当する化合物（但し、点線は追加の結合を表さない）に転 換することができる。 式(II)（式中、Ｒ²は水素であり、点線は結合を表す）の化合物は、式(III) の化合物を還元することによって好都合に調製することができる。 還元は、ボランのような還元剤を用い、エーテル溶媒（例えば、テトラヒドロ フラン）中で、場合によっては適当な酸（例えば、トリフルオロ酢酸、塩酸など ）の存在下で、反応混合物を還流温度に約３〜５時間加熱して好都合に行うこと ができる。あるいは、還元では、白金、パラジウムなどの貴金属触媒の存在下、 アルコール性溶媒、例えばエタノールのような適当な有機溶媒中で好都合には０ °〜１００℃の温度で、好ましくは室温で、接触水素化を用いることができる。 あるいは、式(IIIa)および(IIIb) の化合物（式中、ｐは０または１である）を、好ましくは酢酸のような適当な溶 媒中で、例えばパラジウム／木炭と白金および／またはロジウム／木炭の存在下 で水素化によって式(II)（式中、Ｒ²は水素であり、ｍは２、３または４である ）の化合物に転換することができる。この方法は、５０〜１８０ｐｓｉ、好まし くは５０〜１１０ｐｓｉ、更に好ましくは７０〜１００ｐｓｉの圧力で、３０〜 １００℃、好ましくは３０〜８０℃、更に好ましくは５０℃の温度で、十分な時 間、通常は２４時間行う。 好都合には、化合物(IIIb)は、酸無水物の存在下でこの水素化を行うことによ って直接化合物(I)に転換することができる。温度および圧力を調節して、水素 化および最終生成物中の不飽和の程度を決定することができる。 式(II)（式中、Ｒ²はＣ_{1 〜6}アルキルである）の化合物は、式(II)（式中、Ｒ² は水素である）の化合物を標準的手続きを用いるＮ−アルキル化によって調製す ることができる。 式(III)の化合物は、式(IV) （上記式中、 Ｈａｌは、ハライド器、例えばクロリド、ブロミドまたはヨーダイドの一つであ る）の化合物から調製することができる。調製は、好ましくはアルコール性溶媒 の存在下でのシアン化カリウムのようなアルカリ金属シアン化物との反応を含ん でいる。 式(IIIa)および(IIIb)の化合物は、式(V) （上記式中、 Ｒ⁵はＨまたはＣ_{1 〜6}アルキルである）の化合物から調製することができる。調 製は、WittigまたはHomer-Emmons型化学を用い、すなわち適当な溶媒、例えばＴ ＨＦ中で水素化ナトリウムのような強塩基の存在下でシアノアルキルホスホン酸 ジアルキル、例えばシアノメチルホスホン酸ジエチルを用いて好都合に行うこと ができる。 経路Ａの特に好ましい態様では、式(II)（式中、ｍは２であり、ｎは０であり 、Ｒ⁵はＨであり、点線は結合を表さない（すなわち、５員環が飽和している） ）の化合物は、式(VI)の化合物から、例えば還流温度下で、テトラヒドロフラン中ボランを用いて加熱 処理することによって調製することもできる。 式(VI)の化合物は、式(VII) （上記式中、 Ｊは、適当な脱離基、例えばメシレート基、トシレート基、またはハロゲンであ る）の化合物から、有機シアン化物、例えばシアン化ナトリウムでしょりするこ とによって調製することができる。 式(VII)の化合物は、式(VIII) の化合物から、適当な活性化試薬、例えばメタンスルホニルクロリド、トシルク ロリドまたはハロゲン化剤と反応させることによって調製することができる。 式(VIII)の化合物は、式(IX) の化合物から、適当な酸、例えば塩酸と反応させることによって調製することが できる。必要ならば、置換基Ｒ³および／またはＲ⁴（但し、Ｒ³および／または Ｒ⁴は両方ともハロゲンである）を構造(VIII)に適当な試薬（例えば、Ｒ³および ／またはＲ⁴が臭素であるときには、Ｎ−ブロモスクシンイミド、またはＲ³およ び／またはＲ⁴が塩素であるときには、Ｎ−クロロスクシンイミド）で導入する ことができる。 式(IX)の化合物は、式(X) の化合物から、オゾン分解によって調製することができる。式(X)の化合物は、 市販されているか、または相当するナフトールからBirch還元によって調製する ことができる。この方法のいずれかの段階で、化合物（但し、Ｒ³および／また はＲ⁴はＨまたはハロゲンである）を、熟練者には明らかな反応を用いて修飾し て、Ｒ³および／またはＲ⁴がハロゲン、Ｃ_{1 〜6}アルキルまたは置換アリールであ る化合物とすることができる。 もう一つの方法(B)によれば、式(I)（式中、ｎ＝１）の化合物は、式(XI) の化合物の環化によって調製することができる。 環化は、適当な高沸点溶媒（例えば、ブロモベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニ リン）中で加熱することによって行うのが好都合である。式(XI)の化合物は、式 (XII) の化合物を、適当な溶媒（例えば、ＤＭＦ）中、炭酸カリウムのような塩基の存 在下でハロゲン化プロパルギル（例えば、臭化プロパルギル）を用いてアルキル 化することによって調製することができる。式(XII)の化合物は、式(XIII) の化合物のアシル化によって調製することができる。 この方法に好都合に用いることができる適当なアシル化剤および条件としては 、式(II)の化合物のアシル化について上記したものが挙げられる。 式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII) および(XIII)、および下記の(XIV)〜(XVIII)の化合物は、新規な中間体であり、 本発明の追加の個々の態様を表すことが理解されるであろう。 もう一つの方法(C)によれば、式(I)（式中、Ｒ²＝Ｈであり、ｍ＝２、３また は４である）の化合物は、式 の化合物から、メチルアミンまたはヒドラジンのような第一アミンで処理した後 に、方法(A)に記載の手続きに続いてアシル化することによって調製することが できる。 式(XIV)の化合物は、式(XV) のアルコールから、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で、例えばトリフ ェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートを用いるMitsunobu条 件下でフタルイミドと反応させることによって調製することができる。 式(XV)のアルコールは、式(XVI)または(XVII) の酸またはエステルを、テトラヒドロフランのような適当な溶媒中で水素化アル ミニウムリチウムなどを用いて還元することによるなどの熟練者には明らかな多 数の方法によって調製することができる。 このようなエステル(XVI)または(XVII)は、標準的反応を用いて容易に得られ る。例えば、(XVI)は、Witting型反応を介してアルデヒドまたはケトン(V)から 調製することができ、または(XVII)は、標準的なマロン酸型化学を用いてハロゲ ン化物(XVIII)から製造することができる。 本発明によれば、一般的な相互転換工程(D)であって、式(I)の化合物を、適当 な反応法を用いて式(I)の相当する化合物に転換することができる方法も提供さ れる。例えば、式(I)（式中、Ｒ³は、塩素のようなハロゲン原子である）の化合 物を、適当な還元反応によって相当する式(I)（式中、Ｒ³は、水素である）の化 合物に転換することができる。Ｒ³および／またはＲ⁴が水素である化合物は、氷 酢酸の存在下で、この化合物に適当なハロゲン化合物を添加することによってＲ³ および／またはＲ⁴がハロゲンである化合物に転換することができる。 もう一つの一般的方法(E)によれば、式(I)の化合物は、式(I)の化合物の保護 誘導体を保護基または複数の保護基を除去するための反応に付すことによって調 製することができる。 従って、式(I)の化合物の調製における初期段階では、分子中の１個以上の感 受性の高い基を保護して、望ましくない副反応を防止することが必要および／ま たは望ましいことがあった。 式(I)の化合物の調製に用いられる保護基を、同様にして用いることができる 。例えば、「有機化学における保護基(Protective Groups in Organic Chemistr y)」、J.F.W．McOmie監修（Plenum Press）１９７３年）または「有機合成にお ける 保護基(Progtective Groups in Organic Synthesis)」、Theodora W Greene著（ John Wiley & Sons、１９９１年）を参照されたい。 上記の一般的方法(A)では、上記のように分子中の総ての感受性基を保護する ことが望ましいか、または必要であることがある。従って、一般式(I)の保護誘 導体またはその塩の脱保護を含む反応段階を、上記の方法(A)に続いて行うこと ができる。 本発明の化合物は、適当な溶媒からの結晶化またはを蒸発させることによって 溶媒分子と結合して単離することができる。 本発明の化合物の個々の鏡像異性体は、ラセミ体混合物をそれらの構成鏡像異 性体へ分離するための当該技術分野で知られている方法を用いて、例えばキラル ＨＰＬＣを用いて分割することによって、ラセミ体から調製することができる。 本発明の化合物の調製について上記した一般的方法は、調製順の最後の主要段 階として用いられていると同時に、必要な化合物の調製における中間段階におい て所望な基の導入に用いることもできる。従って、このような多段階工程では、 反応条件が最終生成物で所望な分子中に存在する基に影響しないように反応の順 序を選定すべきであることを理解すべきである。 本発明を下記の実施例によって更に説明するが、これらは発明の限定を構成す るものと解釈すべきではない。中間体１ ４−ブロモメチル−７−クロロ−ベンゾフラン ７−クロロ−４−メチル−ベンゾフラン（ＣＡＳ番号７９４４４−９７−６； ５１．９ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６１．４ｇ）、ベンゾイルペルオキ シド（０．５２ｇ）および四塩化炭素（１２００ｍｌ）の混合物を８０Ｗフラッ ドランプの照明下で還流温度で２０時間加熱した。混合物を冷却し、濾過して、 濾液を蒸発乾固した。残渣をシリカ上に吸収させ、シリカ上で酢酸エチルおよび ヘキサン（１：２０）を用いてクロマトグラフィーによって精製し、標記化合物 （３９．５０ｇ）を黄色固形生成物として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（シクロヘキサン）Ｒｆ０．３０。中間体２ ７−クロロ−ベンゾフラン−４−カルバルデヒド Ｎ−メチルモルフィン−Ｎ−オキシド（３７．６４ｇ）を３Åモレキュラー・ シーブ（３６．６ｇ）を含むアセトニトリル（３７０ｍｌ）に溶解したものを室 温で一晩攪拌し、氷中で冷却した。４−ブロモメチル−７−クロロ−ベンゾフラ ン（３９．４４ｇ）をアセトニトリル（９０ｍｌ）に溶解したものを加え、混合 物を０℃で４時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。水と酢酸エ チルを残渣に加え、有機相を分離して、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、蒸発して、標記 化合物（２１．３ｇ）を淡黄色固形生成物として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（酢酸エチル／シクロヘキサン１：６）Ｒｆ０．４０。中間体３ （Ｅ）−３−（７−クロロ−ベンゾフラン−４−イル）−アセトニトリルおよび （Ｚ）−３−（７−クロロ−ベンゾフラン−４−イル）−アセトニトリル ジエチルシアノメチルホスホネート（７．３４ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン （２０ｍｌ）に溶解したものを、水素化ナトリウム（６０％油性分散液；１．６ ５ｇ）をＴＨＦ（４０ｍｌ）に懸濁したものに氷冷しながら５分間かけて加えた 。１５分後に、７−クロロ−ベンゾフラン−４−カルバルデヒドをＴＨＦ（２０ ｍｌ）に溶解したものを加え、５分後に溶液を加温し、室温で２時間攪拌した。 塩水（４０ｍｌ）と酢酸エチル（４０ｍｌ）を加え、相を分離して、水相を酢酸 エチル（２×２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、留去して 、残渣をエタノールから結晶化し、（Ｅ）−３−（７−クロロ−ベンゾフラン− ４−イル）−アセトニトリルの灰白色綿毛針状結晶（２．９５ｇ）を得た。 質量スペクトル 実測値 ＭＮＨ₄ ⁺＝２２１。 母液を蒸発させ、残渣（６ｇ）をシリカ上で酢酸エチル：ヘキサン（１：５か ら１：４まで変化）を用いてクロマトグラフィー処理を行い、追加のＥ−異性体 （１．１９ｇ）とＺ−異性体の試料（０．６２ｇ）を得た。 質量スペクトル 実測値 ＭＮＨ₄ ⁺＝２２１。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（酢酸エチル／ヘキサン１：５）Ｅ−異性体Ｒｆ０．５５，Ｚ −異性体Ｒｆ０．３５。中間体４ ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩 （Ｅ）−３−（７−クロロ−ベンゾフラン−４−イル）−アセトニトリル（中 間体３）（１．０ｇ）を、１０％パラジウム／木炭（５０ｍｇ；５０％湿ペース ト）と５％白金／木炭（５０ｍｇ）を含む酢酸（３０ｍｌ）に溶解したものを、 １００ｐｓｉおよび５０°で３日間水素化した。溶液をハイフロで濾過し、蒸発 乾固し、残渣をイソプロパノールから再結晶して、標記化合物を白色板状結晶生 成物（５８３ｍｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ジクロロメタン／メタノール／０．８８０アンモニア７５： ８：１）Ｒｆ０．２５。 質量スペクトル ＭＨ⁺ １７８。 Ｚ−異性体を同様な条件下で水素化を施し、同じ生成物を得た。代替経路 ２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−プロパノニトリル（１． ２０ｇ）をテトラヒドロフラン（１２ｍｌ）に溶解したものを、１Ｍボランのテ トラヒドロフラン溶液（１２ｍｌ）で処理し、溶液を還流温度で１時間加熱した 。溶液２０°に冷却し、メタノール（０．５ｍｌ）の後に５Ｍ塩酸（８ｍｌ）を 用いて反応を停止した。溶液を還流温度で３０分間加熱した後、２０°に冷却し 、 １０Ｍ水酸化ナトリウム（７ｍｌ）で塩基性にした。混合物を第三ブチルメチル エーテル（２５ｍｌ＋１２ｍｌ）で抽出した。合せた抽出物を乾燥し（Ｋ₂ＣＯ₃ ）、溶媒を留去して、標記化合物の遊離塩基（１．４３ｇ）を黄色油状生成物と して得た。 質量スペクトル ＭＨ⁺ １７８。中間体５ ３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピルア ミン ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩 から遊離した遊離塩基（２００ｍｇ）とＮ−ブロモスクシンイミド（２１５ｍｇ ）を酢酸（５ｍｌ）に溶解したものを室温で一晩攪拌した。溶液を蒸発乾固し、 残渣を水に吸収して、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にしてｐＨ９〜１０とし、 酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、留去して、淡黄色油状生成物として標 記化合物（２５６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ジクロロメタン／メタノール／０．８８０アンモニア７５： ８：１）Ｒｆ０．５３。 質量スペクトル 実測値 ＭＨ⁺ ２５６／２５８。 塩酸塩は、標記化合物をメタノール性ＨＣｌに溶解して、溶媒を留去すること によって調製し、無色固形生成物を得た。中間体６ ２−（７−クロロ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−マロン酸ジエチルエステ ル ジエチルマロネート（１．７ｍｌ）を、水素化ナトリウム（６０％；０．３ｇ ）を乾燥ＴＨＦ（４０ｍｌ）に懸濁したものに０°で窒素下で滴加した。混合物 を室温まで１５分間かけて加温した。次いで、４−ブロモメチル−７−クロロ− ベ ンゾフランを乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したものを一度に加え、混合物を１ 時間攪拌した後、水（１００ｍｌ）と酢酸エチル（３×５０ｍｌ）に分配した。 合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、蒸発 させて、標記化合物を淡黄色油状生成物（２．４６６ｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（エーテル／シクロヘキサン１：５）Ｒｆ０．３３。中間体７ ３−（７−クロロ−ベンゾフラン−４−イル）−アクリル酸メチルエステル トリメチルホスホノアセテート（３６３ｍｇ）を乾燥ＤＭＥ（１ｍｌ）に溶解 したものを、水素化ナトリウム（６０％；３２９ｍｇ）を乾燥ＤＭＥ（２０ｍｌ ）に懸濁したものに０°、窒素下で滴加した。生成する白色沈澱を室温で４０分 間攪拌した後、７−クロロ−ベンゾフラン−４−カルバルデヒド（中間体２）（ １．２３８ｇ）を乾燥ＤＭＥ（１５ｍｌ）に溶解したものを室温で１分間かけて 加えた。混合物を還流温度で２時間加熱し、室温に冷却した後、水（１５０ｍｌ ）とエーテル（１００ｍｌ）とに分配した。合せた有機抽出物を塩水（１００ｍ ｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を留去して、無色固形生成物（１ ．５９ｇ）として標記化合物を得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ジクロロメタン／シクロヘキサン１：１）Ｒｆ０．３５。中間体８ ３−（７−クロロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル ２−（７−クロロ−ベンゾフラン−４−イルメチル）−マロン酸ジエチルエス テル（２．４７ｇ）と塩化ナトリウム（０．６５６ｇ）をＤＭＳＯ（１２ｍｌ） および水（０．５ｍｌ）中で混合したものを２００°で窒素下で４時間加熱した 。冷却した混合物を水（８０ｍｌ）とエーテル（３×５０ｍｌ）とに分配し、合 せた有機抽出物を塩水（３×５０ｍｌ）で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。 溶媒を留去して、褐色油状生成物（１．２８ｇ）として標記化合物を得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（エーテル／シクロヘキサン１：５）Ｒｆ０．４。中間体９ ３−（７−クロロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロパン−１−オール 経路Ａ 水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ、エーテル中、０．２４ｍｌ）を、３ −（７−クロロ−ベンゾフラン−４−イル）−アクリル酸メチルエステル（中間 体７）（０．１ｇ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍｌ）に溶解したものに０°で窒素下で滴 加した。混合物を０°で５分間攪拌した後、水（０．２ｍｌ）／ＴＨＦ（２ｍｌ ）を滴加した。溶媒を留去し、残渣を塩酸（２Ｎ，１０ｍｌ）とエーテル（２× ２０ｍｌ）とに分配した。合せた有機抽出物を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥 した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィーによっ て精製し、エーテル／シクロヘキサン２：１で溶出し、標記化合物を無色ガム状 生成物（２９ｍｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（エーテル／シクロヘキサン２：１）Ｒｆ０．２５。経路Ｂ 水素化アルミニウムリチウム（１．０Ｍ）エーテル中、２．５ｍｌ）を、３− （７−クロロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピオン酸エチルエステル（中間 体８）（０．５８８ｇ）を乾燥ＴＨＦ（中間体８）（５ｍｌ）に溶解したものに ０°で窒素下で滴加した。混合物を室温まで加温して０．５時間攪拌し、０°に 冷却し、水（１ｍｌ）／ＴＨＦ（５ｍｌ）を滴加した。塩酸（２Ｎ，２ｍｌ）を 加えた後、水（１０ｍｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×２０ｍｌ）で抽出 した。合せた有機抽出物を塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄） 。溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、エーテル ／シクロヘキサン３：２で溶出し、標記化合物を無色ガム状生成物（３６０ｍｇ ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（エーテル／シクロヘキサン２：１）Ｒｆ０．２５。中間体１０ ２−［３−（７−クロロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル］−イソインド ール−１，３−ジオン ジエチルアゾジカルボキシレート（０．３５ｍｌ）を、トリフェニルホスフィ ン（５８７ｍｇ）およびフタルイミド（３２９ｍｇ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ） に溶解したものに０°で窒素下で滴加した。次に、３−（７−クロロ−ベンゾフ ラン−４−イル）−プロパン−１−オール（３６４ｍｇ）をＴＨＦ（５ｍｌ）に 溶解したものを加え、混合物を室温まで加温し、２時間攪拌した。溶媒を留去し 、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、シクロヘキサン／エーテル ３：１で溶出し、標記化合物を無色固形生成物（５２１ｍｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（シクロヘキサン／エーテル３：１）Ｒｆ０．２４。中間体１１ １−クロロ−４−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−２−メチル−ベンゼン ４−クロロ−３−メチルフェノール（４７ｇ）、ブロモアセトアルデヒドジエ チルアセタール（４５ｍｌ）および水酸化カリウム（３３．６ｇ）をジメチルス ルホキシド（２５０ｍｌ）中で混合したものを、１２０°で２時間加熱した。冷 却した混合物を水（７５０ｍｌ）とトルエン（３×５００ｍｌ）とに分配し、合 せた有機抽出物を塩水／水１：１（３×３００ｍｌ）で洗浄して、乾燥した（Ｍ ｇＳＯ₄）。溶媒を留去して、標記化合物を淡黄色油状生成物（６７．９ｇ）と して得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ヘキサン）Ｒｆ０．２。中間体１２ ５−クロロ−４−メチル−ベンゾフランと５−クロロ−６−メチル−ベンゾフラ ンとの混合物 １−クロロ−４−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−２−メチル−ベンゼン （３６．２ｇ）をトルエン（１５０ｍｌ）に溶解したものを、ポリリン酸（７２ ｇ）をトルエン（２００ｍｌ）に溶解したものに１００°で窒素下で滴加した。 混合物を１００°で１時間加熱し、室温まで冷却し、水酸化ナトリウム（２Ｍ， ４００ｍｌ）を加えた。有機相を分離し、水相を更にトルエン（２×２００ｍｌ ）で抽出した。合せた有機抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、留去した。残渣をカ ラムクロマトグラフィーによって精製した。シクロヘキサンで溶出し、標記化合 物を淡黄色油状生成物（２０．１ｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（シクロヘキサン）Ｒｆ０．５４。中間体１３ ４−ブロモメチル−５−クロロ−ベンゾフランと、６−ブロモメチル−５−クロ ロ−ベンゾフランとの混合物 ５−クロロ−４−メチル−ベンゾフランと５−クロロ−６−メチル−ベンゾフ ラン（１９．６ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２３ｇ）およびベンゾイルペ ルオキシド（１６０ｍｇ）を四塩化炭素（３５０ｍｌ）中で混合したものを、還 流温度で、２００Ｗランプ下で３６時間加熱した。冷却混合物をハイフロで濾過 し、濾液を留去して、標記化合物を暗色油状生成物（２８．８ｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（シクロヘキサン）Ｒｆ０．６。中間体１４ ５−クロロ−ベンゾフラン−４−カルバルデヒドと５−クロロ−ベンゾフラン− ６−カルバルデヒドとの混合物 ４−ブロモメチル−５−クロロ−ベンゾフランと６−ブロモメチル−５−クロ ロ−ベンゾフランとの混合物（３０．５４ｇ）を乾燥アセトニトリル（８０ｍｌ ）に溶解したものを、Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２９．１４ｇ）と ４Åモレキュラー・シーブを乾燥アセトニトリル（１００ｍｌ）中で混合したも の に１０°で窒素下で滴加した。混合物を室温で５時間攪拌し、ハイフロで濾過し て、濾液を留去した。残渣をエーテル（１００ｍｌ）で粉砕して、濾過した。濾 液を留去し、残渣をシクロヘキサンから再結晶し、標記化合物を淡黄色固形生成 物（１０．９５ｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ジクロロメタン／ヘキサン１：１）Ｒｆ０．３。中間体１５ （Ｅ）−３−（５−クロロ−ベンゾフラン−４−イル）−アセトニトリルと（Ｅ ）−３−（５−クロロ−ベンゾフラン−６−イル）−アセトニトリルとの混合物 ジエチルシアノメチルホスホネート（１１．５ｍｇ）を乾燥エチレングリコー ルジメチルエーテル（ＤＭＥ，１０ｍｌ）に溶解したものを、水素化ナトリウム （６０％，２．９１４ｇ）をＤＭＥ（５０ｍｌ）に懸濁したものに０°で窒素下 で滴加した。混合物を０°で２０分間攪拌した。次いで、５−クロロ−ベンゾフ ラン−４−カルバルデヒドと５−クロロ−ベンゾフラン−６−カルバルデヒド（ １０．９５ｇ）をＤＭＥ（５０ｍｌ）に溶解したものを、一度に加えた。混合物 を６０°で２時間加熱し、室温まで冷却し、水（１５０ｍｌ）とエーテル（３× １００ｍｌ）とに分配した。合せた有機抽出物を塩水（２×１００ｍｌ）で洗浄 し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を留去して、残渣をカラムクロマトグラフィ ーによって精製した。シクロヘキサン／酢酸エチル２０：１で溶出し、標記化合 物を無色固形生成物（６．７５ｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（シクロヘキサン／酢酸エチル８：１）Ｒｆ０．３１。中間体１６ ３−（５−クロロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピルアミンと３−（５−ク ロロ−ベンゾフラン−６−イル）−プロピルアミンとの混合物 （Ｅ）−３−（５−クロロ−ベンゾフラン−４−イル）−アセトニトリルと（ Ｅ）−３−（５−クロロ−ベンゾフラン−６−イル）−アセトニトリルとの混 合物（中間体１５）（１ｇ）をエタノール性アンモニア（１．０Ｍ，５０ｍｌ） に溶解したものを、ロジウム／アルミナ（１３０ｍｇ）上で１８時間水素化した 。触媒を濾別し、濾液を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精 製し、ジクロロメタン／エタノール／アンモニア１００：８：１で溶出し、標記 化合物を淡黄色ガム状生成物（６１６ｍｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ジクロロメタン／エタノール／アンモニア１００：８：１） Ｒｆ０．１５。中間体１７ ２−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−１−フルオロ−４−メチル−ベンゼン ブロモアセタルデヒドジメチルアセタール（４２ｍｌ）を、２−フルオロ−５ −メチルフェノール¹（２２．０５ｇ）および水酸化カリウムペレット（１９． ６ｇ）をジメチルスルホキシド（１６０ｍｌ）中で混合したものに室温で窒素下 で加えた。混合物を１００°で１６時間加熱し、室温まで冷却し、水（５００ｍ ｌ）とエーテル（３×２００ｍｌ）とに分配した。合せた有機抽出物を塩水／水 １：１（３×２００ｍｌ）で洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を留去し て、標記化合物を橙色油状生成物（４８ｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（シクロヘキサン）Ｒｆ０．４。 文献１： Singh S et al.，J．Am．Chem．Soc.，1987，109，(23)，7194-7196 ．中間体１８ ７−フルオロ−４−メチル−ベンゾフラン ２−（２，２−ジメトキシ−エトキシ）−１−フルオロ−４−メチル−ベンゼ ン（４８ｇ）をトルエン（５０ｍｌ）に溶解したものを、ポリリン酸（１００ｇ ）をトルエン（３５０ｍｌ）に溶解して還流したものに窒素下で滴加した。混合 物を還流温度で３時間加熱し、室温に冷却し、水素化ナトリウム（２Ｎ，８００ ｍｌ）を加えた。混合物をエーテル（３×３００ｍｌ）で抽出し、合わせた有機 抽 出物を塩水（２×３００ｍｌ）で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を留去 して、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した。ヘキサンで溶出し、 標記化合物を淡黄色油状生成物（１４．２ｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ヘキサン）Ｒｆ０．４。中間体１９ ４−ブロモメチル−７−フルオロ−ベンゾフラン ７−フルオロ−４−メチル−ベンゾフラン（１４．２ｇ）、Ｎ−ブロモスクシ ンイミド（１９．７ｇ）、ベンゾイルペルオキシド（０．５ｇ）および四塩化炭 素（６００ｍｌ）の混合物を、還流温度で８０Ｗフラッドランプで照射しながら 、２０時間加熱した。混合物を冷却し、濾過して、濾液を蒸発乾固し、標記化合 物を淡橙色油状生成物（２３．４ｇ）として得た。 ＴＬＣ（シクロヘキサン）Ｒｆ０．１８。中間体２０ ７−フルオロ−ベンゾフラン−４−カルバルデヒド Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（２２．２４ｇ）を３Åモレキュラー・ シーブ（８．７１ｇ）を含むアセトニトリル（２５０ｍｌ）に溶解したものを、 室温で一晩攪拌した後、氷中で冷却した。４−ブロモメチル−７−フルオロ−ベ ンゾフラン（２３．４５ｇ）をアセトニトリル（５０ｍｌ）に溶解したものを加 え、混合物を４時間攪拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。水とエー テルを残渣に加え、有機相を分離して、塩水（２×２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥 して（ＭｇＳＯ₄）、蒸発した。残渣をエーテル（５０ｍｌ）で粉砕し、濾過し て、標記化合物を淡黄色固形生成物（５．４５ｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ジクロロメタン／ヘキサン１：１）Ｒｆ０．３０。中間体２１ （Ｅ）−３−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−アクリロニトリル ジエチルシアノメチルホスホネート（５．３５ｇ）を乾燥エチレングリコール ジメチルエーテル（ＤＭＥ，２０ｍｌ）に溶解したものを水素化ナトリウム（６ ０％油性分散液，１．３２ｇ）をＤＭＥ（２０ｍｌ）に懸濁したものに０°で窒 素下で５分間で加えた。１５分後、７−フルオロ−ベンゾフラン−４−カルバル デヒド（４．５１ｇ）をＤＭＥ（２０ｍｌ）に溶解したものを加え、５分後に溶 液を加温し、室温で２時間攪拌した。塩化アンモニウム溶液（２００ｍｌ）と酢 酸エチル（１５０ｍｌ）を加え、相を分離し、水相を酢酸エチル（２×１５０ｍ ｌ）で抽出した。抽出物を乾燥して（ＭｇＳＯ₄）、蒸発し、残渣をエーテル（ ２０ｍｌ）で粉砕し、濾過して、標記化合物を黄褐色固形生成物（３．０７ｇ） として得た。 母液を蒸発させ、ＥおよびＺ異性体の混合物（４．２５ｇ）を得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ヘキサン／ジクロロメタン１：１）Ｒｆ０．４０。中間体２２ ３−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル アミン （Ｅ）−３−（７−フルオロ−ベンゾフラン−４−イル）−アクリロニトリル （０．２５ｇ）を、エタノール（２５ｍｌ）と、１０％パラジウム／木炭（５０ ｍｇ，５０％湿ペースト）および５％ロジウム／木炭（５０ｍｇ）を含むアンモ ニア（０．８８；１０ｍｌ）に溶解したものを、７０ｐｓｉおよび７０°で１８ 時間水素化した。溶液をハイフロで濾過し、蒸発乾固して、残渣をカラムクロマ トグラフィーによって精製した。ジクロロメタン／エタノール／アンモニア１０ ０：８：１で溶出し、標記化合物（２５６ｍｇ）を得た。 ＴＬＣ（ジクロロメタン／メタノール／０．８８０アンモニア１００：８：１） Ｒｆ０．２０。 質量スペクトル 実測値 ＭＨ⁺１９６。中間体２３ ３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）プロピルアミ ン塩酸塩 ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩 （１５０ｍｇ）とＮ−クロロスクシンイミド（１００ｍｇ）を酢酸（５０ｍｌ） に溶解したものを、室温で一晩攪拌した。溶液を蒸発乾固し、残渣を水に吸収さ せ、２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にして、ジクロロメタンで抽出した。抽出物 を乾燥し、留去して、残渣を塩化水素をメタノールに溶解したものに溶解した。 蒸発させて、エーテルで粉砕した後、標記化合物（１５９ｍｇ）を灰白色粉末と して得た。 質量スペクトル 実測値 ＭＨ⁺ ２１２／２１４。中間体２４ シクロプロパンカルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］− アミド シクロプロパンカルボニルクロリド（０．０６３ｍｌ）を、３−（３−アミノ −プロピル）−フェノール¹（０．１ｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルアミン （０．２３ｍｌ）をジクロロメタン（１５ｍｌ）に窒素下で氷浴中で懸濁したも のに滴加した。次に、混合物を室温で３時間攪拌した後、固相抽出カートリッジ を通過させることによって精製した。クロロホルムに続いて酢酸エチルで溶出し 、標記化合物を無色ガム状生成物（１２２ｍｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（エーテル）Ｒｆ０．３４。 １： T．Kametani et al.，J．Chem．Soc．Perkin Trans 1，1974，22，2602-2 604．中間体２５ シクロプロパンカルボン酸［３−（３−プロプ−２−イニルオキシ−フェニル） −プロピル］−アミド プロパギルブロミド（８０％、トルエン中、０．０９１ｍｌ）を、シクロプロ パンカルボン酸［３−（３−ヒドロキシ−フェニル）−プロピル］−アミド（１ ２２ｍｇ）および炭酸カリウム（１５４ｍｇ）を乾燥ＤＭＦ（１０ｍｌ）中で混 合したものに、氷浴中窒素下で滴加した。混合物を室温まで加温した後、６５℃ で１８時間加熱した。冷却した混合物を水（５０ｍｌ）と酢酸エチル（３×１５ ｍｌ）とに分配した。合わせた有機抽出物を塩水／水１：１（３×２０ｍｌ）で 洗浄して、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を留去して、残渣をシリカ上でカラム クロマトグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル２：１で溶出し、 標記化合物を無色固形生成物（７９ｍｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ヘキサン／酢酸エチル２：１）Ｒｆ０．１８。中間体２６ １−（２，２−ジメトキシエトキシ）−４−フルオロ−３−メチルベンゼン ４−フルオロ−３−メチルフェノール（３６．７ｇ）、水酸化カリウムペレッ ト（１９．５ｇ）およびブロモアセタルデヒドジメチルアセタール（３４．６ｍ ｌ）をジメチルスルホキシド（２４０ｍｌ）中で混合したものを、１１０°で２ ４時間加熱した。混合物を冷却し、水（３５０ｍｌ）で希釈して、ヘキサンで抽 出した。抽出物を蒸発させ、標記化合物を油状生成物（５２．３ｇ）として得た 。 質量スペクトル 実測値 ＭＨ⁺ ２３２。中間体２７ ５−フルオロ−４−メチルベンゾフランと５−フルオロ−６−メチルベンゾフラ ンとの混合物 ポリリン酸（１８５ｇ）を１００°に加熱し、１−（２，２−ジメトキシエト キシ）−４−フルオロ−３−メチルベンゼン（５２．３ｇ）をトルエン（５２０ ｍｇ）に溶解したものを加えた。混合物を還流温度で５時間攪拌して、冷却し、 トルエンを傾瀉によって除いた。溶液を濃縮し、残渣をシリカ（９００ｇ）を通 過させ、ヘキサンで溶出した。蒸発させて、標記化合物を無色液状生成物（１４ ．９５ｇ）として得た。 ＴＬＣ（ヘキサン）Ｒｆ０．６０。中間体２８ ４−ブロモメチル−５−フルオロベンゾフランと６−ブロモメチル−５−フルオ ロベンゾフランとの混合物 ５−フルオロ−４−メチルベンゾフランと５−フルオロ−６−メチルベンゾフ ラン（１４．９５ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１６．５７ｇ）、ベンゾイ ルペルオキシド（０．３２ｇ）および四塩化炭素（３７５ｍｌ）の混合物を、還 流温度で８０Ｗフラッドランプの照射下で２０時間加熱した。混合物を冷却し、 濾過して、濾液を蒸発乾固し、粗生成物を油状生成物（２４．０ｇ）として得た 。この材料を、少量な規模で同一の反応実験からの同様な粗生成物（６．９４ｇ ）と合わせて、シリカ（９００ｇ）上でクロマトグラフィーによってエーテルヘ キサン混合物（１：３０）を溶離液として用いて精製し、標記化合物（１３．５ ｇ）を油状生成物として得た。 ＴＬＣ（ヘキサン）Ｒｆ０．３８。中間体２９ ５−フルオロベンゾフラン−４−カルバルデヒド(A)と５−フルオロベンゾフラ ン−６−カルバルデヒド(B)との混合物 Ｎ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド（１３．６ｇ）を３Åモレキュラー・シ ーブ（１３．２ｇ）を含むアセトニトリル（１３５ｍｌ）に溶解したものを、室 温で一晩攪拌し、氷中で冷却した。４−ブロモメチル−５−フルオロベンゾフラ ンと６−ブロモメチル−５−フルオロベンゾフランとの混合物（１３．３３ｇ） をアセトニトリル（３５ｍｌ）に溶解したものを加え、混合物を５°で４時間攪 拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固した。水および酢酸エチルを残渣に加 え、有機相を分離し、乾燥して、留去し、アルデヒドの混合物を得た。この混合 物は、シリカ（６００ｇ）上でクロマトグラフィーによって酢酸エチルとヘキサ ン（１：９）の混合物を溶離剤として用いて分離し、 標記化合物(A)（２．１９ｇ）、 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン１：９）Ｒｆ０．４７、 質量スペクトル 実測値 ＭＨ⁺ １８２、および 標記化合物(B)（２．１７ｇ） ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン１：９）Ｒｆ０．３５、 質量スペクトル 実測値 ＭＨ⁺ １８２ を得た。中間体３０ （Ｅ）−３−［５−フルオロベンゾフラン−４−イル］アクリロニトリルおよび （Ｚ）−３−［５−フルオロベンゾフラン−４−イル］アクリロニトリル ジエチルシアノホスホネート（２．７９ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）に溶解したものを、水素化ナトリウム（６０％油性分散液，０．６３ｇ） をＴＨＦ（１６ｍｌ）に懸濁したものに氷冷しながら５分間かけて加えた。１５ 分後に、５−フルオロベンゾフラン−４−カルバルデヒド（２．１５ｇ）をＴＨ Ｆ（１０ｍｌ）に溶解したものを加え、５分後に溶液を加温して、室温で３時間 攪拌した。塩水（２０ｍｌ）と酢酸エチル（２０ｍｌ）を加え、相を分離し、水 相を酢酸エチル（２×２５ｍｌ）で抽出した。抽出物を乾燥して、留去し、残渣 をクロマトグラフィー（Biotage Flash 40;９０ｇ；酢酸エチル：ヘキサン１： ９９によって精製し、標記化合物をクリーム色固形生成物（１．９７ｇ）として 得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン１：９）Ｒｆ０．２５。 質量スペクトル ＭＮＨ₄ ⁺ ２０５。中間体３１ ３−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾフラン−４−イル）プロピルアミ ン塩酸塩 Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾフラン−４−イル］プロ ピル］アセタミド（０．５５ｇ）を、還流温度で２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）中で２４ 時間加熱した。混合物を冷却し、ジクロロメタンで洗浄し、２Ｍ水酸化ナトリウ ムで塩基性にして、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を留去して油状生成物を 得て、これを０．７Ｍメタノール性塩酸（８ｍｌ）に溶解した。蒸発させると、 標記化合物をベージュ色固形生成物（０．２８ｇ）として得た。 質量スペクトル ＭＨ⁺ １９６。中間体３２ ２，３−ビス（２−ヒドロキシエチル）−フェノール ５，８−ジヒドロナフト−１−オール（２．００ｇ）をメタノール（４０ｍｌ ）に溶解したものを−７０°に冷却し、ＴＬＣで、総ての出発物質が消費されて しまうまでオゾン／酸素を溶液中に通気した。オゾンを停止し、窒素を溶液中に ５分間通気した。次に、水素化ホウ素ナトリウム（４５４ｍｇ）を加え、溶液を 徐々に２０°まで加温した。追加量の水素化ホウ素ナトリウム（２２７ｍｇ）を 加えた後、１０分後に酢酸（１ｍｌ）を加え、溶媒を留去した。残渣を２Ｍ塩酸 （５０ｍｌ）と酢酸エチル（２×５０ｍｌ）とに分配した。合わせた酢酸エチル 抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を留去して、褐色油状生成物を得て、これ をシリカゲル上でクロマトグラフィーによって精製し、酢酸エチルで溶出し、標 記化合物（１．４９ｇ）を淡褐色油状生成物として得て、これは長時間放置する と結晶化した。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（酢酸エチル）Ｒｆ０．４６。中間体３３ ２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−エタノール ２，３−ビス（２−ヒドロキシエチル）−フェノール（１．２ｇ）と３６％塩 酸水溶液（２４ｍｌ）との混合物を、還流温度で２時間加熱した。混合物を冷却 し、水（２４ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×２４ｍｌ）で抽出した。合わせ た抽出物を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を留去して、標記化合物（１．２ｇ）を 褐色油状生成物として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（酢酸エチル）Ｒｆ０．６７。中間体３４ メタンスルホン酸２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−エチルエ ステル ２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−エタノール（１．１３ｇ ）をジクロロメタン（１１ｍｌ）に溶解したものを、トリエチルアミン（１．２ ５ｍｌ）で処理した後、メタンスルホニルクロリド（０．６４ｍｌ）で処理した 。５分後に、反応混合物を２Ｍ塩酸（１０ｍｌ）に空けて、ジクロロメタン（２ ×１０ｍｌ）で抽出した。合わせた抽出物を水（１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を留去して、標記化合物（１．７６ｇ）を黄色油状生成物と して得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（イソヘキサン／酢酸エチル１：１）Ｒｆ０．４３。中間体３５ ３−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−プロパノニトリル メタンスルホン酸２−（２，３−ジヒドロベンゾフラン−４−イル）−エチル エステル（１．７１ｇ）をジメチルスルホキシド（１４ｍｌ）に溶解したものを シアン化ナトリウム（３８１ｍｇ）で処理し、８０°で１時間加熱した。懸濁液 を２０°に冷却し、水（１４ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（２×１７ｍｌ）で抽 出した。合わせた抽出物を５％塩化ナトリウム水溶液（１７ｍｌ）で洗浄し、乾 燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、溶媒を留去して、標記化合物（１．２２ｇ）を褐色油状生 成物として得て、これは放置すると結晶化した。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（イソヘキサン／酢酸エチル１：１）Ｒｆ０．６２。実施例１ Ｎ−［３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロ ピル］−アセタミド ３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル アミン（２５６ｍｇ）を４°でピリジン（３ｍｌ）に溶解したものを、無水酢酸 （０．１１ｍｌ）で処理し、溶液を４°で一晩保存した。低温溶液を２Ｎ塩酸で 酸性にし、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し、留去して、残渣を シリカ（２０ｇ）上でジクロロメタン：メタノール：アンモニア（１００：８： １）を用いてクロマトグラフィー処理を行い、標記化合物を油状生成物として得 て、これは徐々に固化した（１７５ｍｇ）。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ジクロロメタン／メタノール／０．８８０アンモニア７５： ８：１）Ｒｆ０．６７。 質量スペクトル ＭＨ⁺ 実測値 ２９７／２９９。実施例２ Ｎ−［３−（７−クロロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル］−アセタミド ２−［３−（７−クロロ−ベンゾ伏せん−４−イル）−プロピル］−イソイン ドール−１，３−ジオン（０．５ｇ）をエタノール性メチルアミン（１０ｍｌ） に溶解したものを室温で４時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を乾燥ＴＨＦ（１ ５ｍｌ）に懸濁し、０℃に冷却した。ピリジン（０．２７ｍｌ）および無水酢酸 （０．２ｍｌ）を加え、混合物を室温まで加温し、１８時間攪拌した。溶媒を留 去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン／メタ ノール１００：１で溶出し、標記化合物を無色固形生成物（２３０ｍｇ）として 得た。融点６１〜６２°。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ジクロロメタン／メタノール５０：１）Ｒｆ０．１６。 Ｅ−およびＺ−３−［７−クロロベンゾフラン−４−イル］アクリロニトリル （４．０ｇ９を酢酸（１００ｍｌ）および１０％パラジウム／木炭（２００ｍｇ ；５０％湿ペースト）および５％白金／木炭（２００ｍｇ）を含む無水酢酸（３ ．７ｍｌ）に溶解したものを、１００ｐｓｉおよび６０°で２４時間水素化した 。一部（１０ｍｌ）を採取し、これにメタノール（１ｍｌ）を加えた。１６時間 後に、溶液を濾過して、留去し、残渣をクロマトグラフィー（Biotage Flash 40 ;酢酸エチル）によって精製し、標記化合物アミド（９９ｍｇ）を油状生成物と して得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル）Ｒｆ０．３０。 質量スペクトル ＭＨ⁺ ２５２／２５４。実施例３ Ｎ−［３−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロ ピル］−アセタミド Ｎ−［３−（７−クロロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル］−アセタミ ド（４８ｍｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解したものを、ロジウム触媒（５ ％木炭上；１５ｍｇ）上で７時間かけて水素化した。触媒を濾別し、濾液を蒸発 させた。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン／メ タノール５０：１で溶出して、標記化合物を無色固形生成物（３７．６ｍｇ）と して得た。融点７６〜７８°。 質量スペクトル 実測値 ＭＨ⁺ ２５４／２５６。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ジクロロメタン／メタノール５０：１）Ｒｆ０．１６。実施例４ Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル］−アセ タミド Ｎ−［３−（７−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プ ロピル］−アセタミド（７８ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解したものを、 パラジウム（１０％；２０ｍｇ）上で６４時間かけて水素化した。触媒を濾別し 、濾液を真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジク ロロメタン／メタノール５０：１で溶出し、標記化合物を無色固形生成物（５４ ｍｇ）として得た。融点６６〜６７℃。 分析 実測値： Ｃ，７１．０；Ｈ，８．１；Ｎ，６．６； Ｃ13Ｈ17ＮＯ２に対する計算値： Ｃ，７１．２；Ｈ，７．８；Ｎ，６．４％。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ジクロロメタン／メタノール５０：１）Ｒｆ０．１６。代替経路 Ｅ−およびＺ−３−［７−クロロベンゾフラン−４−イル］アクリロニトリル （１５ｇ）を酢酸（３３０ｍｌ）、無水酢酸（１９．６ｍｌ）、および１０％パ ラジウム／木炭（０．７５ｇ，５０％湿ペースト）および５％白金／木炭（０． ７５ｇ）を含むトリエチルアミン（３０．７５ｍｌ）に溶解したものを、１５０ ｐｓｉおよび７５°で４日間水素化した。追加の触媒（上記と同量）を加え、反 応を更に２４時間継続した。溶液を濾過して、留去し、残渣をジクロロメタン（ ２５０ｍｌ）と水（１５０ｍｌ）とに分配した。有機層を、水（１５０ｍｌ）、 ２Ｍ塩酸（２×１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）および２Ｍ炭酸ナトリウム（１ ００ｍｌ）で連続して洗浄した後、乾燥して、留去し、標記化合物を灰白色固形 生成物（１５．４ｇ）として得た。 ＴＬＣ （ジクロロメタン／メタノール５０：１）Ｒｆ０．１６。 質量スペクトル ＭＨ⁺ ２２０。実施例５ Ｎ−［３−（５−クロロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル］−アセタミド 無水酢酸（１．９５ｍｌ）を、３−（５−クロロ−ベンゾフラン−４−イル） −プロピルアミンと３−（クロロ−ベンゾフラン−６−イル）−プロピルアミン との混合物（２．８６ｇ）およびピリジンを乾燥ＴＨＦ（７０ｍｌ）に溶解した ものに０°、窒素下で滴加した。混合物を室温で３時間攪拌した後、真空留去し た。残渣をＨＰＬＣ（CN-PK5-10530カラム）によって精製した。５％イソプロパ ノール／ヘプタノールで溶出し、標記化合物を無色固形生成物(1．３７ｇ）とし て得た。融点８２〜８３℃。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ジクロロメタン／エタノール／０．８８０アンモニア１００ ：８：１）Ｒｆ０．３９。 実施例６Ｎ−［３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロ ピル］−アセタミド Ｎ−［３−（５−クロロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル］−アセタミ ド（０．２５ｇ）をエタノール（１５ｍｌ）に溶解したものを、５％ロジウム／ 木炭（８０ｍｇ）上で１８時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を留去した。残 渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィーによって精製し、ジクロロメタン／メ タノール４０：１で溶出し、標記化合物を無色固形生成物（１３１ｍｇ）として 得た。融点９１〜９２。 質量スペクトル 実測値ＭＨ⁺＝２５４．０９４８２６。 Ｃ₁₃Ｈ₁₇ＣｌＮＯ₂に対する計算値＝２５４．０９４７８２。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ジクロロメタン／メタノール５０：１）Ｒｆ０．２２。実施例７ Ｎ−［３−（５，７−ジクロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル） −プロピル］−アセタミド Ｎ−クロロスクシンイミド（１７３ｍｇ）を、Ｎ−［３−（５−クロロ−２， ３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル］−アセタミド（０．２ｇ ）を氷酢酸（５ｍｌ）に溶解したものに室温、窒素下で加え、混合物を６４時間 攪拌した。溶液を炭酸ナトリウム（２Ｎ；１０ｍｌ）でｐＨ９に調整し、酢酸エ チル（３×１５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（２０ｍｌ）で洗 浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を留去し、残渣をＨＰＬＣによって精製し 、５０％アセトニトリル／水＋０．１％ＴＦＡで溶出すると、標記化合物を無色 ガム状生成物（９７ｍｇ）として得た。 質量スペクトル 実測値ＭＨ⁺＝２８８．０５５８７２。 Ｃ₁₃Ｈ₁₆Ｃｌ₂ＮＯ₂に対する計算値＝２８８．０５５８０９。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ジクロロメタン／メタノール５０：１）Ｒｆ０．２２。実施例８ Ｎ−［３−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プ ロピル］−アセタミド 無水酢酸（０．１８ｍｌ）を、３−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベン ゾフラン−４−イル）−プロピルアミン（２５６ｍｇ）をピリジン（０．２１ｍ ｌ）を含む乾燥ＴＨＦ（１０ｍｌ）に溶解したものに０°、窒素下で滴加し、溶 液を室温で一晩攪拌した。溶液を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーによ って精製した。ジクロロメタン：メタノール（５０：１）で溶出し、標記化合物 を無色油状生成物（１３３ｍｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ジクロロメタン／メタノール５０：１）Ｒｆ０．１８。 質量スペクトル 実測値ＭＨ⁺２３８，ＭＮＨ₄ ⁺２５５。実施例９ Ｎ−［３−（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４ −イル）−プロピル］−アセタミド Ｎ−クロロスクシンイミド（４７．７ｍｇ）を、Ｎ−［３−（７−フルオロ− ２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル］−アセタミド（７７ ｍｇ）を氷酢酸（５ｍｌ）に溶解したものに室温窒素下で加え、混合物を７２時 間攪拌した。溶液を留去し、残渣を炭酸ナトリウム（２Ｎ；１０ｍｌ）と酢酸エ チル（１０ｍｌ）に分配した。合わせた有機抽出物を塩水（１０ｍｌ）で洗浄し 、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィーで 精製した。ジクロロメタン／メタノール５０：１で溶出し、標記化合物を無色ガ ム状生成物として得て、これは放置すると結晶化した（６７ｍｇ）。 質量スペクトル 実測値ＭＨ⁺＝２７２／２７４。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ジクロロメタン／メタノール５０：１）Ｒｆ０．１８。実施例１０ Ｎ−［３−（５−ブロモ−７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４ −イル）−プロピル］−アセタミド Ｎ−ブロモスクシンイミド（５６９ｍｇ）を、Ｎ−［３−（７−フルオロ−２ ，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル］−アセタミド（６９０ ｍｇ）を氷酢酸（１５ｍｌ）に溶解したものに、室温、窒素下で加え、混合物を ４８時間攪拌した。溶液を留去し、残渣を炭酸ナトリウム（２Ｎ；２０ｍｌ）と 酢酸エチル（２０ｍｌ）とに分配した。合わせた有機抽出物を塩水（２５ｍｌ） で洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ₄）。溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラ フィーで精製した。ジクロロメタン／メタノール５０：１で溶出し、標記化合物 を無色ガム状生成物として得た（６４４ｍｇ）。 質量スペクトル 実測値ＭＨ⁺＝３１６／３１８。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ジクロロメタン／メタノール５０：１）Ｒｆ０．１８。実施例１１ シクロプロパンカルボン酸［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル ）−プロピル］−アミド ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩 （２００ｍｇ）を、２Ｎ水酸化ナトリウム（１０ｍｌ）とジクロロメタン（１０ ｍｌ）とに分配し、有機相を分離し、乾燥して（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、留去した。残 渣の遊離塩基（１６０ｍｇ）とトリエチルアミン（１１０ｍｇ）をジクロロメタ ン（２ｍｌ）に溶解し、氷冷し、シクロプロパンカルボニルクロリド（１０３ｍ ｇ）を加えた。２時間後、溶液を室温まで加温し、２Ｎ塩酸（１０ｍｌ）を加え た。混合物をジクロロメタン（３×２０ｍｌ）で抽出し、抽出物を８％重炭酸ナ トリウムで洗浄し、乾燥して（Ｎａ₂ＳＯ₄）し、留去した。残渣をシリカ上で酢 酸エチルとヘキサンの混合物（１：１）を溶離剤として用いてカラムクロマトグ ラフィーによって精製し、標記化合物を白色固形生成物として得た（９５ｍｇ） 。 質量スペクトル 実測値ＭＨ⁺２４６。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ０．２６。実施例１２ シクロプロパンカルボン酸［３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ ン−４−イル）プロピル］−アミド ３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル アミン塩酸塩（１４２ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（５滴）、トリエチルアミ ン（０．６４ｍｌ）およびジクロロメタン（５ｍｌ）の混合物を氷中で２０分間 攪拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド（６６ｍｇ）を加え、攪拌を５時 間継続した。混合物をシリカ上でクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチル ／ヘキサン（１：１）で溶出し、標記化合物を白色固形生成物（８０ｍｇ）とし て得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ０．１７。 質量スペクトル 実測値ＭＨ⁺２８０／２８２。実施例１３ シクロプロパンカルボン酸［３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラ ン−４−イル）プロピル］−アミド ３−（５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル アミン塩酸塩（１００ｍｇ）、ジメチルホルムアミド（３滴）、トリエチルアミ ン（０．３５ｍｇ）およびジクロロメタン（３ｍｌ）の混合物を、氷中で１５分 間攪拌した。シクロプロパンカルボニルクロリド（３６ｍｇ）を加え、攪拌を２ 時間継続した。混合物をシリカ上でクロマトグラフィーによって精製し、標記化 合物を白色固形生成物（８６ｍｇ）として得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）Ｒｆ０．３３。 質量スペクトル 実測値ＭＨ⁺３２４／３２６。実施例１４ シクロプロパンカルボン酸［３−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフ ラン−４−イル）プロピル］アミド ３−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピ ルアミン（１１４ｍｇ）、トリエチルアミン（０．０８９ｍｌ）、ジクロロメタ ン（５ｍｌ）およびシクロプロパンカルボニルクロリド（６７ｍｇ）の混合物を 氷中で２０分間攪拌し、攪拌を室温で一晩継続した。混合物を２Ｎ塩酸とジクロ ロメタンとに分配し、有機相を８％重炭酸ナトリウムで洗浄して、留去した。残 渣を調製用ＨＰＬＣで精製し、標記化合物を白色固形生成物（１６ｍｇ）として 得た。 ＴＬＣ（酢酸エチル：ヘキサン１：１）Ｒｆ０．１２。 質量スペクトル 実測値ＭＨ⁺２６４。 実施例１５シクロプロパンカルボン酸［３−（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒド ロ−ベンゾフラン−４−イル）プロピル］アミド シクロプロパンカルボン酸［３−（７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾ フラン−４−イル）−プロピル］−アミン（４４５ｍｇ）とＮ−クロロスクシン イミド（２４８ｍｇ）を氷酢酸（１５ｍｌ）中で混合したものを、室温で７２時 間攪拌した。溶媒を留去し、残渣固形物を水（１０ｍｌ）で粉砕し、濾過して、 標記化合物を無色固形生成物（２３６ｍｇ）として得た。 質量スペクトル 実測値ＭＨ⁺２９８．１／３００．１。 ＴＬＣ（ヘキサン／酢酸エチル１：１）Ｒｆ０．１８。実施例１６ シクロプロパンカルボン酸［３−（５−クロロ−７−フルオロ−ベンゾフラン− ４−イル）−プロピル］−アミド 四酢酸鉛（３１３ｍｇ）を、シクロプロパンカルボン酸［３−（５−クロロ− ７−フルオロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）プロピル］アミド （０．２ｇ）を氷酢酸（５ｍｌ）に溶解したものに加え、混合物を室温で１８時 間攪拌した。溶媒を留去し、残渣を調製用ＨＰＬＣで精製し、標記化合物を無色 固形生成物（２０ｍｇ）として得た。 質量スペクトル 実測値ＭＨ⁺２９６．１／２９８．１。 ＴＬＣ ＳｉＯ２（ヘキサン／酢酸エチル１：１）Ｒｆ０．１８。実施例１７ Ｎ−［３−（ベンゾフラン−４−イル）−プロピル］−アセタミド 四酢酸鉛（３１３ｍｇ）を、Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン− ４−イル）−プロピル］−アセタミド（１００ｍｇ）を酢酸（１．５ｍｌ）に溶 解したものに１０°で加えた。混合物を室温で２時間攪拌し、５０°で１６時間 攪拌した。溶媒を留去し、残渣をクロマトグラフィーによって精製し、標記化合 物を油状生成物（４１ｍｇ）として得た。 質量スペクトル 実測値ＭＨ⁺２１８。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（酢酸エチル／ヘキサン２：１）Ｒｆ０．４３。実施例１８ シクロプロパンカルボン酸［３−（ベンゾフラン−４−イル）−プロピル］−ア ミド 四酢酸鉛（１９４ｍｇ）を、シクロプロパンカルボン酸［３−（２，３−ジヒ ドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル］−アミド（１００ｍｇ）を酢酸（ １．５ｍｌ）に溶解したものに１０°で加えた。混合物を室温で４時間攪拌し、 ５０°で２４時間攪拌した。溶媒を留去し、残渣をシリカ上でクロマトグラフィ ーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチルで溶出し、標記化合物を油状生成物 （１５ｍｇ）として得た。 質量スペクトル 実測値ＭＨ⁺２４４。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ０．１３。実施例１９ シクロブタンカルボン酸［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル） −プロピル］−アミド ３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピルアミン塩酸塩 （１００ｍｌ）を、トリエチルアミン（０．３３ｍｌ）を含むジクロロメタン（ ３ｍｌ）中で懸濁させ、氷冷した。シクロブタンカルボニルクロリド（０．０５ ４ｍｌ）をジクロロメタン（１ｍｌ）に溶解したものを加え、混合物を氷中で３ 時間攪拌した。混合物を固相抽出カートリッジを通って溶出することによって精 製し、標記化合物を白色固形生成物（１１０ｍｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ０．３３。 質量スペクトル ＭＨ⁺２６０。実施例２０ シクロペンタンカルボン酸［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル ）−プロピル］−アミド 化合物を、シクロペンタンカルボニルクロリド（０．０５８ｍｌ）を用いて、 実施例１９に記載の方法によって調製し、標記化合物を白色固形生成物（９０ｍ ｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ０．４３。 質量スペクトル ＭＨ⁺２７４。実施例２１ ２−メチルプロピオン酸［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル） −プロピル］−アミド 化合物を、２−メチルプロピオニルクロリド（０．０５ｍｌ）を用いて、実施 例１９に記載の方法によって調製し、標記化合物を白色固形生成物（９３ｍｇ） として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ０．３５。 質量スペクトル ＭＨ⁺２４８。実施例２２ プロピオン酸［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル ］−アミド 化合物を、プロピオニルクロリド（０．０４４ｍｌ）を用いて、実施例１９に 記載の方法によって調製し、標記化合物を白色固形生成物（７１ｍｇ）として得 た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ０．２２。 質量スペクトル ＭＨ⁺２３４。実施例２３ 酪酸［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピル］−アミ ド 化合物を、ブチリルクロリド（０．０５ｍｌ）を用いて、実施例１９に記載の 方法によって調製し、標記化合物を白色固形生成物（６７ｍｇ）として得た。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ０．２７。 質量スペクトル ＭＨ⁺２４８。実施例２４ シクロプロパンカルボン酸［３−（２Ｈ−クロメン−７−イル）−プロピル］− アミド(A)およびシクロプロパンカルボン酸［３−（２Ｈ−クロメン−５−イル ）−プロピル］−アミド(B) シクロプロパンカルボン酸［３−（３−プロプ−２−イニロキシ−フェニル） −プロピル］−アミド（４１５ｍｇ）をＮ，Ｎ−ジエチルアニリン（２ｍｌ）に 溶解したものを、２１５℃で２４時間加熱した。冷却混合物をシリカ上でクロマ トグラフィーによって精製した。ヘキサン／酢酸エチル３：１で溶出し、標記化 合物(A)を無色固形生成物（１６ｍｇ）として、 質量スペクトル ＭＨ⁺２５８。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ヘキサン／酢酸エチル２：１）Ｒｆ０．２７、および 標記化合物(B)を無色油状生成物（７９ｍｇ）として得た。 質量スペクトル ＭＨ⁺２５８。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ヘキサン／酢酸エチル２：１）Ｒｆ０．２３。実施例２５ シクロプロパンカルボン酸（３−クロマン−５−イル−プロピル）−アミド シクロプロパンカルボン酸［３−（２Ｈ−クロマン−５−イル）−プロピル］ −アミド（７６ｍｇ）をエタノール（５ｍｌ）に溶解したものをプラチナ（１０ ｍｇ、５％炭素上）で１６時間水素化した。触媒を濾去し、溶媒を留去した。残 渣をシリカ上でカラムクロマトグラフィーにより精製した。ヘキサン／酢酸エチ ル２：１で溶出し、標記化合物を無色固形生成物（５６ｍｇ）として得た。 質量スペクトル 実測値ＭＨ⁺２６０．２。 ＴＬＣ ＳｉＯ₂（ヘキサン／酢酸エチル２：１）Ｒｆ０．２２。実施例２６ Ｎ−［３−［２，３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾフラン−４−イル］プロピ ル］アセタミド Ｅ−およびＺ−３−［５−フルオロベンゾフラン−４−イル］アクリロニトリ ル（０．５ｇ）を酢酸（２０ｍｌ）および１０％パラジウム／木炭（５０ｍｇ， ５０％湿ペースト）および５％白金／木炭（５０ｍｇ）を含む無水酢酸（１．２ ５ｍｌ）に溶解したものを、１５０ｐｓｉおよび７５°で３日間水素化した。溶 液をハイフロで濾過して、蒸発乾固し、残渣をクロマトグラフィー（Biotage Fl ash 40;９０ｇ，酢酸エチル：ヘキサン１：１から酢酸エチルヘキサン変化）に よって精製し、Ｎ−［３−［４−フルオロベンゾフラン−４−イル］プロピル］ アセタミドの混入した標記化合物の不純な試料を得た。この材料を、同一反応か ら得た同様な生成物と合わせて、１０％パラジウム／木炭（５０ｍｇ，５０％湿 ペースト）および５％白金／木炭（５０ｍｇ）を含む酢酸（２５ｍｌ）中で１７ ０ｐｓｉおよび７５°で２４時間更に水素化を行った。溶液を濾過して、留去し 、残渣をジクロロメタンに溶解させ、４％重炭酸ナトリウムで洗浄し、乾燥して 、留去し、標記化合物（０．６８ｇ）を油状生成物として得た。 ＴＬＣ （酢酸エチル）Ｒｆ０．２７。 質量スペクトル ＭＨ⁺ ２３８。実施例２７ シクロプロパンカルボン酸［３−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾフラ ン−４−イル）プロピル］−アミド ３−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾフラン−４−イル）プロピルア ミン塩酸塩（０．２７ｇ）を、トリエチルアミン（０．５ｍｌ）を含むジクロロ メタン（５ｍｌ）に溶解したものを氷冷した。シクロプロパンカルボニルクロリ ド（０．１２ｍｌ）を加え、攪拌を５°で２時間および室温で１６時間継続した 。混合物を水で洗浄し、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を用いて固相抽出カー トリッジ中を通過させ、標記化合物を白色固形生成物（０．２１ｇ）として得た 。 ＴＬＣ（酢酸エチル／ヘキサン１：１）Ｒｆ０．２５。 質量スペクトルＭＨ⁺２６３。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】平成１０年３月３１日（１９９８．３．３１） 【補正内容】 の化合物、およびそれらの薬学上許容可能な溶媒和物（例えば、水和物）であり 、但し、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³およびＲ⁴は、上記で定義した通りであり、特にハロゲン であり、更に具体的にはＲ³およびＲ⁴は塩素および／またはフッ素であり、特に Ｒ¹はメチルまたはシクロプロピルである。 本発明の化合物のもう一つの特定の群は、式(1b) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ²は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキルまた は置換アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、またはアリールであり、 Ｒ³およびＲ４は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6} アルキル、または置換アリールであり、 ｎは、整数０または１であり、 ｍは、整数１、２、３または４であり、 点線は、追加の結合の存在または非存在を示す）の化合物、および その薬学上許容可能な溶媒和物（例えば、水和物）である。 化合物の更に特定の群は、式(1c) 請求の範囲 １． 式(I) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ²は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキルまた はフッ素置換アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、またはアリールであり、 Ｒ³およびＲ⁴は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}ア ルキルであるか、またはＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ヒドロキシル、ハ ロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択された１個以上の基によって 置換されたアリールであり、 Ｒ⁵は、ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキルであり、または ｎは、整数０、１または２であり、 ｍは、整数１、２、３または４であり、 点線は、追加の結合の存在または非存在を示す）の化合物、および その薬学上許容可能な溶媒和物。 ２． 式(Ia) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ²は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキルまた はフッ素置換アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、またはアリールであり、 Ｒ³およびＲ⁴は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}ア ルキルまたは置換アリールであり、 ｎは、整数０、１または２であり、 点線は、追加の結合の存在または非存在を示す）の化合物、および その薬学上許容可能な溶媒和物。 ３． Ｒ³およびＲ⁴が、水素、ハロゲン、およびＣ_{1 〜3}アルキルである、請求 項１または２に記載の化合物。 ４． ハロゲンが塩素および／またはフッ素である、請求項３に記載の化合物 。 ５． Ｒ¹およびＲ²が水素、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{3 〜5}シクロアルキルである、 請求項１または２に記載の化合物。 ６． Ｒ¹がメチルまたはシクロプロピルである、請求項５に記載の化合物。 ７． Ｒ¹およびＲ²の少なくとも一方が水素である、請求項６に記載の化合物 。 ８． ｎが０である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。 ９． 式(1b) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ²は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキルまた はフッ素置換アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、またはアリールであり、 Ｒ³およびＲ⁴は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}ア ルキルであるか、またはＣ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{1 〜6}アルコキシ、ヒドロキシル、ハ ロゲン、ニトロおよびトリフルオロメチルから選択された１個以上の基によって 置換されたアリールであり、 ｎは、整数０または１であり、 ｍは、整数２、３、４または５であり、 点線は、追加の結合の存在または非存在を示す）の化合物、および その薬学上許容可能な溶媒和物（例えば、水和物）。 １０． 式(1c)（上記式中、 Ｒ¹およびＲ²は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、ま たはＣ_{3 〜7}シクロアルキルであり、 Ｒ³およびＲ⁴は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_{1 〜6} アルキルであり、 Ｒ⁵は、ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキルであり、 ｎは、整数０または１であり、 ｍは、整数１、２、３または４であり、 点線は、追加の結合の存在または非存在を示す）の化合物、および その薬学上許容可能な溶媒和物（例えば、水和物）。 １１． Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピ ル］アセタミド、 シクロプロパンカルボン酸−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イ ル）−プロピル］アミド、 シクロプロパンカルボン酸−［３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフ ラン−４−イル）プロピル］アミド、 シクロプロパンカルボン酸−［３−（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒ ドロ−ベンゾフラン−４−イル）プロピル］アミド、 シクロプロパンカルボン酸−［３−（５−クロロ−７−フルオロ−ベンゾフラン −４−イル）プロピル］アミド、 シクロプロパンカルボン酸−［３−ベンゾフラン−４−イル）プロピル］アミド 、 シクロプロパンカルボン酸−（３−クロマン−５−イル−プロピル）アミド、 Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾフラン−４−イル）プロピ ル］アセタミド、 シクロプロパンカルボン酸［３−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾフラ ン−４−イル）プロピル］アミド。 １２． 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物を、１種類以 上のその薬学上許容可能なキャリヤーと共に含んでなる、医薬処方物。 １３． 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物を、１種類以 上のその薬学上許容可能なキャリヤーと共に含んでなる医薬処方物の製造法であ って、上記式(I)の化合物を上記の１種類以上のその薬学上許容可能なキャリヤ ーと混合することを含んでなる、方法。 １４． 治療に用いる請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物 。 １５． メラトニンによって制御される系の機能障害に伴う症状の治療に用い る医薬品の製造に用いるための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I) の化合物。 １６． メラトニンによって制御される系の機能障害に伴う症状の治療ための 、ヒトを含む哺乳動物の治療法であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載 の式(I)の化合物の有効量を投与することを含んでなる、方法。 １７． 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物の製造法であ って、 (A) 式(II) の化合物のアシル化、または (B) 式(XI)の化合物の環化 を含んでなる、方法。 １８． 式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XI)、(XI I)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、および(XVIII)の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/343 Ａ６１Ｋ 31/34 ６０２ 31/353 31/35 ６０３ Ｃ０７Ｄ 311/04 Ｃ０７Ｄ 311/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ， ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ピーター、チャールズ、ノース イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガネルス、ウッド、ロード グ ラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 ジェイソン、ウイリアム、ビームズ、クッ ク イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガネルス、ウッド、ロード グ ラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者 サイモン、チャールズ、ドラン イギリス国ハートフォードシャー、スティ ブネージ、ガネルス、ウッド、ロード グ ラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 式(I) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ²は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、Ｃ_{3 〜7} シクロアルキル、またはアリールであり、 Ｒ³およびＲ⁴は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}ア ルキル、または置換アリールであり、 Ｒ⁵は、ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキルであり、または ｎは、整数０、１または２であり、 ｍは、整数１、２、３または４であり、 点線は、追加の結合の存在または非存在を示す）の化合物、および その薬学上許容可能な溶媒和物。 ２． 式(Ia) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ²は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキルまた は置換アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、またはアリールであり、 Ｒ³およびＲ⁴は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}ア ルキルまたは置換アリールであり、 ｎは、整数０、１または２であり、 点線は、追加の結合の存在または非存在を示す）の化合物、および その薬学上許容可能な溶媒和物。 ３． Ｒ³およびＲ⁴が、水素、ハロゲン、およびＣ_{1 〜3}アルキルである、請求 項１または２に記載の化合物。 ４． ハロゲンが塩素および／またはフッ素である、請求項３に記載の化合物 。 ５． Ｒ¹およびＲ²が水素、Ｃ_{1 〜3}アルキル、Ｃ_{3 〜5}シクロアルキルである、 請求項１または２に記載の化合物。 ６． Ｒ¹がメチルまたはシクロプロピルである、請求項５に記載の化合物。 ７． Ｒ¹およびＲ²の少なくとも一方が水素である、請求項６に記載の化合物 。 ８． ｎが０である、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。 ９． 式(1b) （上記式中、 Ｒ¹およびＲ²は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキルまた は置換アルキル、Ｃ_{3 〜7}シクロアルキル、またはアリールであり、 Ｒ³およびＲ⁴は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_{1 〜6}ア ルキル、または置換アリールであり、 ｎは、整数０または１であり、 ｍは、整数２、３、４または５であり、 点線は、追加の結合の存在または非存在を示す）の化合物、および その薬学上許容可能な溶媒和物（例えば、水和物）。 １０． 式(1c)（上記式中、 Ｒ¹およびＲ²は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、Ｃ_{1 〜6}アルキル、ま たはＣ_{3 〜7}シクロアルキルであり、 Ｒ³およびＲ⁴は、同一でもまたは異なっていてもよく、Ｈ、ハロゲン、またはＣ_{1 〜6} アルキルであり、 Ｒ⁵は、ＨまたはＣ_{1 〜6}アルキルであり、 ｎは、整数０または１であり、 ｍは、整数１、２、３または４であり、 点線は、追加の結合の存在または非存在を示す）の化合物、および その薬学上許容可能な溶媒和物（例えば、水和物）。 １１． Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イル）−プロピ ル］アセタミド、 シクロプロパンカルボン酸−［３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−４−イ ル）−プロピル］アミド、 シクロプロパンカルボン酸−［３−（５−クロロ−２，３−ジヒドロ−ベンゾフ ラン−４−イル）プロピル］アミド、 シクロプロパンカルボン酸−［３−（５−クロロ−７−フルオロ−２，３−ジヒ ドロ−ベンゾフラン−４−イル）プロピル］アミド、 シクロプロパンカルボン酸−［３−（５−クロロ−７−フルオロ−ベンゾフラン −４−イル）プロピル］アミド、 シクロプロパンカルボン酸−［３−ベンゾフラン−４−イル）プロピル］アミド 、 シクロプロパンカルボン酸−（３−クロマン−５−イル−プロピル）アミド、 Ｎ−［３−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾフラン−４−イル）プロピ ル］アセタミド、 シクロプロパンカルボン酸［３−（２，３−ジヒドロ−５−フルオロベンゾフラ ン−４−イル）プロピル］アミド。 １２． 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物を、１種類以 上のその薬学上許容可能なキャリヤーと共に含んでなる、医薬処方物。 １３． 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物を、１種類以 上のその薬学上許容可能なキャリヤーと共に含んでなる医薬処方物の製造法であ って、上記式(I)の化合物を上記の１種類以上のその薬学上許容可能なキャリヤ ーと混合することを含んでなる、方法。 １４． 治療に用いる請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物 。 １５． メラトニンによって制御される系の機能障害に伴う症状の治療に用い る医薬品の製造に用いるための、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I) の化合物。 １６． メラトニンによって制御される系の機能障害に伴う症状の治療ための 、ヒトを含む哺乳動物の治療法であって、請求項１〜１１のいずれか１項に記載 の式(I)の化合物の有効量を投与することを含んでなる、方法。 １７． 請求項１〜１１のいずれか１項に記載の式(I)の化合物の製造法であ って、 (A) 式(II) の化合物のアシル化、または (B) 式(XI)の化合物の環化 を含んでなる、方法。 １８． 式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(XI)、(XI I)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、および(XVIII)の化合物。