CS251091A3

CS251091A3 - Tricyclic heterocyclic derivatives, process of their preparation and pharmaceuticals containing them

Info

Publication number: CS251091A3
Application number: CS912510A
Authority: CS
Inventors: Roger John Butlin; Dickson Glarvey
Original assignee: Ici Plc
Priority date: 1990-08-16
Filing date: 1991-08-14
Publication date: 1992-03-18
Also published as: IE912616A1; FI913893L; CA2048298A1; NO913187L; EP0471516A1; ZA915937B; HUT58293A; AU8142291A; PT98680A; IL99075A0; HU912511D0; KR920004352A; JPH04257563A; GB9018044D0; FI913893A0; NO913187D0; FI913893A7; GB9116779D0

Description

Λ fU ‘+cu/u-

roby

Tricyklické heterocyklickéa farmaceutické přípravky, které je obsahují

Vynález se týká nových tricyklických heterocyklickýchderivátů' a-.jejich· farmaceuticky přijatelných solí nebo. es-terů hydrolyzovatelných in vivo, které mají antikarcinogen-ní účinek v důsledku interakce s jedním nebo více enzymyznámými jatotopoisomerasy. Vynález se též týká způsobů vý-roby těchto tricyklických heterocyklických derivátů a no-vých farmaceutických přípravků, které je obsahují. Vynálezse dále též týká použití topoisomerasu ovlivňujícího množ-ství těchto tricyklických heterocyklických derivátů k docí- ,lení antikarcinogenního účinku v lidském nebo zvířecím tě-lle a použití těchto tricyklických heterocyklických derivátůpro výrobu léčiva k tomuto účelu.

I íf

Skupina enzymů známých jako topoisomerasy, ke kterýmpatří topoisomerasa-I a topoisomerasa-II, spolupůsobí přizlomu a znovuspojení jediného nebo dvojitého řetězce DNA .To může být zapotřebí například pro změnu topologie částíDNA během transkripce a replikace v pochodech jako je ka-tenace a zauzlení, které jsou nezbytné pro přežití buňky.[Annual Reviews Biochem. 1981, 50, 879 a 1985, 54, 665]. Má se za to, že některé známé antikancerogenní pros-tředky působí v důsledku interakce s topoisomerasou. Taknapříklad antikarcinogenní léčiva jako dozorubicin, amsa-krin, ellipticin, etcposid působí na topoisomerasu II [j.Biol. Chem., 1984a, 259, 9182; Cancer Res., 1936., 46, 2021]

ká se za to, že k poškození DNA rakovinných buněk docházíléčivem vyvolanou stabilizací komplexu toposiomerasa-DNA - 2 - běhen nutného slonu řetězce DUA, Tin se zabrání znovuspo-jení řetězce DMA. Výsledkem .je škodlivý slon v řetězci IIIA,který nakonec vede k odumření buňky. S antikarcinogenníni léky, jako je etoposid, bylo do-saženo- slibných výsledků při'léčbě rušných druhů rakoviny .u lidí, jako malobuněčného karcinomu plic, karcinomu var-^lat .^lynionů^a ^leuíúeniiUKevz^England^.T,19?5 í=312 ,==692). kromě toho se předpokládá, _ýe t ytó antikarcinogenní.léky se v průběhu doby ukáží být účinné proti jiným karci-nomům, jako karcinomu tlustého střeva, karcinomu močovéhoměchýře, karcinomu prsu, karcinomu vaječníků, karcinomu. .jater, karcinomu prostaty, karcinomu štítné žlázy a karci-nomu žaludku, jakož i proti jiným karcinomům plic než jemalobuněčný karcinom plic.

Antikarcinogenní účinnost sloučenin jako je etoposidje mošno stanovit in vitro zjištěním zlomů DNA-řetězce,které jsou způsobené jejich interakcí s topoisomerasou II,v buněčné kultuře jejich inhibičním.účinkem na rakovinné,buněčné linie., jako je buněčná linie N417A malobuněčnéhokarcinomu. plic a buněčná .linie '11210 myší leukemie .a in'· vi-vo u myši inhibicí růstu tumorů jako jsou xenografty N417Aa 11210 vyvolané injekcí buněk N417A malobuněčného karcino-mu plic anebo buněk Ϊ1210 myší leukemie.

Jiné antikarcinogenní sloučeniny mohou proto být iden-tifikovány a porovnány se. známou antikarcinogenní sloučeni-nou pro použití v humánní medicíně etoposidem pokud se tý-ká jejich schopnosti interakce topoisomerasou"II a jejich * v · .ucinnosti^in^vitro-- a/nebo-in-vivo=proti -buněčné linii"--N417Amalobuněčného karcinomu plic a/nebo proti buněčné linii11210 myší leukemie.

-3- •μ

Bylo nyní zjištěno, že tricyklické heterocyklické de-riváty podle vynálezu vzájemně na sebe působí s topoisomera-sou II, což vede ke zlomům DNA-řetězce, a inhibují růst bu-něčné linie N417A. malobuněčného karcinomu plic a buněčné li-nie L1210 leukemie, takže jsou cerinými antikancerogennímiprostředky pro teplokrevné živočichy jako je člověk. Některé tricyklické heterocyklické deriváty s podobnoustrukturou, jako mají tricyklické heterocyklické derivátypodl.e vynálezu, .jsou známé,, ale^tricyklické heterocyklickéderiváty podle vynálezu jsou nové sloučeniny. Například něk-teré deriváty 10-alkyl-9,10-dihydroakridin-9-onu, které ma-jí mít protivirovou účinnost, jsou popsány v US patentu č. 4 244 954, různé deriváty l-amino-10-alkyl-4-nitro-9,10-di-hydroakridin-9-onu, které mají mít protinádorovou účinnost,;;jsou popsány v evropské patentové přihlášce.č. 0145226 a 10--ariyl-5,10-dihydropyrido[2,3-b][l,6]naftyridin-5-on je pop-sán v US patentu Č. 4 810 708.

Předmětem vynálezu jsou tricyklické heterocyklické de-riváty obecného vzorce I * i,

ve kterém - 4 » společně s přilehlou vinylénovou skupinou 4-oxo- 1,4-dihydropyricl-l-ylového kruhu doplňuje benze-nový nebo pyridinový kruh, který může obsahovatpopřípadě jeden, dva nebo tři substituenty vybra-né ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydro-xyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4.atómyyuhlíku, alkénylovóu skupinu·se 2 až 4 a-tomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy-uhlí ku a ΊI: oxy s k u p inu s™ I= a ž~4^ at orný"uhlí ku 7^ al —kylaminoslzupi-nu—s—1—as—4-at-omy-uhiíkuy^di-^[ÝC^7^a'l^kyl]aminoskupinu, piperidinovou skupinu, moríolino-vou skupinu,·piperasin-l-ylovou skupinu, 4-[(C^_^)-alkyljpiperasin-l-ylovou' skupinu,' alkyltlíioskupinu — s 1-až- 6 atomy -uhlíku", alkylšulfihylovóu skupinu, s 1 až: 6 atomy uhlíku, alkylsulíonylovou· skupinu·.s: 1až. 6 atomy uhlíku, alkenylthioskupinu se 2 až 4 a- tomy uhlíku; alkenylsuífinylovou skupinu se 2 až 4atomy uhlíku, alkenylsulfonylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,, alkylendioxyskupinu s:l až 4 atomy,uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu, s 1 až 4 atomyuhlíku, hydroxyalkylthioskupinu se. 2 az. 4 atomy :uhlíku,· hydř.ozcyalkylsulfinylovou skupinu se 2 až. 4atomy uhlíku, hydroxyalkylsulfonylovou-skupinu se 2až 4atomy uhlíku,- skupinu^-obecného vzorce-χΐve kterém X1 je oxyskupina, thioskupina, sulíinyloyá skupina, sulfonylová skupina nebo imino-skupina, m - · jeceiéčíslo o hodnotě 2 až 4 a 45 _RL__.a. π mpjí ^iFjtejwý-npbn—Tto.g;dílný-· Jzý-z-ri.qm -a před^ -== stavují atom vodíku nebo alkylovou skupi-.nu s 1 až 4 atomy uhlíku- nebo 4 5 R a RJ tvoří společně s atomem dusíku, ke které-mu je každý z nich připojen, piperidinovýf - 5 - morfolinový, piperazin-l-ylový nebo 4--[(C^^alkyljpiperazin-l-ylový kruh, nebo X1 je přímá vazba, m je celé číslo o hodnotě 1 -až 4 a a r5 maj.;£ shora uvedený význam, fenyl(Cj-2^) alkylovou skupinu, fenyHC^_^)alkozysku-pinu, fenyl“(C-]__^)alkylthioskupinu, íenyl-CC^)al-kyl sulfinylovou skupinu a fenyl-CC'·^)alkylsulfony- lovou skupinu, přičemž kterýkoliv z uvedených sub-stituentů obsahujících fenylovou skupinu může býtpopřípadě substituován atomem halogenu, alkylovouskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkozyskupinous 1 až 4 atomy uhlíku·, R·1· a R^ mají stejný nebo rozdílný význam a představují al-kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkozy-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a R- je atom vodíku, alkylová skupina s 1 az 4 atomy uh-líku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky přijatelné soli. nebo estery hydro-lyžovatelné in vivo. V tomto popisu používaný obecný výraz "alkyl" zahrnu-je alkylovó skupiny s přímým i s rozvětveným řetězcem. Po-kud jsou však uváděny konkrétní alkylové skupiny, jako na-příklad "propylové", týkají se pouze skupin s přímým ře-tězcem, zatímco odkazy na konkrétní alkylové skupiny s roz-větveným řetězcem, jako na "isopropylové skupiny", se týka-jí pouze skupin s rozvětveným řetězcem. Analogická zásadaplatí pro ostatní obecné výrazy.

Jako výhodné příklady tricyklického heterocyklickéhozbytku, definovaného 4-ozo-l,4-dihydrochinolin-l-ylovým - 6 ř I, kruhen a symbolem A, je možno jmenovat 9-oxo-9,10-dihydro-akridin-10-ylový zbytek, 5-oxo-5,lC"-dihydrobenzo[b][l,8]naf-tyridine«ý-10-ylový zbytek, 5-oxo-5,10-dihydrobenzo[b][1,7]-naftyridin-10-ylový zbytek, 10-oxo-5,10-dihydrobenzo[b][l,6]-naítyridin-5-ylový zbytek nebo 10-oxo-5,10-dihydrobenzo[b]-[l,5]naftyridin-5-ylový zbytek. ,1 a U GAL» ρπκι auy v no cny c n UíL»ilL»U L»J b a vhodnéhoobsahujícím fenylovou skupinu fluor, chlor, brom4 methyl, ethyl, propyl·, iso.-.propyl,. butyl, isobutyl . vinyl, allyl . ethinyl, 2-propinyl· methoxy, ethoxy,propoxy, i-sopropoxy, butoxy methylamino, ethylamino,propylamino, isopropylaminodimethylamino a diethylamino ' 4-methylpiperazin-l-yl_a4-ethylpiperasin-l-yl přítomny na tricyklickém heterocyklickém zbytku, substituentu na substituentuje možno uvést: pro halogen: pro alkylovou skupinu s. 1 ažatomy uhlíku:. pro alkenylovou skupinu s 2až 4 atomy uhlíku: . pro alkinylovou skupinu se 2až 4 atomy uhlíku: pro alkoxyskupiftu s 1 až 4atomy uhlíku: pro alkylaminoskupinu s 1 až4 atomy uhlíku: pro di-[(C^_^)alkyllamino:pro 4-[(C-j_4)alkyllpipera-

í !í í ,í·

J ΐ ! .1 pro alkylthioskupinu s 1 až 6-atomy uhlíku: methylthio» ethylthio, pro- pylthio, isopropylthio, bu- - 7 pro alkylsulfinylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku: pro- alkylsulfonylovou sku-pinu s 1 až atomy uhlíku: *> pro alkenylthioskupinu se 2až 4 atomy uhlíku: pro alkenylsulfinylovou sku-pinu se 2 až 4 atomy uhlíku: 'pro’'a 1 keňyIsul’fony 1 ovóúr sku=pinu se 2 až 4 atomy uhlíku: pro alkylendioxyskupinu s1 až atomy uhlíku: pro hydroxyalkylovou skupi-nu- s 1 až 4 atomy uhlíku: prd hydroxyalkylthioskupinuse 2 až 4 atomy uhlíku: pro hydrozyalkylsulfinylovouskupinu se 2 až 4, atomy.uh-líku: tylthio, isobutylthio, pentyl-thio, isopentylthio methylsulíinyl, ethylsulfinyl,propylsulfinyl, isopropylsul-finyl, butylsulfinyl, isobu-'týlsulfinyl, pentylsúlfinyl,isopentylsulfinyl ~ * Λ l la ,*řl -I.“ ' k .. 1χ1 -U ň* methylsulfonyl, ethylsulfonyl,propylsulfonyl, isopropylsulfo-nyl, butylsulfonyl, isobutyl-sulfonyl, pentylsulfonyl, iso-pentylsulfonyl vinylthio, allylthio vinylsulfinyl, allylsulfinyl vinylsulfonyl, allylsulfonyl methylendioxy, ethylendiozy hydroxymethyl, 2-hydrozyethyl, 3-hydroxypropyl 2-hyd.roxyethylthio, 3-hydroxy-propylthio 2-hydroxyethylsulfinyl, 3-hydro-xypropylsulfinyl - 8 - pro hydroxyalkylsulfonylo-vou skupinu se 2 až 4 ato-my uhlíku: 2-hydroxyethylsulfonyl, 3-hydroxypropylsulfonyl . > pro fenyl-(alkylovou skupinu: benzyl, fenethyl, 3-fenyl- . _ : - propyl __ _ ------pro-fenyl^C^--j|)alkozyskupinu:——benzyloxy-,—2^fenylet.hoxy-,----------- 3-fenylpropoxy, pro fenyl-( C-j^)alkylthio- skupinu: benzylthio, 2-fenylethyl- thio, 3-fenylpropylthio pro fenyl-(C^^)alkylsulfiny- . lovou skupinu: benzylsulfinyl, 2-fenyl- . c, ethylsulxinyl, 3-fenylpro-pylsulfinyl pro fenyl-(C^_^)alkylsulfonylo-. vou skupinu: benzylsulfonyl,. 2-fenyl- ethylsulfonyl, 3-fenylpro- .....pylsulfonyl. '

Když substituentem na tricyklickém heterocyklickém zbytku je skupina obecného vzorce K^-ÍCíL·,) -NÍR^J-R^, 4. 5 , m , " pak vhodným významem pro R nebo R*\ které'mohou být stej-né nebo rozdílné,když každý z nich představuje alkylovou i skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, je například methyl, ethyl,propyl, isopropyl nebo butyl, a když R^ a R^ společně s a-tomem dusíku, ke kterému je každý z nich připojen, definují 4-líCj^)alkyl]piperazin-l-yiový=kruhv"pak"Vnodnýnf ·významem"·'pro.tuto (C^_^)alkylovou.skupinu je například methyl, ethylnebo propyl. z zz 12 3 Výhodným významem pro R , R nebo R , když každý s nich - 9 - představuje alkylovou skupinu s 1 aa 4 atomy uhlíku, je na-příklad methyl, ethyl, propyl nebo isopropyl a kdys každýz nich představuje allcoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, jeto například methoxy, ethoxy, propoxy nebo isopropoxy.

Vhodnou farmaceuticky přijatelnou solí tricyklického.heterocyklického derivátu podle vynálezu je například adič-ní sůl tricyklického heterocyklického derivátu podle vynále-zu s kyselinou, která je dostatečně bazická, například aúič-ní sůl s anorganickou nebo organickou kyselinou jako s kyseli-nou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, sírovou, tri-fluoroctovou, citrónovou nebo maleinovou, nebo například sůltricyklického heterocyklického derivátu podle vynálezu,kte-rá je dostatečně kyselá, například sůl alkalického kovu ne-bo kovu alkalické zeminy, jako sůl vápenatá, sůl horečnatá,-sůl amoniová nebo sůl s organickou bází, jako s methylaminem,dimethylaminem, trimethylaminem, piperidinem, morfolinem ne-bo t ri s-(2-hydroxye thy1)aminem. - —Vhodným- esterem- tricyklického heterocyklického- derivá-··- ------ tu podle vynálezu hydrolyzovatelným in vivo, tj. farmaceu-·,.ticky přijatelným esterem, který. se. hydrolyzuje v lidském. .nebo zvířecím těle na matečnou sloučeninu, je například es-ter, který se vytvoří reakcí fenolické hydroxyskupiny v tri-cyklickém heterocyklickém derivátu obecného vzorce s vhod-nou farmaceuticky přijatelnou kyselinou. Jako vhodné este-rové skupiny hydrolyzovatelné in vivo lze uvést napříkladalkanoyloxyskupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, jako acetoxysku-pinu, propionyloxyskupinu a pivaloyloxyskupinu, benzoyloxy-.skupinu, (C^_^)alkoxykarbonyloxyskupiny, jako ethoxyskupinu, N-( Calkylkarbamoyloxyskupiny, j ako lí-ethylkarbamoyloxy-

skupinu, nebo M,W^di[(C1_^)alkyl]karbamoyloxyskupiny, jakoΝ,Ν-dimethylkařbamoyloxyskupinu.· Další vhodné estery hydro-lyzovatelné in vivo je možno vytvořit reakcí fenolické hy-droxyskupiny v tricyklickém derivátu obecného vzorce I - 10 - č s vhodnou farmaceuticky přijatelnou anorganickou kyselinou,například s kyselinou sírovou nebo s kyselinou fosforečnou, í nebo s její solí alkalického kovu nebo kovu alkalické zemi- í ny nebo solí amonnou.1,Takové estery hydrolyzovatelné in vi- vo je možno identifikovat tak, že se ester podá pokusnému ΐ y •zvířeti nanříklad obvyklou orální, subkutánní nebo intrave- ' * ‘'-ř nožní cestou a pak se stanoví množství matečné sloučeniny -v^:talesných J:.eku.tináchJ;.est.ovaného^sv.iřete ._-naOřikla,dť_y...ie- _ _ho „ krvi.__,._ ........ ........· i.

Konkrétními novými sloučeninami podle vynálezu jsounapříklad tric.yklické. heterocyklické..deriváty. obecného vzor- ... ... . ..£ -.ce. I, ve. kterém.: ,.........................., ...... . ..... ^ w 0 i (a) tri cyklickým, heterccyklickým; zbytkem, definovaným-. 4-o —; xo~l,4-dihycrochinolin-l-ylovým kruhem, a symbolem;A je fJ ? 9-oxo-9»l°-dihydroakridin-lO-ylový zbytek, 5-oxo-5}lo-dihy- í drobenzo[b][l,8]naftyridin-10-ylový zbytek, 5-oxo-5,lC-di- !; hydrobenzo[b][l,7]naftyridin-l0-ylový zbytek,· l0-oxo-5,10- ‘ ji dihydrobenzo[b][l,6]naftyridin-5-ylový zbytek nebo 10-oxo- 1 í -5,lO-dihydrobenzo[b][l,5]naftyridin-5-ylový. zbytek a?.pří- ξ . pádné substituenty na tricyklickém haterocyklu R , R a RJ ' 1 mají shora uvedený význam, ' ' ? '· - ' - e (b) tricyklickým heterocyklickým zbytkem definovaným 4-o- b í xo-l,4-dihydrochinolin-l-ylovým kruhem a symbolem A je 9- -oxo-9,10-dihydroakridin-l^ylový zbytek nebo 5-oxo-5,10- : -dihydrobenzo[b][l,8]naftyridin-l0-ylový zbytek a případné 12 3^ " substituenty1 na tricyklickém heterocyklu R , R a RJ mají j shora uvedený význam, ‘ ; (c) tricyklický hetrocyklický zbytek obsahuje jeden nebo dva případné substituenty vybrané ze- substituentů shora de- .· i 1 2 1 finovaných a tricyklický heterocyklický zbytek,. R , R a3 - R mají shora uvedený význam nebo - 11 - η 2 , , (ά) R a R , které mohou mít stejný nebo rozdílný význam,představují methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu a R^ předsta-vuje atom vodíku, přičemž tricyklický heterocyklický zbyteka jeho případné substituenty mají shora uvedený význam, nebo je jich .farmaceuticky, přijatelné soli a- jejich esteryhydrolyzovatelné in vivo. Výhodná sloučenina podle vynálezu je tricyklický^hete- .rocyklický derivát obecného vzorce I, ve kterém A . společně s přilehlou vinylovou skupinou 4-oxo-l,4- dihydropyrid-l-ylového kruhu doplňuje benzenový ne-bo pyridinový kruh, který může popřípadě obsahovatjeden, dva nebo tři substituenty vybrané ze soubo-„ru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, ami-noskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,’,alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylaminosku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíku, di-[(C^^)alkyl]amino-skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupi- . _ „ “píp eřa zin- 1-ýIÓ νοιϊskupinu ,'“4- C (laiky 1 Jp perazin-l-ylovou skupinu,, alkylthioskupinu, s 1 až6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 a-tomy uhlíku, (Cj_^)alkylendioxyskupinu, skupinu vzorce-X1-CCH2)m-K(R4)-R5, ve kterém je oxyskupina, thioskupina, sulfinylová sku-pina, sulfonylová skupina nebo iminoskupina, m je celé číslo o hodnotě 2 až 4 a R^ a R^ mají stejný nebo rozdílný význam a předsta- vují atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1až 4 atomy.uhlíku nebo R -a R tvoří společně s atomem dusíku, ke kterému jekaždý z nich připojen, piperidinový, morfoli-nový, piperazin-l-ylový nebo 4-[(C^_^)alkyl]--piperazin-l-ylový kruh, 13 4* sulionylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu, vi-nyl thio skup inu, vinylsulfínylovou skupinu, vinylsul-fonylovou skupinu, methylendioxyskupinu, 2-hydroxy-ethylovou skupinu, 2-hydroxyethylthioskupinu, 2-hy-drozyethylsulfinylovou skupinu, 2-hydroxyethylsulfo-ny.lovou skupinu,, skupinu obecného vzorce· ,-X1-(CKo)m-M(R^)-R", ve kterém

Ul je oxyskupina, thioskupina, sulfinylováskupina, sulfonylová skupina nebo imino-skupina, .je celé. číslo o. hodnotě 2 nebo 3 a X1 R^ a R^ mají stejný anebo rozdílný význam a před-stavují atom vodíku, methylovou skupinu.'ne-bo ethylovou skupinu nebo tvoří společně s atomem dusíku, ke kterémuje každý z nich připojen, piperidinový, mor-folinový, piperazin-l-ylový nebo. 4-methyl-piperazin-l-ylový kruh. nebo je přímá vazba, je celé číslo o hodnotě 1' až 3 ar a R2 mají shora uvedený význam, dále benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, ben-zyloxyskupinu a benzylthioskupinu, přičemž kterýko-liv z uvedených substituentů obsahujících fenvlovouskupinu může být popřípadě substituován atomem fluo-ru, atomem chloru, methylovou skupinou nebo methoxy-skupinou,

_~2.κ _a_K -i_____'_____í_____________ _ .... 4! „2. _ .... 4 Z „ 4. ’ CZlil-LLiV " y ue.7 uj UIXJ - R- ma j i - s τ e j iiy" n ě ύ 0'lovou skupinu, ethylovou skupinu, metkoxyskupinu ne-bo ethoxyskupinu a je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupinu nebo ethoxyskupina, - 12 a fenyl-CC-^alkylovou skupinu, fenyl-( C-^^alkoxy-skupinu, fenyl-(C1-4)alkylthioskupinu, fenyl-CC·^)alkylsulfinylovou skupinu a fenyl-(C^_^)alkylsul-fonylovou skupinu, přičemž kterýkoliv z uvedenýchsubstituentů obsahujících fenylovou skupinu můžebýt popřípadě substituován atomem halogenu, alky-lovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxy-skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku', R a R mají stejný nebo rozdílný význam a představují al-kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxy-skupinu s 1 až 4.atomy uhlíku a R^ je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a jeho farmaceuticky přijatelné soli anebo estery hydroly-zovatelné in vivo. Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je tricyklický he-terocyklický derivát. .o.becného^vzorce. Ive.kterém. ... . ...... A společně s přilehlou vinylenovou skupinou 4-oxo-„ '-1,4-dihydrochinolin-l-yl^vého kruhu doplňuje ben-zenový nebo pyridinový kruh, který může obsahovatpopřípadě jeden, dva nebo tři substituenty vybranéze souboru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru,atom bromu, hydroxyskupinu, aminoskupinu , methylo-vou skupinu, ethylovou skupinu, vinylovou skupinu,ethinylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu,methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylami-noskupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou sku-pinu, pip.erazin-l-ylovou skupinu, 4-methylpiperazin--1-ylovou skupinu, methylthioskupinu, ethyltniosku-pinu, propylthioskupinu, iscpropylthioskupinu, iso-butylthioskupinu, isopentylthioskupinu, methylsul-finylovou skupinu, ethylsulfinylovou skupinu, methyl - 14 - ' £ a jeho farmaceuticky přijatelné soli anebo estery hydrolyzo-vatelné in vivo.

Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je tricyk-lický heterocyklický derivát obecného vzorce I, ve kterém společně s přilehlou vinylcnovou’ skupinou 4-o:co-l,4--dihydrochinolin-l-ylového kruhu doplňuje benzeno- —yý_nebo_pyridino~rý ..kruhpřičemž jakto,.definovaný _tricyklický heterocyklický zbytek může popřípadě ob-sahovat jeden nebo dva substituenty vybrané ze sou-boru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, atom bro-mu, hydroxyskupinu, amino skupinu,. methylovou skupinu,ethylovou skupinu,..methoxyskupinu, ethoxyskupinu.,. me- thylaminoskupinuethylaminoskupinu,.dimethylamino-skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupi-nu, piperazin-l-ylovou skupinu·, 4-methylpiperazin- .-1-ylovou skupinu, methylthioskupinu, ethylthiosku-pinu, propylthioskupinU,isopropylthioskupinu, iso-butylthioskupinu, isopentylthioskupinu, methylsulfi-nylovou skupinuj.ethylsulfinylovou skupinu, methyl-sulfonylovou skupinu, ethylsulfonylovo.u skupinu a.methyiendioxyskupinu, dále skupinu obecného vzorce--Χ·*·-(CHO) -N(R4)-R5, ve kterém χΐ je oxyskupina, thioskupina nebo iminosku- pina, m má hodnotu 2 a a stejný nebo rozdílný význam a předsta- vují atom vodíku, methylovou skupinu neboethylovou skupinu nebo ~ Λ Ti — X « « λ. . „i-, w-i λ Ί λ Xvs λ .«-i ...λ 4- <v—. Λτη cn Vil - 1/ O _ 1*4"

" O. IV. L· V Ul'l“ UICP-U'*' · Ak W mu je každý z.nich připojen, piperidinový,mořfolinový, piperazin-l-ylový nebo 4-me-'thylninerazin-l-ylový kruh, - 15 - a dále benzylovou skupinu, fenethýlovou skupinu,benzyloxyskupinu a benzylthioskupinu, přičemž kte-rýkoliv z uvedených substituentů obsahujících fe-nylovou skupinu může být popřípadě substituován a-tomera fluoru, atomem chloru, methylovou skupinounebo methoxyskupinou, R- a R mají stejný nebo rozdílný význam a.představují me-thylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupi-nu nebo ethoxyskupinu . .· . je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupi-na, methoxyskupina nebo ethoxyskupina, a jeho farmaceuticky přijatelné soli anebo estery hydroly-zovatelné in vivo. ... " ·.··; ! 'Ti* Výhodnou sloučeninou podle vynálezu je tricyklický . ; heterocyklický derivát obecného vzorce I, ve kterém tri-cyklickým heterocyklickým zbytkem definovaným 4-oxo-l,4-dihydrochinolin-l-ylovým kruhem a symbolem A, je 9-óxo- ... « -9,10-dihyďroakridin-Í6-ýl’ový“ něho 5-oxo -5i 10-di-hydrobenzo-— — - — ·, . · [bj [l,8]naftyridin-10-ylový zbytek, který může popřípaděobsahovat jeden nebo dva substituenty vybrané ze souboruzahrnujícího atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupinu, me- 1 ; thoxyskupinu, ethoxyskupinu, methylthioskupinu , ethylthio- • skupinu, isopentylthioskupinU; methylsulfinylovou skupinu, > . ethylsulfinylovou skupinu, methylsulfonylovou skupinu, ethyl- i sulfonylovou skupinu, methylendioxyskupinu, 2-dimethylamino- | ethoxyskupinu, 2-dimethylaminoethylthioskupinu, 2-dimethyl- ; aminoethylaminoskupinu a benzylthioskupinu,

j . I

í R1 je methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupi- I

1 na nebo ethoxyskupina, * I

' R^ je methylová skupina, ethylová skupina, methoxyskupi- I

í na nebo ethoxyskupina a I

I . I

} R·5 je atom vodíku, I

,í· I ··> i

4 I

ΐ I

•4 I

I ft - 16 - nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester hydrolyzo-vatelný in vivo. ·;χ Další výhodnou sloučeninou podle vynálezu je tricyk- ,ς. ' ' ' lický heterocyklický zbytek obecného vzorce I, ve kterém tri-cyklickým heterocyklickým zbytkem, definovaným 4-oxo-l,4-di- ; hydrochinolin-l-ylovým kruhem a symbolem A, je 9-oxo-9,10-di- hydroakridin-10-ylový nebo 5-oxo-5,lO-dihydrobenzo[b][l,8]naf- . - . -tyriain-lO-ylOvý"zbytek^který^můze^popřípaďě"dbsáhovat=j eden=====----------------nebo-dva--sub«títu-enty-vybrané—z-e—souboru-zahrnuj rcího^atom-flu-—; oru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, aminoskupinu,ethinylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu,'*piperi-dinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperazin-l-ylovouskupinu, 4-methylpiperazin-l-yíovou skupinu, methylthiosku-pinu, ethylthioskupinu, isopentylthioskupinu, -methylsulfi-nylovou skupinu, ethylsulfiny.lovou skupinu,. me.thylsulf ony-. lovou skupinu, ethylsulfonylovouskupinu, vinylthioskupinu,'vinylsulfinylovou skupinu, vinylsulfonylovou skupinu, me-thylendioxyskubinu, 2-hydroxyethylthioskupinu, - 2-aminoetho- ’ -xyskupinu,. 2-diroethyleminoe.thoxyskupinu, 2-diethylaminoetho- • xyskupinu, 2-aminoethylthioskupinu', 2-dimethýlaminoethyl-:thioskupinu, 2-diethylaminoethylthioskupinu,·' 2-aminoethyl-/· -sulfinylovou skupinu, 2-dimethylaminóethylsulfinylovou sku-pinu, 2-diethylaminoéthylsulfinylovou skupinu, 2-aminoethyl-sulfonylovou skupinu, 2-dinethylaminoethylsulfčinylovou sku- .

J 1 pinu, 2-diethylamihoethylsulfonylovóu skupinu, 2-dimethyla-'minoethylaminoskupinu a benzylthioskupinu,

··--· x T R je methoxyskubina, 2 R je methoxyskupina a R je atom·vodíku, .........----—-—·--------- £ fa &

I

nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester hydroly-zovatelný in vivo. - 17 -

Zvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu je tricyk-lický heterocyklický derivát obecného vzorce I, ve kterémtricyklickým heterocyklickým zbytkem, definovaným 4-oxo-l,4--dihydrochinolin-l-ylovým kruhem a symbolem A je 9-oxo-9,lQ--dihydrcakridin-10-ylový nebo 5-oxo-5,10-dihydrobenzo[b][l,8]-naftyridin-lO-ylový zbytek, který může popřípadě.obsahovat je-den substituent vybraný ze souboru zahrnujícího atom chloru,methylthioskupinu, methylendioxyskupinu a 2-dimethylaminoe-ethylthioskupinu, R1 je methoxyskupina, 2 . " R je methoxyskupina a 3 , je atom vodíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl. st>:.

Další zvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu je ’tricyklícký heterocyklický derivát.obecného vzorce I, ve kte-rém tricyklickým heterocyklickým zbytkem definovaným 4-ozo--1,4-dihydrochinolin-l-ylovým kruhem a symbolem A,je oxo-' ^--9,"lG-di-hydroakr-idin-l-0-ylo-vý--zby-tek.,-;-který._obs_ahuj_e_j_eden.______ nebo dva substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího atomfluoru, atom chloru,, hydroxyskupinu, methoxyskupinu, methyl- /thioskupinu, methylsulfinylovou skupinu, methylsulfonylovouskupinu, methylendioxyskupinu, 2-aminoethoxyskupinu, 2-ami-noethylthioskupinu, 2-dimethylaminoeťnylthÍoskupinu, 2-ami-noethylsuifonylovou skupinu a 2-dimethylaminoethylsulfony-lovou skupinu, R1 je methoxyskupina, 2 R je methoxyskupina a R^ je atom vodíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sul.

Další zvláště výhodnou sloučeninou podle vynálezu jetricyklícký heterocyklický derivát obecného vzorce I, vekterém tricyklickým heterocyklickým zbytkem definovaným 4- - 18 - -oxo-l,4-dihydrochinolin-l-ylovým kruhem a symbolem A je9-oxo-9,10-dihydroakridin-l0-ylový zbytek, který v poloze•3 obsahuje substituent vybraný ze souboru zahrnujícího a-

'" - · “V tóm.fluoru, atom chloru, hydroxýskupinu, methoxyskupinu,methylthioskupinu, 2-dimethylaminoethylthio skupinu, 2-ami-noethoxyskupinu, 2-aminoethylsulfonylovou skupinu a 2-di-méthylaminoethylsulfonylovou skupinu a 2,3-methylendioxy-skupinui ~ ____ —,-------j-e-me-thoxy-skupina·,------------------------------------------------- __ 2 R je methoxyskupina aj.e atom vodíku, nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.

Jako příklady.zvláště výhodných sloučenin podle vyná-lezu je možno jmenovat následující tricyklické heterocyk-lické deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceutickypřijatelné soli: 3-chlor-lO~( 4-hydroxy-3,5-dimethoxybensyl) -5,10-dihydrcakri -din-9-on, , . . 1.0-( 4-hydroxy-3,5-dimethoxybénzyl) -2,3-methylendioxy-S ,10-di-hydroakridin-S-ón, 10—C 4-hydrcxy.-3, 5-dimetho:<yoenzyl) -3-methylthio-S ,10-d.ihy-droakridin-9-on, 3-( 2-dimethylaminoethylthio) -10-( 4-hydroxy-3,5-dimethoxy-benzyl)-9,10-dihydroakridin-9-on, 10-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-[l,S]naftyridin-5-or., _____ ' ^===^3-f luor-10-( 4.-hydr.oxy ~3, ^dim^e.thqxybenzyl) -S, 10-čihydro-kridin-9-οπ, ' 3-chíor-2-fluor<L0-(4-hydroxy-3,5-dimethozybenzyl)-9,10- dihydrcakridin-S-on, - 19 -

3-( 2-aminoethoxy) -10-( 4-hydroxy-3, 5-dimethoxybenzyl) -9,10--dihydroakridin-9-on a -- - , - - 3-(2-a~inoethylsulfonyl)—1θ—(4-hydrozy-3,5-dimethoxybenzyl)--9, 10-dihydroakridin-9-on.

Sloučeniny podle vynálezu, to jest tricyklické hetero-cyklické deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceu-/ticky přijatelné soli a estery hydrolyzovatelné in-vivo, jemožno připravit libovolným známým postupem použitelným provýrobu strukturně příbuzných sloučenin. Tyto postupy spada-•Jítéž-do_ rozsahu vynálezu a jsou ilustrovány následujícímipříklady, ve kterých symboly A, Ř1, R^, R^, m ,' R^ a R^ ' mají shora uvedený význam, pokud není uvedeno, něco jiného. (a) Kondenzace sloučeniny obecného vzorce II · (II)

se sloučeninou obecného vzorce III - 20 -

ve kterém Z je eliminováfěTná skupinay-------------------------------------- za předpokladu, že fenolická hydroxyskupina ve sloučeniněobecného vzorce III a kterákoliv aminoskupina, alkylamino-skupina, piperazinylová skupina nebo jiná hydroxy skupina. vesloučeninách obecných, vzorců II a III může být chráněna ob-vyklou chránící skupinou anebo že kterákoliv z těchto, sku-pin nemusí být chráněna, načež se uvedená chránící skupinaodstraní obvyklým způsobem.

Vhodnou eliminovatelnou skupinou Z je například atomhalogenu, sulfonylová skupina nebo sulfonyloxyskupina, jakoatom chloru, atom bromu, atom jodu, mesylová skupina, met-hansulfoňyloxyskupina a toluen-p-sulfonyloxyskupina.

Kondenzační reakce se provádí s výhodou za přítomnostivhodné báze, například uhličitanu alkalického kovu nebo uh-ličitanu kovu alkalické zeminy, alkoxidu s 1 aŽ 4 atomy uh- líku, hydroxidu nebo hydridu, například uhličitanu sodného,uhličitanu draselného', ethoxidu sodného, butoxidu draselné-ho, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydridu sodné-ho nebo hydridu draselného, nebo například organické amino-vé báze jako pyridinu, lútidihur koliůixiu, 4-dimethylamino-pyridinu,triethylaminu, morfolinu nebo diazabicyklo[5,4,0]- undec-7-enu. - 21 -

Kondenzační reakce se s výhodou provádí ve vhodném inertním rozpouštědle nebo ředidle, například N,N-dimethyl- ' ‘fbrmámidu, Ν,Κ-dimethylacet amidu, dimethylsulfoxidu, aceto- Ř , ; nu," 1,2-dimethoxyethanu nebo tetrahydrof uranu, a při teplo- tě v rozmezí například od -10 do 150 °C, účelně přibližněpři teplotě místnosti.

Kondenzační reakce se může též provádět za použití ka-~ , talyzátoru pro transfer fází například tetra-(C-^_^) alkyl - amoniové soli jako tetrabutylamoniumhydroxidu nebo tetra- t butylamoniumhydrogensulfátu, vhodného shora definovanéhohydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalické 2eminy avhodného rozpouštědla nebo ředidla například methylenchlo-ridu nebo methylethylketonu a při teplotě v rozmezí od 10do 140 °C, účelně přibližně při 70 °C, f ’ ' . •Τ-ι ' ííí

Vhodnou chránící skupinou pro fenolickou hydroxyskupi-* nu ve sloučenině obecného vzorce III j například arylmet- hylová skupina (zejména benzylová), tri-(C^^)alkylsilylová g skupina"-(zejména- trimet-hy-lsi-l-ylo-vá-nebo-terc..-butyldirae_t.hyl-..____________ silylová), aryldi-CC^^alkylsilylová skupina (zejména di- f " methylfénylsilylová skupina), diaryl~(alkylsilylová Á skupina (zejména terč.butyldifenylsilylová skupina), alky- I lová skupina s 1 az 4 atomy uhlíku (zejména methylová sku-

r· I | pina a isopropylová skupina), alkenylová skupina se 2 až 4

atomy uhlíku (zejména allylová skupina), (C^_>^)alkoxymet- I

i hýlova skupina (zejména methoxymethylová skupina).nebo te- I

trahydropyranylová skupina (zejména tetrahydropyran-2-ylo- I

vá skupina. Podmínky, za kterých se odstraní shora uvedené I

1 chránící skupiny, jsou různé pro různé chránící skupiny. I

í Tak například arylmethylová skupina, jako benzylová skupina, I

j se může odstranit například hydrogenací .přes katalyzátor I

; jako palladium na dřeveném uhlí. Trialkylsilylová skupina ' I

j nebo aryldialkylsilylová skupina, jako terc.butyldimethyl- I

j ' silylová skupina nebo dimethylfenylsilylová skupina, se I

H

I

í I

I i.

I

£ I - 22 - může odstranit například působením vhodné kyseliny, jako ky-seliny chlorovodíkové, sírové, fosforečné nebo trifluoroc-tové, nebo fluoridu alkalického kovu nebo amonia jako fluo-ridu sodného nebo s výhodou tetrabutylamoniumfluoridu. Al-kylová skupina ae může odstranit například působenímalkylsulfidu alkalického kovu,jako thioethoxidu sodného,nebo například působením diarylfosfidu alkalického kovu, ja- “ko“difenylfosfidu=líthnéhonebo=například působením halo=—.geniduJD.o.ritého„nebo_hlinitého, jako bromidu boritého. Al- kenylová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku se může odstranitnapříklad působením organokovového katalyzátoru, jako orga-nopalladiového katalyzátoru, například tetrakis(trifenyl-fosfin)palladia(0), za přítomnosti, nukleofilního uhlíku, jako karbaníonu vytvořeného ze slabé kyseliny, napříkladiáeldrumovy kyseliny.. (C-^íalkoxyraethylová skupina nebo te-trahydropyranylová skupina se může odstranit například pů-sobením vhodné kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové nebokyseliny trifluoroctové.

Vhodnou chránící skupinou pro aminoskupinu, alkylami-; . noskupinu nebo piperazinylovou skupinu je například acylo- vá skupina, například alkanoylová skupina se 2 až 4 atomy! uhlíku (zejména acetylová skupina), (C^_^)alkoxykarbonylo- * vá skupina (zejména methoxykarbonylová· skupina, ethoxykar- ; bonylová skupina nebo terc.butoxykarbonylová skupina), arylmethoxykarbonylová skupina (zejména benzyloxykarbony- | . lová skupina) nebo aroylová skupina (zejména benzoylová £ | skupina). Podmínky pro odstranění shora uvedených chrání- 5, cích skupin jsou samozřejmě různé pro různé chránící sku- | piny. Tak například acylová skupina·, jako alkanoylová sku- _ . : — p alk oxykarb o ny 1 e vá skupina neber aroylová,skupina, se · může odstranit hydrolýzou vhodnou bází, jako hydroxidem al- f · · . · í kalického kovu, například hydroxidem sodným. Acylová'skupi- I na jako terc.butoxykarbonylová skupina.se může též odstra- í nit například působením vhodné kyseliny, jako kyseliny ti í íi - 23 - chlorovodíkové, sírové, fosforečné nebo trifluoroctovó,a<arylmethoxykarhonylová skupina, jako benzyloxykarbony-lováfskupina, se může odstranit například hydrogenací na-2 až .-nřes katalyzátor jako palladium na dřevenem uhlí. ' '.:r ? .l· *

Vhodnou chránící skupinou pro hydroxyskupinu jepříklad acylová skupina, jakó. alkanoylová skupina se 4 atomy uhlíku (zejména acetylová skupina), aroylová sku-pina (zejména benzoylová skupina) nebo arylmethylová sku-pina (zejména benzylová skupina)* Podmínky, pro odstranění....shora uvedených chránících skupin budou samozřejmě různépro různé chránící skupiny. Tak například acylová skupina,jako alkanoylová skupina nebo aroylová skupina, se můžeodstranit například hydrolýzou vhodnou bází jako hydroxi-dem alkalického kovu, například hydroxidem lithným nebosodným. Arylmethylová skupina jako benzylová skupina, se ;může odstranit například hydrogenací přes katalyzátor, ja- , ko palladium na dřevěném uhlí. Výchozí látky obecných vzorců II a III se mohou zís-kat obvyklými postupy ořgahičke ^chémiěl' Příp'rava'“těchto' ”výchozích látek je popsána pouze, za účelem ilustrace v dá-le uvedených příkladech provedení vynálezu, které vsak vy-,nález neomezují. Potřebné výchozí látky .lze též získat ana-logickými postupy nebo jejich modifikacemi, které jsou běž-né odborníkům v organické chemii.

(b) Cyklizace sloučeniny obecného vzorce IV

(IV), 24 - ve kterém Z je shora definovaná eliminovatelná skupina.

Cyklizační reakce se s výhodou provádí za přítomnosti" · vhodhé báze, například (C-^)alkoxidu, hydroxidu nebo hyd-ridu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, jako et- hoxidu sodného, -butoxidu draselného, hydroxidu sodného, hy-droxidu draselného, hydridu sodného nebo hydridu draselného.

Cyklizační reakce se s výhodou provádí ve vhodném inertnímro zpoust ě dléTněbo- r édi dl například" K; ϊτ-dimethylf ormsmi du, "NTN^dimethylac^tamiduT^dimethyl-sulf oxidu-,—acetonu1,2.-di-^methoxyethanu nebo tetrahydrofuranu, a při teplotě v roz-mezí například od -10 do .150 °C, účelně přibližně při- tep-lotě místnosti. ···-.·· - ....... Výchozí sloučeninu obecného vzorce IV je, možno získatobvyklými postupy organické chemie. Příprava těchto výcho-zích látek je popsána pouze za účelem ilustrace v dále uve-dených příkladech provedení vynálezu, které však vynálezneomezují. Potřebné výchozí látky lze též získat analogic-kými postupy nebo jejich modifikacemi, které jsou běžné, proodborníky v organické chemii. (c) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve.kterémtricyklický heterocyklický. zbytek obsahuje hydroxylový,nebosubstituovaný hydroxylový substituent, aminosubstituent ne-bo substituovaný aminosubstituent nebo substituovaný merkap-tosubstituent, eliminační reakce χ sloučeniny obecného vzor-ce I, která obsahuje eliminovatelný substituent Z shora de-finovaný, s vhodným alkoholem, aminem nebo thiolem ___ Eliminační reakce se s výhodou provádí za přítomnosti vhodné báze shora definované 'a~vě vhodném inertním rozpou-Tr~=štědle nebo ředidle, například Ν,ϊΐ-dimethylformamidu, N,K--dimethylacetamidu, dimethylsulfoxidu, K-methylpyrrolidin--2-onu, acetonu, tetrahydrofuranu nebo ethanolu, a při tep-lotě v rozmezí například od 10 do 150 °C, účelně přibližně - 25 - při teplotě místnosti. (d), Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémtricyklický heterocyklický zbytek obsahuje substituent vy-,braný ze souboru zahrnujícího sulfonylovou skupinu a sulfi-nylovou skupinu-,·; oxidace sloučeniny obecného vzorce I, vekterém tricyklický heterocyklický zbytek má vhodný substi-tuent obsahující thioskupinu .Vhodným oxidačnímčinidlem je například činidlo známé .pro oxidaci thioskupiny na sulfinylovou skupinu nebo/a sul-fonylovou skupinu, například peroxid vodíku, perkyselina(jako 3-chlorperoxyvbenzoová kyselina nebo peroxyoctová ky-selina), peroxysíran alkalického kovu (jako peroxymonosíran draselný), oxid chromitý nebo plynný kyslík za přítomnostiplatiny. Oxidace se obvykle provádí za co nejmírnějších pod-mínek a s potřebným stechiometrickým množstvím oxidačníhočinidla, aby se zamezilo nebezpečí přeoxidace a poškozeníostatních funkčních skupin. Obvykle se reakce provádí ve vhodném -rozpouštědle -nebo ředidla,~jako-miet.hylenchloridu,„ _chloroformu, acetonu, tetrahydrofuranu nebo terc.butylmet-hyle.theru, a. při teplotě, například při teplotě místnosti, .to znamená v rozmézí od 15 do 35 °C. Há-li být vyrobenasloučenina se sulfinylovou skupinou, je.možno použít téžslabšího oxidačního činidla, například metaperjodátu sod-ného nebo draselného, s výhodou v polárním rozpouštědle,například v kyselině octové nebo ethanolu. Pokud má býtpřipravena sloučenina obecného vzorce I, obsahující sulfo-nylovou skupinu, může se též získat oxidací odpovídajícísulfinylové sloučeniny jakož i odpovídající thiosloučeniny. (e) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémtricyklický heterocyklický zbytek obsahuje substituentobecného vzorce -2^-( CH?) -1í(r4)_r5 a je oxyskupina, thioskupina nebo iminoskupina, alkylace - 26 - sloučeniny obecného vzorce Ij ve kterém tricyklický hetero-cyklický zbytek obsahuje substituent obecného vzorce -3^-H, .sloučeninou obecného vzorce Z-íd^^-NÍÍ^)-11^ Ve kterém Z'je eliminovatelná skupina

Alkylační reakce se s výhodou provádí za přítomnostivhodné shora definované báze a ve vhodném inertním rozpou.- ==š i e dl e - ne bo J*e di dl e..=například _v_ If, N^dim e t hyIf ormami du,..li.N-dimethylacet amidu, dimethylsulfoxidu, H-methylpyrroli·din-2-onu, acetonu nebo tetrahydrofuranu a při teploté v rozmezí například od 10 do 150 °C, s výhodou přibližné přiteplotě 60 °C, (f) Pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém tricyklický heterocyklický zbytek obsahuje aminosubstituent,redukce sloučeniny obecného.vzorce I, ve kterém tricyklickýheterocyklický zbytek obsahuje nitrosubstituent

Vhodným redukčním činidlem je například libovolné či-nidlo známé pro redukci nitroskupiny na amino skupinu. Taknapříklad může být redukce provedena hydrogenací roztokunitrosloučeniny v inertním rozpouštědle nebo ředidle za pří-tomnosti vhodného kovového katalyzátoru, například jemnéhoprášku kovové platiny (získaného redukcí oxidu platiny insítu). Vhodným inertním rozpouštědlem nebo ředidlem je na-příklad alkohol, jako methanol, ethanol nebo isopropanol,nebo ether, jako tetrahydrofuran.

Dalším vhodným redukčním Činidlem je například aktivo-vaný kov jako aktivovaný cín, který-se-můž.e .získát.například"reakcí šoli"cínu,’jako- chlcri-du=cínatého s redukčním, činid-lem,, jako hydridem alkalického kovu nebo kovu alkalické ze-miny, například borohydridem sodným. Tak například múze býtredukce provedena tak, že se míchá směs nitrosloučeniny aaktivovaného kovu ve vhodném rozpouštědle nebo ředidle, - 27 - jako alkoholu, například methanolu nebo ethanolu,při tep-lotě v rozmezí od 10 do 150 °C,s výhodou přibližně při tep- ~ lotě místnosti. • *·

Pokud má být vyrobena farmaceuticky přijatelná sůlnové sloučeniny obecného vzorce. I, může se získat napříkladreakcí této sloučeniny š vhodnou kyselinou nebo bází za po-užití obvyklého postupu.

Pokud má být vyroben ester nové sloučeniny obecnéhovzorce I hydrolyzovatelný in vivo, může se získat napříkladreakcí uvedené sloučeniny s vhodným esterifikačním činidlemza použití obvyklého postupu. Četné meziprodukty obecných vzorců II a III jsou nové·a spadají též do rozsahu vynálezu.

Jak již bylo shora uvedeno, je tricyklický heterocyk-lický derivát obecného vzorce I schopen interakce s enzymemtopoi somera sa -II _a_ je proto hodnotným antikarcinogennímprostředkem pro lidský nebo zvířecí organismus, u kterého;je takový- způsob, léčby indikován. Screeningové metody invitro i;in vívó pro antikarcinogenní prostředky s použitímlidských nebo Zvířecích rakovinových buněčných linií jsoudobře známé odborníkům v tomto oboru a jsou běžně používanépři výzkumných pracech týkajících se nových karcinogenníchprostředků. Jako příklady takových screeningových metod lzeuvést test in vivo týkající se leukémie L1210, který je po-psán v evropské patentové přihlášce Č. 0165592, a test invivo týkající se myší leukémie P3S8 jakož i testy in vitrotýkající se buněčných linií různých nádorů, které jsou po-psány v evropské patentové přihlášce č. 0329108. Účinky in-terakce tricyklického heterocyklického. derivátu obecného. :vzorce I s topoisomerasou-II mohou být prokázány použitím .jednoho nebo více dále uvedených zkušebních postupů·. - 28 ΛΛ

'V ίϊ (a) Test in vitro, kterým se stanoví schopnost testované | -sloučeniny interakce s enzymem topoisomerasou-II, získanou $ . v částečně vyčištěné formě z vykultivováných lidských buněk | karcinomu čípku HeLa, .. Alikvotní podíly takto získané topoisomerasy·dají ke směsi plazmidové DNA [0,5 ng linearizovaného plazmi- * « y . ✓ , Γ ** *--·» · ' - v v _du.puC-i.s_ znaceneno ť γ32Ρ]-ΑΤΡ], 4· £* θ4* AVO T1Qύ c o u v? v sloučeniny rozpuš- těné v dimethylsulfoxidu a obvyklého roztoku pufru obsahují-cího nezbytné soli, hovězí sérový albumin, ÁTP, EDTA a 2- -merkaptoethanol. Směs se inkubuje 10 minut při teplotě 30°C. dostupně se přidá dodecylsulfát sodný a proteinasa K,aby se dosáhlo konečné koncentrace 1 % hmot,/ob j»dodecylsul-fátu sodného a 2 mg/ml proteinasy K, načež se směs zahřívána 45 °C k docílení proteolýzy.Výsledná směs se analyzuje e-lektroforézou na polyakrylamidovém gelu při pH 8,3 a 450voltech jednu hodinu. Potom se gel fixuje, vysuší a autora-diografuje, aby se stanovil rozsah fragmentace DNA. ři í, s (b) Test, kterým se stanoví schopnost testované sloučeninyinhibovat růst buněčné linie.. U417A malobuněčného karcinomuplic v buněčné kultuře.

Tento test je podobný testu podle T. Mosmann, J, Immu-nol. Meths,,. 1983, 65, 55-63, ale s použitím metody podleJ. Carmichael a spol., J. Cancer Res., 1987, 47, 936-942 stetrazoliovou solí ke stanovení redukční schopnosti živýchbuněk. (c) Test, kterým se stanoví schopnost testované sloučeni-ny inhibovat růst buněčné linie L1210 myší leukémie v buněč-né kultuře.

Tento test je podobný testům popsaným v patentovémspisu UK č. 2065653B a v J. Med. Chem., 1985, 28, 1468. - 29 - Ιι j Iť lí h h h

H i* .? -Í! JÍ ;? ·<!

(d) Test, kterým se stanoví schopnost testované slouče-niny dosáhnout in vivo antikarcinogenního účinku projevují-cího se zpožděním růstu nádorů vyvolaných ve dvou skupináchmyší injekcí buněk H417A malobuněčného karcinomu plic. Vjedné skupině, která slouží jako kontrolní skupina, je sle-dována rychlost růstu, takto vyvolaných nádorů..Druhé sku-pině myší se podá testovaná sloučenina. Srovnání rychlostírůstu nádorů v obou skupinách myší umožňuje prokázat anti-.karcinogenní účinek testované sloučeniny. (e) Test, kterým se stanoví schopnost testované sloučeni-ny dosáhnout in vivo antikarcinogenního účinku projevující-ho se prodloužením doby přežití myší, kterým byly inokulo-vány buňky L1210 myší leukémie. Ačkoliv se farmakologické vlastnosti sloučenin obecné-ho vzorce I podle očekávání mění se změnou struktury, lzeúčinnost sloučenin obecného vzorce I prokázat obecně přinásledujících koncentracích nebo dávkách v jednom nebo víceze shora uvedených těstů“(h’)~aŽ~{'e“) r~™~—-—--------------------

Test (a) : výrazná účinnost přibližně při 100 juM,která odpovídá účinnosti etoposidu přikoncentraci například v rozmezí 10 aŽ200 jíM; IC5Q například v rozmezí 0,1 až 40 jťMj Ι05θ například v rozmezí 0,1 až 50jUKj zpoždění růstu dosažené při dávce na-příklad v rozmezí 1 až 200 mg/kg/den; prodlloužení doby přežití při dávce například v rozmezí 1 až 200 mgAg/den.

Test (b)

Test (c)

Test (d)

Test (e) :

Tak například sloučenina 3-chlor-lO-(4-hydroxy-3,5-di-raethoxybenzyl)-5,10-dihydroakridin~9-on projevuje významnou - 30 - /účinnost v testu (a) při 100 jiM, která odpovídá účinnosti.etoposidu při 25 jiM, a má ΙΟ^θ 0,4 jití vůči buněčné linii 5jÍ4K417A malobuněčného karcinomu plic [Test (b) ].

Sloučenina 10-(4-hydrozy-3,5-dimethoxybenzyl)-5,10-di-hydrobenzo[b][l,8]naftyridin-5-on projevuje významnou účin-nost v testu (a) při 100 jití, která odpovídá účinnosti etopo· & iť ii í¥

I . y * — *» λ ... siaú při~5v“^M-a·’ma á-·ΐσ5-0-3·, 7stu,(b)

Sloučenina 3-(2-dimethylaminoethylsulfonyl)-l°-(4-hyd-roxy-3,5-dimethoxybenzyl)-9,l0-dihydroakridin-9-on projevu-je významnou účinnost v testu (a) při 100 jiM, která odpoví-dá účinnosti etoposidu pří 100 jití, .a.má ΙΟ^θ O.,8.jiK v tes-tu (b). Předmětem vynálezu jsou dále též farmaceutické, příprav-ky obsahující tricyklický heterocyklický derivát obecnéhovzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl nebo jehoester hydrolyzovatelný in vivo v kombinaci s farmaceutickypřijatelným ředidlem nebo nosičem. . ,, .. ... '

Tyto přípravky mohou být ve formě vhodné pro perorální .podání například jako tablety nebo tobolky nebo zejména propro parenterální podání, a to jak intravenoznx, subkutánní,intramuskulámí, intravaskulární nebo infuzí, jako sterilní $ roztok, suspenze nebo emulze, nebo pro místní aplikaci na-příklad jako mast nebo krém nebo konečně pro rektální podá- ··<· ní jako Čípky.

Obecně lze shora uvedenépřípravky vyrobit obvyklým · . "žpůšobeDÍ^pouzitím=obvyklých!-~nosíčů. = =. --=--=====, —........... ,,===,

Tricyklický heterocyklický derivát obecného vzorce I .se bude normálně podávat teplokrevným živočichům v jednot-livých dávkách po 50 až 5 000 mg/m tělesného povrchu Živo- \| 3 Λ - 31 - ίί »* ιί λ .1 Ί ΐ ·$ čichá, tj. přibližně 1 až 100 mgAg, což normálně zajišťu-je terapeuticky účinnou dávku. Proma jednotkové dávky jako - tableta nebo tobolka bude obvykle obsahovat například 1 až250'mg účinné složky. S výhodou se používá dávky v rozmezí1 až 100 mgAg. Denní dávka bude však samozřejmě různá vzávislosti na pacientovi, který bude léčen, na použitémzpůsobu podání a na vážnosti choroby, která je léčena. Op-timální dávkování tedy stanoví lékař, který ošetřuje přís-lušného pacienta.

Shora uvedená antikancerogenní léčba může být použitajako taková nebo může zahrnovat kromě tricyklického hetero-cyklického derivátu obecného vzorce I jednu nebo více ji-ných antikancerogenních látek vybraných například ze skupi-ny zahrnující inhibitory mitozy například vinblastih, alky-lační prostředky například cis-platinu, karboplatin a cyklo-fosfamid, antimetabolity například 5-fluoruracil, cytosin,arabinosid a hydroxymoČovinu, inhibitory thymidylatové syn-thasy například takové, které jsou popsány v patentu UK Č.21S8319B, přídatná antibiotika například*adríámyóina bleo-mycin, enzyrayýiapříklad asparaginasa, jiné inhibitory topoi-somerasy například etoposid a modifikátory biologické odpo-vědi například interferon. Takto kombinovanou léčbu lze u-skutečnit současným, postupným nebo odděleným podáváním jed-notlivých složek léčby. Podle tohoto význaku vynálezu obsa-huje farmaceutický přípravek tricyklický heterocyklický de-rivát obecného vzorce 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnousůl nebo ester hydrolyzovatelný in vivo a další shora defi-novanou protinádorovou látku pro kombinovanou léčbu rakovi-ny. . Dalším předmětem vynálezu je použití tricyklického he-terocyklického derivátu obecného vzorce I. nebo*jeho-farma-ceuticky přijatelné soli nebo esteru hydrolyzovatelného invivo při způsobu léčebného ošetření lidského nébo zvířecíhoorganismu. - '32 -

S 5 ΪΛ íi}

Do rozsahu vynálezu spadá dále též použití tricyklic- g kého heterocyklického derivátu obecného vzorce I nebo jeho $ > - farmaceuticky přijatelné soli nebo esteru hydrolyzovatelnó- || * ' ho ín vivo pro výrobu léčiva k dosažení antikancerogenního | účinku v lidském nebo zvířecím* organismu. " f· 6 Dále spadá do rozsahu vynálezu způsob dosažení antikan- " ? CA-pngAnního jj.ěinku^v..lidském,nebo=zvířecím organismu., u kte- . £ __________________rého je takový způsob léčby indikován. Tento způsob spočívá________, v tom, že se uvedenému organismu podává topoisomerasu ovliv-ňující množství tricyklického heterocyklického derivátu obec- f

ného vzorce I nebo .jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo J - - esteru hydrolyzovatelného in. vivo. . . í

Tricyklický heterocyklický derivát obecného vzorce I i je účinný proti široké paletě nádorů. Antikancerogenní pros- > tředek etoposid ovlivňuje, jak známo, topoisomerasu-II a do- 5 sáhuje se s ním slibných výsledků při léčbě různých druhů j rakoviny u lidí , jako. malobuněČného karcinomu plic, karci-nomu varlat, lymfomů a leukémií. Lze tedy oprávněně očeká- . ' vat, že tricyklické heterocyklické deriváty obecného vzor-I budou účinné proti těmto karcinomům. Kromě toho lze oče- . kávat, protože rakovinná tkáň bezpodmínečně potřebuje fun-gující topoisomerasý pro pokračování růstu, že sloučenina,která je schopna vyvolat zlomy řetezce DNA, bude účinná proti jiným druhům rakoviny, jako karcinomu tlustého stře-va, karcinomu močového měchýře, karcinomu prsní žlázy, kar- , cinomu vaječníků, karcinomu jater, karcinomu prostaty a karcinomu žaludku, jakož i proti jiným karcinomům plic nežje malobuněčný karcinom plic, ---------------------- —

Vynález bude dále objasněn v následujících příkladech,které vynález neomezují a ve kterých, pokud není uvedeno ně-co jiného, : - 33 - (i) odpařování bylo prováděno rotačním způsobem ve^kvakuu a konečné zpracování bylo prováděno po odfiltrováníΛ zbývajících pevných produktů; (ii) jednotlivé operace byly prováděny při teplotěnístnosti ,· t j. v rozmezí 18 až 25 °C,a v atmosféře inert-ního plynu, například argonu; ' (iii) sloupcová chromatografie /ultrarychlým procesem) -» 4 ........ a středotlaká kapalinová chromatografie (MPLC) byla prová-děna na oxidu křemičitém Kieselgel Merck (Art. 9385)· nebona oxidu křemičitém Líchroprep.. RP-18 Merck (Art, 9303) prochromatografii s obrácenými fázemi, dodávaným firmou E. Merck,Darmstadt, Německo; (iv) výtěžky jsou uváděny pouze pro ilustraci a ne-představují nutně vždy maximálně dosažitelné hodnoty; (v) výsledné produkty obecného vzorce I mají vyhovu-_____jící^výsledky mUcroanalýzy a jejich struktura byla potvrzena technikou NMR a hmotnostní spektrosíčopieT ~—__ (vi) meziprodukty nejsou obvykle plně charakterizo-vány a Čistota byla stanovena chromatografii na tenké vrs-tvě, analýzou infračerveného nebo NMR.spektra; (vii) teploty tání nejsou korigovány a byly stanovo-vány v automatickém přístroji na stanovení teploty tání Met-tler SP62 nebo v přístroji s olejovou lázní; teploty tání. u konečných produktů obecného vzorce I byly stanovovány popřekrystalování z obvyklého organického rozpouštědla jakoethanolu, methanolu, acetonu, etheru nebo hexanu samotnéhonebo v kombinaci; (viii) bylo použito následujících zkratek: THE = tetrahydrofurán, DMSO = dimethylsulfoxid, DME e N,N--dimethylformamid, DMA s N,N.diraethylacetamid. - 34 - ?£Í^lady_provedení_vynálezu rPříklad 1 K suspenzi 4,145 g 9-akr.idonu v 40 ml IMF, která bylachlazena ve studené.vodní lázni, sepřidalo 0,876 g 60%n£disperze hydridu sodného v minerálním oleji (hmot./hmot.) "a směs“se^míčhala”4’5"minut?= Přidalo =ss =-?-©-4-ierc-.but-yldi^'methyrsilylOxy:=375“ůimet-ho3rybenzylchlor.idu_.a_směs_se_ mícha-la 20 hodin při teplotě místnosti. Pak se směs nalila navodu a extrahovala se ethylacetátem. Organická fáze se pro-myla vodou, vysušila se síranem horečnatým a odpařila. Od-parek se vyčistil"sloupcovou chromatografií za -použití, smě-si hexanu a ethylacetátu v objemovém poměru 3 : 1 jako elu-entu. Tímto způsobem se získalo 7,86 g 10-(4-terc.butyldi~methylsilyloxy-3,5-dimethoxybenzyl) -9,10-dihydroakridin--9-onu ve výtěžku 78 % ve formě světle žlutého pevného pro-duktu o teplotě tání 209 až 210 °C. NMR (CDCl^)i 0,l(s, 6H), l,0(s, °H), 3,6(s, 6H), 5,5(s, 2H), 6,4(s, 2H), 7,3(t, 2H), 7,4(d, 2H), 7,6(m, 2H), 8,6(m, 2H) . Část (2,3 g) takto získaného materiálu se rozpustilav 100 ml THP, roztok se ochladil na -70 °C a přidalo se 4,5 ml tetrabutylamoniumfluoridu (1M v THP). Směs se během1 hodiny nechala ohřát na -25 °C a na této teplotě se udr-žovala po dobu 30 minut. Reakční . směs se potom nalila nanasycený vodný roztok chloridu amonného a extrahovala se3 x e thylac e t át em. Organické vrstvy se - pr omyly 2 x vodou a __’í=x^š’óiankou7=vysú3ily=5e'=síranem ;hořečnatým ;a.odpařily. Od-parek se vyčistil sloupcovou chromatografií s použitím směsíhexanu a ethylacetátu o stoupající polaritě jako .eluentu.Získalo se tak v 68?S výtěžku 1,38 g 10-(4-hydroxy-3,5-dime-thoxybenzyl)-9,10-dihydroakridin-9-onu jako žlutého pevného - 35 - produktu o teplotě tání 217 °C (rozklad). NMR (dg-EMSO): 3,7(s, 6H), 5,75(s, 2H), 6,55(s, 2H), 7,4(m, 2H), 7,8(s, 2H), 7,85(m, 2H), 8,4(s,0,8H), 8,4(široký s, 1H), 8,45(m, 2H)

Analýza: ?ro C22H19N04 ’ 0,8 CIIC13 vypočteno: 59,9 % C, 4,4 % H,

3,1 % K nalezeno: 60,2 % C, 4,0 % H,

2,9 % N Výchozí materiál 4-terc.butyldimethylsilyloxy-3,5--dimethoxybenzylchlorid byl připraven následovně: K roztoku 10,5 g 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehyduv 25 ml IMF se přidalo postupně 9,11 g imidazolu a 9,11 g - terč.butyldimethylsilylchloridu a směs se míchala 6 hodin při teplotě místnosti. Přidala se další část (0,3 $ terč. --butyldimethylsilylchloridu a směs se míchala 20 hodin. Pak se reakční směs rozdělila mezi vodu a diethylether. Orga-_ nické extrakty se promyly vodou a solankou, vysušily se sí-ranem horečnatým a odpařily, čímž se získalo 17,5 g suro-vého 4-terc,butyldimethylsilyloxy-3,5-dimethoxybenzaldehydu ? ve formě pevného produktu. Takto získaný produkt se rozpu- il Λ· stil ve 150 ml methanolu a během 20 minut se přidalo 1,3 gborohydridu sodného, přičemž se roztok chladil na 0 °C. Š Směs se míchala dalších 20 minut při 0 C, načež se rozpou- s štědlo odpařilo.Odparek se zpracoval s 5% vodnou kyselinou 1 octovou (hmot./obj.). Výsledný roztok se extrahoval diethyl- etherem. Organická fáze se vysušila síranem horečnatým a | odpařila se, čímž se získalo 17,2 g 4-terc.butyldimethylsi- 1 lyloxy-3,5-dimethoxybenzylalkoholu. I ' ' | HMR (CDC13)s 0,l(s, 6H), l,0(s, 9H), l,7(s, 1H), 3,8(s, 6H), J 4,6(ε, 2H), 6,5(3, 2H) - 36 - K roztoku 17,2 g 4-terc.butyldimethylsilyloxy-3,5--dimethoaybenzylalkoholu v 220 ml dichlormethanu, který sechladil na -10 °C, se přidal roztok 4,6 ml thiony1chloriduV; 10’ml dichlormethanu. Reakční směs se nechala během 20minut ohřát na 0 °C. Pak se směs vlila do vodného roztokuhydrogenuhličitanu sodného a extrahovala se^dichlormethanem.Organické extrakty se promyly vodou, vysušily se- síranem ho-_ř e cnat ým a o upaříly, 1 Tí mt o_ způsob em_ge_zí skal o.=18, .0 wg. ...p o ža-__dováného výchozího materiálu 99%ním výtěžku ve formě pevné-ho produktu o teplotě tání 38 až 39 °C. BMR (CDC13)s 0,l(s, 6H), l,0(s, 9H), 3,8(s, 6H), 4,5(s, 2H),6,5(s,· 2H) Příklad 2.

Podobným způsobem,-jaký byl popsán v příkladu 1, bylypřipraveny sloučeniny popsané v tabulce I. Uvedené výsledkypředstavují celkový výtěžek v dvoustupňovém postupu. - 37 -

Tabulka I

Příkl.2 slouč. v c. Substituent R1 R2 -~y teplo- výtš-ta tání žekťc) (%) la 3-chlor OMe OMe H 223-225 30 2b 1-chlor OMe OMe H 215 rozkl. 2 3° 2.3-methylendioxy OMe OMe H 248 rozkl. 8 4d.e 1-fluor . OMe OMe . H 205 rozkl.41 5f l-fluor-6,7- methylendlozy OMe OMe H 300 rozkl. 3 6δ 2-fluor OMe OMe H 230 rozkl. 3 7h - Me Me H 253 rozkl. 1 - 38 - - | /a) Potřebný výclíozí materiál '.·/ -9-on byl připraven,následovně

Poznámky

E f

3-chlor-9,10-dihydroakridin- J

Směs 19,1.g 2,4-dichlorbenzoové kyseliny, 14 g uhliči-tanu draselného, 1 g měděného bronzu a přebytek anilinuÍ100 ml) se zahřívala 2,5 hodin pod zpětným chladičem k va-ru» Přebytek anilinu se odstranil destilací s vodní parou, čímž se získalo 12,3 g 2-anilino-4-chlorbenzoov© kyselinyv 50%ním výtěžku, teplota tání 198 až 202 °C. Takto získa- ný materiál se zahříval po dobu 3 hodin na parní lázni se .100 ml oxychlořidu fosforečného, načež se směs odpařila azískal se 3,9-dichlorakridin. K tomuto surovému produktu sepřidala 2H vodná kyselina chlorovodíková a směs se zahříva-la 3 hodiny pod zpětným chladičem k varu. Rozpouštědlo seodpařilo a získalo se 8,5 g potřebného výchozího materiálu:,v 75%ním výtěžku. WR (dg-DMSO): 7,2 až.7,3.(m, 2H), 7,5 až. 7,6(m, 2H), 7,7až 7,8(m, 1H), 8,2 až 8,25(d, 2H) ,

b) Výchozí matériál l-chlor-9,10-dihydroakridin-9-on jepopsán v US patentu č.4 244 954 . c) Příprava 2,3-oiethylendioxy-9,10~ďihydroakridin-9-onuje popsána v Annalen, 1966, 691, 134. d) Produkt byl vyčištěn překrystalováním ze směsi metha-nolu, dichlormethanu a hexanu. ěj ~Příprava "i-fluoř^^yió-dihydróákridxn-y-onu^je popsánav J. Chem. Soc., 1947, 759. f) U produktu byly zjištěny následující hodnoty - 39 - AMR (άθ-DMSO): 3,6(s, 6H), 5,6(s, 2H), 6,lis, 2H),.6,4 (s, 2H), 7,0(m, 1H), 7,l(s, 1H), 7,4(d, 1H), 7,6 až 7,7(m, 2H) Příprava l-fluor-6,7-methylendioxy-9,10-dihydroakri-din-9-onu byla následující:

Směs 3,02 g 2-chlor-6-fluorbenzoové kyseliny, 2,37 g 3,4-methylendioxyanilinu, 3,4 g octanu draselného, 2,41 ml triethylaminu a 0,1 g octanu měánatého v 100 ml isopropano- lu se zahřívala 23 hodin pod zpětným chladičem k varu. Od- pařením rozpouštědla se získal tmavý zbytek, který se rozdě-lil mezi 1H vodnou kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát.

Po odpaření organického extraktu se získalo v 76%ním výtěž-ku 3,6 g 2-fluor-6-(3,4-methylendioxyanilino)benzoové kyše-liny ve formě tmavě hnědého produktu. * Ϊ

Směs části (2,5 g) takto získané kyseliny a 27 g kyse-liny polyfosforečné se zahřívala 1 hodinu na teplotu 140 °C. 'Aj

Směs se pak vlila do 150 ml horké vody, nechala se ochladit__J na 25 °C a pH se upravilo na hodnotu 5 přídavkem vodnéhoroztoku hydroxidu sodného (15% hmot./obj,). Sraženina se od-filtrovala, promyla vodou a vysušila. Tímto způsobem se zí-skalo v 33%ním výtěžku 0,78 g l-fluor-6,7-methylendioxy-9,10-dihydroakridin-9-onu ve formě tmavého práskovitého pev-ného produktu. íffiER (dg-EMSO): 6,2(s, 2H), 6,35(m, 1H), 6,9(s, 1H), 7,2(d, 1H), 7,4(s, 1H), 7,6(m, 1H) g) Příprava 2-fluor-9,10-dihydroakridin-9-onu je popsána v Liebigs Ann. Chem., 1976, 946. h) Příprava 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzylchloridu byla pro-vedena přímou chloraeí 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzylalkoholu - 40 - thionylchloridem použitím postupu podle posledního odstavcečásti příkladu 1, která se týká přípravy výchozích materiálů, . ' .= .Příklad 3

Postup popsaný v příkladu 1byl zopakován s tou výjim-kou, ze se použilo 5,10-dihydrobenzo[b][l,8]naftyridin-5- — .. ^cnu- místo=9-akridonu-a =_-3, A ,-5-trirae thoxyh enzylehloriduLmí s- __to_4j^terc..butyldimethylsilyloxy-3,5-dimethoxybenzylchloridu. Získal, se tak v 25%ním výtěžku 10-(3,4,5-trimethoxýbenzyl)--5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-on o teplotě tání ...........198 až -201 °C_______- ...... ............. ........ K roztoku .150 mg 10-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-5,10-di-hydrobenzo.[b][l,8]naftyridinT-5-onu v .20 ml dichlormethanu,který byl chlazen na. 0 °C, se přidalo 4,5 ml 1M roztoku mí chloridu boritého v dichlormethanu. Směs se nechala ohřátna teplotu místnosti a míchala se 24 hodin. Pak se směsprudce ochladila, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhliči-tanu sodného a extrahovala se třikrát vždy 25 ml‘ ethylace-ťátu, Organické extrakty se promyly: dvakrát vždy. 25 ml vodya solankou, vysušily se síranem hořečnatým a odpařily. Od-parek se překrystaloval ze směsi ethylacetátu a hexanu.Tímto způsobem, se získalo v 28%ním výtěžku 32 mg 10-(4--hydroxy-3,4-dimethoxybenzyl) -5,10-dihydrobenzo [b ] [1,8]naftyridin-5-onu ve formě světle hnědého pevného produktuo teplotě tání 225 &ž 228 °C. NMR (d6-DMS0): 3,59(s, 6H), 5,98(s, 2H), 6,48(s, 2H), 7,3 až 7,5(m, 2H) , 7«75(m,. 2H), 8,3(širo-kvs, lH),_8,3(m,__lH), 8,7(m»9(m, 1H) Příprava 5,10-dihydrobenzo[b][1,8]naftyridin-5-onuje popsána v J, Med, Chem., 1977, .20, 1242, - 41 - i Příklad 4

Směs 230 mg 3-chlor-9,10-dihydroakridin-9-onu, 2 ml 2-butanonu, 2 ml 50%ního vodného roztoku hydroxidu sodného (hmot./ob j.) a 20 mg benzyltriethylamoniumchloridu se za-τ 4 hřívala, na teplotu 70 °C za současného intenzivního míchání. Přidalo se 320 mg 4-terc.butyldiraethylsilyloxy-3,5-<iiiae-thoxybenzylchloridu a směs se zahřívala 3 hodiny na teplotu70 °C. Pak se směs prudce ochladila vodou a extrahovala setřikrát vždy 20 ml ethylacetátu. Spojené extrakty se vysu-šily síranem horečnatým a odpařily. Odparek se vyčistilsloupcovou chromátografií za použití směsí hexanu a ethyl-acetátu o stoupající polaritě jako eluentu. Takto získanýprodukt se překrystaloval sě směsi acetonu a hexanu a zí-skalo se v 17%ním výtěžku 68 mg 3-ohlor-10-(4-hydroxy-~3j5-dimethoxýbenzyl)-9,10-dihydroakridin~9-onu ve formě i* světle Žlutého pevného produktu o teplotě tání 223 až 225°C. _MMR (CDClý: 3,75(s, 6H), 5,47(s, 2H), 5,5(s, 1H), .6,4 * (s, 2H), 7,25(ϊΓ^4Η)ΤΎ765(ΐΓ1Η)Τ:8732- (d, 1H), 8,6(m, 1H)

Analýza: ·

Pro C22H18C1N04 . 0,5 H^O vypočteno: 65,3 % C, 4,7 % H, 3,5 % K* ř nalezeno: 65,2 % 0, .4,3 % H,

3,2 % K Příklad 5 , Postup popsaný v příkladu 4 byl zopakován s tou vý-jimkou, že reakčními složkami byly 6-chlor-2-methoxy-9,10--dihydroakridin-9-on a 3,4,S-trimethoxybenzylchlórid. Zí-skal se tak 6-chlor-2-methoxy-10-(3,4,5-trimethoxybenzyl)--9,10-dihydroakridin-9-on v 22%ním výtěžku. - 42-

Demethylace 4-methoxyskupiny byla provedena za použitípostupu, popsaného ve druhém odstavci příkladu 3· Získal setak-v 63%ním výtěžku6-chlor-10-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyben-zyl)-2-methoxy-9,10-dihydroakridin-9-on o teplotě tání 300 HMR (d^-DMSO) 7 ’ ' 7 '- — t 7 f ' 7 ~ · t ' I ' jHj ,_7,3{m, 1H), ?,4tm, 1H) , 8,4(m, 2H)

Akridinonový výchozí materiál je popsán v Synthesis,1982, 493. Příklad 6

Roztok 160 mg 3-chlor-10-(4-terc.butyldimethylsilyloxy-.,-3,5-dimetjfooxybenzyl)-9,10-dihydroakridin-9-onu. ve 2 mll-methylpyrrolidin-2-onu se míchal při teplotě místnosti apřidalo se 100 mg methanthiolátu sodného. Směs se míchaladvě hodiny při teplotě místnosti. Pak se reakění směs prud-ce ochladila vodou a extrahovala třikrát vždy 25 ml ethyl-acetátu. Spojené extrakty se promyly třikrát vždy 25 ml vo-dy a solankou, vysušily se síranem hořečnatým a odpařily.Výsledný surový produkt se vyčistil sloupcovou chromatogra-fií za použití směsi dichlormethanu a methanolu v objemo-vém poměru 49 ϊ 1 jako eluentu. Tímto způsobem se získalov 15%ním výtěžku 20 mg 10-(4~hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)--3-methylthio-9,10-dihydroakridin-9-onu o teplotě tání204 až 207 °C. MMR (CDC13): 2,46(s, 3H), 3»77(s, 6H), 5,47(s, 3H), 6,42 2H)7=7,3(13/2H)r7jóím, IR)/ 8,84(d, 1H), 8,6(m, 1H) - 43 - Příklad 7

Podobným způsobem, Jaký Je popsán v příkladu 6 s touvýjimkouT že bylo použito 2—dimethylaminoethanthiolátu sod-ného [připraveného z hydridu sodného a 2-dimethylaminoethan“thiolu v DMF (l ml)] místo methaňthiolátu sodného, byl zís-kán v 40%ním výtěžku 3“(2-dimethylaminoethylthio)-10-(4--hydroxy-3,5“dimethoxybenzyl)-9,10-dihydroakridin-9-on oteplotě tání 156 až 160 °C. 3JMR (CDC13): 2,6(s,6H), 2,9(t, 2H), 3,4(t, 2H), 3,8(s, 6H),5,65(s, 2H), 6,5(s, 2H), 7,2(m, 4H), 7,6(m, 1H), 8,4(d, 1H), 8,5(m, 1H) Příklad 8 '/-V r 10-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-l-methylthio-9,10y -dihydroakridin-9-on byl připraven následujícím postupem po-dobným postupu popsanému v příkladu 6 s následujícími výjim- —-kaml·:______ l-chlor-10-(4-terc.butyldimethylsilyloxy-3,5*dimethoxybenzyl) .^.-9,10-dihydroakridin-9-on byl použit místo 3-chlor-10-(4- -terc.butyldimethylsiÍyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-9»10-di- h3cdroakriáin-9-onu, použitým rozpouštědlem byl DBCP, reakční směs se ochladila nejprve na 0 °C a pak se nechalaohřát na teplotu místnosti a protože se terc.butyldimethylsilylová skupina za těchtoreakčních podmínek neodstranila, byl použit desilylačnípostup popsaný ve druhém odstavci příkladu 1. Získal se produkt v lícním výtěžku jako pevná látka oteplotě tání 206 až 209 °0 a byly získány následující hodnoty HMR-(CDC13): 2,5(s, 3H),3,8(s, 6H), 5,45(s, 2H), 5,5(s, 1H), . 6,4(s, 2H), 7,Kd, 2H), 7,3(m, 2H), 7,5(t, 1H),7,6(m, 1H), 8,6Cm, 1H). - 44' - Příklad 9 K suspenzi 3-methylbutanthiolátu sodného (připravené .'z 55 Qg 60%ní disperze hydridu sodného v minerálním olejia 0,2 ml 3-methylbutanthiolu v 2 ml IMF), která byla ochla-žena na 0 °C, se za současného míchání přidalo 150 mg 3--chlor-10-(4-terc.butyldimethylsilyloxy-3»5-dimethoxyben- ==== syi-)-«9, -10=dihy drcakridin-9 -onu Re akční=smě s=se., mí -30-minut—př-i-0—^C-._Smě3--se pak rozdělila mezi ethylacetát______ (3x 20 ml) a vodu. Organická fáze se promyla dvakrát vodouvždy .20 ml a solankou, vysušila se síranem horečnatým a od- -..... pařila, -čímž-se- získal 10-(4-terc.butyldimethylsilyloxy- ..... -------3,5-dimethoxybenzyl)-3-isopentylthio-9,10-^dihydroakridin- —\ -9-on, který sé použil.bez dalšího čištění. Shora uvedenýprodukt se desilyloval, za. použití postupu popsaného- ve dru-hém odstavci příkladu 1. Tímto způsobem se získalo v'56%nímvýtěžku 76 mg 10-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzylJ-3-isopen-tylthio-9',10-d£hydroakridin-9“Onu ve formě žlutého pevnéhoproduktu o teplotě tání 139 až 140 °Ci NMR (CDCip: 0,8(d, 6H)., l,4(m, 2H), l,6.(m, 1H), 3,0(t, 2H), 3,4(s, 6H), 5,7(s, 2H), 6,5(s, 2H),7,2(m, 1H), 7,3(m, 2H), 7,6(m, 1H), 7,7(m, 1H), 8,2(d, 1H), 8,4(m, 1H) ; Příklad 10

Stejným způsobem, jaký je popsán v příkladu 9 s výjim-kou toho, že místo 3-methylbutanthiolu byl použit fenylme- thanthiol, -byl připraven v- 14/hiím výtěžku 3-benzylthio-10-_______ -.(4-hydroxy-3.5-dimethoxybenzyl) -9, lO-dihydroakridih-9-ono teplotě tání 182 až 187 °C. NMR .(CDCíp·; 3,7(s, 6H), 4,l(s, 2H), 5,3(s, 2H), 5,4( s, 1H),6,3(s, 2H), 7,1 až 7,3(m, 9H), 7,5(m, 1H), 8,3(d, 1H), 8,5(m, 1H) - 45 - Příklad 11

Stejným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 1, bylypřipraveny sloučeniny popsané v tabulce II. Uvedené vý-sledky představují celkový výtěžek v dvoustupňovém postupu.

Tabulka II

Příklad 11 Substituent Teplota Výtěžek sloučenina / tání (%) v c. C°C> 1 2-met boxy- 181-183 9 2a 2-hydroxy 215-218 17 3b 3-brom olej 5

Poznámky a) Výchozí materiál 2-terc.bútyldimethylsilyloxy«-9,10--dihydřoakridin-9-on byl připraven následovně: - 46 -

Suspenze 5,19 δ 2-methoxy-9,10-dihydroakridin-9-onuv 175 ml 48%ní vodné bromovodíkové kyseliny (hmot./obj.)seí zahřívala 12 hodin pod zpětným chladičem k varu. Směs / ·· -· ? ? se pak· ochladila na teplotu místnosti a přidalo se 400 ml vody. Výsledná sraženina se promyla vodou a vysušila ve vakuu. Získalo se 4,4 g 2-hydroxy-9,10-dihydroakridin-9-»onu, který se použil bez dalšího Čištění.

Směs části (0,377 g) takto získaného materiálu, 0,330 g terč.butyldimethylsilylchloridu, 0,303'g^imidazb-^lu a 5 ml IMF se míchala 24 hodin při teplotě místnosti. .....Směs se pak. rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Organická .......fáze.se.promyla postupně, 2N vodnou kyselinou chlorovodí- kovou, vodou a solankou, vysušila se síranem horečnatým aodpařila. Tímto způsobem se získalo 0,062 g požadovaného,výchozího materiálu, který se použil, bez dalšího,čistění, b) Produkt měl následující charakteristické hodnoty MR (’CD3SOCD3): 3,48( s, 6H), 5,55(s, 2H), 6,35(s, 2H),7,26(m, 1H), 7,36(d, 1H), 7,60(d, 1H),7,69(m, 1H), 7,79(d, 1H), 8,17(d, 1H),8,25(m, 1H) " Použitý výchozí materiál 3“brom-9,10-dihydroakridin-9- -on se získal následovně:

Směs 12,75 g 2-chlor-4-brombenzoové kyseliny, 30 mlanilinu, 8,5 g uhličitanu draselného a 0,3 g měděného bron-zu,se .zahřívala 3 hodiny na teplotu 140 °C. Přebytek anili- _nu_se oddestiloval s vodní parou. Odparek se přefiltroval a filtrát se okyselil přídavkem 10 ml koncentrované vodné ”kyseliny chlorovodíkové.. Pevný produkt se izoloval a vysu-šil. Získalo se 10,3 g 2-anilino-4-brombenzoové kyseliny.

Směs části (8 g) takto získaného produktu a 50 g poly-fosforecné kyseliny se zahřívala 3 hodiny na 140 °C, načež - 47 - se nalila na směs ledu a zředěného vodného roztoku hydroxi-du amonného. Takto získaná sraženina se promyla nasycenýmroztokem hydrogeriuhličitanu sodného a vodou a pak se vysu-šila. Tímto způsobem se získalo 7,4 g 3-brom-9,10-dihydro-akridin-9-onu. KMR-(CD^SOCD^ + CD^COgD): 7,2(t, 1H), 7,3(d, 1H), 7,5(d, 1H), 7,7<t, 2H), 8,l{d, 1H), 8,2(d, 1H) Příklad 12

Roztok 0,435 g 10-(4-allyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3--chlor-9,10-dihydroakridin-9-onu v 10 ml l-methylpyrrolidin- -2-onu se míchal při teplotě místnosti a po částech se při-dalo 0,098 g ethanthiolátu sodného. Směs se míchala jednuhodinu při teplotě místnosti, načež še rozdělila mezi di-chlormethan a vodu. Organická fáze se promyla vodou a‘solan-kou, vysušila se síranem hořečnatým a odpařila. Odparek sevyčistil sloupcovou chromatografií za použití nejprve di-chlormethanu a potom směsí dichlormethanu a ethylacetátuse stoupající polaritou jako eluentu,. Získalo se tak 0,145-g10-(4-allyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3-ethylthio-9,10-dihyd-roakridin-9-onu ve formě oleje.

Roztok 0,04 g tetrakis(trifenylfosfinO,palladia(0) v 1 ml THP se přidal ke směsi takto získaného produktu, 0,13 g 2,2-diraethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu(Meldrumovy kyseliny) a 2 ml IMF. Směs se míchala dvě hodiny při teplotě místnosti, i

načež se rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze J se promyla vodou a solankou, vysušila se síranem hořečnatým i a odpařila. Odpařek se vyčistil sloupcovou chromatografií t za použití směsí dichlormethanu a ethylacetátu se stoupají-cí polaritou jako eluentu. Tímto způsobem se získalo v 52% - ním výtěžku 0,07 g 3-ethylthio-lO-(4-hydřoxy-3,5-dimethoxy-benzyl)-9,10-dihydroakridin-9-onu o teplotě tání 195 aŽ198 °C. - 48 - NMR (CDC13): l,29(t, 3R), 2,93(q, 2H), 3,7é(s, 6H),5,46(s, 3H), 6,42(s, 2H), 7,15(m, 2H),7,3( a, 1H), 7,38(d, 1H), 7,6(m, 1H)',8,4(d, 1H), 8,58(ffi, 1H) Výchozí materiál 10-(4-allyloxy“3í 5<“dimetho:xybenzyl)-«3“Chlor-9 ,10-dihydroakridin-9“oa byl získán následovně í

Smě 3~0,5l6gP 3-čhloř-9, lÓ-dihy droakridin-y -onu7^ 2 - “Ž^butahonu, '2_ml— 50%hího~vo'dn'ého~roztoku hydroxidusodného------ (hmot./obj.), 0,6 g 4-allyloxy-3,5-dimethoxybenzylchloridu a 0,03 g benzyltriethylamoniumchloridu se zahřívala tri hodiny k varu pod zpětným chladičem za současného inten- . živního míchání. Pak se směs ochladila na teplotu místnos- ti a přidalo se 10 ml vody. Vysrážený produkt se izoloval a vysušil. Tímto způsobem se získalo v 35%níra výtěžku * 0,344 g požadovaného výchozího materiálu o teplotě tání 227 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a dichlormethanu).

Shora použitý 4-allyl-3,5-dimethoxybenzylchlorid sezískal následovně :

Směs 25 g 3»5-dimethoxy-4-hydroxybenzaldehydu, 15 mlallylbromidu, 25 g uhličitanu draselného a 100 ml ΠΜΡ semíchalo 16 hodin při teplotě místnosti. Směs se rozdělilamezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyla vodou asolankou, vysušila se síranem horečnatým a odpařila. Tímtozpůsobem se získalo 33»8 g 4~allyloxy-3»5-dimethoxybenzal- ·% dehydu.

Takto získaný produkt se rozpustil ve 200 ml methanolua roztok se ochladil na Ó ĎC. Po částech sě přidalo 3»75 gborohydridu- sodného a směs se míchala při 0 °C 30 minut apři teplotě místnosti jednu hodinu. Pak se směs odpařilaa odparek se rozdělil mezi ethylacetát a 5%ní vodnou kyse-linu octovou (obj./obj.). Organická fáze se promyla vodou - 49 - a solankou, vysušila se síranem horečnatým a odpařila. Zís-kalo se tak 31,2 g 4-allyloxy-3,5-dimethoxybenzylalkoholu. ' Roztok 14 ml thionylchloridu v 30 ml dichlormethanuse přidal po kapkách k roztoku takto získaného benzylal-koholu v 200 ml dichlormethanu, který byl ochlazen na -5°C. Směs se míchala jednu hodinu při -5 °C, načež se vli-la do směsi ledu a nasyceného vodného roztoku hydrogenuhli-čitanu sodného a míchala se 30 minut. Směs se extrahovaladichlormethanem, organické extrakty se promyly vodou a so-lankou, vysušily se síranem horečnatým a odpařily. Získalose tak 30 g požadovaného výchozího materiálu ve formě oleje. Příklad 13

Stejným způsobem, jaký byl popsán v příkladu 12, byly';připraveny sloučeniny v tabulce III. Příslušný thiolát sod-ný byl připraven přídavkem odpovídajícího thiolu k míchanésuspenzi hydridu sodného (60%ní disperze v minerálním oleji)-v—l--me-thylpyrrolidin-2-onu. Uvedané výtěžky představují cel-kový výtěžek ve dvoustupňovém postupu. 50

Tabulka III 1 *

OMe Příklad 13 -..... .....R- ....................-..... sloučenina v c. teplo-ta tání (°C) -vyta- žek(%) la 2-hydroxyethylthio 175-179 13 2 2-aminoethylthio 149-152 35 3 2-diethylaniinoethylthio 15.2-154 25 ?' 2-dimethylaminoethoxy 198-201 29 5b 2-diethylaminoethoxy 153-156 45 6b 3-dimethylaminopropoxy 145-146 49 7» methoxy 206-209 62 ,nc ' ............ -iiyurOxy "204-207 =" 50' : 2-dimethylaminoethylamino 159-162 25 iod 4-methylpiperazin-l-yl 199-202 28 - 51 -

Poznámky a) Reakční směs se zahřívala dvě hodiny na 100 °C k do-končení eliminační reakce. b) Směs ekvimolámích množství odpovídajícího alkoholu aterc.butoxidu draselného byla použita místo ethanthíolátusodného. Směs se zahřívala jednu hodinu na 85 °C. " ' T * c) Jako odpovídající alkohol byl použit allylalkohol a vý-sledný 3-allyloxy-10-(4-allyloxy-3J5-dimethoxybenzyl )-9,10--dihydroakridin-9-on dal po reakci s 2,2-dimethyl-l,3-dioxan--4,6-dioněm a tetrakisftrifenylfosfin)palladiem(O) požadova-ný 3“hydroxy-9,10-dihydroakridin-9-on. d) Místo ethanthiolátu byl použit odpovídající amin. Rea-kční směs se zahřívala 24 hodin na 140 C. Příklad 14 K roztoku 0,375 g 2-[U-(4“allyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-amiň.o]-2 ř,4-dichlor-5"fluorbenzofenonu v 8 ml DMP se přida-lo 0,375 g 80%hí disperze hydridu sodného v minerálním oleji(hmot./obj.) a směs se míchala 30 minut při teplotě místnosti.Přidalo se 50 ml vody a směs se extrahovala dichlormethanem.Organická fáze se promyla vodou, vysušila se síranem hořeč-natým a odpařila. Odparek se překrystaloval ze směsi hexanua dichlormethanu. Tímto způsobem se získalo v 61%ním výtěž-ku 0,25 g 10-(4-allyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3-chlor-2--fluor-9,10-dihydroakridin-9-onu o teplotě tání 241 až 243 °c·

Takto získaný produkt se zpracoval 2,2-dimethyl-l,3-di-oxan-4,6-ďionera a tetrakis(trifenylfosfin)palladiem(0) Zapoužití postupu popsaného ve druhém odstavci příkladu 12.Získal se tak ve 20%ním výtěžku 3-chlor-2-fluor-10-(4-hydro-xy-3,5-čimethoxybenzyl)-9,10-dihydroakridin-9-on, teplotatání >250 °C (rozklad). ...- 52 - Výchozí 2-[H-(4-allyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)amino]--2*,4-dichlor-5-fluorbenzofenon se získal následovně:

V

Směs 4-chlor-5-fluoranthranilové kyseliny (J.Het.Chem., 1986, 23, 1801), 1,98 g 4-allyloxy-3,5-dimethoxy- benzylchloridu, 0,56 g uhličitanu draselného, 0,1 g jodi-du draselného a 12 ml vody se míchala 90 minut při tep-lotě místnosti' a=pak zahřívala "30Jmínut^pod^zpětným chla--dičem~-k"varuV“Smě s—se-och-ladil-a-na—t eplo-t u-mí stno s t i., -.sra?ženina se izolovala, promyla se vodou a vysušila. Tímtozpůsobem se získalo v 55%ním výtěžku 1,8 g 2-[N-(4-allyl-oxy~3,5”dimethoxybenzyl)amino ]-4-chlor-5-fluorbenzoové ky-seliny o teplotě tání 176 až 179 °‘C (po překrystalováníze směsi hexanu a ethylacetátu). K suspenzi takto získaného produktu a 0,65 g uhličita-nu sodného v 15 ml vody se přidal za intenzivního mícháníroztok 1,29 g di-(trichlormethyl)karbonátu v 15 ml toluenu.Směs se míchala 3 hodiny při teplotě místnosti, načež, serozdělila mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se pro-mylá vodou a solankou, vysušila se síranem horečnatým a od-pařila. Odparek se překrystaloval ze směsi hexanu a ethyl-acetátu, čímž se získalo v 70%ním výtěžku 1,28 g oranžové-ho produktu o teplotě tání 126 až 128 °C. K roztoku 0,205 ml 2-chlortrombenzenu ve 100 ml THP,který byl ochlazen na -75 °C, se přidalo po. kapkách 1,09 ml1,6M roztoku n-butyllithia v hexanu. Přidal se roztok části(0,736 g) shora připraveného produktu v 2 ml THP a směs se míchala dvě hodiny při -70 °C a pak se nechala ohřát ha0 ^C.Směs se rozdělila mezi ethylacetát a nasyceny vodnýroztok chloridu amonného. Organická fáze se promyla vodoua solankou, vysušila se síranem horečnatým a odpařila. Od-parek se vyčistil sloupcovou chromatografií za.použití smě-si hexanu a ethylacetátu v poměru 6 : 1 jako eluentu. Tímto -53 - 1 způsobem se získalo v 73%ním výtěžku 0,628 g 2-[N-(4--allyloxy-3,5-d imethoxybenzyl)araino]-2',4-dic hlo r-5--fluorbenzofenonu o teplotě tání 121 až 123 °C (po pře-krystalování ze směsi hexanu a dichlormethanu). Příklad 15

Za použití podobného postupu, jaký je popsán v pří-kladu 12, se nechal reagovat. 10-(4-allyloxy-3,5-dimethoxy- ' · Λ J- benzyl)-3-chlor-2-fluor-9,10-dihydroakridin-9-on s methan-,thiolátem sodným a z výsledného produktu se odštěpila ally-lová skupina, čímž se získal v 50%ním výtěžku 2-fluor-10--(4-bydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3-methylthio-9,10-dihyd-roakridin-9-on, teplota tání ,>220 °C (rozklad). NMR (CDC13): 3,8(s, 6H), 5,5<s, 2H), 6,4(s, 2H), 7,0(d, 1H),7»3(t, 1H), 7,4(d, 1H), 7,7(m, 1H), 8,6(m, 1H) 8,l(d, 1H) Příklad 16

Za použití podobného postupu, jaký je popsán v prvém-odstavci příkladu 1, sě nechal reagovat. 3-fluor-9,10-dihyd-roakridin-9-on s (4-allýloxy-3,5-dimethoxybenzylchloridem,čímž se získal v 70%ním výtěžku 10-(4-allyloxy-3»5-dimetho-xybenzyl) -3-ίΊηοΓ-9,10-άϋινάΓοη]£Γίύίη-9-οη o teplotě tání207 až 209 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a dichlor-methanu).

Allyloxyskupina se odštěpila za použití podobného po-stupu, jaký je popsán ve druhém odstavci příkladu 12. Tímtozpůsobem byl získán v. 35$ním výtěžku 3-fluor-10-(4-hydroxy--3,5-dimethoxybenzyl)-9,10-dihydroakridin-9-on o teplotětání 210 až 213 °C. Výchozí 3-fluor-9,10-dihydroakridin-9-on se získal ná-sledovně: - 54 -

Směs 8,75 g 2-chlor-4-fluorběnzoové kyseliny a 0,2 gměděného bronzu se zahřívala 3 hodiny na 140 °C. Přebytekí»„á£.enilinu se oddestiloval s Vodní parou. Odparek se přefil-. ť troval a filtrát se okyselil přídavkem 10 ml koncentrova- -‘•né vodné kyseliny chlorovodíkové. Pevný produkt se izolovala vysušil, čímž se získalo 9,5 g 2-anilino-4-fluorbenzoovékyseliny o teplotě tání 185 až 191 °C. * -·=«ο c =Smě š části" ('2 :=g)r" takto - zí skaného -produktu5 o- í-J = 6 yuxj0, -f osf ore 5né“ky seliny—se--zahřívaia“3--hodiny—na-140—CSmě s se nalila na směs ledu a zředěného vodného roztolsu hydroxi-du amonného. Získaná sraženina se promyla nasyceným vodnýmroztokem hydrogenuhliěítanu sodného a vodou a pak-se vysu-šila. Získalo se tak v 87%ním výtěžku'1,6 g 3-fluor-9»10--dihydroakridin-9-onu. Příklad 17

Za použití podobného postupu, jaký je popsán v příkla-du 12, se nechal reagovat 10-(4-allyloxy-3,5-dimethoxyhenz-yl)-l-fluor-9,10-dihydroakridin-9-on s allylalkoholem a

.. terc.butoxidem draselným zahříváním reakční směsi na 85 °C po dobu jedné hodiny. Získal se tak l-allyloxy-10-(4-allýl- Φ oxy-3,5-dimethoxybenzyl)-9»10-dihydroakridin-9-on v 82%nímvýtěžku, ·«

Allyloxyskupiny se odštěpily za použití podobného pos-tupu, jaký je popsán ve druhém odstavci příkladu 12. Získal « se tak ve 27%ním výtěžku l-hydroxy-10-(4-hydroxy-3»5-dime-thoxybenzyl)-9,l0-dihydroakridin-9-on, teplota tání 210°C (rozklad).. NMR (CD3SOCD3): 3,6(s, 6H), 5,6(s, 2H), 6,4(s, 2H), 6,7(d, 1H), 7,0(d, 1H), 7,4(m, 1H), 7,7(n, 2H), 7,8(m, 1H), 8,4(m, lH),.14,5(s, 1H) - 55 - Výchozí 10-(4-allyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-l-fluor--9,10-dihydroakridin-9-on· se získal následovně: Λ v Za použití podobného postupu, jaký.je popsán v prvém odstavci části příkladu 12, který se týká přípravy výcho- ιΓ·'. zích materiálů, se nechal reagovat l-fluor-9,10-dihydro- akridin-9-on s 4-allyloxy-3,5-dimethoxybenzylchloridem. Příklad. 18

Zopakoval se postup, popsaný v prvém odstavci příkla-du 6 s výjimkou toho, že se reakce prováděla jednu hodinupři 0 °C místo dvě hodiny při teplotě místnosti. Získal setak 10-(4~terc.butyldimethylsilyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)--3-methylthio-9,10-dihydroakridin-9-on v 66%ním výtěžku. * ·*

Směs části (0,14 g) takto získaného materiálu, 0,15 g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny a 15 ml dichlormethanu semíchala dvě hodiny při teplotě místnosti, načež se zalkali- * -sovaln přídavkem nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliči- tanu sodného. Organická fáze se promyla vodou a solankou,' vysušila se síranem horečnatým a odpařila. Odparek se vyčis-til sloupcovou chromatografií za použití směsi dichlormet-hanu a ethýlacetátu v objemovém poměru 4 : 1 jako eluentu. Získalo se tak v 54%ním výtěžku 0,08 g 10-(4-terc.butyldi-methylsilyloxy-3»5-dimethoxybenzyl)-3~methylsulfonyl-9,10- '·* -dihydroakridin-9-onu. K odštěpení silylové >skupiny se použil postup popsanýve druhém odstavci příkladu 1. Získalo se tak v 8%ním vý-těžku 0,005 g.lO-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3-methyl-sulfonýl-9»10-dihydroakridin-9-onu ve formě pevného pro-duktu. i - 56 - , NI® (CDCl^): 3,0(s, 3H), 3,8(s, 6H), 5,5(s, 1H), 5,6(s, ’ 2H), 6,4(s, 2H), 7»4(m, 1H), 7,5(d, 1H), fe:?: 7,7(m, 2H), 8,l(s, 1H), 8,6(m, 1H), 8,8(d, 1H) 'Z: ' 'Příklad 19

Roztok peroxysíranu draselného (0,35 g) v 2 ml vody je přidal_k. roztoku_0,132.g 10-(4-állylo3y-3> 5-dimethozy- benzyl)-3-(2-diethylaminoethylthio) -9,10-dihydroakridin-9- -onu v 5 ml ethanolu a směs se míchala dve hodiny při teplo-tě místnosti, Pak se směs odpařila a odparek se rozdělil me-zi ethylacetát_ a_ vodu. Organická fá2e se promyla vodou a so- lankou., vy sušila, se·, síranem horečnatým a odpařila. Odparekse vyčistil sloupcovou chromátografií za použití směsi di-chlormethajiu a ethylacetátu v objemovém poměru: 10 3 jako ... eluentu. Tímto způsobem se. získalo 0,08 g 10-(4-allyloxy- .-3,5-dimethoxybenzyl)-3-(2-diethylaminoethylsulfonyl) -9,10-dihydroakridin-9-onu. . - AIlyJoxyskupina se odštěpila za použití podobného po-stupu, jaký je popsán ve druhém odstavci- příkladu 12..Zís- .kalo se tak v 23%ním výtěžku 0,015 g l0-(4-hydro3y-3,5-di-me t hozyb enzy 1 )-3-(2 -diet hylamino e t hyl sulf onyl) -9,10-dihy-droakridin-9-onu o teplotě tání 164 až. 166 °C (za rozkladu). Příklad 20 * 10-( 4-allyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3-( 2-dime thylamino-ethylthio)-9,10-dihydroakridin-9-on se zoxidoval peroxymono- ..... - - - síranem draselným za použití postupu popsaného v příkladu------:----- - - IQ π tou .„výjimkou ,_.že ..bylo., vynecháno .^chromá to grafické čiš-. tění. Produkt.byl rozpuštěn v acetonitrilu a vysrážel seJ .po přídavku 5 ml nasyceného roztoku dimethylaminu v aceto-, s nitrilu. Tímto způsobem se získal v 94%ním výtěžku 10-(4-. -allyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3-( 2-dim'ethylaminoethylsul- 4 . --57- fonyl)-9,10-dihydroakridin-9“<>n o teplotě ,tání 149 až 151°C (po překrystalování ze směsi dichlormethanu a ethanolu). v AIlyloxyskupina se odštěpila za použití podobného po-stupu, jaký je popsán ve druhém odstavci příkladu 12, Zís-kal se tak v 50%ním výtěžku 3-(2-dimethylaminoethylsulfonyl)-10-{ 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl) -9,10-dihydroakridin-9--on o teplotě tání 184 az 185 °C (po překrystalování zesměsi dichlormethanu a ethanolu). Výchozí 10-(4-allyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3-(2-dime-thylaminoethylthio)-9,10-dihydroakridin-9-on se získal ná-sledovně: K suspenzi 1,21 g 2-dimethylaminoethanthiolhydrochlori-du v 25 ml l-methylpyrrolidin-2-onu se za současného míchá-ní přidalo po částech 0,7 g 65$ní disperze hydridu sodnéhov minerálním oleji a směs se míchala jednu hodinu při teplo-tě místnosti. Pak se přidal roztok. 3,24 g 10-(4-allyloxy--3.5-dimethoxybenzvl') -3-fluor-9,10-dihydroakridin-9-onu v20 ml 1-methylpyrrolidin-2-onu a směs se míchala 16 hodin jpři teplotě místnosti, načež se rozdělila mezi ethylacetáta vodu. Organická fáze se promyla vodou a solankou, vysuši-la se síranem hořečnatým a odpařila. Takto získaný olej serozetřel pod směsí hexanu a ethylacetátu. Tímto způsobem sezískaly v 70%ním výtěžku 3 g 10-(4-allyloxy-3,5-dimethoxy-benzyl)-3-(2*dimethylaminoethylthio)-9,10-dihydroakridin--9-onu o teplotě tání 152 až 153 °C, Příklad 21

Směs 0,16 g 31-(2-dimethylaminoethylthio)-10-(4-terc,butyldimethylsilyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-9»10-dihydro-.akridin-9-onu, 0,121 g 3-chlorperoxybenzoové kyseliny a20 ml dichlormethanu se míchala jednu hodinu při teplotě - 58 - místnosti. Směs se zneutralizovala přídavkem nasycenéhovodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a míchala se· 30 minut při teplotě místnosti. Pak se organická fáze od- .. dělila a spojila s dichlormethanovými extrakty (3x20 ml)vodné fáze. Spojené organické roztoky se promyly vodou asolankou, vysušily se síranem hořečnatým a odpařily, Od-parek se ..vyčistil sloupcovou chromátografií za použitísměsí dichlormethanu a ethylacetátu o stoupající polaritě ___: :_Ť ft Trn 11 ότι+11. Zialra 1.Λ _:.co _ 4\o 1/·.._ΐΓ-=-!ν3ίΐί.η.·ντη οσ.ΐηι _ A Λ<κ._ Ί Α________ . _ Γ =--*"**·** -- V **· ** V W » 4*^ “»** %κ· V — Β-τ V „ζ + J V W Xrf Μ V* — ν'- } ~ V--- ._-(4-t erc. butyldimethylsilyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3- -vinyls ulfonyl-9,10-dihydroakridin-9-onu. ......-K odštěpení silylové skupiny se použil postup popsa- ..— .... -ný--y.-druhém odstavci příkladu-1-, -Získalo se-tak-v--63%ní-m·-

výtěžku 0,026 g 10-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3-vi-nylsulfonyl-9,10-dihydroakridin-9-onu ve formě pevného. .produktu. K HMR (CDC13): 3,75(s, 6H), 5,5(s, 1H), 5,55(s, 2H), 6,0(d,1H), 6,4(s, 2H), 6,5 až 6,6-5-U, 2H), 7,4(t,1H), 7,5(d, 1H), 7,7(m, 2H), 8,05(s, 1H),8,6(m, 1H),, 8,7(d, 1H)

Výchozí 3-(2-dimethylaminoethylthio)—10—(4-terc.butyl-dimethylsilyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-9,10-dihydroakridin--9-on se získal reakcí 3-í‘luor-10-(4-terc.butyldimethylsi-lyloxy-3, 5-dimethoxybenzyl) -9,10-dihydroakridin-9-onu(získaného reakcí 3-fluor-9,10-dihydroakridin-9-oru s 4--terc.butyldimethylsilyloxy-3,5-dimethoxybenzylchloridemza použití podobného postupu, jaký je popsán v prvém od- ------stávci příkladu 1) s 2-dimethylaminoethent hiolát em so dným--- _____.za noužití .nodobného .nostunuriakv....ie nonsán v nříkladecb. ---------- - χ - - - - · χ- - - Λ.- -- t — U - 1/ U χ- - X X* --' -- - — -·“ 6 a 7 s tou výjimkou, že se reakcní směs míchala l5 hodinpři teplotě místnosti. - 59 - Příklad 22

Roztok 2 g peroxymonosíranu draselného v 15 ml vody sepřidal k roztoku 1 g 10-(4-allyloxy-3t5-dimethoxybenzyl)--3-methylthió-9,10-dihydroakridin-9-onu v 20 ml éthanolua směs se míchala 16 hodin při teplotě místnosti. Přidalose 50 ml dichlormethanu a směs se přefiltrovala. Filtrát sepromyl vodou a solankou, vysušil se síranem horečnatým a odpařil. Odparek se vyčistil sloupcovou chromatografií za po-užití 'směsi hexanu a ethýlacetátu v objemovém poměru 1:1jako eluentu. Získalo se tak 0,27 g 10-(4-allyloxy-3,5-dí-methoxybenzyl)-3-methylsulfinyl-9,10-dihydroakridin-9-onu.

Ke směsi části (0,1 g) získaného produktu, 0,09 g 2,2--dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dionu a 2 ml IMF se přidal roztok0,012 g tetrakis(trifenylfosfin)palladiaCO) v 0,25 ml THF.·Směs se míchala dve hodiny při teplotě místnosti, načež sepřidal 1 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitaiiusodného a směs se rozdělila mezi ethylacetát a vodu. Orga-nická fáze se promyla vodou a solankou, vysušila se síra-nem hořečnatým a odpařila. Zbytek se rozetřelpodethyla-cetátem. Získalo se tak 0,04 g 10-(4-hydroxy-3,5--dimetho-xybenzyl)-3-methylsulfinyl-9,10-dihydroakridin-9-onu oteplotě tání 221 až 223 °C. Výchozí 10-(4-allyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3-methyl-thio-9,10-dihydroakridin-9-on se získal následovně:

Roztok 2 g 10-(4-allyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3--fluor-9,10-dihydroakridin-9-onu v 20 ml 1-methylpyrroli-din-2-onu se míchal při teplotě místnosti a po částech sepřidalo 0,67 g methanthiolátu sodného. Směs se pak mícha-la jednu hodinu při teplotě místnosti, přidalo se 150 mlvody a směs se míchala dalších 30 minut. Vytvořená sraže-nina se oddělila, promyla vodou a vysušila. Ziskalo.se tak2,11 g potřebného výchozího materiálu o teplotě tání 182az 184 °C. - 60 - Příklad 23

Použitím podobného postupu, jaký je popsán v příkladu19,'se zoxidovalo 0,077 g 10-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyben-zyl) -3-(2-aminoethylthio) -9,lO-dihydroakridin-9-onu peroxy-monosíranem,draselným. Získalo se tak v 14%ním výtěžku 0,01 g 3-( 2-aminoethylsulf onyl) -10-(4-hydroxy“3,5~ďimethoxybenzyl j -=3,10=díhydroakrídín*-9-onu ve formě pevného produktu. -W4^jS0eDy)j~2T75<-t—2H-)—3T55(-t~2-H)T---3',-6'(-s-,---6H-)-,-5v7-5-------- (s, 2H), 6,52(s, 2H), 7,4(m, 1H), 7,8(m, 3H),8,2(d, 1H), 8,4(m, 1H), 8,6(d, 1H) - Příklad 24 ..... .....

Za použití podobného, postupu, jaký je popsán v příkla-du 12, se nechalo reagovat 0,057 g 10-(4-allyloxy-3f5-dime-thoxybenzyl) -3-chlor-2-f luor-9,10-dihydroakridin-9-onu s2-dimethylaminoethanthiolátem sodným (připraveným z hydridusodného a 2-dimethylaminoethylthiolu v 1 ml IMF), čímž sezískalo v 69%ním výtěžku 0,045 g 10-(4-allyloxy-3,5-dimetho-xýbenzyl) -3-( 2-dimethylaminoethylthio) -2-fluor-9,10-dihyd-roakridin«!-9**onu o teplotě tání 169 až 170 °C. Z výsledného produktu se odštěpila allylová skupina po-stupem, který je též popsán v příkladu 12, čímž se získalov 27%ním výtěžku 0,01 g 3-(2-dimethylaminoethylthio)-2--f luor-10—(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl) -9,10-dihydroakri-din-9-onu, teplota tání ^>170 °C (rozklad). WR (CD3SOCD3): 2,Ks, 6H)S 2,5(t, 2H), 3,l(.t,· 2H), 6(s,~

. AttV * 7ř .Q _ 9ΝΊ ...A . ςίj « ' ~ τ " —**/ j — * τ : ,7,7(m,,2H), 7,9(d, 1H), 8,3(s, 1H), 8,35(m,1H) ' ' · 61 - Příklad 25

Směs 0,31 g 10^(4-allyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3--fluor-9,10-dihydroakridin-9~onu, 1 ml 2-aminoethanolu,0,18 g terc.butoxidu draselného a 5 ml BMP se zahřívalajednu hodinu na 50 °C za současného míchání. Po. přidání10 ml vody se směs extrahovala ethylacetátem. Organickáfáze se promyla vodou a solankou, vysušila se síranem ho-rečná tým a odpařila. Zbytek se překrystaloval ze směsihexanu a ethylacetátu.. Získalo se tak 0,19 g 10-(4-allyl-oxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3-(2-aminoethoxy)-9,10-dihydro-akridin-9-onu.

Is i

-I

s .J

I Ϊ

Za použití podobného postupu, jaký je popsán ve dru-hém odstavci příkladu 12,. se odštěpila allylová skupina.Tímto způsobem se získalo v. 6$ním výtěžku 0,01 g 3-(2--aminoethoxy)-10-(4-hydroxy-3,5- dimethoxybenzyl)-9,10--dihydroakridin-9-onu, teplota tání 171 °C (rozklad). Μΐ-(-0Ρ·^5Ο0Ι13·)-:_3-'-0( t, 2H), 3,6(s, 6H), 4,1 (t, 2H), 5,6 (a,2H), 6,5(3, 2H), 7,0(m, 2H), 7,3(t, 1H),7,7(m, 2H), 8,3(d, 1H), 8,4(m, 1H) Příklad 26

Směs 0,57 g 9-(4-allyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3-ni-tro-9,10'“dihydroakridin-9-onu, 1,63 g chloridu cínatého a20 ml ethanolu se zahřívala za současného míchání na teplo-tu 60 °C. Po kapkách se přidal roztok 0,028 g borohydridusodného v 1 ml ethanolu a výsledná směs se míchala jednuhodinu přiteplotě 60 °C, načež se přidalo 20 ml vody á od-dpstiloval se- ethanol. Směs se zalkalizovala přídavkem 2Nroztokem hydroxidu sodného a extrahovala se dichlormethanem(4 x 50 ml). Spojené extrakty se vysušily síranem horečna-tým a odpařily. Zbytek se překrystaloval ze směsi hexanus dichlormethanem. Získalo se tak v 55%ním výtěžku 0,29 g

·· ♦ 62- 10-(4-allyloxy-3,5“dimethoxybenzyl)-3-amino-9,10-dihydro- £

akridin-9-onu o teplotě tání 230 °C. Za použití podobného P postupu, jaký je popsán ve druhém odstavci příkladu 12, se í; v - Xi; odštěpila allylová skupina. Získal se tak v 36%ním výtěžku £ 3- amino-10-( 4“hydrozy-3,5-dimethoxybenzyl) -9,10-dihydroak- jí ridin-9-on o teplotě tání 199 až 201 °C (rozklad). HMR (CD-SOOD-)í 3,6(s. 6H). 5,4(s, 2H), 6,46(s, 2H), 6,5(d, --:-—776lTff^lH)—870(-d—l'H)—8v3(-mr-lH-)---------: Výchozí 10-(4-allyloxy-3,5-dimethůxybenzyl)-3-nitro-·’......-9,rO-dihýdřoákřidin-9-čh se získal"následovně:' ..... “ ~

Směs 20 g 2-anilino-4-nitrobenzoové kyseliny.(J.Chem./

Soc., 1936» 1614) a 300 g polyíosforečné- kyseliny se.zahří- ? vala dvě hodiny při teplotě 140 °C. Pak se směs nalila násměs vody a ledu a výsledná sraženina se oddělila. Získalose tak 11. g 3-*nitro-9,10-dihydroakridin-9-onu.

Směs části (9,5 g) takto získaného.produktu, 12,5 g 4- allyloxy-3,5-dimethoxybenzylchloridu,45-ml 2-butanonu, 45 ml 50%ního vodného roztoku hydroxidu sodného (hmot./obj,).a 0,5 g benzyltriethylamoniumchloridu se zahřívala 2,25 hodin pod zpětným chladičem k varu za současného in-tenzivního míchání. Pak .se směs ochladila na teplotu míst-nosti a přidalo se 45 ml vody, načež se směs extrahovala di- f chlormethanem (3 x 40 ml). Spojené organické extrakty se promyly vodou a solankou, vysušily se síranem hořečnatým a_ odpařily. Odparek se vyčistil sloupcovou chromát o graf ií za použití směsi .dichlorm.ethanu a methanolu v objemovém poměru99 : 1 jako eíuentu. Tímto způsobem se získalo v 18%hím vý-těžku .3,1 g.potřebného výchozího materiálu o teplotě tání224 až 225 °C (po překrystalování ze směsi hexanu a dichlor-methanu). - 63 - Příklad 27

Směs 1 g 10-(4-allylo3y-3,5-dimethoxybenzyl)-3-flu-or-9»10-dihydroakridin-9-onu, 2,05 g piperazinu a 20 mll-methylpyrrolidin-2-onu se zahřívala 20 hodin na teplotu140 °0 za současného míchání, načež se ochladila na tep- .lotu místnosti a rozdělila mezi methylacetát a vodu. Orga-nická fáze se promyla vodou a solankou, vysušila se síranemhorečnatým a odpařila. Odparek se vyčistil sloupcovou chro-raatografií za použití směsi dichlormethanu, měthanolu atriethylaminu v objemovém poměru 18 : 1 : 1 jako eluentu.Získalo se tak v 80%ním výtěžku 0,98 g 10-(4-allylozy--3,5*-dimethoxybenzyl) -3-piperazinyl-9,10-dihydroakridin-9--onu o teplotě tání 185 až 186 °C.

Roztok 0,034 g tetrakis(trifenylfosfin)palladia(0) v;0,5 ml THP se přidal ke,směsi části (0,48 g) takto získa-ného produktu, 0,29 g lleldrumovy kyseliny a 5 ml DMP. Směsse míchala jednu hodinu při teplotě místnosti, načež se-rozdělila mezi dichlormethan a nasycený vodný roztok hydro-genuhličitanu sodného. Organická fáze se promyla vodou, vy-sušila,,se síranem hořečnatýra a odpařila. Zbytek se vyčistilsloupcovou chromatografií za použití směsi dichlormethanu,.měthanolu a triethylaminu v objemovém poměru 18 : 1 : 1 ja-ko eluentu.. Získalo se tak v 22$ním výtěžku 0,095 g 10-(4--hydroxy-3,5-dimethoxýbenzyl) -3-piperazinyl-9,10-dihydroak-ridin-9-onu o teplotě tání 205 až 207 °C, NMR (CDC13): 2,9(t, 4H), 3,2(t, 4H), 3,7(s, 6H), 5,5(s, 2H),6,5(s, 2H), 6,65 rs, IH), 6,95 (m, 1H),.7,25<t,IH), 7,5(d, IH), 7,65(m, 1H), 8,3(d, 1H), 8,4(m, IH)· - 64 -

Analýza: ί·

Pro C26¾715θ4 * °»25H2° vypočteno: 68,6 % C, 6,2 % H, t ··. 9,2 % H j nalezeno : 68,8 % C, 6,1 % Η, 9,3 %.U . . ' . *Ί o Λ 9«

A A kAkAUtM *— W g^h"v příkladu 27, se nechal reagovat 10-(4-allyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)--3-fluor-9,10-dihydroakridin-9-on s morfolinem a z výsled-ného produktu se odštěpila allylová skupina, čímž se získalv 7,.5%ním-výtěžku 10~(4“hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3-mor-folino-9,10-dihydroakridin-9-on o teplotě tání'207'až 208

Qe. BMR. (CDCl^ + CD3SOCD3): 3,28(t, 4H), 3,75(s,6H), 3,8(t, 4H),5,46(s, 2H), 6,46(s, 2H), 6,62(s,1H), 6,9(m, 1H), 7,3(t, 1H), 7,42(d, 1H), 7,65(m, 1H), 8,4(d, 1H), 8,55(.m, 1H)

Analýza:

Pro C26H26H2O5 . 0,251^0 vypočteno: 69,2 % 0, 5,9 % H,

6,2 % N nalezeno : 69,3 % 0, 5,9 % H, 6,1 % N. Příklad 29

Ke’ siněsifO,364 g 3-brom-10-( 4“térc.butyldimethylsilyl-OΣy-3,5-dimethoxybeηzyl) -9,10-dihydroakridin-9-onu, 0,013 gjodidu mědného, 0,37 ®1 triethylaminu a 10 ml THP se přida-lo postupné 0,1 ml (trimethylsilyl)acetylenu a 0,023 g bis-(trifenylfosfinípalladiumClDchloridu. Směs se míchala 24 - 65 - hodin při teplotě místnosti, načež se rozdělila mezi ethyl-acetát a vodu. Organická fáze se promyla vodou a solankou,vysušila se síranem horečnatým a odpařila. Odparek se vy-čistil sloupcovou chromátografií za použití směsi hexanu sethylacetátem v objemovém poměru 4 : 1 jako eluentu. Tímtozpůsobemse získalo v 35%ním výtěžku 0,13 g 10-(4-terc.bu-tyldimethylsilyloxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3-trimethylsilyl-ethinyl-9,10-dihydroakridin-9-onu. K odštěpení silylových skupin byl použit postup popsa-ný ve druhém odstavci příkladu 1. Získalo se tak v 6l$nímvýtěžku 0,03 g 3-ethinyl-lO-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-~9,10-dihydroakridin-9~onu o teplotě tání 157 až 159 °C(po překrystalování ze směsi hexanu s chloroformem).

Claims

t t t -66- PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tricyklické heterocyklické deriváty obecného vzor-

ve kterém A společně s přilehlou vinylenovou skupinou 4-oxo- 1,4-dihydropyrid-l-ylového kruhu doplňuje benze-nový nebo pyridinový kruh, který může obsahovatpopřípadě jeden, dva nebo tři substituenty vybra-né ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydro-xyskupinu, aminoskupinu, alkylovou skupinu s 1 až4 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu se 2 až 4 a-tomy uhlíku, alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomyuhlíku, alkoxyskupinu s 1 aŽ 4 atomy uhlíku, al-ky lamino skup inu s 1 až 4.atomy uhlíku, di-[(C^_^al-kyl]aminoskupinu, piperidinovou skupinu, morfolino-vou skupinu, piperazin-l-ylovou skupinu, 4—— _________ .. - . alkyl ] piperazin-l-ylovou ...skupinu.,- alkyltliio-skupinu____________— „ _________s J. až=6 atomy uhlíku, alkylsulfinylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1až 6 atomy.uhlíku, alkenylthioskupinu se 2.až 4 a-torny uhlíku, alkenylsulfinylovou skupinu se 2 až 4atomy uhlíku, allcenylsulfonylovou skupinu se 2 až 4 - 67 atomy uhlíku, alkylendioxyskupinu *3 1 až 4 atomy .uhlíku, hydroxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, hydroxyalkylthioskupinu se 2 až 4 atomyuhlíku, hydroxyalkylsu.lfinylovou skupinu se 2 až 4atomy uhlíku, hydroxyalkylsulfonylovou skupinu se 2až 4 atomy, uhlíku, skupinu obecného vzorce-X^-ÍCHp^-WCR^)ve kterém X1 je oxyskupina, thioskupina, sulfinylová skupina, sulfonylová skupina nebo imino-skupina, m je celé číslo o hodnotě 2 až 4 a R^ a R^ mají stejný nebo rozdílný význam a před- stavují atom vodíku nebo alkylovou skupi-nu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo R^ a R^ tvoří společně s atomem dusíku, ke které-mu je každý z nich připojen, piperidinovýtmorfolinový, piperazin-l-ylový nebo 4- (^1-4)alkyl]piperazin-l-ylový kruh, nebo-χΐ-j’e_přímá_vazba“, m je celé číslo o hodnotě 1 až 4 a R^ a R^ mají shora uvedený význam, fenyXC·^)alkylovou skupinu, feny1-(0-^)alkoxysku-pinu, fenyl-(C^_^)alkylthioskupinu, fenyl-(C^_^)al-kyl sul finylovou skupinu a fenyl-tC-^) alkyl sulfony-lovou skupinu, přičemž kterýkoliv z uvedených sub-stituentů obsahujících fenylovou skupinu může býtpopřípadě substituován atomem halogenu, alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinous 1 až 4 atomy uhlíku, 1 2 R a R mají stejný nebo rozdílný význam a představují al-kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxy-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a

t. ,. - 68 - , Ip je atom vodíku, alkylová skupina s 1 až 4 atomy uh- líku nebo alkoxyskupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a jéjich farmaceuticky přijatelné soli nebo estery hydro-lyzovatelné in vivo,

2, Tricykiické heterocyklické deriváty obecného vzorce j 1. i_podie_nárpkul, ve kterém A___společně s .přilehlou vinylenovou skupinou 4-oxo- -1,4-dihydrochinolin-l-ylového kruhu doplňuje ben-zenový nebo pyridinový kruh, který muže obsahovatpopřípadě jeden, dva....nebo..tři.substit.uenty.vybrané ............- ze souboru- zahrnujícího atom fluoru, atom..chloru.,........ atom bromu, hydroxyskupinu, aminoskupinu methylo-vou skupinu, ethylovou skupinu, vinylovou skupinu,ethinylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu,methylaminoskupinu, ethylaminoskupinu,. dimethylami-noskupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou sku-pinu, piperazin-l-ylovou skupinu, 4-methylpip.erazin-·-1-ylovou skupinu,., methylthioskupinu, ethylthiosku-.pinu, propylthio skup inu, isopropylthio skupinu, iso- butylthioskupinu, isopentylthioskupinu, methylsul- finylovou skupinu, ethylsulfinylovou skupinu, methyl·sulfonylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu, vx-nylthioskupinu, vinylsulfinylovou skupinu, vinylsul-fonylovou skupinu, methylendioxyskupinu, 2-hydroxy-ethylovou skupinu, 2-hydroxyethylthioskupinu, 2-hy-droxyethylsulfinylovou skupinu, 2-hydroxyetliylsulfo-nylovou skupinu, skupinu obecného vzorce -X^-CCHgJ^NÍR^)-R^, ve kterém χΐ je oxyskupina, thioskupina, sulfinylová skupina, sulfonylová skupina nebo imino-.skupina, je celé číslo o hodnotě 2 nebo 3 a - 69 - a majf stejný, anebo rozdílný význam a před- stavují atom vodíku, methylovou skupinu ne- bo ethylovou skupinu nebo R^ a R^ tvoří společně s atomem dusíku,· ke kterému je každý z nich připojen, piperidinový, mor-folinový, piperazin-l-ylový nebo4-methyl-piperázin-l-ylový kruh, nebo X1 je přímá vazba, m je celé číslo o hodnotě 1 až 3 a a R^ mají shora uvedený význam, . dále benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu, ben-zyloxyskupinu a benzylthioskupinu, přičemž kterýko-liv z uvedených substituentů obsahujících, fenylovouskupinu může být popřípadě substituován atomem fluo-ru, atomem chloru, methylovou skupinou nebo methoxy-skupinou, R a R mají stejný, nebo rozdílný význam a-představují methy-. lovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupinu ne- ----b.o_e.t.hGx;ysk.up.inu_a____ RJ. je atom vodíku, methylová skupina, ethylová skupina,'méthoxyákupina nebo ethozyskupina, - ·· a jejich farmaceuticky přijatelné soli anebo estery hydroly-zovatelné in vivo.

3. Tricyklické heterocyklické deriváty, obecného vzor-ce I podle nároku 1, ve kterém t A společně s přilehlou vinylenovou skupinou 4-oxo-l,4- -dihydrochinólin-l-ylového kruhu doplňuje benzeno- vý nebo pyridinový kruh, přičemž takto definovanýtricyklický heterocyklický zbytek*může popřípadě ob- - sahovat jeden nebo dva substituenty vybrané ze sou-boru zahrnujícího atom fluoru, atom chloru,· atom bro-mu, hydroxyskupinu, aminoskupinu, methylovou skupinu,ethylovou skupinu, methoxyskupinu,. ethoxyskupinu, me- <5 ..........-70-...... thylaminoskupinu, ethylaminoskupinu, dimethylemino-skupinu, piperidinovou skupinu, morfolinovou skupi-nu, piperazin-l-ylovou skupinu, 4-methylpiperazxn--1-ylovou skupinu, methylthioskupinu, ethylthiosku-pinu, propylthioskupinu,isopropylthioskupinu, iso-butylthioskupinu, isopentylt.hioskupinu,. methylsulfi-nylovou skupinu,' ethylsulfinylovou skupinu, methyl-sulfonylovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu a methylenďioxyskupinu, dále skupinu obecného vzorce ve kterém X^ je oxyskupina, thioskupina nebo iminosku- " pina," ........ .. ..... hodnotu 2 'a .......... ................... a mají stejný nebo rozdílný význam a předsta- vují atom vodíku, methylovou skupinu neboethylovou skupinu nebo R^ a R^ tvoří společně s atomem dusíku, ke které-mu je každý z nich připojen, piperidinový,morfolinový, piperazin-l-ylový nebo 4-me-thylpiperazin-l-ylový. kruh, a dále benzylovou skupinu, fenethylovou skupinu,benzýloxyskupinu a benzylthioskupinu, přičemž kte-rýkoliv z uvedených substituentů obsahujících fe-nylovou skupinu může být popřípadě substituován a-tomem fluoru, atomem chloru, methylovou skupinounebo methoxyskupinou, Ί O f R a R mají stejný nebo rozdílný význam a představují me-thylovou skupinu, ethylovou skupinu, methoxyskupi-nu nebo ethoxyskupinu a u_ —===.==;J. — _ ________ jě atom" vóďíku, 'methýlóvá^škupiha^ěthýlóvá skupi-na, methoxyskupina nebo ethoxyskupina, a jejich farmaceuticky přijatelné soli anebo estery hydro-lyzovatelné in vivo. - 71 -

4. Tricyklické heterocyklické deriváty obecného vzor- ce I podle nároku 1, ve kterém tricyklickým heterocyklickým. zbytkem, definovaným 4-oxo-l,4-dihydrochinolin-l-ylovým Λ kruhem a symbolem A, je 9-oxo-9,10-dihydroakridin-10-ylový ' zbytek nebo 5-oxo-5,10-dihydrobenzo[b][l,8]naftyridin-10- '* -ylový zbytek, který může popřípadě obsahovat jeden nebo dva substituenty vybrané ze souboru zahrnujícího atom fluo-ru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, aminoskupinu,ethinylovou skupinu, methoxyskupinu, ethoxyskupinu, piperi-dinovou skupinu, morfolinovou skupinu, piperazin-l-ylovouskupinu, 4-methylpiperazin-l-ylovou skupinu, methylthiosku-pinu, ethylthioskupinu, isopentylthioskupinu, methylsulfi-nylovou skupinu, ethylsulfinylovou skupinu, methylsulfony-lovou skupinu, ethylsulfonylovou skupinu, vinylthioskupinu, . vinylsulfinylovou skupinu, vinylsulfonylovou skupinu, me-- thylendioxyskupinu, 2-hydroxyethylthioskupinu, 2-aminoetho-xyskupinu, 2-dimethylaminoethoxyskupinu, 2-diethylaminoetho-xyskupinu, 2-aminoethylthioskupinu, 2-dimethylaminoethyl-thioskupinu, 2-diethylaminoethylthioskupinu, 2-aminoethyl-surf lny lovoir-skup inu-j—2-dimet hy laminoethy 1 sulfinylovou sku-pinu, 2-diethylaminoethylsulfinylovou skupinu, 2-aminoethyl-sulfonylovou skupinu, 2-dimethylaminoethylsulfonylovou sku-pinu,2-diethylaminoethylsulfonylovou skupinu, 2-dimethýla-mino ethyl amino skup inu a benzylthioskupinu, • ·* η ? R je methoxyskupina, 2 i < R je methoxyskupina a ' 3 R je atom vodíku, Λ s a jejich farmaceuticky přijatelné soli anebo estery hydro- lyžovatelné in vivo. 7 7

; 5. Tricyklické heterocyklické deriváty obecného vzorce { I podle nároku 1, ve kterém tricyklickým heterocyklickým 4 i» | zbytkem definovaným 4-oxo-l,4-dihydrochinolin-l-ylovým kru- Ϊ ΐ i i - 72 - hem a symbolem. A je 9-oxo-9,10-dihydroakridin-10-ylový zby-tek nebo 5-oxo-5,10-dihydrobenzo[b][l,8]naftyridin-l0-ýlovýzbytek, který může popřípadě obsahovat jeden substituentvybraný ze souboru zahrnujícího atom chloru, methylthiosku-pinu, methylendioxyskupinu a 2-dimethylaminoethylthioskupi- nu, . _. r! je methoxyskuoina, _? - . . .. _ . . λ —3e-mexnoxyskupina a 3 ' -R-—j-e-a-t-om-vodíku-p—~ a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

6. Tricyklické heterocyklické deriváty obecného vzor-ce I podle nároku 1, ve kterém tricyklickým heterocyklickýmzbytkem definovaným 4-oxo-l,4-dihydrochinolin-l-ylovým kru-hem a symbolem A,je 9-oxo-9,10-dihydroakridin-lCi-ylový zby-'tek, který obsahuje jeden nebo dva substituenty vybrané zesouboru.zahrnujícího atom fluoru, atom chloru, hydroxyskupi-nu, methoxyskupinu, methylthioskupinu, methylsulfinylovouskupinu, methylsulfonylovou skupinu, methylendioxyskupinu,2-aminoethoxyskupinu, 2-aminoethylthioskupinu, 2-dimethyla-minoethylthioskupinu, 2-aminoethy.lsulfonylovou skupinu·a . 2- dimethylaminoethylsulfonylovou skupinu, 1 R je methoxyskuoina, 2 R je methoxyskuoina a □ R je atom vodíkut a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

7. Tricyklické heterocyklické deriváty obecného vzorce I nebo jejich farmaceutický přijatelné soli" podle nároku 1 vy-brané ze--.scuboru zahrnujícího;-"-=------ ----- = - - - - 3- chlor-l0-(4-hydroxy-3,5-dimetkoxybenzyl)-9,10-dihydroakri-din-9-on, 10—t4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-2,3-methýlendioxy-5,10-di- - 73 hydroakridin-S-on, 10-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3-methylthio-9,10-dihy--droakri din-9-on, 3-(2-dimethyIaminoethylthio)-10-(4-hydroxy-3,5-dimethoxy-benzyl)-9j10-dihydroakridin-9-on, 10-(4-hydroxy-3,5-dimet hoxybenzyl)-5,10-dihydrobenzo[b]-[l,8]naftyridin-5-on, 3-f luor-10-( 4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl) -9,10-dihydro-kridin-9-on, 3-chlor-2-fluor-lO-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-9,10-dihydroakridin-9-on, 3-hydroxy-10-(4-hydroxy-3,5-dime thoxyb enzyl)-9,10-dihydro-akridin-9-on, 10-{4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-3-(piperazin-l-yl)-9,10--dihydroakridin-9-on, 3-^-dimethylaminoethylsulfonyl)-10-(4-hydroxy-3,5-dimetho-xybenzyl ) -9, 10-di^dřoakridin=9=on.·;---- 3-(2-aminoethoxy)-10-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-9,10--dihydroakridin-9-on a Λ , ‘ 3-(2-aminoethylsulfonyl)-lO-(4-hydroxy-3,5-dimethoxybenzyl)-9,lO-dihydroakridin-9-on,

8. Způsob výroby tricyklických heterocyklických deri-vátů obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatel-ných solí^nebo esterů hydrolyzovatelných in vivo podle ná-roku 1, vyznačující se tím , že se(a) kondenzuje sloučenina obecného vzorce II

(II) se sloučeninou obecného vzorce III

OH (XIX), ve kterém Z je eliminovatelná skupina, za předpokladu, že fenolická hydroxyskupina ve sloučeniněobecného vzorce III a kterákoliv aminoskupina, alkylamino-skupina, pip.erazinylová skupina nebo jiná hydroxyskupina.ve sloučeninách obecných vzorců II a III může být chráně-na obvyklou chránící skupinou anebo ze kterákoliv z těchtoskupin nemusí být chráněna, načež se uvedená chránící sku-^pina odstraní obvyklým způsobem, (b) cyklizuje sloučenina obecného vzorce IV - 75 - O Z (IV)

R1

OH ve kterém Z je shora uvedená eliminovatelná skupina, (c) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémtricyklický heterocyklický zbytek obsahuje hydroxysub-stituent nebo substituovaný hydroxysubstituent, aminosub-stituent nebo substituovaný aminosubstituent nebo substi-tuovaný merkaptosubstituent, provede ejLiminačaí reakce u sloučeniny obecného vzorce I, která obsahuje elimi-novatelný shora definovaný substituent Z^ s vhodným alko- _ holém,—aminem_neb.o_thi.olem.,__ir_: :_ ( d) pro výrobu sloučeniny obecného, vzorce I, ve kterémjě tricyklický heterocyklický zbytek substituován substi-tuent em obsahujícím sulfinylovou nebo sulfonylovou skupi-nu, oxiduje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém jetricyklický heterocyklický zbytek substituován vhodnýmsubstituentem obsahujícím thioskupinu, ( e) pro.výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterémtricyklický heterocyklický zbytek obsahuje substituent o-becného vzorce -X1-(6¾) -N(R^)-a X^" je oxyskupina,thioskupina nebo iminoskupina, alkyluje sloučenina obecného I vzorce I, ve kterém tricyklický heterocyklický zbytek obsa-huje substituent obecného vzorce -X^-H, sloučeninou obec-ného vzorce Z-(CH2)m“K(R^)-R^, ve kterém Z je eliminova-telná skupina, nebo l I 76 - . ? f. .t r v Γ- ř ! (f). pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém ' _trícyklický heterocyklický zbytek je substituován amino- kískupinouj redukuje sloučenina obecného vzorce I, ve kte- '•••řém/tricýklický heterocyklický zbytek je substituován ni- í troskupinou, a je-li požadována farmaceuticky přijatelná sůl nové_sloučeniny. obecného-..vzorce,=T i=získá se reakcí- uvedené slou- ·· __ceniny s vhodnou kyselinou nebo bází p.ouž i „t.í ra~.oh vyklého—po stupu a je-li požadován ester nové sloučeniny obecného vzor-ce I hy.drolyzovatelný.in vivo,- získá se reakcí uvedené sloučeniny s vhodným esterifikačném činidlem použitím ob-vyklého postupu. í 9. Farmaceutický přípravek, vyznačující se 1 t í m , ž e obsahuje tricyklický heterocyklický derivát o- becného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůlnebo ester hydrolyzovatelný in vivo podle kteréhokoliv z ) nároků 1 až 7 v kombinaci s farmaceuticky přijatelným ředid- lem nebo nosičem, ?'

10. Použití tricyklického heterocykiického derivátu obec-,1 ného vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli nebo i esteru hydrolyzovatelného in vivo podle kteréhokoliv z ná- roků 1 až 7 pro výrobu léčiva vhodného k docílení antikan-cerogenního účinku v lidském nebo zvířecím těle. ' /___ i-

;> a f·;

9 5 Z a s t u p u j e :