CS252884B1

CS252884B1 - Sposob výroby trietylamóniovej soli 7- [ (lH-tetrazoI-l-yl-acetamido] - -cefalosporánovej kyseliny

Info

Publication number: CS252884B1
Application number: CS856794A
Authority: CS
Inventors: Jozef Miklovic; Igor Sausa; Richard Frimm; Ondrej Gattnar; Miroslav Bucko; Eduard Rychlik
Original assignee: Jozef Miklovic; Igor Sausa; Richard Frimm; Ondrej Gattnar; Miroslav Bucko; Eduard Rychlik
Priority date: 1985-09-24
Filing date: 1985-09-24
Publication date: 1987-10-15
Also published as: CS679485A1

Abstract

Pirevádzkovo jednoduchý a ekonomický sposob výroby trietylamóniovej soli 7-[(lH- -tetrazol-l-yl) -acetamido ] -cefalosporánovej kyseliny, základného medziproduktu pri výrobě širokospektrálneho antibiotika cefazolínu, acyláciou trietylamóniovej soli 7-amínoeefalosporánovej kyseliny v acetone obsahujúcom 0,7 až 25 °/o hm,. vody vzhfadom na aceton, acetonovým roztokom ekvivalentu zmesného anhydridu l-(lH-tetrazol-l- -yl)-5,5,5-tirimetyl-3-oxapentan-2,4-dionu za přítomnosti 7 až 90 % hm. trietylamóniumohloridu na hmotnost: prítomnej vody pri teplotách —10 až 25 CC počas 1 až 5 hodím.

Description

Vynález sa týká ekonomickej výroby trietylamóniovej soli 7-[(lH-tetrazol-l-yl)-acetamido]-cefalosporánove j kyseliny, která je výhodným základným medziproduktom pri výrobě širokospektrálneho antibiotika cefazolínu.

Doterajsie postupy najčastejšie používajú acylácie 7-amínocefalosporánO'vej kyseliny alebo jej solí derivátmi lH-tetrazol-l-yl-octovej kyseliny ako isú chloridy, zmesné anhydridy často za účinku organických, alebo· anorganických báz.

Acylácia 7-amínocefalosporánovej kyseliny chloridom lH-tetrazol-l-yl-octovej kyseliny sa prevádza v prostředí aceton—voda, pri 0 až 30 °C pódia práce J. Antlbiotic, 3 (23,1970, 131). V prostředí metanolu pri —50 až —20 ^eC za přítomnosti trietylamínu pódia DE — OS 2 264 861 (1971) alebo čs. AO č. 185 615 (1972), připadne pódia DE— OS 2 730 579 (1976) vo vodě za přítomnosti organického rozpúšťadla alko je dichlormetán či toluen za přítomnosti anorganických alebo organických báz pri pH 7 až 8 a teploty 0 až 30 °C.

Acylácia 7-amínocefalosporánovej kyseliny alebo· jej solí zmesným-anhydridom 1H-tetrazol-l-yl-octovej a pivalovej kyseliny sa prevádza v tetrahydrofuráne pri —20 °C za přítomnosti trietylamínu, ihydrouihličitanu sodného, alebo vo fosfátovém pufre pódia postupov U. S. 3 516 997 (1968), DE—OS 1 953 861 (1969), S. Afričan pat. 6 907 800 (1971). Zmesného- anhydridu získaného· reakciou lH-tetrazol-l-yl-octovej kyseliny s benzoylcihloridom využívá postup Anal. Profiles Drug. Suhst. 4 (1—20), 1975.

Oba spósoby acylácie 7-amínocefalosporánovej kyseliny ak chloridom, tak zmesným anhydridom 1-H-tetrazol-l-yl-octovej kyseliny v různých rozpúšťadláeh ako tetrahydrofurán, aceton, chlórmravenčan ízobutylnatý, alebo v ich zmesiach sú použité v postupech pódia DE—OS 2 617 442 (1976).

Doteraz známe postupy poskytujú buď nízké výřažky, alebo vyžadujú extrémně teplotně a surovinové podmienky, alebo používajú komplikované technologické operácie ako je napr. striedanie rozpúšťadiel a s tým spojená izolácia krystalického termolabilného produktu odpařováním rozpúšťadiel za hlbokého vakua do· sucha, čo všetko zinižuje ekonomiku a prevádzkovú istotu výroby.

Postupem podlá vynálezu sa podařilo znížiť nedostatky doterajších postupov na minimum, dosiahnúť súčasne vysoké výťažky a kvalitu, mierne ireakčné podmienky a výhody jednoduchosti jednostupňového procesu.

Podstata sposobu podfa vynálezu spočívá v tom, že sa na 1 až 1,3 ekvivalentu zmesného anhydridu 1- (lH-tetrazol-l-yl )-5,5,5-tirimetyl-3-oxapentan-2,4-dionu v suchom acetone působí ekvivalentom trietylamóniovej soli 7-amínocefalosporánovej kyseliny vo formě vodno-acetónového roztoku pri —10 až 25 °C vyznačujúci sa tým, že acetonový roztok trietylamóniovej soli 7-amínocefalosporánovej kyseliny obsahujúci 0,7 až 25 % hm. vody na hmotnost acetonu reaguje s 1-(lH-tetrazol-l-yl )-5,5,5-trimetyl-3-oxapentan-2,4-dionom za přítomnosti frietylamóniumchloridu v množstve 7 až 90 % ihm. na hímotnosť prítomnej vody počas 1 až 2 hodin pri —10 až 0 ^CC a 0,5 až 3 hodin pri teplete 10 až 25 °C.

Vznikajúca trietylamóniová sol 7-[(lH-tetrazol-l-yl) -acetamido ] -cefalosporánove j kyseliny z reakčnej zmesi vykrystalizuje a izoluje sa obvyklým sposobom;

Výhodou postupu podlá vynálezu je výťažok až 92 °/o teorie, jednoduchost prevedenia reakcie, jednoduchá regenerácia použitého rozpúšťadla a vysoká čistota produktu.

Postup podlá vynálezu demonštrujú následovně příklady prevedenia.

Příklad 1

V 120 1 suchého acetonu sa za miešania rozpustí 6,7 kg kyseliny 1-H-tetrazol-l-yl-octovej kyseliny 'a 7,3 1 bezvodélho trietylamínu. Po vychladeiní zmesi na —10 °C sa přidá roztok 6,4 1 pivaloylcihloridu v 23 1 suchého acetonu. Zo zmesi vykrystalizuje reakciou vznikajúci hydrochlorid trietylamínu.

Do reakčnej zmesi sa potom přidává roztok 11,25 kg 7-amínocefalosporánovej kyseliny v 140 1 acetonu, 15 1 vody a 6,7 1 trietylamínu vycihladený na —10 °C takou rýchlosťou, -aby reakčná teplota neprestúpila —6 °C. Po tejto operácii sa zmes vyčíri a ďalej sa chladí a mieša pri —10 °C počas 1 hodiny. Ďalšiu hodinu za miešania sa zmes pozvolné ohrieva na teplotu 18 až 22 ^CC a pri tejto teplote sa mieša ďalšiu hodinu. Krátko po· vyčírení z reakčnej zmesi ikryštalizuje trietylamóniová sol' 7-[ (lH-tetrazol-l-yl) -acetamido] -cefalosporánove j kyseliny ako produkt.

Odcentrifug ováním reakčnej zmesi, premytím kryštálu 40 až 60 1 acetonu obsahujúceho 3 % vody a vysušením kryštálu získá sa 16,3 až 17,6 kg produktu, čo je 85 až 92 % teorie, s obsahom 94 až 98 %. Znečisťujúoou látkou je iba trietylamóniumchlorid okrem stop nezreagovanej 7-amínocefalospoiránovej kyseliny. Trietylamómiumcíhilorid spravidla nebráni pri ďalšom spracovaní produktu.

Příklad 2

V 120 ml suchého acetonu sa za miešania rozpustí 6,7 g kyseliny lH-tetrazol-l-yl-octovej a 7,3 ml bezvodého trietylamínu. Po vychladení zmesi na —10 °C sa přidá roztok

6,4 ml pivaloylchloridu v 24 ml acetonu. Po 60 min. miešania sa vzniknutá zrazenina odfiltruje. Do filtrátu, ktorý okrem zmesiného anhydridu obsahuje asi 0,9 g trietylamóniumchloridu pri —10 °C sa přidává roztok

11,25 g 7-amínocefalosporánovej kyseliny v 140 ml acetonu, 1 ml vody a 6,7 ml trietylamímu, tak, aby teplota nepřekročila —6 ^C,C. Reaikčná zmes sa mieša 1 hodinu pri —10 °C, 1 hodinu pozvolné otepluje na 15 až 18 °C a pri tejto tepláte sa mieša ešte 1 hodinu. Po odfiltrovaní a vysušení produktu sa získá 13,8 až 14,5 g trietylamóniovej soli 7-[ (lH-tetrazol-l-yl j-acetamido ] -cef alosporánovej kyseliny, čo je 72 až 75 % teorie s obsahom 98 až 100 %.

Příklad 3

Postupuje sa ako v příklade č. 2, avšak roztok 11,25 g 7-amínocefalosporánovej kyseliny, 140 ml acetonu, 6,7 ml trietylaminu obsahuje 12,5 ml vody. Ďalej sa postupuje podlá příkladu č. 2, pričom konečná teplota zmesi je 10 až 15 ^CC. Výťažok produktu je 70 až 75 % teorie.

Claims

PREDMET

Sposob výroby trietylamóniovej soli 7- [ (lH-tetrazol-l-yl j -acetamido] -cefalosporánovej kyseliny porobením acetonového roztoku 1 až 1,3 ekvivalentu zmesnéiho anhydridu l-(lH-tetrazol-l-yl j-5,5,5-trimetyl-3-oxapem.tan-2,4-'diomu na ekvivalent trietylamóniovej soli kyseliny 7-amínocefalosporánovej vo vodno-acetónovom roztoku pri —10 až 25 °C vyznačený tým, že aceVYNÁLEZU tónový .roztok trietylamóniovej soli 7-aminocefalospoiránovej kyseliny oibsahujúci 0,7 až 25 % hmot. vody na hmotnost acetonu reaguje s l-( lH-tetrazol-l-yl )-5,5,5-Ťriimetyl-3-oxapentam-2,4-dionom za přítomnosti 7 až 90 % ihmot. trietylamóiniumohloridu na hmotnost prítomnej vody počas 1 až 2 .hodin pri teplotách —10 až 0 °C a 0,5 až 3 hodin pri teplotách +10 až 25 °C.