CS253730B2 - Process for preparing new substituted amides - Google Patents
Process for preparing new substituted amides Download PDFInfo
- Publication number
- CS253730B2 CS253730B2 CS855344A CS534485A CS253730B2 CS 253730 B2 CS253730 B2 CS 253730B2 CS 855344 A CS855344 A CS 855344A CS 534485 A CS534485 A CS 534485A CS 253730 B2 CS253730 B2 CS 253730B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- het
- radical
- alkyl
- product
- acid
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 93
- -1 alkyloxy radical Chemical class 0.000 claims abstract description 63
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 40
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 77
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 abstract description 3
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 abstract description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 abstract description 2
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N [O]C[O] Chemical group [O]C[O] BQIKRTGTPBOIMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000006404 alkylpyridazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 abstract 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 abstract 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 abstract 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 abstract 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 abstract 1
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 165
- 239000000047 product Substances 0.000 description 106
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 77
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 50
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 30
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 23
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 21
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 11
- HRXBYPUUCBEZAS-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(Cl)=NC2=NC(N)=CC=C21 HRXBYPUUCBEZAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 9
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 9
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KKBLBTVDIAFYMX-UHFFFAOYSA-N 7-phenoxy-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound N=1C2=NC(N)=CC=C2C=CC=1OC1=CC=CC=C1 KKBLBTVDIAFYMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XHQZJYCNDZAGLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SHSGDXCJYVZFTP-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 SHSGDXCJYVZFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NEGFNJRAUMCZMY-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 NEGFNJRAUMCZMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLEQWVIWIDRMKX-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(N)=NC2=NC(OC)=CC=C21 WLEQWVIWIDRMKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical compound [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 3
- CRADWWWVIYEAFR-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC=NC2=NC(N)=CC=C21 CRADWWWVIYEAFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1F NSTREUWFTAOOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NZQMQVJXSRMTCJ-UHFFFAOYSA-N 3-Methyl-hexanoic acid Chemical compound CCCC(C)CC(O)=O NZQMQVJXSRMTCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=CC(O)=C1 ASHGTJPOSUFTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMRAQYCMKYPSHS-UHFFFAOYSA-N 7-(2-methylphenoxy)-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC=C1OC1=CC=C(C=CC(N)=N2)C2=N1 CMRAQYCMKYPSHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTENBEVTXORPNQ-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methoxyphenoxy)-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound COC1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(N)C=CC3=CC=2)=C1 WTENBEVTXORPNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZAGTKAAUSTBMG-UHFFFAOYSA-N 7-methylsulfanyl-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound C1=CC(N)=NC2=NC(SC)=CC=C21 KZAGTKAAUSTBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000755093 Gaidropsarus vulgaris Species 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N p-toluic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 LPNBBFKOUUSUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 150000007944 thiolates Chemical class 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- NCOUTKLISVDYKS-UHFFFAOYSA-N (3-carbonochloridoylphenyl) acetate Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NCOUTKLISVDYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- RALDFFKZZOKOJN-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound CCOC1(C(O)=O)CC=CC=C1 RALDFFKZZOKOJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKPPNCZQONZIHZ-UHFFFAOYSA-N 1-fluorocyclohexa-2,4-dien-1-ol Chemical compound OC1(F)CC=CC=C1 AKPPNCZQONZIHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWEWWSUVOKCQSK-UHFFFAOYSA-N 1-methoxycyclohexa-2,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound COC1(C(O)=O)CC=CC=C1 DWEWWSUVOKCQSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 2,4-D Chemical compound OC(=O)COC1=CC=C(Cl)C=C1Cl OVSKIKFHRZPJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNBGDQACLGWAC-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-n-(7-methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)benzamide Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2C=CC=1NC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F XXNBGDQACLGWAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONOTYLMNTZNAQZ-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=C(F)C=CC=C1F ONOTYLMNTZNAQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N)=O MNWSGMTUGXNYHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHNOHEZNRQXRRL-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-(7-methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)benzamide Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2C=CC=1NC(=O)C1=CC=CC(N(C)C)=C1 UHNOHEZNRQXRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRLPIMNKJAQICT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)-n-(7-phenoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2N=C3N=C(OC=4C=CC=CC=4)C=CC3=CC=2)=C1 RRLPIMNKJAQICT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(F)=C1 MXNBDFWNYRNIBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSOBWROWWNMHDC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-n-(7-methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)benzamide Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2C=CC=1NC(=O)C1=CC=CC(O)=C1 RSOBWROWWNMHDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 BBYDXOIZLAWGSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBJOCULGKRNPT-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-N-[7-(3-methoxyphenoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=CC(OC=2C=C(OC)C=CC=2)=N2)C2=N1 IPBJOCULGKRNPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDRNUCFNZYYGMD-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(1,8-naphthyridin-2-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=CC=N2)C2=N1 ZDRNUCFNZYYGMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVGRIRSDHFVQDA-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(7-methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=CC(OC)=N2)C2=N1 NVGRIRSDHFVQDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBBSYQHNZFFTRX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-(7-methylsulfanyl-1,8-naphthyridin-2-yl)benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=CC(SC)=N2)C2=N1 OBBSYQHNZFFTRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJQZIEZRDHWXCX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[7-(2-methylphenoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=CC(OC=2C(=CC=CC=2)C)=N2)C2=N1 KJQZIEZRDHWXCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FINLTOKTQCEAFX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-[7-(4-methoxyphenoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]benzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(C=CC(NC(=O)C=2C=CC(OC)=CC=2)=N2)C2=N1 FINLTOKTQCEAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJWGLCDFBFCHNV-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridazine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC=C(C(O)=O)N=N1 SJWGLCDFBFCHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NULIMFPMQWDSEF-UHFFFAOYSA-N 7-(2-bromophenoxy)-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound N=1C2=NC(N)=CC=C2C=CC=1OC1=CC=CC=C1Br NULIMFPMQWDSEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMADJQLKYRTUAD-UHFFFAOYSA-N 7-(2-fluorophenoxy)-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound N=1C2=NC(N)=CC=C2C=CC=1OC1=CC=CC=C1F RMADJQLKYRTUAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCRUCYNCRHTEHK-UHFFFAOYSA-N 7-(3-methylphenoxy)-1,8-naphthyridin-2-amine Chemical compound CC1=CC=CC(OC=2N=C3N=C(N)C=CC3=CC=2)=C1 FCRUCYNCRHTEHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 8-methylquinoline Chemical group C1=CN=C2C(C)=CC=CC2=C1 JRLTTZUODKEYDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 1
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229910000789 Aluminium-silicon alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001421983 Chactas Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 241000581364 Clinitrachus argentatus Species 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 241001126326 Cyanea <Cnidaria> Species 0.000 description 1
- 102100031237 Cystatin-A Human genes 0.000 description 1
- 102100032218 Cytokine-inducible SH2-containing protein Human genes 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101000921786 Homo sapiens Cystatin-A Proteins 0.000 description 1
- 101000943420 Homo sapiens Cytokine-inducible SH2-containing protein Proteins 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 241000712431 Influenza A virus Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000701076 Macacine alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M Methacrylate Chemical compound CC(=C)C([O-])=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241001553014 Myrsine salicina Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001573950 Prorodes Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical class N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- FHALCGXLNPFNMK-UHFFFAOYSA-N [3-[(7-methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)carbamoyl]phenyl] acetate Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2C=CC=1NC(=O)C1=CC=CC(OC(C)=O)=C1 FHALCGXLNPFNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CC=C1 Chemical group [C]1=CC=CC=C1 CIUQDSCDWFSTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005083 alkoxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 1
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- APGFPQCBDNWQSB-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CCC1 APGFPQCBDNWQSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCSQXCKDEVRTHN-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCC=CC1 XCSQXCKDEVRTHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 125000004705 ethylthio group Chemical group C(C)S* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021822 hypotensive Diseases 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000000107 myocyte Anatomy 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZUBDEOFGTXSMZ-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-1,3-benzodioxole-5-carboxamide Chemical compound C1=C2OCOC2=CC(C(=O)NC=2C=CC3=CC=C(N=C3N=2)Cl)=C1 VZUBDEOFGTXSMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDXVZDOPEGPLQS-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-2,6-difluorobenzamide Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(=O)NC1=CC=C(C=CC(Cl)=N2)C2=N1 BDXVZDOPEGPLQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHXXQGZRPYJDBS-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-(dimethylamino)benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC=CC(C(=O)NC=2N=C3N=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 IHXXQGZRPYJDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZEONVYNRGJEJD-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)-3-methoxybenzamide Chemical compound COC1=CC=CC(C(=O)NC=2N=C3N=C(Cl)C=CC3=CC=2)=C1 WZEONVYNRGJEJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YITJCVMAMUQXOA-UHFFFAOYSA-N n-(7-chloro-1,8-naphthyridin-2-yl)cyclobutanecarboxamide Chemical compound N=1C2=NC(Cl)=CC=C2C=CC=1NC(=O)C1CCC1 YITJCVMAMUQXOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGMQEYBAZGSJID-UHFFFAOYSA-N n-(7-methoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound N=1C2=NC(OC)=CC=C2C=CC=1NC(=O)C1CC1 PGMQEYBAZGSJID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFHSPDHECHVUEX-UHFFFAOYSA-N n-(7-phenoxy-1,8-naphthyridin-2-yl)cyclopropanecarboxamide Chemical compound C1CC1C(=O)NC(N=C1N=2)=CC=C1C=CC=2OC1=CC=CC=C1 XFHSPDHECHVUEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKFKTGQEEGJVJE-UHFFFAOYSA-N n-[7-(2-fluorophenoxy)-1,8-naphthyridin-2-yl]-4-methoxybenzamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=C(C=CC(OC=2C(=CC=CC=2)F)=N2)C2=N1 HKFKTGQEEGJVJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAGVJLLHDZWQFM-UHFFFAOYSA-N n-chloro-n-methylmethanamine Chemical compound CN(C)Cl MAGVJLLHDZWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-ol Chemical compound OCC#C TVDSBUOJIPERQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 238000004080 punching Methods 0.000 description 1
- RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N pyridazine-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=N1 RUUOPSRRIKJHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052761 rare earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- MZWKCFGWAWRHDY-UHFFFAOYSA-N s-[2-(diethylamino)ethyl] 2,2-diphenylethanethioate;hydrochloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(C(=O)SCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 MZWKCFGWAWRHDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Substances SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Substances CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/79—Acids; Esters
- C07D213/80—Acids; Esters in position 3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/02—Antidotes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby nových substituovaných amidů.
V ltteratuře je popsán způsob výroby N-(2-chinolyl)enzaamidu a jeho oxidu, a to v puUlikacích M. A. Solekhovr a J. V. Kurbatov, Fiz. Chim. Issled. Sinteeič. i Prorod. Sojetin. , Sammakand, 10-16 (1980) Chem. Abstr. 96, 142 665 yj, M. A. Solekhova a J. V. Kurbatov, Ž. Org. Chim., 17 (5), 1121 (1981) fchem. Abbsr. 95, 187 028 s| a Tamura a koo., Chem. Pharm. Butl., 19 (6), 1285-6 (1971).
Dále jsou ve zveřejněné přihlášce PCT 8 400 489 popsány benzamidové deriváty, které je možno užít jako rntirryhhmiclé látky a které je možno vyjlddit obecným vzorcem (CH2NR2Rj)p
Ar(CH2)nX(XH2)m
W , Popsány byly také 1,8-naf^^danové deriváty, které je možno užít jako Sronchodilrtrční a va зосИ!^^. látky, účinné v cévním systému a jako hypotensivní látky a které je možno vyjádřt obecným vzorcem
R5 R6 R7
H a to v nizoeemském patentovém spisu č. 73 05482 a v US patentovém spisu č. 3 993 656.
Tento vynález se týká způsobu výroby nových ttbstituovrných amidů obecného vzorce I
R-CONH-Het (I) kde
| R | znamená cykloaUyl o 3 nebo 4 atomech uhlíku, cyklnhexaaienn1, fenyl, popřípadě ^fas^^ovaný 1 až 2 atomy fluoru, hyirnxytktpinnt nebo tubstitunvaný v poloze 3 nebo 4 alkyoovým nebo alkoxyk^^^j^m zbytkem nebo v poloze 3 a 4 meehylendinxysktpinnt nebo v poloze 3 iirlkyraminn)tkupinnt, nebo jde o heterocyklický zbytek ze skupiny, kterou tvoří 3-pj^y^iď^l, 3-alkoxypyridyl, thienyl, aHylthienyy, furyi, tetrrhkirnppyidyl a гНу^угМ^гпу! a |
| Het | znamená 2-chhnonyl nebo 1,8-па^угШп-2-у 1, popřípadě tubstiUuovrLný v poloze 7 atomem halogenu, hydroxymeehylovou skupinou, zbytkem alkyoovým, aHoxylovým, rlknxyrlkn)xynovým, rlkenylnxktkupinnu nebo rllinynoxyskupinnt o 3 až 4 atomech uhlíku, rllklhhnslktpinnu, bennyy^^skupinou, fenoxys:^!^]^j-nou, popřípadě dále subs tipovanou atomem fluoru, chloru nebo bromu, a to v poloze 2, nebo stbstiUuovannt methoxyskupinou nebo 1 nebo 2 meehylovými skupinami, nebo je 2-chinoo у1 nebo 1,8-nnrfyriiin-2-kl tubstitunván pyriikloxktkupinou nebo rllklpiperidknoxysltpinnt, |
přčeemž v případě, že Het znamená 2-chinonyl, má R odlišný význam od fenylmvého zbytku a alkylové zbytky a alkylové dássi jiných zbytků maří přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahnuí až 4 atomy uhlíku.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, je možno užít k výrobě různých léčiv.
V případě, že symbol Het nese jako subssituent atom halogenu, chloru nebo atom bromu.
jde o atom fluoru, atom
Způsobem podle vynálezu je sloučeniny obecného vzorce I možno obecného vzorce II získat působením kyseliny
R-COOH (II) kde má svrchu uvedený význam, nebo působením reaktivního derivátu této kyseliny na amin obecného vzorce III kde
Het
H2N-Het ^Ш) má svrchu uvedený význam.
V případě, že kyselina obecného vzorce II obsahuje hydroxylovou skupinu, je zappliřebí skupinu předběžně chránňt jakýmkooiv známým způsobem, kterým není ovlivněn zbytek molekututo ly. Jako příklad je možno uvést ochranu zavedením acet^^é skupiny, kterou je po provedení reakce možno o^£^sj^<^r^ňit působením zásady, nappíklad působením hydroxidu draselného v ethanolovém prostředd.
V případě, že v aminu obecného vzorce III obsahuje symbol Het hkdrtxyalkklt>vtu skupinu, je výhodné předběžně chránnt hydroxylovou skupinu. Tuto skupinu je možno chránit jakýmk^^iv známým kterou způsobem, kterým není ovlivněn zbytek mooekuly, zvláště tetaahydrtpyranylovдu skupinou, je po reakci snadno možno odssranňt kyselinou ve vodném prostředí. A případě, že se k reakci užije kyselina obecného vzorce II, provádí se reakce za příto^mn^£^sti kondenzačního činidla peptidového typu, například za ř;řítomnotSi OarSodiimiSu, napPíklaS Siiy01t>hexyl0irStSiimidu nebo za řřítomnosSi Ν,Ν-karSsnylSiimiSiztlu nebo za příoomnoosi 2--ethoxykl-ethtxykkarstyl-l,2“SihkSrschinolinu v organickém rozpouštědle, nappíOlaS v etheru, pouuít je možno nap^^klad tetrahkSrtfuran, dioixan di-a treetkyenngkykoSdimethklether (dále glyme nebo diglyme) , dále je možno užít amid, nappíklad dimethkltormamid, nitpil, nappíklad acetont^i^ÍLl nebo chlorované rozpouštědlo, nappíkl·iS meehykencClotiS, Siihltpethin nebo při te^ot-ě v roz^^i^^í se postup prov^í pPi 0 °C až -te^otě varu realkční směi pod zpětným chladičem. S te^ot.ě 20 °C.
chloroform výhodou
V případě, že se reakce z aktivovaných esterů nebo neaktivovaných esterů možné uvést do je možno vooit o reakci použije reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce inhyУsiS, směsný inhyksiS, halogenid kyseliny nebo její ester, který kyseliny obecného vzorce II.
II, je možno provádět v organickém prostředí, popřípadě například za přítomnossi dusíkaté organické base za přítomnosSi látky, která jako je nappíklad triakkylamin,
Postup je váže kyselinu, pyridin, 1,8-diazaSiiykloQ5,4,0<]-7uundecen nebo 1,5-diazaSiik01o[4,3,0j-5-nonen v některém ze svrchu uvedených rozpouštědel nebo ve smměi těchto rozpouštědel při teplotě v rozmezí 0 °C až tepote varu reakč^:í směi pod zpětným chlapcem, nebo ve dvťufázové směi vody a organického rozpouštědla za přítomnosSi hydroxidu. alkalikkéht kovu nebo hydroxidu kovu ι1031^kých tanu 0 až směs zemin, nappíklad hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného nebo za přítomnotsi uhličinebo hydrogeenUličitanu ^kal^kého kovu nebo kovu alkalických zemin při teplotě v rozm^i^í 40 °C. Je také možno postup prověět b,ez rozpouštěla při teplttě, při níž se reakční taví.
Kyseliny obecného vzorce II je možno získat přizpůsobením metod, které budou dále uvedeny nebo analogickými metodami.
- H. D. Hartough the Chemistry of heterocyklic compounds, thiphen and its derivatives, Interscience Publishers lne., New York, str. 363 (1952);
- J. W. MASON, The Chemistry of heterocyklic compounds, Pyridazine carboxylic acids, John Wiley and Sons lne., New York, str. 407 (1973);
- E. P. OLIVETO, The Chemistry of heterocyklic compounds Pyridinecarboxylic acids, Interscience Publishers lne., New York, str. 179 (1962);
- A. A. PETROV a kol., Žur. Obščej Chimii, 26, 1588 (1956), Μ. E. KUEHNE a kol., Org. Synth., 43, 22 (1968), S. Hunig a kol., Chem. Ber., 90, 238 (1957) nebo H. Plieninger a kol., Chem. Ber. 94, 2088 (1961) v případě, že běží o kyselinu cyklohexadienylkarboxylovou.
Aminy obecného vzorce III, v nichž symbol Het obsahuje alkoxyskupinu, alkoxyalkoxyskupinu, alkenyloxyskupinu, alkinyloxyskupinu nebo fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou nebo pyridyloxyskupinu nebo alkylpiperidyloxyskupinu je možno získat z odpovídajícího aminu, v němž symbol Het obsahuje atom halogenu, s výhodou atom chloru, působením hydroxylovaného derivátu nebo působením thiolu obecných vzorců IVa nebo IVb
R'OH (IVa) kde
R znamená alkylový zbytek, alkoxyalkyl, alkenyl, alkinyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem fluoru, chloru nebo bromu v poloze 2, alkoxyskupinou nebo 1 nebo 2 alkylovými zbytky, nebo znamená R' pyridyl nebo alkylpiperidyl a
RSH (IVb) kde
R” znamená alkylový zbytek nebo benzylovou skupinu, v zásaditém prostředí, nebo působením odpovídajícího alkoholátu.
Reakce se obecně provádí za přítomnosti silné zásady, například hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu amonného nebo ethylátu sodíku při teplotě 50 až 150 °C nebo za přítomnosti odpovídajícího alkoholátu nebo thiolátu, například alkoholátu sodíku v rozpouštědle, například v amidu jako dimethylformamidu nebo v etheru jako tetrahydrofuranu nebo dimethoxyethyanu nebo v nepřítomnosti rozpouštědla, za přítomnosti přebytku hydroxylovaného derivátu nebo thiolu, při teplotě v rozmezí 70 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
V případě, že se к provádění reakce užije alkoholát nebo thiolát, získá se tato látka předběžně působením sodíku na alkohol obecného vzorce IVa nebo na thiol obecného vzorce IVb při teplotě v rozmezí 20 až 80 °C, nebo působením hydridu sodíku při teplotě v rozmezí 0 až 20 °C v rozpouštědle, například v dimethylformamidu, dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu. Není nutné izolovat získaný alkoholát před jeho použitím v následující reakci.
Aminy obecného vzorce III, v nichž symbol Het obsahuje hydroxymethylovou skupinu, je možno získat redukcí odpovídajícího aldehydu, v němž byla aminová skupina předběžně chráněna například zavedením benzylového zbytku.
ď .! j 3 7 3 O
Aminy obecného vzo:rce III, v nichž symbol tet obsahuje hydroxymethylovou skupinu, je možno získat redukcí odpovídá jícího aldehydu, v ncniž byla aminová skupina předběžně chráněna například zavedením benzylového zb^^tku. Reakce se i^rovádí za pOdmínek, které byly svrchu popsány pro výrobu sloučenin obecného vzorce I, v němž symbol Het obsahuje hydroxymethylovou skupinu.
Aldehyd, který je výchozí látkou pro tuto reakci, je možno získat analogickým způsobem jako aldehyd při provádění svrchu uvedeného postupu.
Anňny obecného vzorce III je také možno získat aplikací způsobů, které jsou popsány v následujících publikacích nebo použitím mmtod, které jsou uvedeným způsobům analogické:
—S. CARBONI, Gazz. Chim. Italiana, 96, 1456 (196 *6);
-E. V. BROWN, J. Org. Chem., £0, 1607 (1965);
-G. JNNES, The Chhmňitry of Heerocyclic Quinolins, John Wiley and Sons lne.,
New York, Part I (1977), Part II (1982).
Aminy je možno získat také způsobem podle US patentových spisů č. 3 948 917 a 3 884 921.
Nové amidy, získané způsobem podle vynálezu, je možno popřípadě čistit fyzikálními metodami, například krystalizací nebo chromnaolgaafi.
Sloučeniny obecného vzorce I mají velmi zajímavé farmakologické vlastnosti. Jsou účinné jako látky proti úzkoosi, jako uspávadla, prot^k-řečové látky, jako antlroilrotiOa, a myyoelaxancia s dobrým účinkem, jak je možno prokázat na výsledcích pokusů, které budou dále uvedeny.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, maaí in vitro dobrou afinitu k hen:^<^d2.a zepinovým receptouCim v konccenraci 5 až přibl. 1 000 nM při provádění pokusu, který byl popsán v publikaci J. C. Blanchard a L. Julou, J. of Ieuiochhenstry, 40, 601 (1983), tyto práce byly prováděny na základě publikace Squňres a Braestrup, Nátuře 266, 732 (1977).
U zvvřat, například u mmH, jsou sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, účinné v dávkách 10 až 200 mg/kg při perorálním podání proti křečím, které byly vyvolányoθnteteazolem způsobem, podobným způsobu, který byl popsán v ^^u^b^.ikaci Ereeett a.Richards, J. Pharmaaco. , 81 , 402 (1944) .
Mimoto maaí sloučeniny obecného vzorce I, v němž R znamená p-toluyl a Het zoanroá 1,8-naftyridin-2-yloeý zbytek, s^sti^ovaný atomem chloru nebo sloučeniny, v nichž R znamená fenylový zbytek < Het znamená 1,8-nnatyridin-2-y 1, s^sti^ovaný v poloze 7 alOoxyfeooxyskuoicou nebo sloučeniny, v nichž R znamená methoxyfenylovou skupinu a Het znamená 1,8-n aftyridin^-yl, substituovaný atomem bromu nebo isoogopyloxyskupicoi imunootimulační účinnost .
Tuto imunoltimniační účinnost je nutno prokázat in vitro v mooárních konccnnralílh v -5 -6 v rozmezí 10 až 10 na stimulaci cytostatic^ účinnooti oeritlnrálnílh makrofágů u myyi proti nádorovým buňkám Pgjg způosbem, který byl popsán v publikaci M.I.C. Gyynngyosi a kol·, CcU. Im^muno., £5, 1 ( 1979) a in vivo u myyi, jde o stimulaci ochranné reakce, kterou je možno prokázat i v případě infekce miOeoorganinmem Kleebšeila oorumoniar v dávkách v rozmezí 2 až 20 mg/kg při ictraoreiloneáCnín pydání způsobem, který byl popsán v p^)ubikaci M.A. Parant a koJL., Infei^t. Iouciu., 27, 826 (1980).
Výhoda i munootimuuační účinnooti sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu a výhoda vyumtí těchto sloučenin jako or<otiinfekčních látek spočívá zejména v tom, že je možno jich užít proti m.Oeooe^c,a^cllm^i^mz které jsou již odolné proti běžným užívaným antibiotikům.
Mimoto mají sloučeniny obecného vzorce I, v němž symbol R znamená 4-methoxyfenyl-33thienyl nebo ^-meeř^j^Uthiony^l a symbol Het znamená l,8-Уjftiriíiy-2-ll, substiUuovaný v poloze 7 atomem chloru, mmthoyyskupinou nebo hydroyymethylovou skupinou nebo sloučenin, v nichž symbol R znamená 2-tt0itУflxvý zbytek a symbol Het znamená 1,8-naftyridin~2-y1, substiuuovaný v poloze 7 mmthoxyskupinou nebo eeyoyyskupiyou, také protivirový účinek.
Tento protivirový účinek je možno prokázat in vitro při pouuití viru chřipky typu A a B v koncetУrjCÍcO 1,5 ai 30 ug/ml.
Mimoto maaí sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu in vivo statisticky významný ochranný účinek proti viru chřipky typu A2 Ann Arbor u myli v dávkách v rozmezí 30 ai 300 mg/kg při perorálním podání.
Dále iojí sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu velmi nízkou toxicitu. Jejich hodnota DL,.g při perorálním podáním u myší se pohybuje v rozmezí 300 ai 900 mg/kg a většinou jde o dávky vyšší nei 900 mm/kg.
2vváště zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němi symbol R znamená zbytek cyklopropylový nebo cyklobutylový, 1,4-iyklohotyjiety3-yl, feny!, popřípadě subet^m^^^ 1 nebo 2 atomy fluoru, 0fdroyfskupinou nebo substiUuovjLУý v poloze 3 nebo 4 alkyoxvjm zbytkem o 1 nebo 2 atomech uhlíku nebo alkoyyoovým zbytkem, obsahujícím 1 ai 4 atomy uhlíku, nebo subssituovaným v poloze 3 a 4 mmthyltydioyfskupiyou nebo v poloze 3 dimethylaminoskupinou, nebo znamená symbol R Oettrxifkliiký zbytek ze skupiny l-pyyidyl, 6-jlkoyyfЗ-pyfidylt0ityyl, 5-alkf11Охпу11, furfl, nebo 6-jlkflз4зpfridazinf1, přičemi v těchto zbytcích obsahuje alkylová část 1 nebo 2 atomy uhlíku a symbol Het znamená 2-i0iyolfl nebo 1,8-naftfriíiyз2-fl, popřípadě substr^tovaný v poloze 7 atomem halogenu, OydrχyfmetOflovým zbytkem, alkyoovým zbytkem nebo jlkflth0oskuρiyχu vidy s obsahem 1 nebo 2 atomů uhlíku, alkoyyskupinou o 1 ai 4 atomech uhlíku nebo jlkoxyjlkoxyskupinou s obsahem 2 ai 4 atomů uhlíku, jlly0oyyskupinou, prxpjr/yloyfskupiyou nebo Seyzylt0ioskupiyou, dále etnoyyskupinou, popřípadě suSstiUuovayou atomem fluoru, bromu nebo chloru v poloze 2, methoKyskupinou nebo methylovými zbytky ' nebo je 2-i0iyχlflxvá skupina nebo 1,8-yaf tfridiy^-flová skupina substituována 3-pyridfloyysku3 pinou nebo l-jlkfl-4-piperify0χyyskupiyou, přičemi v pxřípadě, ie Het znamená 2-chinxlyl, má R odlišný význam od etyylovéOo zbytku.
Ze svrchu uvedených produktů jsou zvláště účinné tf sloučeniny obecného vzorce I, v v němi R znamená cyklopropyl, 1,4зCfklχ0tУadityyl, feny!, popřípadě subs^i^uovaný 1 nebo 2 atomy fluoru nebo hydrχyyskupinou nebo substituovaný v poloze 3 nebo 4 jlkoyyskupinou o 1 nebo 2 atomech uhlíku nebo s^sti^ovaný v poloze 3 či 4 oethyltndiχyyskupinou nebo substiuuovaný v poloze 3 d^me^il aminoskupinou nebo znamená symbol R he^^ci^ic^ zbytek ze skupiny 3-pyridylз6зjlkoxf-3-pyridf1, kde alkylový podíl obsahuje 1 nebo 2 atomy uhlíku, členil nebo furfl a symbol Het znamená 1,8-naftyriíiy-2-fl, popřípadě substi^^^ný v poloze 7 atomem halogenu nebo alkyoovým zbytkem, jlk.χyfskupinou nebo jlkflth0oskupiyχu o 1 nebo 2 atomech uhlíku, jlkoyyalkoyyskupinxu o 2 ai 4 atomech uhlíku, jlly0oyyskupiyχu nebo ennχyyskupinou, popřípadě suSstiUuovayχu atomem fluoru, chloru nebo bromu v poloze 2, mmtOχyyskU“ pinou nebo 1 nebo 2 methylovými skupinami nebo je 1,8-yaetfriíiyз2зflsuSstiUuováy l-pyridyloyyskupinou.
Zzláště zajímavé jsou sloučeniny obecného vzorce I, v němi symbol R znamená cyklopropyl, feny!, popřípadě subst^^^aný v poloze 3 nebo 4 atomem fluoru, nebo subst^n^aný dvěma atomy fluoru nebo 0ydroyyskupinxu nebo substr^^aný v poloze 3 nebo 4 omthoyyskupinou nebo znamená symbol R Otttrxifkliiký zbytek ze skupiny 6-jlkxxypyriíll s alkylovou částí v 1 nebo 2 atomech uhlíku, 2-^1пу11 nebo 3-eurfl a symbol Het znamená 1,8-unjtyriíiyз2-f 1, popřípadě suSstiUuovjyý v poloze 7 atomem halogenu, methylovým zbytkem nebo oetOoyyskupinou nebo eenoylskupinou (popřípadě substiuuovanou atomem fluoru nebo atomem chloru nebo methylovým zbytkem v poloze 2 nebo oetOχyyskupiyχu v poloze 2 nebo 3), nebo znamená symbol R 1,4-iyklohexaditnз. -1-fl, feny!, subst^^^aný v poloze 3 a 4 omthylendioyyskupiyχu nebo v poloze 3 dimethilamino skupinu nebo 3-pyridyiový zbytek, a symbol Het znamená 1,8-naftyridin-2-yl, substituovaný v poloze 7 atomem halogenu.
Nejvýhodnnjšími sl^otčeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu, jsou tyto látky:
N- (7-mjl:cxyrl, 8-na ftyrid in-2-y 1) cyklopropankarboxamid ,
N-(7-chlor-l,8-nnftyridia-2-y1)-4-llurrennzamid,
N- (--brom-l, 8-naftrridan-2-rl) -4-itthoxrrtnzamid,
N- (Rcmtl^i^>^y^-1,8-nnatyridinc2-yi ) c4-methoxyben2amid a
N- (ϊ-ι^^^χι-, 8-aattrridiac2-yr) -2-thřt jnkkarbrxamid .
Vyaález bude osvětlen následuiíhími příklady.
Píka d 1
K roztoku 10,9 g kyseliny p-t^oL^ť^nov^é ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se přidá
12,9 g Ν,Ν'-kar^ayldiimidazolu. Okammitě se počne vyvíjet plyn. Směs se hodinu míchá při teplotě přirližaě 20 °C až do ukonfení vývoje plynu. Pak se přidá 8,9 g laminnty-cWoo-1,8cnaftrridint a směs se 20 hodin zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs vlije do 1 000 ml destioované vody, vzniklá sraženina se oddděí filtrací, promyje se vodou a usuší na vzduchu.
Získá se 13,6 g produktu o tetyote tání 222 °C tento produkt se rozpučí ve 4-0 ml vroucího ethanolu. Pak se roztok 4 hodiny chladí na teplotu 4 °C a vykrrstali:rovaná pevná látka se třikrát se promyje vidy 20 ml ethanolu a suší při teplotě 40 °C za sníženého taaku 0,06- kPa. Získá se 10 g N-(7--сИо^С ,8·lnattrtidiac2-yr)-4lmethrlbenzamidu o teplotě tání 228 °C.
Příklad2 >
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkaadu 1, avšak vychází se z 5,2 g krsetinr cyklopropylkarboxylové, z 9,8 g Ν,Ν'-katrrnyldiiiidazrlu a z 7,2 g 2-aminnr7-chlortС ,8-naftyridint. Produkt který se získá v^rá^ením vodou (10 g ^oduktu o te^^o^ě tání 250 °C) se pak rozpustí v 530 mí vroucího 2-propaaolu.
Směs se chíadí 4 !^(^:1пг na tepotu 4 °C, po této době se vykrystalirovaaá pevná látka oddděí fiirracn třikrát se promyje vidy 20 mi 2cprrpam^:Lu a pak se suší při ^eplo^ě 40 °C za sníženého tffкt 0,06- kPa. Tímto způsobem se získá -,5 g N-(7--cchcorl ,8--naftyrieia-2-yr)cylopropankarboxamidu o ^^o^ tání 250 °C.
Příklad 3
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkaadu 1, avšak vychází se z 13,7 g kyseliny hrkOrpropanкarrrxylrvé, 25,8 g Ν,Ν'-karrrnyrdiiiidazrlt a 17,5 g 2-aIainor7~lmehhoyrС, 8-nattrridiat. Produkt získaný vyrážením vodou (2П3 g produktu o ^plo^ tání 100 °C) se čis^ chroi^matogratií na sloupci o průměru 40 mm s obsahem 400 g kysličníku křemičitého o průměru zrna 0,040 ai 0,063 mm, sloupec se vymývá směsí metlyrencCloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5 a odehraj se trakce po 100 í.
Frakce 6 až 17 se odpalří do sucto při t^eplo^ě 40 °C za snHen^o tlalcu 4 кpa, čímž se získá 17 g pevné lát^ o teplotě tání 170 °C. Tento proď^l^t se rozpučí ve 120 ml vrouc^o ethano!^
Po 2 hodinách chlazení na teplotu 4 °C se vykrystalizovaná pevná látka oddělí filtrací, dvakrát se promyje vždy 10 ml ethanolu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 12,5 g N-(7-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl)cyklopropankarboxamidu o teplotě tání 170 °C.
2-Amino-7-methoxy~l,8-naftyridin je možno získat způsobem, popsaným v US patentovém spisu č. 3 948 917.
Příklad 4
Postupuje se obdobným způsobem, jako v příkladu 1, avšak vychází se ze 4,8 g kyseliny cyklopropankarboxylové, 9,07g N,N'-karbonyldiimidazolu a 10 g 2-amino-7-fenoxy-l,8-naftyridinu. Produkt, získaný vysrážením vodou (11,2 g produktu o teplotě tání přibližně 170 °C) se rozpustí ve 200 ml vroucího ethanolu.
Po 2 hodinách chlazení na teplotu 4 °C se vykrystalizovaná pevná látka oddělí filtrací, dvakrát se promyje vždy 10 ml ethanolu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 6,4 g N-(7-fenoxy-l,8-naftyridin-2-yl)cyklopropankarboxamidu o teplotě tání 190 °C.
2-Amino-7-fenoxy-l,8-naftyridin je možno získat následujícím způsobem:
hodin se zahřívá na 120 °C směs 27 g 2-amino-7-chlor-l,8-naftyridinu, 141 g fenolu a 19,8 g hydroxidu draselného v peletách o koncentraci 85 %. Směs se smísí s 300 ml vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 4N a extrahuje se 250 ml methylenchloridu.
Vodná fáze se znovu extrahuje dvakrát 200 ml methylenchloridu. Organické extrakty se dvakrát promyjí 150 ml 4N hydroxidu sodného a pak 250 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha při teplotě 40 °C a tlaku 4 kPa.
30,5 g takto získaného výsledného produktu o teplotě tání 190 až 194 °C se rozpustí ve 400 ml vroucího acetonitrilu. Po dvou hodinách chlazení na teplotu 4 °C se vykrystalizovaná pevná látka odfiltruje, promyje 20 ml acetonitrilu a suší při 45 °C a tlaku 0,067 kPa. Získá se 23,4 g 2-amino-7-fenoxy-l,8-naftyridinu o teplotě tání 196 °C.
Příklad 5
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 5 g kyseliny cyklobutankarboxylové, z 10,5 N,Ν'-karbonyldiimidazolu a ze 7 g 2-amino-7-chlor-l,8-naftyridinu. Produkt, získaný po odfiltrování (9 g produktu o teplotě tání 192 °C) se rozpustí ve 150 ml vroucího acetonitrilu.
Směs se 3 hodiny chladí na teplotu 20 °C, načež se vykrystalizovaná pevná látka oddělí filtrací, třikrát se promyje vždy 25 ml ethyletheru a pak se suší při teplotě 35 °C za sníženého tlaku 0,066 kPa.
Tímto způsobem se získá 6,3 g N-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)cyklobutankarboxamidu o teplotě tání 192 až 194 °C.
Příklad 6
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 6,2 g kyseliny
1,4-cyklohexadien-l-karboxylové, z 8 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a z 8 g 2-amino-7-chlor-l,8-naftyridinu. Produkt, získaný vysrážením vodou (11 g produktu o teplotě tání 205 °C) se rozpustí ve 250 ml vroucího ethanolu.
25373U
Po 2 hodinách chlazení na teplotu 4 °C se vykrystalizovaná pevná látka oddělí filtrací, třikrát se promyje vžěy 15 ml ettanoL· a pak se suší pd togdotě 40 °C za sníženého tlabi
0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 4,2 g N <7-сЫor-1,8-natyriěin-2-yУ)1,4-сук1о1Ьеха01еп-1-karboxamtou o teptotě tání 210 °C.
Kyyelinu 1,4-cyklohcxadien-l-karboxyLovou je možno získat způsobem, popsaným v publikaci A. A. petrov a ěalší, Ž^i^]^<ál olbšej c^mto 2 6, 158S (1956) . Chem. Asstr. 51 1887e <1957)J.
Příklad 7
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu l, avšak vychází se z 12,5 g kyseliny 1,Cycyoiohxaědien-k-ksoboxylové, 16,2 g Ν ,Ν'-karbony lěiimiěazolu a 21,4 g 2-am.L^<^-7-fe^noxy-1,8-nnatyriěin.
plrr<ěukt, který se získá vysrážením vodou <17,2 g produktu o teplotě tání 95 °C) se rozpusto ve 150 ml vroucím mettanolu. Směs se 3 hodiny clila^ na topdotu 20 °C, nacež se vykryysalitovaná pevná látka oddělí filtrací, třikrát se promyje vždy 15 ml methanolu a pak se suí^:l při teplot1 40 °C za sníženéto tlaku 0,067 kpa. Tímto způso>bem se 14,2 g N-n-tenox^l8-n-ftyriěin-2-yl)-1,4-cyklohexaditn-l-kasroxamidu o toptoto tání 95 °C.
P říkl a ě 8
Κ roztoku 5,4 g 2-amnnr7--Cloo-1,8-naf tyriěinu v 60 ml pyriěinu se pomalu přiěá 4,2 g Senzooylcloridu, přičemž toptota se udržuje na hodnotě přtonžn1 30 °C. pak se roztok udržuje na hodnoto přibližně 20 °C a pak se výs^clný proěukt vysi?áží ptoěténím 340 ml ěestirov-né voěy.
Pevný podíl, který se usuší na vzěuchu, se pak rozpustí v 88 ml vroucího ethanolu. Roztok se nechá 3 ho^iny chladit na teplotu 4 °C, načež se vykryst-lizr>v-ná pevná látka odděH filtraci promyje se ěvakkrát 5 ml ttl-nrlu a pak se suší pto' teplotě 40 °C za sntoenéto tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 4,95 g N^-dlto ,8-na ftyridnn-2yll)ennaamiěs o teplotě tání 198 °C.
P říkla ě 9
Postupuje se obdobným způsobem, jako v příkl·-ds 1, avšak jako výchozí látky se užiji
13,4 g kyseliny benzoové, 17,8 g Ν,Ν'-karbonyldlimid-tolu a 12,3 g ž-amino-V-meehhoxy-,8-naf^ri-ěin. Pro^kto který se zlU vysrážením vodou, <20 g ^o^ktu o teplotě tání 80 °C) se roz^ι^s^t:í ve 200 ml vroucího acetoni-irUu.
Pak se toskaný rritor hodinu cHatá na teRotu 4 °C načež se vykryst-lizr)v-ná pevná látka odděěí filtrací, ěvakrát se promyje vžěy 10 ml acetonnirilu a pak se usuší při teplotě 40 °C za sn^en^ tlaku 0,°67 kPa.
Tímto způsobem se získá 7,8 g N-<7-methorχyl,8-naftyridnn-2yyl)enzaamiěs o teplotě tání 134 °C.
Př 'íkl a ě 10 .
Postupuje se obdobným způsobem jako v příklaěs 1·, avšak vychází se z 8,9 g kyseliny benzoové, z 11,8 g Ν,Ν'-k-rSrnyldiimidatolu a z 15 g 2--minnr77bstny 1 НюН ,8-na ftyriěinu. P^^kto který se zlW vysrážením vo^ou <25 g pr^u^u) o teplotě tánL přlsližně 120 °C se čisti chrrma-orraaií na sloupci o průměru 5 cm s obsahem 600 g kysličníku křemičitého o průměru zrna 0,063 až 0,2 mm, sloupec se vymývá meehylenchlorědem.
MdeSía^í se frakce o objemu 100 mm, frakce 14 až 56 se odpaří ěo sucha za sníženého
253730 10 tlaku 4 kPa, čímž se získá 22,4 g pevné látky o teplotě tání 142 až 144 °C. Tento výsledný produkt se rozpust.í ve 250 ml vrouc^o ethanolu. Po 2 hodinách chlazení na teploty 4 °C se vykrystalžoovaná pevná látka oddděí filtucí, dvakrát se promyje vždy 25 ml ethanolu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého .lata 0,067 kPa. tamto způsobem se ztata 19 g N-(7“bennylthio-l,8-naflytidin-2-yl)benzamidu o ta^ota tání 144 až M5 °C.
2“Aninno7-bbnznZthiool,8-nnatyridin je možno získat následujícím způsobem:
K roztoku ethylátu sodíku, přppaavnnému z 2,3 g sodíku a ze1 260 ml ethanolu se přidá
13,6 g a směs se hodinu míchá při teplotě přibiinně 20 °C. Pak se přidá ještě 18 g 2-lmina-7-chlo--l,8-nalttrniins a směs se 6 hodin zahřívá na teplotu 60 °C.
Takto získaná suspenze se vlije do 500 ml vody a pak se třikrát extrahuje vždy 250 ml meehltenahloriis. Organické roztoky se promy^ vodou a vysuší, načež se odpal do sucha za sníženého tlaku 4 kPa, čímž se získá 15,4 g 2“lminn-l-benznZthlo-l,8-nnlttriiins o teplotě tání 167 °C.
Příklad 11
K roztoku 6,8 g kyseZiny benzoové ve 180 ml bezvodého .е^а^^^ uranu sv přidá 9,1 g Ν ,N'-karbony ldiimidazolu. Je možno pozorovat okammitý vývoj plynu. Směs se míchá 2 hodiny při te^ota 20 °C Ij. až do kdy se ^estane vyvíjet plyn. PaJk se přiclá jeŠtě 10 g
2-amiin-l7feno-ytl,8-nalttriiins a směs sv zahřívá 18 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem.
Směs se vlije do 800 ml destiovvané vody a takto získaná sraženina sv odddlí HRucí, promyje se vodou a pak se usuší na vzduchu.
Takto ztataný produkt (14 g produktu o .^vp.o^1 taní 169 °C) sv rozpustí ve 160 ml vroucího a^cttoinri-lu. Po 2 hodinách chlazení na tvplotu 4 °C sv aykrtttalz-ovaná pevná tatta oMěli filtaacta dvakrát sv promyjv vždy 8 ml lccVl>-ntrils a pak sv suší při teplotě 25 °C za sníženého tUku 0,067 kPa. Tímto způsobem sv získá 8 g N-(7-fenoxyta ,8-^1^^(^-2-^0) bnzaamidu o tzpl-tě taní 170 °C.
Příklad 12
Postupuje sv obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 11 g kyseZiny benzoové, 16,2 g ΝΝ'-karbonldiimidaziolu a 26,7 g 2-arninno-7 (4-methoxyfenoxy)ta,8-nnlttrίiins. Produkta který sv ztaká vyrážením (30,8 g produktu o ta^ota taní přižité И0 °C) se t-zpustí ve 150 ml ar-ucíh- lceZt-atl·ils.
Po 3 hodinách c-hlazzní na tvplotu 4 °C se pevná látka odd^í hRaata, dvakrát sv promyje vždy 5 ml u^eZton:lt.ls a pak sv suší při leplota 50 °C za snízien^o .lata 0,067 kPa. tamto způsobem sv získá 24,7 g N-^-ta-metaoojf enoy) ta , 8-naftyridin-2-ylJbenzamidu o teplota taní 171 °C.
2-Aninno--(4-mmthoxyfenoxy)-1,8-nnatt/ridin je možno připravit následujícím způsobem:
Postupuje sv obdobným způsobem jako v příkladu 4, avšak vychází sv z 35,8 g 2-amino-7-cHorta,8-naatt/ridinu, 99,2 g 4-mmzhoxyfenolu a 22,4 g hydroxidu draselného ve formě pelet o konccvnraci 85 i. Po zpracování pomocí hydroxidu sodného a po promni sv získá 52,9 g 2-amino-7l(4-meth-xyfenoxy) ta^-nntayriáinu o taplota taní 200 °C.
Příklad 13
Postupuje se obdobným způsobem jako v případu 1, avšak vychází se z 11,2 g kyseliny
2-iuuobbenzoové, 12,9 g Ν,Ν'ckarbonyldiimidazolu a 8,9 g 2-fminao7-cCloo·al,8-naftyridias.
Získaný produkt vyrážený vodou (13,6 g produktu o teplot1 tení 218 vroucího propanolu.
°C) se rozpussí ve 450 ml Po 3 hodinách hlazení na 4 °C se cykrystfazoovaná pevná látka vždy 20 mí ^^opanolu a suší při 40 °C a 0,067 kPa. Získá se 8^ g ^^ai^-^uorteza amid o tepaot1 tení 222 °C.
odfiltruje, třikrát promyje N-(7-chloorl,8-naftyridinPPíklad 14
Postupuje se analogickým způsobem jako v příkaadu 1, avšak vychází se z 20 g kyseeiny
3-iuuorbenzoové, z 23 g Ν,N'-kfabonyldiimidfzols a z 16,9 g 2“aminno7-ccioo-l,8-naftyridias. Produkt, který se získá vysrážením vodou (25 g produktu o teplotě tání 201 °C) se rozpuutí ve 230 ml vroucího fChetoatlils.
Roztok se chl^í 4 hodiny na teplotu 4 °C načež se cykrystfazoovaná pevná látka oddd1í ikačc^ dvalcrát se promyje vždy 20 ml a cceto^tiiu a pak se suší při teplote 40 °C za sníž^ ného tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 21,4 g Ν-(7-·ι^1ο^1,8-nafiyУzdia-2-yУ)c3-iasoac tenzamidu o teplote tení 202 °C.
Příklad
Postupuje benzoové, 12,9 který se ÉÍská vroucího 2cpaΌpfnols.
se analogicky jako v příkfads 1, avšak - vychází se z 11,2 g kyseliny 4-ilsori g ΝΝ-karbonyldiimidazolu a 8,9 g 2-fminno77cCloo-l ,8-naftyridias. Produkt, vysrižeaím vodou (14^ g produktu o teplotě tání 230 °C) se rozpussí v 800 ml Po 4 h<odinách ch^aze^:í na ^eplo^u 4 °C se vykrystflzoovaná pevná látka odddlí řit^ecí, ^ita^ se promyje vždy 10 ml 2-propanolu a pak se suší při teplot1 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá ‘ 10,3 g N-^-cdoorl ,8-aaflyaidial2-yl)-4-lSoabbanzamids o tep]otě tání
236 °C.
Příklad se analogickým způsobem jako v příkaadu 1, avšak vychází se z 15,4 g kyseíiny 4-iSuorbonzoové, 17,8 g Ν,Ν'ckfrbonyl·diimidfZol·s a 15,7 g 2-aminoo77brom-l,8-naftyridias. ^odulc^ fi-tra^cí 0,040 až 100 ml.
Postupuje který se získá vysr^Žením vodou (26,2 g produktu o teplot1 tání 226 °C) se čis^ přes sloupec o průměru 45 mm s obsahem 300 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,063 mm, sloupec se vymývá čistým dichormmehannem a oddebíaaí se irakce o objemu
Fratoe 10 až 70 se odpaM do sucha za soHoo&o Uato 4 kPa při teplot1 40 °C čímž ! °C. Tento proďuJct se rozpuusí v 600 ml vroucího cdazení na tepaotu 4 °C se vykrystflzoovaoá pevná látka odddlí filettonolu a pak se suší při teplote 40 °C za sníženého tUku 0,067 kPa. 13,1 g N-(7-brom-l,8-naftyazdan-2yyl)-i-soabobazfamzds o tepaotl se získá 18,5 g pevné látky o teplotě tání 228 ettanoau. Po 2 toc^ promyje Tímto způsobem tání 228 °C.
hodinách se 10 ml se získá
P P íkl a d
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 12,1 g kyseliny 2,d-d^uor^bonl^(^r^2^c^é,^é/, 12,3 g NNckarboa^diimidazolu a 8,5 g 2-fminao7-cCloo-l ,8-aaftyridias. Produkd který se získá v^rAŽením vodou (6,8 g produktu o teplot1 tání 215 °C) se rozmístí ve 450 ml vroucího ethano^.
Po 4 hodinách chlazení na teplotu 4 0C se vykrystalZoovaná pevné látka odddlí iiiraahíz načež se třikrát promyje vždy 15 ml ethanolu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 7,3 g N-(7-chlor-1,8-naftyridin-2-y1)-2,6-difluorbenzamidu o teplotě tání 242 °C.
Příklad 18
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 5,1 g kyseliny 2,6-difluorbenzoové, 5,2 g N,N'-karbonyldiimidazolu a 4,4 g 2-amino-7-methoxy-l,8-naftyridinu. Produkt, který se získá vysrážením vodou (4,5 g produktu o teplotě tání 215 až 217 °C) se rozpustí v 70 ml vroucího ethanolu. Pak se směs hodinu chladí na teplotu 4 °C, načež se vykrystalizovaná pevná látka oddělí filtrací, promyje se 10 ml ethanolu a pak se suší při teplotě 45 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 3,2 g N-(7-methoxy~l,8-naftyridin-2-yl)-2,6-difluorbenzamidu o teplotě tání 220 °C.
Příklad 19
К roztoku 3,5 g 2-amino-7-methoxynaftyridinu ve 40 ml pyridinu se přidá 4,4 g 3-acetoxybenzoylchloridu. Směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě 25 °C. Získaná suspenze se smísí se 400 ml destilované vody a vzniklá sraženina se suší na vzduchu, čímž se získá 6,6 g pevné látky o teplotě tání 172 °C. Tento produkt se rozpustí ve 140 ml vroucího ethanolu. Po 3 hodinách chlazení na teplotu 4 °C pevný podíl vykrystalizuje, krystalický materiál se oddělí filtrací, třikrát se promyje vždy 20 ml ethanolu a pak se suší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku 0,67 kPa.
Tímto způsobem se získá 5,3 g N-(7-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl)-3-acetoxybenzamidu o teplotě tání 172 °C. 12 g této výsledné látky, získané svrchu uvedeným způsobem se zahřívá 15 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem v 35 ml 10% ethanolového roztoku hydroxidu draselného.
Pevný podíl, který se získá po zředění reakční směsi 250 ml vody a po okyselení 20 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4N se usuší na vzduchu, Čímž se získá 9,2 g pevné látky,, jejíž teplota tání je vyšší než 260 °C.
Tento produkt se rozpustí v 1 500 ml vroucího 1-propanolu. Směs se chladí 4 hodiny na teplotu 4 °C, vykrystalizovaná pevná látka se oddělí filtrací, 3x se promyje vždy 50 ml 1-propanolu a pak se suší při teplotě 60 °C za sníženého tlaku 0,67 kPa. Tímto způsobem se získá 6 g N-(7-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl)-3-hydroxybenžamidu na teplotu tání 290 °C.
Příklad 20
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 4,55 g kyseliny
4-methoxybenzoové, 6,55 g N,N'-karbonyldiimidazolu a 5,2 g 2-amino-l,8-naftyridinu. Produkt, který se získá po vysrážení vodou v množství 8,35 g při teplotě tání 85 °C při pastovité konsistenci se odfiltruje a pak se rozpustí v 50 ml vroucího 1-propanolu.
Pak se směs hodinu chladí na teplotu 4 °C, vykrystalisovaný pevný podíl se odfiltruje, 2x se promyje vždy 5 ml 1-propanolu a pak se suší při teplotě 35 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 6,9 g N-(1,8-naftyridin-2-yl)-4-methoxybenzamidu o teplotě tání 150 °C.
2-Amino-1,8-naftyridin je možno získat způsobem podle US patentového spisu č. 3 948 917. Příklad 21
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 12,17 g kyseliny
3-methoxybenzoové, 12,9 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 8,9 g 2-amino-7-chlor-1,8-naftyridinu.
se se se °C. Tento produkt °C a pak pevná látka oácldlí filtrací, 3x se promyje vždy 25 ml 2-propanolu a pak 40 °C na sníženého tlaku 0,067 kPa.
Vvsr^ením vodou se získá 15,5 g výsledn^o produktu o teplot1 tání 176 r^pnusí v 500 ml vroucího 2-propanolu. Směs se chladí 2 hodiny na teplotu 4 vykryttllZrovaeá suší při tejriot1
Tímto způsobem lot1 tání 178 °C.
se získá 11,2 g N-(7-chlor-i,8-naftyridin-2-yl)-3-methoxybenzamidu o tepPříklad 22
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladb 1, avšak vychází se z 4,6 g kyseliny
4-methoxybenzoové, 4,9 g Ν,Ν'-karУonyldddmddazrlu a 3,6 g 7-amine-7-7hler-l,8-neltyriiieb. Vytrážmeím vodou se z^ká 4,3 g ^o^ktu o teplot1 t^í 208 °C.
Tento produJkt se rozpustí v 660 ml vroucího accetrittilu. Po 3 hodinách chlaze^;í na ^plotu 4 °C se vykryttllzrovleý pevný pocUl oddHÍ HRac^ 3x se promyje vždy 20 m a^i^tonitri-ls a pak se suší při teplot1 50 °C na sní^2^e^néeo thrtu 0,067 kPa.
Tímto způsobem se získá 3,5 g N-(7-σΜθ31,8-eaftyriden-2-yl)-3tmerhoxytezlamddu o teplotě tání 208 °C.
Příklad 23
Tento-produkt se rrnpustí
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladb 1, avšak vychází se z 10,2 g kyseliny
4-methoxybenzoové, 10,8 g Ν,Ν'-karУrnyliidmdiazrlu a 11,2 g 2-aminer77brorm1,8-naltyriiieu. Vysazením vodou se získá 9,8 g produktu o teplot1 tání 220 °C.
v í 000 ml vroucího lccttritl·ils.
Po 2 hodinách hlazení na teplou 4 °C se vykrystalnrovaeá 2x se promyje vždy 10 ml accteůtíilu a pak se suší při ^plot1
0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 8,3 g N-^-brom-l ,8-eaftyriden-2-yl)-3-me·rhoxytennamddu o ^^o11 tání 221 °C.
pevná látAa odddlí fi!trací, °C na sníženém tkku
2-^3^^77^0111-1,8-neatyridie je možno získat způsobem, popsaným v pubyikaci S. Carboni, Gazz, Chim. Ital. 95, 1464 (1966).
Příklad 24
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 11, avšak vychází se z 12,2 g kyseliny
4-methoxyУmnnoové, 10,3 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 9,5 g 2-lmider17-mteyl-1,8-naltyriiieb. Vysrážením vodou se získá :14,4 g j^o^iktu o t^eplo^1 tání 110 °C. Tento produkt se rozkutí ve 150 ml vroucím ιο^ι^!^!! Po 2 dúmení na tepotu 4 °C se v^rystal^ovaný pevný poddl ocdcldlí fikncí, promyje se 2x 10 ml ιο^ο^^ι^ a pak se suší při teplotl 45 °C za sníže-n^o tlaku 0,067 kpa.
Tímto způsobem se získá 12,7 g N-(7-imthel-1,8-eaftyriden-2-yl)-3-mhrhoxybenlamdiu o teplotě tání 119 °C.
Chem. 30, 1607 (1965).
2-Aniner77Iΐmthyl--1,8-neltyrdide je možno získat způsobem, popsaným v pubyikaci E. V. Brown, J. Org.
Příklad
Postupuje se obdobným způsobem jako v případu 1, avšak vychází se z 9,1 g kyseliny
3-methoxybenzoové, 9,7 g Ν,Ν'-karУonyldiimidazrlb a 7,0 g 2-aminor7-methery-1,8-neltyriiieu. Vysrážením vodou se získá I3 g ^oduktu o teplo11 lání 75 °C.
v
Produkt se rozpustí v 90 ml vroucího acetonitrilu. Po 3 hodinách chlazení na teplotu °C se vykrystalizovaný pevný podíl oddělí filtrací, 3x se promyje vždy 10 ml acetonitrtls a pak se suší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 8,7 g N- (7-meehoox-l,8-naftyrědín22-yl)-3-metoxyybenzamtdu o teplotě tání 135 °C.
Příklad 26
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 13,2 g kyseliny 4-methoxybenzoové, 14,1 g Ν,Ν'-karbonylěiimiěaznУs a 11,5 g 2lamino-7-memhooχ-l,8-naftyrtětnu. Vysrážením vodou se získá produkt, který se suší při tlaku 0,067 kPa a pak se čistí filtrací na sloupci o průměru 5 cm s náplní 400 g kysličníku křemičitého s průměrem částic 0,063 až 0,2 mm, sloupec se vymývá methylenchloridem.
Oddeyraaí se frakce po 100 ^ι. Frakce 8 až 38 se slijí a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 4 kPa. Získaný produkt se rozpuutí ve 150 ml vroucího acetonitrils. Po 4 hodinách chlazení na teplotu 4 °C se vykrystalizovaný pevný podíl odcdl-í filtrací, 2x se promyje vždy 10 ml acetornirilu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa.
Tímto způsobem se získá 10,9 g N-(7-meehony-l,8-nafeyrědnn2l-yl)-4-methoxyenzaamtěu o teplotě tání 115 °C.
2-,Amnnn7-Ileteohnχll88-nafyriěin je možno získat způsobem, popsaným v US patentovém spisu č. 3 948 017.
Pří k 1 ad 27
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází, se z 19,8 g kyseliny
4-methoxybenzoové, 21,1 g Ν,Ν'-karУonylěiimtěazoУu a 18,5 g 2-aminonl7lehony-l,8-naftyri-dinu. Vysrážením vodou se získá 28,9 g produktu o teplotě tání 144 °C. Tento produkt se rozpuutí ve 280 ml vroucího ethano^.
Po 3 hodinách chlazení na teplotu 4 °C se vykrystalizovaný pevný podíl odddlí filtrací, 2x se promyje vždy 10 mi ethanolu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 24 g N-(7-ettoxχ-l,8·lnaftyrídin2l-y-)-4-metnxxyennaamtdu o teplotě tání 152 °C.
2-Aino-n-7thtxy-1l88l1nafyriětn je možno získat způsobem, popsaným v publikaci S. Carboni, Gazz. Chim. Ital. 96, 1456 (1966).
Příklad 28
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 16,7 g kyseliny 4lmettoxyУenzoové, 19,4 g Ν,Ν'-karbonyldiimiěazoУu a 25 g 2-amini>nl7igopropony-l,8-naftyriětns. Reakční směs se vlije do vody a pak se extrahuje mttyУacetámem..
Pak se směs odpaří do sucha za sníženého tlaku 4 kPa, čímž se získá 39 g olejovitého produktu, který se pak míchá se 100 ml dietovl-oxidu, čímž se získá 23 g krystalické pevné látky o teplotě tání 78 °C.
Takto získaný produkt se rozpuutí ve 100 ml vroucího tsopropyloxiěs. Pak se směs 2 hodiny chladí na teplotu 4 °C, načež se vykrystalizovaná pevná látka odddlí filtrací, 2x se promyje vždy 10 ml ětmehyУnxiěu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 12,9 g N-(7-isopropoxχ-l,8-nafeyrídil2l-yl)-4-metnxxyennaamtěu o teplotě tání 82 °C.
2-Ainnn77-soppoppn:χ-l,8-nafhy^din je možno získat následujícím způsobem.
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 29, avšak vychází se z 35,9 g 2-amino-7-chlir-l,8-naatyridinu, 150 ml 2-propanolu a 9,2 g sodíku. Přebytečný 2-propanol se odpaaí za sníženého taaku 4 kPa a odparek se pak smísí s d^í^t;iio^'^č^r^ou vodou, čímž se získá 38,7 g k-ystalccké pevné iát^ky o te^oto tání 162 °C. 11 g táto pevné látky se rozpuutí v 50 mi vroucího etoylacetátu. Po 2 hodinách ochlazení na teplotu 4 °C se vykryttřlZrovřrá pevná látka oddělí HlUčm, 2x se p-omyje vždy 5 ml ^etl^lox^u a pak se suší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 6,9 g 2-řmlnno-7-toppoppoχy-,8-nnltyyidinu o tepote tání 170 °C.
Příklad
Postupuje se obdobným způsobem jako v případu 1, avšak vychází se z 5,8 g kyseliny 4-eethoxybnnzovéé, 6,5 g ΝΝ'-karbonyldimidazolu a 8,5 -naatyridinu. Vysrážením vodou se získá 8 g pastovitého g 2-ami^n^o-7 (2-meehoxyethoxy) -1,8produktu o tepI.otě tání 75 °C.
Tento produkt se čistí chromařoorařií na sloupei o až 0,2 mm, sloupec se vymývá směsí methyienprůměru 40 mm s obsahem 250 g kysličníku křemičitého s průměrnou velikostí částic 0,063 chloridu a methanolu v objemovém poměru 99,5:0,5.
až 31 se slijí a pak se odpaří do sucha získá 10,3 g pevného podílu o tepJ-otě
Odde^^í se trakce o objemu 100 mi, trakce 12 tlaku 4 kPa při tohoto 40 °C čímž se Takto získaný výs^Lečlný produkt se pak roz^iEsí v 50 mi vroucím tetřachrcmmethřnu.
za m^en^o tání 114 °C.
16 hodin chladí na toplet-u 4 °C načež se vykryttřlirovřrá pevná Htka oddHÍ se promyje vždy 5 ml tetřachrrrmethřnu a pak se suší při teptotě 40 °C za urnene li]
Směs se hRaac^ 2x ho tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 8,5 g N-f7-(2-meehoxxyehoxy)-1,8-naftyridňn -4-methoxybenzamidu o teplotě tání II4 °C.
2-Amnno7-(2~methxxyethxxy)-1,8-nnatyriíin je možno získat následujícím způsobem.
Alkoholát 2-meehoxyethřnolu se připraví tak, že se vychází holu a 9,2 g sodíku. Jakmile se přestane vývvjet plyn, přidá se -M-nnHYri^n a rea^ní směs se pak míchá 2 hodiny a 30 minut se zchladí a pak se vlije do 100 ml vody.
z 100 ml odpotácí aícího alk . ještě 35,9 g 2-amino-7-chlot při teplo^ě 120 °C načež
Tímto způsobem se získá 30 g pevného výsledného produktu, který se o^c^d^llí filtr uí a °C. I0 g pr^uJktu se rozpučí usuší na vzduchu. Tento pro^Jkt má teplotu tání 175 vroucího 2-propanolu.
ve 175 m1
Po 3 ^din^1 dilazení na teploto 4 °C dojde k stalický poddl se odddlí promyje se 10 ml °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá jako výsledný produkt -1,8-nn toYr^inu o teplot1 ^án:í 176 °C.
vykrystalizování pevné látky. 2-propřnolu a pak se suší při
Tento kryteplotl 8,9 g 2-amiPříklad 30
Pxotupuje se obdobným způsobem jako v případu 1, avšak vychází se z 9,6 g kyseliny 4-m^tthoxybenzo<^^é, 10,2 g -karbonyldiimidazolu a 8,5 g 2-allyloxy-7-řmnrr-,8-nnltyyií inu. Vodou se vysráží 13,9 g produktu o teptoto toní přibližně 70 °C.
Tento výsledný produkt se pak chrxiařoorafuje na sloupci o průměru 40 mm s obsahem
250 g kysličníku křemičitého s průměrnou velikostí částih 0,040 až 0,063 mm. Sloupec se vymývá smmsí meetiiyenccioridu a methanolu v objemovém poměru 99:1 a oddeiía^ se trakce o objemu 100 ml.
Frakce 9 až 23 se slijí a odpaří se do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa. Tímto způsobem se získá 10 g zrnité pevné látky,. tento výsledný produkt se smísí s 50 ml isopropyloxidu.
Získaná směs se míchá 30 minut při teplotě 20 °C, vykrystalizovaný pevný produkt se pak odděěí filtrací, 2x se promyje vždy 10 ml isopropyloxidu a pak se sui^:í při teplotě 30 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 8,9 g N-(77aaiyloxy-l,8-naftyridin-2-yl)-4-mehhoxybenzamidu o teplotě tání 108 °C.
2-Allyloxy-7-amino-a,8-naftyrídin je možno získat; následujícím způsobem:
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 29, avšak vychází se z 17,9 g 2aam.nha а7-сМог--4,8-паГPyridinu, 75 ml allylalkoholu á ' 4,6 g sodíku.
Vzniklá reakční směs se vlije do vody, čímž se získá 17,6 g krystalické pevné látky o teplotě tání 138 °C. 7 g takto získaného výsledného produktu se rozpustí ve 210 ml vroucího tetrackoormethanu. Pak se směs 3 hodiny chladí na teplotu 4 °C, čímž dojde k vyklystalizhvání pevné látky.
Tato pevná látka se oddělí filtrací, 3x se promyje vždy 10 ml tetrachhormethans a pak se suší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 6,4 g 2-allyla hxy-7-aminnha,8-naftyriěios o teplotě tání 138 °C.
Příklad 31
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 11,5 g kyseliny 4-methhxybenzoové, 12,g Ν,Ν-karbonyldiimidazolu a 10 g 2-aIπinoha7prohPrgylohχ-a,8-nnatyridinu. Vxsrážením vodou se získá 15,3 g produktu o teplotě tání 140 °C. Tento výsledný produkt se · rozpuutí ve 190 ml vroucího ethanolu. Pak se směs chladí 3 hodiny na teplotu 4 °C.
V průběhu této doby dojde k vykrystalizování pevné látky, která se odddlí filtrací a pak se 3x promyje vždy 20 ml ethanolu, načež se suší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se jako výsledný produkt získá celkem 10,1 g N-(7apropargySoxχsa,8a -naftsriěioa2-χl)a4amethhxybenzamidu o teplotě tání 140 °C.
2-Aninnh77arooprgySooχsa^-naftyridin, který je výchozím materiálem, je možno ·získat následujícím způsobem.
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 29, avšak jako výchozí látky se užije 179 g 2-tminoh7-chloh-al8-nottsridiou, 750 ml propargy^lkoholu a 46 g sodíku. Pak se vysrážením vodou získá celkem 120 g pryžovitého produktu.
Tento produkt se smísí za stálého míchání s 500 ml isopropyloxidu. Takto získaný pevný poddl v mnnožtví 114,5 g s teplotou tání 150 °C se pak čistí chrhmatohgatií na sloupci o průměru 50 mm s obsahem 1 kg kysličníku křemičitého při průměrné velikosti částic 0,63 až 0,2 mm, sloupec se vymývá methylenchlorddem a oddbbrají se frakce po 100 ml. Tímto způsobem se získají frakce 11 až 20, načež se oddibraad frakce po 500 ml a spojí se frakce 21 až 26.
Frakce 6 až 26 se odpaří do sucha za sníženého tlaku 4 kPa. Získaný odparek se promyje za míchání ethyletherem, načež se mateeiál odddlí filtrací a pak se usuší. Tímto způsobem se získá 21 g pevné látky s teplotou tání 184 °C.
10,8 g tohoto výsledného produktu se pak rozpuusí ve 100 ml vroucího aceboh0teils. Rootok se pak chladí celkem 3 hodiny na teplotu 4 °C, načež se vykrystalizovaná pevná látka odddlí filtrací, 3x se promyje vždy 20 ml acetorntrilu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 6,8 g 2-aminoha7puopurggSohχsa,8-naftyriěiou.
Příklad 32
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 11,8 g kyseliny
4-methoxybenzoové, 12,6 g N,N'-karbonyldiímidazolu a 9,6 g 2-amino-7-methylthio-1,8-naftyridinu. Pak se vysráží vodou 15,8 g produktu o teplotě tání 100 °C. Tento výsledný produkt se rozpustí v 180 ml vroucího 2-propanolu.
Pak se směs 1 hodinu chladí na teplotu 4 °C, čímž dojde к vykrystalizování pevného výsledného produktu. Tento produkt se oddělí filtrací, promyje se 10 ml 2-propanolu a pak ještě dvakrát vždy 10 ml isopropyloxidu, načež se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa.
Tímto způsobem se získá 13,6 g N-(7-methylthio-l,8-naftyridin-2-yl)-4-methoxybenzamidu o teplotě tání 130 °C.
2-Methylthio-7-amino-l,8-naftyridin je možno připravitvnásledujícím způsobem.
К roztoku methylmerkaptanu v 200 ml dimethylformamidu, který je téměř nasycen a udržuje se na teplotě 0 °C se po malých podílech postupně přidává 13,3 g hydridu sodíku ve formě 50% suspeze v minerálním oleji. Pak se к takto získanému roztoku přidá 25 g 2-amino-7-chlor-1,8-naftyridinu a výsledná směs se zahřívá 2 hodiny na teplotu 100 °C.
Pak se reakční směs zchladí a vlije se do 570 ml vody, načež se extrahuje 5x vždy 250 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, 2x se promyjí vždy 200 ml destilované vody a pak se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa.
Získá se 22,9 g produktu o teplotě tání 130 °C. Tento produkt se rozpustí ve 150 ml vroucího ethanolu. Pak se roztok 2 hodiny chladí na teplotu 4 °C, vykrystalizovaná pevná látka se oddělí filtrací, promyje se 10 ml ethanolu a pak ještě 3x vždy 10 ml isopropyloxidu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 9,6 g 2-amino-7-methylthio-l,8-naftyridinu o teplotě tání 158 °C.
Příklad 33
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 4,1 g kyseliny
4-meLhoxybenzoové, 4,4 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 4,75 g 2-amino-7-fenoxy-l,8-naftyridinu. Vedou se vysráží 8,8 g výsledného produktu, který se pak čistí chromatografií na sloupci průměru 3 cm s obsahem 140 g kysličníku křemičitého s průměrnou velikostí částic 0,063 až t 2 nun.
Sloupec se vymývá směsí methylenchloridu a ethylacetátu v objemovém poměru 99:1. Odebíia) í se frakce o objemu 50 ml, frakce 7 až 20 se slijí a odpaří se do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa, čímž se získá 5,9 g výsledného produktu o teplotě tání 150 °C.
Ten to produkt se rozpustí v 70 ml vroucího ethanolu. Pak se roztok 2 hodiny chladí na tipb-ti. 4 °C, vykrystalizovaná pevná látka se oddělí filtrací, 2x se promyje vždy 10 ml ethanoiu pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá g n (7-tenoxy-1,8-naftyridin-2-yl)-4-methoxybenzamidu o teplotě tání 160 °C.
t i i l·. I a d 3 4
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak jako výchozí materiály se užijí
6,1 g kyseliny 4-methoxybenzoové, 6,5 g N,N'-karbonyldiimidazolu a 7,65 g 2-amino-7-(2-fluorfenoxy)-1,8-naftyridinu. Pak se přidáním vody vysráží celkem 5,5 g produktu o teplotě tání 200 °C.
Takto získaný produkt se rozpustí ve 180 ' ml vroucího ethanolu. Pak se roztok chladí celkem 2 hodiny na teplotu 4 °C, čímž dojde k vykrystalizování pevné látky. Tento pevný podíl se oddělí filtrací, pak se 2x promyje vždy 10 ml ethanolu, načež se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa.
Tímto způsobem se získá 3,8 g N-f7-(2-fluorfenoxy)-1,8-naftsridin-2-yl]-4-methoxybenzamidu o teplotě tání 208 °C.
2-Aino-7-(2-ffuurrfenoy)yile-naatyridin je možno získat následujícím způsobem.
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 37, avšak vychází se z 18 g 2-ami^(^-7-chlor-l^-naftyridinu, 44,8 g 2-flurrfe-rlu a 13,2 g hydroxidu draselného ve formě pelet o k^i^<^c^r^n]^<^(^:i 85 %. Pak se směs zpracovává hydroxidem sodným, čímž se získá 24 g výsledného produktu o teplotě tání 202 °C. '
Tento produkt se rozpuutí ve 200 ml vroucího et^hanolu. Směs se 16 hodin chladí na teplotu 4 °C, čímž dojde k vykryttalizrvá-í výsledného pevného produktu, který se oddělí filtrací, 2x se promyje vždy 15 ml et^hanolu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 14,9 g 2“amin->r7^(2-fUurrferloxy)2 1,8-naftyridinu o teplotě tání 206 °C.
Příklad 35
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak:vychází se z 6,1 g kyseliny 4-methoxybenzrrvé, 6,5 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 7,65 g 2-aminnr77(3-fUurrfenoxy)-1,8--aftsridi-u. Vysrážením vodou se získá 14 g pevného produktu, který se rozpuutí ve 110 ml vroucího ethanolu.
Vzniklý roztok se chladí celkem 2 hodiny na teplotu 4 °C, čímž dojde k vykrystalizování pevné látky, která se oddělí filtrací, 2x se promyje vždy 10 ml ethanolu a pak se suší při 45 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 7 g N--7-(3-flsrrfenoxy)-1,8--aftyrid-22-sy-42i-metrχУbe-nzamids o teplotě tání 151 °C.
2-Aiio-7272-ffuurrfe-ry)sll8-n-Latyridi- je možno získat následujícím způsobem.
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 37, avšak vychází se z 18 g 2-amino-72chlrr-1,8--aftyridi-s, 44,8 g 3·2flurrfe-rls a 13,2 g hydroxidu draselného’ ve formě pelet o ron-ce-raci 85 %.
Po zpracování hydroxidem sodným a po důkladném· promytí se získá 23,5 g výsledného produktu o teplotě tání 161 °C. Tento produkt se rozpuutí ve 120 ml vroucího αοβ^η^Γΐ^. Po 2 hodinách chlazení na teplotu 4 °C vykrysSalizsje pevná látka, která se oddálí filtrací, 2x se promyje vždy 10 ml acetorl-irils a pak se uuší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 16,5 g 2-aminnr27(з...fUurrfe-rxt)21,8-naf tyridinu o teplotě tání 165 °C.
Příklad 3*
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 14,3 g kyseliny 4-mithrxybenzrrvé, 15,2 g ΝΝ-karbonyldiimidazrUs a 15,2 g 2-amin-r-7(4--fUsrrferlrxy)-1,82 --aftttridi-s.
Vysrážením vodou se pak získá 22,6 g výsledného produktu o teplotě tání přibližně 70 °C. Tento produkt se rozpuutí ve 130 ml vroucího ethanolu. Pak se směs chladí 3 hodiny na teplotu 4 °C, čímž dojde k vykrystaUizrvá-í pevné látky, která se oddděí filtrací, 2x se promyje vždy 15 ml ethanolu a pak se suší při teplotě 25 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa.
Tímto způsobem se získá 17 g N-^-U-fluorfecoxy)-1,8-caftyrddcn22-yl]-ieme-hoxyeczfamidu o teplotě táH l00 °C. ‘ je možno získat následujícím způsobem.
Postupuje se analogickým způsobem jako v příkladu l, avšak vychází se ze 17,9 g 2-amino---cbeoo-i,8-nnftyridinu, 14,8 g l-fluoríenolu a 13,2 g hydroxidu draselného ve formě pelet o konccenraci 85 %. Směs se zahřívá 2 eodiny na t.eplotu 115 °C a pak se zpracovává způsobem, popsaným v přikaadu 1, čímž se získá 15,2 g 2-fminn-7-(41flstofenoxy)-1,8-nnatlrieins o teplotě tání 210 °C.
Píkl a
Pootupuje se obdobným způsobem jako v příkaadu 1, avšak vychází se z 16,1 g kyseainy 1-methoxybenzoové, 17,5 g NN-karbonyadiimidazolu a 18,5 g 2-a^ir^c^o-^_(2-c]^aorj^e^noxjy)-1,R-naftyridinu. Produkt, který se získá v mmoožsví ně 80 °C.
g vysrážením vodou má tepíotu tání přibaižTento produkt se rozpustí v 800 mí vroucího ku c^adí 15 hodin na tepíotu 4 °C, čímž dojcle k ethanolu. Pak se produkt v ethanolovém roztovykrysta aizov^í pevné l-átky, která se odděíěí hRaad, 2x se promyje vždy 20 ml etanolu a pak se suší při teplotě 10 °C za sníženého tlaku 0,67 kPa. Tímto způsobem se získá 17,8 g N-|[-“(2-chaotfenoxy)-1,8-ncatyriern-2-llJ-1-meteoxybnozaiids o ^ep].o^ě tání 190 °C.
2-Amnoo7-(2-chhorfenoxy)-1,8-naatyridin je možno získat násíedujícím způsobem.
Na teplo^u 120 °C se 1 hodioy zahřívá směs 17,9 g ^aminn-^y-clilor-l,8-noatyridins, 51,1 g 2-chlorfenols a 13,2 g hydroxidu draseiného ve formě pelet o konccnnraci 85 %. Získaná směs se vlije do 100 ml roztoku hydroxidu sodného o konccenraci která se oddděí filtrací a pak se promývá vodou do pH 7.
1N, čímž se vytvoří sraženina,
Pak se sraženina suší při teplotě 10 °C za sníženém tHku 20,6 g 2-aninoo7-(2-chlorfeooxy)-1,8-nnatyridins o tepiotě tání
0,067 kPa, Hmž se zíiská
166 °C.
Příklad 38
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkaadu 1, avšak vychází se z 9,7 g kyseainy 1-iethoxybnozoové, 10,1 g Ν,Ν'~kftbonyadiiiiefzoau a 12,1 g 2~fmino---(2-bromfnooxy)-1,8-naftyridinu. Vysrážením vodou se získá 17,6 g výtieenéeo produktu o teplotě tání přibližně 70 °C. Tento produkt se čisH cHormto^aHí na stoui^ci o průměru mm s obsahem 250 g kyssičníku křemičitého ϋehhlenchhoridu o středním průměru částic 0,010 až 0,063 mm a t]^c^spec se pak a mmthanoau v objemovém poměru 99:1 a odeebrají se frakce po vymývá směsí ml.
Frakce 5 až se odparří do suca při teplotě 10 °C za toržeoéeo Háku 1 kPa, Čímž se z^ká 10,1 g pevnělio výsledn^o produktu o tepiotě (sání př^Hža 70 °C. Takto z^kaný produkt se rozpi^E^s.í ve 27 0 ml vroucího ethano lu.
Pak se směs 3 hodiol clil^í na produktu, který se oddděí fitraací, Ю °C za toržnoéeo t^Laku 0,067 kPa. -nfftyredin-l-yl1-i-meohoxbnnnfamHu o teplot tání 183 teplotu 1 °C, Čímž k vykr^staHzov^í prnvnéa
2x se promyje vždy 15 ml ethano^ a pak se suší při teplotě Tímto zp^obem se získá 8,8 g N-^t--(2-bromfnooxy)-1,8°C.
2-Anino-7~(2-broifnooxy)-1,8-naftyridins je možno získat následujícím způsobem.
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkaadu 1, avšak vychází se z 19,7 g 2-amino-7-cel·or-1,8-nnatyrieins, 81,5 g 2-br^omte^(^lu a 15,15 g hydroxidu draselného ve formě pelet o koncentraci 85 %. Směs se 10 hodin zahřívá na teplotě 120 °C a pak se zpracovává způsobem, uvedeným v příkladě 4, čímž se získá 21,5 g výsledného produktu o teplotě tání 160 °C.
Tento produkt se čistí chromatografií na sloupci o průměru 45 mm s obsahem 300 g kysličníku křemičitého se středním průměrem částic 0,040 až 0,063 mm, sloupec se vymývá směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95:5, přičemž se odebírají frakce o objemu 100 ml.
Frakce 2 až 10 se odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa, čímž se získá 12,8 g 2-amino-7-(2-bromfenoxy)-1,8-naftyridinu o teplotě tání 206 °C.
Příklad 39
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 15 g kyseliny 4-methoxybenzoové, 16 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 15,6 g 2-amino-7-(2-methylfenoxy)-1,8-naftyridinu. Po vysrážení vodou se získá 19 g výsledného produktu o teplotě tání 50 °C.
Tento produkt se čistí chromatografií na sloupci o průměru 45 mm s obsahem 270 g kysličníku křemičitého se středním průměrem částic 0,040 až 0,063 mm, sloupec se vymývá čistým dichlormethanem. Odebírají se frakce o objemu 100 ml.
Frakce 3 až 40 se odpaří do sucha za sníženého tlaku 4 kPa při teplotě 40 °C, čímž se získá 14 g pevné látky o teplotě tání přibližně 50 °C. Tento produkt se rozpustí ve 120 ml vroucího ethanolu. Roztok se chladí 4 hodiny na teplotu 4 °C, načež se vykrystalizovaná pevná látka oddělí filtrací, promyje se 10 ml ethanolu, pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 11,1 g N-f7-(2-methylfenoxy)-1,8-naftyridin-2-ylJ-4-methoxybenzamidu o teplotě tání 153 °C.
2-Amino-7-(2-metholfenoxy)-1,8-naftyridinu, který je výchozím materiálem, se získá následujícím způsobem.
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 4, avšak vychází se ze 17,95 g 2-amino-7-chlor-l,8-naftyridinu, 43,2 g 2-methylfenolu a 13,2 g hydroxidu draselného ve formě pelet o koncentraci 85 %. Směs se zpracovává působením hydroxidu sodného a důkladnýi.i promytím, Čímž se získá 21,2 g produktu o teplotě tání 188 °C.
Tento produkt se rozpustí ve 100 ml vroucího acetonitrilu. Získaný roztok se 4 hodiny chladí na teplotu 4 °C, čímž dojde к vykrystalizování pevné látky. Tento pevný produkt se oddělí filtrací, promyje se 10 ml acetonitrilu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá celkem 15,6 g 2-amino-7-(2-methylfenoxy)-1,8-naftyridinu o teplotě tání 192 °C.
Příklad 40
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 8,5 g kyseliny 4-methoxybenzoové, 9 g N,N'-karbonyldiimidazolu a 9 g 2-amino-7-(3-methylfenoxy)-1,8-naftyridinu. Produkt, který se získá v množství 10 g po vysrážení vodou má teplotu tání 110 °C.
Tento produkt se čistí filtrací na sloupci o průměru 45 mm s obsahem 150 g kysličníku křemičitého se středním průměrem částic 0,040 až 0,063 mm, sloupec se vymývá čistým dichlor- ч methanem, přičemž se odebírají frakce o objemu 100 ml.
Frakce 1 až 30 se odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa, Čímž se získá 9 g pevné látky o teplotě tání 158 °C. Tento produkt se rozpustí ve 120 ml vroucího ethanolu. Vzniklý roztok se 4 hodiny chladí na teplotu 4 °C, čímž dojde к vykrystalizování pevné látky, která se oddělí filtrací, promyje se 10 ml ethanolu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa.
Tímto způsobem se získá celkem 7,2 g N-77-(3-me^l^поху)-1,8^Hyr^o-Ž-yi^-met!
oxybeozamidu o tepote tení 160 °C.
2-Anino-7-(3-methylfenoxy)-1,8-naftyridin je možno získat následujícím způsobem.
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkaadu 4, avšak vychází se z 17,95 g 2ιη^ίη(^-77 -doorl ,8··noatyridios, 43,2 g 3^6^^^00^ a 13,2 g hydroxidu draselného ve formě pelet o koncentraci 85 %. Směs se zpracovává působením hydroxidu sodného a promováním, čímž se získá 21,6 g produktu o tepote tení 148 °C, tento produkt se rozkutí ve 200 ml vrouc^o ttlylrcttáts.
Pak se rozhok 18 todin chladí na tepote 4 °C, čímž dojde ke krystal^ac^ pevné látky, k^erá se promyje po odfiarrov^í 10 ml ttlylrettátu a pak se suší při tepote 40 °C za sníženého taaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 9 g 2-rminoo77(37methlaftndxy)71,8-nartyridins o te^rh1 háoí
152 °C.
Příklad se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 16,7 g kyseliny 4-methoxybenzoové, 17,8 g N, N-karbmyldiimidazolu a 21,2 71,8-nnatyridinu. Reakční směs se vlije do vody a vzniklá dem.
Postupuje g 2-aminn-77(2,6-dimethylfenoxy)směs se .zpracuje s meehhyeenClori4 kPa, čímž se získá 33 g odjparku, který se roz^usí ve Ш ml vroucíbo acetonu. Roztok se clil^í 2 hodiny na tepotu 4 °C, čímž dojde k vykrystalizování pevné látky, která se odddlí filmcí, promyje se 10 ml acttdnu a pSk se suší při h^lot1 40 °C za so^en^o tlato 0,°67 kPa.
Organické fáze se odpaaí do sucha za sníženého Háku
Pak se teoho pevný podíl, zís^aný v mnnržsví 11,5 g při te^oté teoí 100 °C nechá překrystvrzovat z 50 ml acetonu, čímž se získá 9,1 g N--7-(2,67dimethylftnoxy)71,87noatyrid.in727 -ylj-^meteoyybenzamidu d tepote teoí 174 °C.
Výchozí 2-amino-7-(2,6-dίmethylftorxy)71,8-nnrtyridin je možno získat následujícím způsobem.
Postupuje se analogickým způsobem jako v příkaadu 4, avšak vychází se ze 17,95 g 2-amino-V-cHiorl^-naatyridinu, 48,6 g 2,6-dimethylfenolu a 13,2 g hydroxidu draselného ve formě pelet o konceenraci 85 %. Reakční směs se zpracovává působením hydroxidu sodného a promýváním, čímž se získá 24,8 g výsledného produktu o tepote tení 204 ° ЮдгаШ na sloupci rem částic 0,040 až
C. Tento produkt se čistí chromáo . průměru 45 mm s obsahem 460 g kysličníku křemičitého se středním průmě0,63 mm.
Sloupec se pak
100 ml. Frakce 1 až se získá 21,2 g 2-lrminoo7-(2,3-dimethylftnoxyJd^-naHyddnu o te^ot-1 hání 218 vymývá čistým mmehylenchlorddem, přčeemž se ode^iraí frakce o objemu 48 se odpairí do sucha při teplohě 40 °C za soleného Háku 4 kPa, čímž °C.
Příklad 42
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkaadu 1, avšak vychází se z 10,2 g kyseliny 4-methoxybenzoové, 10,9 g Ν/N-karbonyldiimidazolu a 13,4 g 2-rminnr77(2-mmthoxyftorxy)71,β-naftyričlinu. Vysušením vodou se získá 18 g produktu o t^loh1 teoí 167 °C.
Tento produkt se rozpustí hu 4 °C celkem 2 hrdiny. Pevoá
2x se promyje vždy 10 ml eteandlu a pak se suší při 45 Tímto způsobem se z^ská 14 g N-[77(2-mtt.loxyftnoxy)71,8-oaftyrid0n-2-yl]-4-ml0hoxbtnzaamidu v 400 ml vroucího ehhanolu a získaný roztok se chladí na teploláhka, která po tete době vyJcrystaluje, se odddí filtrad, °C za sní^^^ného taaku 0,067 kPa.
o teplotě tání v rozmezí 168 až 170 °C.
Příklad 43
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 15,9 g kyseliny 4-methoxybenzoové, 17,0 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 17,7 g 2-amino-7-(3-methoxyfenoxy)-1,8-naftyridinu. Po vysrážení vodou se z reakční směsi získá 12,1 g výsledného produktu o teplotě tání 148 °C.
Tento produkt se čistí filtrací na sloupci o průměru 45 mm s obsahem 180 g kysličníku křemičitého se středním průměrem částic 0,040 až 0,063 mm, sloupec se vymývá čistým dichlormethanem a odebírají se frakce o objemu 100 ml.
Frakce 1 až 50 se odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa, čímž se získá 10 g pevného výsledného produktu o teplotě tání 148 °C. Tento produkt se rozpustí ve 130 ml vroucího ethanolu. Vzniklý roztok se chladí 18 hodin na teplotu 4 °C, čímž dojde к vykrystalizování pevné látky, která se oddělí filtrací, promyje se 10 ml ethanolu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa.
Tímto způsobem se získá 9 g N-[7-(3-methoxyfenoxy)-1,8-naftyridin-2-yl]-4-methoxybenzamidu o teplotě tání 150 °C.
2-Amino-7-(3-methoxyfenoxy)-1,8-naftyridin, který je výchozím materiálem, je možno získat následujícím způsobem.
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 4, avšak vychází se ze 17,95 g 2-amino-7-chlor-1,8-naftyridinu, 49,6 g 3-methoxy-fenolu a 13,2 g hydroxidu draselného ve formě pelet o koncentraci 85 %. Směs se zpracovává působením hydroxidu sodného apromýváním, čímž se získá
23,8 g pevného produktu o teplotě tání 156 °C.
Tento produkt se rozpustí ve 200 ml vroucího ethanolu. Roztok se chladí 18 hodin na teplotu 4 °C, čímž dojde к vykrystalizování pevné látky, která se oddělí filtrací, promyje se 10 ml ethanolu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 17,7 g 2-amino-7-(3-methoxyfenoxy)-1,8-naftyridinu o teplotě tání 160 °C.
Příklad 44
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 9,5 g kyseliny 4-méthoxybenzoové, 10,2 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 10,7 g 2-amino-7-(4-methoxyfenoxy)-1,8-naftyridinu. Vysrážením vodou se získá z reakční směsi 14,3 g výsledného produktu o teplotě tání 106 °C. Tento produkt se čistí chromatografií na sloupci o průměru 35 mm s obsahem 200 g kysličníku křemičitého s průměrem částic 0,040 až 0,063 mm, sloupec se vymývá směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98:2, přičemž se odebírají frakce o objemu 50 ml. Frakce 22 až 28 se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 4 kPa, čímž se získá 10,8 g pevného produktu o teplotě tání 150 °C.
Tento produkt se rozpustí ve 250 ml vroucího ethanolu. Roztok se chladí 3 hodiny na teplotu 4 °C, čímž dojde к vykrystalizování pevné látky, která se oddělí filtrací, 2x se promyje vždy 10 ml ethanolu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá celkem 9 g N-f7-(4-methoxyfenoxy)-1,8-naftyridin-2-ylJ-4-methoxybenzamidu o teplotě tání 163 °C.
Příklad 45
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 3,6 g kyseliny 4-methoxybenzoové, 4,05 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 6,5 g 2-amino-(3-pyridyl)-7-oxy-l,823
-na ^iridinu. Vysrái cti i. onou se z reakční smmsí získá 3,9 g produktu o teplotě tání přibližně 110 °c.
Tento produkt se čistí chromaoorrafi na sloupci níku křemičitého se středním průměrem částic 0,040 až chlorédem a odebírají se frakce o objemu 50 ml.
o průměru
0,063 mm, nun s sloupec obsahem 80 g kysličse vymývá methylen16 až 28 se slijí a rrystalpcré látky o odpaří se do teplotě tání
Frakce 3,2 g pevné vroucího ethylacetátu. Tento roztok se pak 2 sucha za
174 °C. :
ho^n1 cMatH na teplotu 4 . sníženého
Produirt se tlaku 4
-ddelí a rozpuu^ °C.
kPa, čímž se získá se ve 125 ml
Vv Угг rs ali г o v a ný ettylacetátu a par se se získá celkem 2,5 g tání 184 °C.
se oddělí filtrací, 2y se promyje vždy 3 ' ml za snrženého tlaku 0,067 kPa. 'Twto způsobem pevný výsledný produkt suisí piř teplotě 50 °C N- ( 3-pyrpdy1 ) -7-oyy-1,e-na^yr^i-n-2-1!] -4i-met^h^oyybenzamidu o teplotě
Výchozí 2-aminno(3-pyrřdyl)-7-oxy-l,8-naftyriein je možno získat násleeujícím způsobem.
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 4, avšak vychAzi se ze 17,9 g 2-amino-7-chlor-1,8-naftyridinu, 38 g 3-hydroxypyridinu a 11,2 g hydroxidu draselného ve formě pelet o konncenraci 85 %. Vysrážením vodou se získá 4,7 g výsledného produktu, po extrakci etlylacetátem.
Tento produkt se pak rozpučí v 80 ml vroucího btlylacetátt. Získaný roztok se 3 hodiny chladí na teplotu 4 °C.
Wtrac^ 2x se promyje
Tímto způsobem se zrská
Dojde k vrkrystaliz-vání pevného výslečlného ^odu^^ který se oddě^ vždy 5 ml ь01^^™ a par se suší na vzduchu pří. teplo^ě 20 °C.
2,1 g 2~amino(3-pyrpdy 7-7-oxyy-,8-naf b^^^u o tep^tě tání 178 °C.
Příklad se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 4,6 g kyseliny 4-methoxybenzoové, 4,9 g Ν,Ν'-kaib-nyldimidaz-lu a 5,1 g 2-amino-(1^θϊ::0ιι1-4-ρίρβι:^γ1)-7-oyy-1,8-naatrrieint. Vysrážením vodou se získá 6,5 g výsledného produktu o teplotě tání př^ližně 80 °C.
Postupuje
Tento produkt se íoz^i^ssoí ve 100 ml meehilennhloridu, z roztoku se produkt extrahuje
100 ml kyseliny chlorovodíkové o konncenraci 2N, nm-thylenchloridu a pak se neutralizuje ;00 ml mebhhlencChoridt.
získaná vodná ml hydroxidu sodného fáze se 2y promyje vždy 50 ml o konccetraci 4N za přítomnooti
Organická fáze se promyje vodou a kPa při teplotě 40 °CC čímž se získá do sucha za sníženého tlaku vysuší, načež se odpaří 6,3 g amooWho výsledného produktu. Tento produkt se rozpučí v 50 ml vroucího mebhylcykl-heyanu. Roztok se 1 hodinu chladí na teplotu 20 ° čímž dojde promyje se 0,067 kPa.
C, k vykrystalizování pevného výsledného produktu. Tento produkt se odddlí filtrací, .'0 ' ml methylcy^ohexanu a pak se suší při teplot 50 °C za sníženého tla^
Tímto způsobem se získá 5,6 g N-[(l-methyl-4-pipeb·ieyl)-7-oxyr-,8-naftrriepn-2-rlJ-4“methox^benzamidu o teplot tání 200 °C.
Výchozí lamino- O.-me^h^^-ipeeidyXH^oyy-l^-na^^^in je možno získat následujícím způsobem. Postupuje se obdobným'způsobem jako v příkladu 29, avšak vychází se z 27 g 2-amÍ^o-7-chlo-il,8-naftriiepnt, 71 g 4-hydeoxyr--mebhlУpiperidinu a 8 g sodíku. Ke sm^s^i se přidá voda a pak se reakční směs extrahuje meehylenchloridem, čímž se získá 33,4 g amoofní pevné látky. '
Tato pevná látka se pak čistí chrnmeronrarfí na sloupci o průměru 60 mm s obsahem 335 g kysličníku křemičitého s průměrem část^ic 0,040 až 0,063 mm, sloupec se pak vymývá směsí meehylen-chloridu a meehanolu v objemovém poměru 90:10 a odebral se frakce o objemu 100 ml.
Frakce 12 až 35 se odpaaí do sucha za sníženého Háku 4 kPa, čímž se získá 10,4 g výsledného pevného ^o^ktu o t^eplot^ě tání ^^Mžně 100 °C. Tento produkt se roz^usí v 50 ml vrouc^o c^loliexanonu. Roztok se 1 hodinu clil^í na tejDlotiu 4 °C, čímž dojde k v^ryssal^o vání pevného produktu, který se ocdádlí fi.tta^cí, promyje se 20 ml cyklohexanu a pak se suší při teplotě 40 °C za sní^^ho tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se zHská 4,3 g 2-mmi^oo((.^e^b^L-juppe^^^-ox^l ,8-na^^^inu o tó^otě tání I74 °C.
Příklad 47
Postupuje se obdobným způsobem jako v případu 1, avšak vychází se z 13,3 g kyseliny --methoУkbeozoové, 12,9 g Ν,Ν'-karbonyliiieiiayolu a 8,9 g 2-aminon77cClon“l,8-nartkriiint. Vysrážením vodou se 15,3 g výsledn^o ^oduktu o teplotě t^í ^^l^ně 170 °C.
Tento produkt se rozpučí v 500 ml vroucího rcctoniΠrtlt. Pak se roztok chladí 16 hodin na tejalotu 4 °C čímž dojde k vykrystalizoval pevného ^otoktu který se oďctélí ^l^ac^ 3x se promyje vídk 25 ml a pak se suší při te^ot^ě 40 °C za Ualcu
0,067 kPa.
Tímto způsobem se získá 8 g N-(7-cClontl ^-naftyridin^-y j)---ehhoxybenyrLeidt o teplotě tán 208 °C. .
Příklad 48
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, vychází se z 8 g kyseliny 4-ethoxybenzoové, 7,8 g Ν,Ν-krrbonyl·iiieiirynl·t a 5,6 g 2-rminon7-metthnykl ,8-nnrtyriiiot. Vyrážením vodou se 9,4 g výsledn^o ^otoktu o tieplotLě t^ní 74 °C.
Tento produkt se rozpučí v 94 ml vroucího Roztok se chladí 3 hodiny na teplotu 4 °C čímž dojde k vkkrkstrlyzovloí pevné ^tty, ^erá se oáctélí 3x se promyje vždy 20 ml a pak se suší při ^eplo^ě 30 °C za sn^en^o Halu
0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 7 g N-(7-eeetc)oykl ,8--naftktidπ-2-ky-)-t-hnУksytnyraeiit o teplotě tání 145 °C.
Příklad 49
Postupuje se obdobným způsobem jako v přík^ču 1, avšak vychází se z 15,5 g kyseliny --bttoxkbenzoové, 12,9 g Ν,N'-krtbonyliiieiiaynlu a 8,9 g 2-aminon77cCloo-l ,8-nartk:tiiint. Vksrážením vodou se z^ská 18 g výsledn^o ^o^ktu o t^eplot^ě ^ní I40 °c.
Tento produkt se pak čistí chrnmeronraaií na sloupei o průměru 40 mm s obsahem 200 g kysličníku křemičitého o průměru částic 0,063 až 0,2 mm, sloupec se pak vymývá eethhltnchlnrďdem a nditSrarí se frakce o objemu 60 ml. Frakce 8 až 12 se odpal:! do sucha za sníženého tlaku 4 kPa, čímž se získá 6,2 g N-(7-cClcotl,8-oaftytiiiπ-2-yl)---btnoxybenyreidu o teplotě tán 197 °C.
Příklad 50
Postupuje se obdobným způsobem jako v p^í^adu 1, avšak vychází se z 16,6 g kyseliny 3,e-meehklnxУSexkbenvéOvé, 16,2 g Ν,N'-latSonyliiieiiaУolt a 11,7 g 2-rrmnon7-cCloo-l,8-naft^^inu. Vksrá^ním vodou se z^tá z rea^ní sm^i 15,7 g produktu o t-e^otě ^ní 256 °C.
Tento produkt se rozpučí v 1 000 ml 1-propmolu. Roztok se chladí 16 hodin na teplotu ;?5 °C, čímž dojde к vykrystalizování pevného výsledného produktu, který se oddělí filtrací,
3x se promyje vždy 20 ml 1-propanolu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku
0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 8,4 g N-(7-chlor-1,8-naftyridin-2-yl)-3,4-methylendioxybenzamidu o teplotě tání 256 °C.
Příklad 51
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 6,6 g kyseliny
3-dimethylaminobenzoové, 6,5 g N,N'-karbonyldiimidazolu a 5,4 g 2-amino-7-chlor-l,8-naftyridinu. Vysrážením vodou se z reakční směsi získá 9 g pevného výsledného produktu o teplotě tání 212 °C.
Tento produkt se rozpustí ve 400 ml vroucího acetonitrilu. Vzniklý roztok se chladí 3 hodiny na teplotu 4 °C, čímž dojde к vykrystalizování pevného produktu, který se oddělí filtrací, 3x se promyje vždy 20 ml acetonitrilu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá celkem 6,2 g N-(7-chlor-l,8-naftyridin-2-yl)-3-dimethylaminobenzamidu o teplotě tání 215 °C.
Příklad 52
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 18,6 g kyseliny
3-dimethylaminobenzoové, 17,8 g N,N'-karbonyldiimidazolu a 12,3 g 2-amino-7-methoxy-l,8-naftyridinu. Vysrážením vodou se získá 24,7 g produktu o teplotě tání 82 až 84 °C.
Tento produkt se čistí chromatografií na sloupci o průměru 4,5 cm s obsahem 220 g kysličníku křemičitého s průměrnou velikostí částic 0,040 až 0,063 mm. Sloupec se vymývá směsí dichlormethanu a methanolu v objemovém poměru 98:2.
Odebírají se frakce o objemu 100 ml, frakce 7 až 22 se slijí a odpaří se do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa, čímž se získá 24 g pevné látky o teplotě tání 90 °C. Tento produkt se rozpustí ve 20 ml vroucího acetonitrilu. Získaný roztok se 1 hodinu chladí na teplotu 4 °C, čímž dojde к vykrystalizování pevné látky, která se oddělí filtrací, 2x se promyje vždy 10 ml isopropyloxidu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 65 Pa.
Tímto způsobem se získá 5,7 g N-(7-methoxy-1,8-naftyridin-2-yl)-3-dimtehylaminobenzamidu o teplotě tání 130 °C.
Příklad 53
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 23,1 g kyseliny
3-dimethylaminobenzoové, 22,7 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 23,7 g 2-amino-7-fenoxy-1,8-naftyridinu. Výsledný produkt, který se v množství 44 g při teplotě tání 90 °C získá vysrážením vodou, se rozpustí v 1 000 ml vroucího acetonitrilu. Získaný roztok se chladí 3 hodiny na teplotu 4 °C, Čímž dojde к vykrystalizování pevné látky, která se oddělí filtrací, 3x se promyje vždy 50 ml acetonitrilu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 32 g N-(7-fenoxy-l,8-naftyridin-2-yl)-3-dimethylaminobenzamidu o teplotě tání .120 °C.
Příklad 54
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 3,7 g kyseliny nikotinové, 4,9 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 3,6 g 2-amino-7-chlor-l,8-naftyridinu. Produkt, který se z reakční směsi vysráží, se oddělí filtrací, 3x se promyje vždy 20 ml tetrahydrofuranu, pak se promyje ještě třikrát vždy 50 ml vody a pak se suší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 4,75 g výsledného produktu o teplotě tání 200 °C.
Tento produkt sv rozpi^^s^-í ve 435 ml ar-scíh- u^eZooй:lt.ls. Vzzáklý roztok sv 2 hodiny chladí na teplotu 4 °C tamž ^jde k atχrtstxlZzoaátí pevné kteta sv oddžtaí Hltaicí, lřikfál sv promyje vždy 20 ml xchZozatlils a pak se suší při tzplota 50 °C za taížeanho tlata 0,067 kPa. Tímto způsobem sv získá 3,9 g N-(7~chio-tl,8-naltytidan-2-yl)-3-tt’ridкltb-botyamiis o teplota taní 200 °C.
Příklad 5'
Postupuje sv obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází sv z 7,4 g kyseliny aik-tan-an, 9,7 g Ν,Ν'-karb-nyliaimaiaz-lu a 7 g 2-amanao7-ϊnmehh-ytl,8-nalttriiaas. Reakční směs sv z filtruje, výsledný produkt se promyje vodou a usuší, čímž sv získá 10,3 g pevné ta^talicta látky o tzplota 245 °C, atta-řean v průběhu reatae.
Tento výsledný produkt sv rozpuusí v 900 ml vroucího ^propano^. Vzztklý roztok se c^ata 3 ^di^ na ta^otu 4 °C, čímž tojfe k vykrystalizoval pevnn látky, kteta sv oddtaí Hkaac^ tažtal sv promyje vž^ 20 ml ^^o^nolu a pak sv suší při ta^ota 50 °C za snženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá celkem 8,7 g ^^πΙ^^^-Π-2^4ta^^idilkataxxamtau o ta^ota taní 247 °C.
Příklad 56 i
Postupuje sv obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází sv z 1,7 g kyseliny 6lmeeho-yypridin-3-kxrb-yyl-an, 1,8 g Ν,Ν'-kxrb-nyliiimiixz(-ls a 1,95 g 2-amina-7-cCio--l ,8-naftttiiins. tamto způsobvm sv získá 2,5 g výsledtata ^o^ktu o teplota taní 270 °C. Tento produkt sv t-zpusS.Í ve 190 ml směsi iimethylOormxmiis a mmthxnolu v objemovém poměru 1:6.
Směs sv 1 hodinu cHacta na tvplotu 4 °C, tamž dojde k atkrystxlizoaáaí látky, která sv odddlí filiací, dvakrát sv promne vždy 10 ml mmthanolu a pak se suší při teplotě 40 °C za sažen^o taaku 0,067 křá. tamto způsobem se ztata 2,1 g N-H-chtaota ^-nntayrtain-2-yl)---meth-)Уy-3-pyrinnkχrb-yχamniu o ta^ota taní 270 °C.
Výchozí kYseliaa 6-methhxyt-зpptidiakxrboyyloan sv získá následujícím způsobem.
K suspenzi 4,15 g kyselity 6-hhlztl·3-ptridakkabbzyylzan vn 40 ml mmthanolu se přidá ml mmthanolového roztoku meZhhlátu sodíku o konccnaraci 4M. Vzntklá směs sv zahřívá 60 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem.
Rozppoutědlo sn oddintiluje za sníženého tlaku 4 kPa. Odparek sn smísí sn 100 ml densilované vody a směs sv okyseVÍ na pH 5 přidáním vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové o koacentraci 11,9 M. Vznikne sraženina, která sn odddlí filiací, pětkrát sv promyjn vždy 10 ml destiZovaan vody a pak sv suší ta vzduchu. Tímto způsobem sv získá 3,3 g kyseliny 6-methoxy-3-ptridnakarbzyylzan o teplota tatí 180 °C.
Příklad 57
Pzstupujn sv obdobným způsobem jako v příkladu ' 1, avšak vychází sv z 4,7 g kyseliny 6-meehhzytlзpptidinкxrbzyyizan, 4,9 g Ν,Ν'-kxtbznyliaamiixzzlu a 9,1 g 2-xmintzl--entzytl,8nalttrniins. Vysrážením vodou sv z reakcí emmlϊi získá 11 g výsledného produktu o teplotě látí 115 °C.
Tento produkt sv rozpuutí v 50 ml vroucího achZozatlils. Vzzáklý roztok sn chladí 10 ho(Пп ta ta^otu 20 °C tamž dzjde k vykrystalizoval pevπn látky, kteta sn odádlí fiKaac^ tažta. sn promyje vždy 10 ml iasszprzptletletu a pak sn suší při ta^ota 30 °C za stŽeněta ‘ tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem sv získá 7 g N-(7-fztooytl -6-methzyy-3-pyridtкχrbZyχamndu o te^ota tatí 115 až 120 °C.
Příklad 58
Postupuje se obdobným způsobem jako v ργ^13^ 1, avšak vychází se z 9 g kyseliny 2-thioftnkarroxylové, 11,3 g Ν ,Ν-karbidy ГСШСг^^ a 9,5 g --aIninar7-cClor-С,8-naftrrieiat. Vysráženim vodou se z reakční směsi získá 9,6 g výsledného produktu o teplotě tání 242 °C. Tento produkt se rozpiusí v 700 ml vroucího ethano!!
Roztok se cMate 1 hodinu na teploto 4 °C čími fojte k vykrystalizoval pevné l^k1, která se ^^c^d^ěí fitraací, dvakrát se promyje vidy 25 ml ethano^ a pak se suší při teplotě 40 °C za sn^en^ 0,067 kPa. Imto zp^otem se získá 7,5 g ^и-сМоа-,8-naftyrieiaс2-уГ)-2-hhrotakarrroxaπliet o teplotč tání 244 °C.
Příklad 59
Pootupuje se obdobným způsobem jako v přrtladt 1, avšakv ychází se z 16 g kyseliny 3-thiottnkarroxylové, 20,1 g Ν,Ν'-karbona 16,8 g 2-amiaao7-cC].oo-С,8-aaltrrieiat. Vysráiením eeakčn2 směsi. zteJcá 10,2 g poodukuu o tepooěě táa2 250 CC.
vodou se z
Tento na teplotu se promyje
Tímto způsobem tání 254 °C.
р^о^пИ se °C, čímž vždy 225 ml se získá 7,5 g ^Π-οΜο^ΐ ,8laattrtieiac--yr)-3-thOotntatrOoxaiidt o teplotě ^zpustí v 980 ml УшисЮ fhttonattilu . Roztok se chaadí 2 hodnny dtodde к írktrstalirováaí pevné látky, keeáá se ote^í Hltaccí, dvakrát a pa)o se susií pří tephtěě 400 °C n snienéého OI^u 0°677 kPa.
P Píkl a d se obdobným způsobem jako v příkladt 1, avšak vychází se ze 14 g kyseliny
Pootupuje
2-lthioeeatarroxylrvé, 17,8 g ΝΝ-ka^oayldiimidazolu a 12,3 g 2-aiiaor7-metthoyrС ,8-naftyridinu. Vysrážením vodou se z reakční smměi získá 19,5 g výsledného produktu o teplotě tání 216 °C. Tento protekt se rozpustí v 750 ml vrouc^o °C, čímž fojte k vykrystalizování pevné vidy 25 ml tthanolt a pak se suší při Vzilaкlý toitot se chlacH 3 tad^ na teplote 4 látky, která se o^<^^ě.í fitraací, dvakrát se promyje teplote 40 °C za sn^en^o tla^ 0,067 kPa. Tímto způsobem se zjte^ 15^ g N·7--mtt^hoyrc,8c caaftyrieia-l--yr)-2-throtnkaarOoxamieu o teplote tteí 22° °C.
Příklad 61
Postupuje se obdobným způsobem jako v ρřrkfadt 1, avšak vychází se z 4 g kyseliny 2-thiottntarroxylové, 5,1 g Ν,Ν'-katronyleiimidaiolt a 7 g 2lfminao7-cCloo-С,8-naftrrieiat. Vysrážením vodou se z reatóní produkt se rozpučí ve smměi 8^
150 ml vroucího g výsledn^o mme.haaolu.
^ofoktu o teplotá t^ání 175 °C. Tento °C čímž fojte k vykrystalizovteí pevné vidy 10 ml metthaaolu a pak se suší při V2zi.klý roztek se látky, která se oddetí teplotá 40 °C za saržtného tla^ 0,067 kPa. í^mto způsobem se 6 g ^P^enco^1,8-nafty- tieiac--yr)-2-thooeataarooxaiiet o teplote t^ání 176 °C.
3 hodiny chla^ fitraací, třikrát se promyje na teploto 4
Příklad 62
Postupuje se obdobným způsobem jáiko v příkfaet 1, avšak vychází se z 5 g kyseliny 3-thiottatarroxylové, 6,3 g ' Ν,Ν-karronyleiiiieairlt a 8,3 g 2-laminnoС--ennrχrС ,8-^^^1^.
g proetъ.tt o tepLotě t^í 110 °,
Vysráien2m vofou se zte^ 1^6 ^otektu o teplote tání 110 °C.
Tento produkt se rozpučí ny na teploto 4 °C čímž fojte ml vroucího lChe<toatt‘i0l. Vzzáklý roztok se chladí 2 hodivy)^]^t^í^staLi;^ovámí pevné Ы^1, která se odd^í fitrffcí, v
třikrát se promyje vždy 10 mi diisopropyletheru a pak se suší při teplotě 35 °C za sníženého tlaku 0,067 . kPa. Tímto způsobem se získá 8,2 g N-(7-fenoxyyl,8-naftyridin-2-yl)-3-hhiofenkarboxamidu o teplotě tání 9 5 °C.
Příklad 63
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 4,1 g kyseliny
5-mehУyl-2-tXffekarbxboxolové, 5,6 g NN^-karbony ldiimidazolu a 4,85 g 2-amiíeχl-cCloχll ,8^a^rWinu, Získá se 3,8 g výsledném produktu o teplotě tání 220 °C.
Tento produkt se rozpustí ve 150 ml vroucího acetoonirilu. Vzniklý roztok se chladí hodiny na teplotu 4 °C, čímž dojde k vykrystalizování pevné látky, která se odděěí filtrací, dvakrát se promyje vždy 10 ml acetointrilu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,066 kPa. Tímto způsobem se získá 3,1 g N-n-cHoo-l ,8-naatsriěie-2-s0)-5-methyl-2-tlixffekarboxamidu o teplotě tání 222 °C.
PPíklad 64
Postupuje se obdobným způsobem jako.v příkladu 1, avšak vychází se z 8,95 g kyseliny 2sfaeknkbrboxχlové, 12,8 g Ν,Ν'-karbxnyldiimidazxOs a 10,5 g 2-aminoχ7-meetlxχsl,8-naftsliěieu. Vysrážením vodou se z reakční směsi získá 15,5 g produktu o teplotě tání 199 °C. Tento produkt se rozpuutí v 500 ml vroucího ethanelu.
Vzniklý roztok se chladí 2 hodiny na teplotu 4 °C, čímž dojde k vykrystalizování pevné látky, která se oddělí filtrací, dvakrát se promyje vždy 10 ml ethan^-lu a pak se suší při teplotě 45 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 13,5 g N-^-meetnoxyl,8-eaftsriěie-2-yl)-2l·Suannkarboxamids o teplotě tání 201 °C.
Příklad 65
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 7,5 g kyseliny
2- Ourankarboxylové, 10,9 g Ν,Ν'-karbxnylěiimiěazxlu a 11,9 g 2lamineχl7-enexχsl,8-naftsriěieu. Vysrážením vodou se získá 155 g prokletu o toploto toní 164 °C. Tento ^o^kt se rozpuutí ve 200 ml vroucího ethanolu.
Vzniklý roztok se chladí 2 hodiny na teplotu 4 °C, čímž dojde k vykrystalizování pevné ^tty, která se odeté!.! fi].trací, promyje se 15 ml etoanolu a pak se suší při toptoto 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 14,4 g N-(7-Ofeoχysl,8-eaOtSlίěie-2-yl)-^fuannJaabloyxamidu o toptoto tání 167 °C.
P ř í k 1 a d 66
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 7,5 g kyseliny
3- Ourankarboxylové, 13,9 g Ν,Ν'-karbxnylěiimiěazxOu a 11,9 g 2lamineχl7-enoxχsl ,8-naatsriěief. Vysrážením vo^u se z^ká 13 ·g pro^kto o toploto tání р^^гХп1 90 C. Tento ^o^kt se rozpuutí v 80 ml vroucího acetoxetri0f. Vzniklý roztok se chladí během hodiny na teplotu °C, čímž dojde k vykrystalizování pevné látky,·která se xddělí filtrací, dvakrát se promyje vždy 10 ml acetoxetrilf a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá 10,7 g N-(7-Ofeoxχ-l,8-eaftχrěde-2-syl)-OflaeankarXxaamiěf o teplotě tání 102 °C.
Příklad 67
K roztoku 12 g kyseliny 6-mefhySppsidazin-3-karbxxy0xvé ve 250 ml bezvodého tftralsěrxOuranu se přidá 20 g Ν,Ν'-karbonyydiimidazolu. Je možno pozorovat pomalý vývoj plynu. Pak se směs míchá při teplotě přibližně 20 oC tak dlouho, až se plyn přestane vyvíjet. Pak se přidá g 2-amitnnl7-htyn-l ,8-naftyri-dinu a mte^í^ϊáУ 2 0 zahřívá 20 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. ,
Vznikne sraženina, která se oddělí filtrací, promyje se ethano^m, usuší se na vzduchu a pak se extrahuje 1 000 ml tsnprnpannls při teplotě varu pod zpětným chladičem v extrakčním zařízení celkem 20 hodin.
Pak se reakční směs clilacH 2 hod^y na toptoto 4 °C, címž toje к vysrážení pevné atky z isnprnpannln)vétn prostředí. Tato pevná látka se o^c^e^ě.í filtrací a pak se rozpuutí ve 300 ml ěim^tttyyf(rmamtdu, zahMto^ na toptoto 120 °C.
Získaný roztok se cWaťH 3 h<odiny na tepůtu 4 °C, čímž toje k vykkystaWzová^ pevné látky, která se oddělí filtrací, dvakrát se promyje vždy 20 ml methanolu a pak se suší při te^otě 0 °C za sn^eného tlaku 0,067 kPa. Tímto způsokem se získá 4,5 g N (7-ch^oW,8-naf t^ain-ž-y l)-6-me thy l-3-pyrídaznkkryno^amiěs o te^otě 258 °C.
Příklad 68
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 8, avšak vychází se z 10,7 g 2-amino-7lCtУorlCtiioУiis ve 120 ml bezvodého pyridinu a z 15,5 g УenzooSyCtoridu. Vysrážením vodou se získá 16 g ^oduktu o teplotě tání I27 °C. Tento produkt se o^c^€?l-í filt^i^ací a pak se rozpustí v 1 000 ml vroucího cyklohexanu.
Vzznklý roztok se 1 hodinu ctlaěr na teplotu 4 °C čímž toj^ к vykkystaytzování pevné látk^ která se o^<^d^).í n^rad a pak se suší při toRotě 45 °C za snl^ené^ tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se získá Г2,9 g prostu o tep^ě tání I30 °C.
Tento produkt se nechá znovu krystalizovat rozpuštěním produktu v 60 ml vroucího acetonitnlu s následným cŮazením roztoku 1 hodinu na U^otu 4 °C. Doňde k vykrystaHzováW pevné látky, která se o^<^€^ě^;í filtrací, dvakrát se promyje vždy 5 ml acetonu a pak se suší při eepУneě 40 °C za sn^enětoo tlaku 0,067 kPa. Tímto způsobem se zííská 9 g N- (7-chlor-2-chino^ lWnzzamau o to^o^ toní; 133 °C.
P říkla d 69
Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se ze 14 g kyseliny 2-lfluorbenznnvé, 16,2 g Ν,Ν'-karУnnylěiimiěaznls a 13,7 g 2-aminoo7-methonχsl,8-naftsriěins. Po v^!^:rážení vodou se tímto způsobem získá 22 g výsledn^o pro^^u s topl-otou eání 181 °C, produkt se rozpustr ve 350 ml vroucího acetornirilu.
Po 3 hodinář ch;Lazení na tepotu 4 °C se vykrystaWzovaná pevná látka o^(^€í).í hUrach dvakrát se promyje vžěy 15 ml acetornt-rzau a pak se suš^í při 45 °C za sn^eněko
0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 20 g N (7-meehon:χsl ,8-nafeyriěin-2-yl·)2l_slцorbnzaamiěu o eeploeě tání 183 °C.
Obdobným způsobem je možno získat i následnicí výsledné látky:
N-(7 ltsdrnχymetets-l1,8-nafesrtěi.nl2-sl)l4l-meehoxyУenzamid o teptotě eáir 218 °C.
N-(7-chtonrl/8-nafesrlíinl2-lsl)l12,5,6-tetrahyěrn-l-sytčdnkкrynχχamiě o teplotě tání 173 °C.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které obsahuuí sloučeninu obecného vzorce I, v čistém stavu nebo ve formě směěi, v níž je smísena s pomocnými činidly, ředidly a/nebo je povlékána. Tyto farmaceutické prostředky je možno podávat perorálně, rektálně, parenterálně nebo kůží.
Z pevných prostředků pro perorální podání je možno uvést tablety, pilulky, prášky, obvykle se nachhzející v·želatňnové kappSi nebo granule. V těchto prostředcích je účinná látka, vyrobená způsobem podle vynálezu, smísená s jedním nebo větším počtem inertních ředidel, jako jsou sa^hi^irosa, laktosa nebo škrob. Prostředek může také obsahovat další látky, nappíklad kluzné látky, jako stearát hořečnatý.
Z kapalných prostředků pro perorální podání je možno w^<^jst emuuee, přijatelné e farmaceutického hlediska, roztoku, suspenze, sirupy a elixíry, které rovněž obsahují inertní ředidlo, například vodu, nebo parafinový olej. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat ještě další látky, ^^{^p^jíkl^ad zvláčňovadla, sladidla nebo aromaaické látky.
Prostředky pro -parennerální podání mohou být zejména steeilní roztoky vodné nebo nevodné povahy, suspenze nebo uuuIzu. Jako rozpouštědlo nebo nosné prostředí je možno užít propylenglykol, polyethylenglykol, rostlinné oleje, zejména olivový olej nebo organické estery, vhodné pro injekční podání, nappíklad ethyloleát.
Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat pomocné látky, zejména zvláčňovadla, eirnugátory a dispergační činidla. Steeiliaace se může provádět různým způsobem, nappíklad průchodem přes baateeiologický filtr, přidáním s te r^^ačních činidel, ozářením nebo zahřátím. Je také možno připravit steeilní pevné prášky, které je pak možno roippjSit těsně před pouštím ve sterilní vodě nebo v jakémkoiv jiném sterHním iněekčnm prostředí.
Prostředky pro rektální podání jsou čípky, které mohou obsahovat kromě účinné látky ještě nosiče, nappíklad kakaové máálo nebo jiný materiál, pro výrobu čípků.
Prostředky, pro kožní podání jsou krémy, emulze a maazái, v nichž je účinná látka spojena s kapalným nebo pastovitým nosičem, s výhodou takovým, který usnadňuje vstřebávání účinné látky kůží.
Farmaacutické prostředky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu jsou zvláště vhodné v lékařství jako prostředky, odstraňuuici úzkost, vyvoláν^Ιοί spánek, jako protikřečové látky, anniepileptika a myorelaxační látky, v některých případech je možno je užít také jako prostředek infekcím a prostředek pro povzbuzení imunologického systému.
Dávky, v lékařství závisí na požadovaném účinku a na trvání léčby. Obvykle se poHybuuí v rriu^l^:í 10 až 500 mg denně při perorálnm podání u dospělého.
Veeikost dávky závisí rovněž na věku a h]mrtoosi nemocného a na ostatních obvyklých faktorech.
V dalších příkaadech budou uvedeny možnos! potužií některých sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu v lékových formách.
Příklad A
Běžným způsobem je možno připravit tablety, které obsea^í 10 mg účinné látky tak, že se na jednu tabletu užije názSedsjící imnožtví jednon^ých složek
N-(7--hUoorl,8-naftoriSii-2-yl)-4-eUhoxybunzhuid 0,010 g škrob 0,200 g vysrážený kysličník křemliitý 0,036 g stearát hořečnatý 0,004 g
P ř í o 1 ad B
Běžným způsobem je možno připravit tablety, které obsahuuí 10 mg účinné látky tak, že se na jednu tabletu užije následující mnnřství jednotlivých složek:
N- (7-ihltr-1,8-naitkriSin-2-yl)-f-USrsebenlamid 0,010 g škrob 0,200 g vysrážený kysličník křemičitý 0,036 g stearát hořečnatý 0,004 g
P ř í k 1 ad C
Běžným způsobem je možno připravit tablety, které obsahuuí 10 mg účinné látky tak, že se na jednu tabletu užije následující mun^^í jednotlivých složek:
N-(7-methoxy-1,8-nafesriěioa2-sl)cyklhprhpaokarboxamid 0,010 g škrob 0,200 g vysrážený kysličník křemičitý 0,036 g stearát horečnatý 0,004 g
Běžným způsobem je m^žno připravit tablety, které 10 mg účinné látky tak, že se na jednu tabletu užije n^í^le^uuící mun^^í jednotlivých složek:
N-(7-mebhojysa ,8-)naftsriěin-2-yl)2a--thfó0elkabhoxamid 0,010 g škrob 0,200 g vysrážený kysličník křemičitý 0,036 g stearát h^iřečnatý 0,004 g
Claims (2)
1. Způsob výroby nových subjstiiu^c^x^a^r^ých amidů obecného vzorce o a CONH a Het (I) kde
přieemž v případ1, že Het znamená 2-^^0^ 1, má R odlišný význam od fenylového zbytku, a alkylové zbytky a alkylové iássi jiných zbytků jsou přímé nebo rozv1tvteé a rbsaheSí 1 až 4 atomy uhlíku, vyznaaijící se tím, že se působí kyselinou obecného vzorce II r - COOH (II) kde má svrchu uvedený význam, nebo reaktivním derivátem této kyseliny na amin obecného vzorce III
H2N - Het (III) kde Het má svrchu uvedený význam, načež se popřípad1 odstraní popřípadě přítoon^né ochranné skupiny, nebo se při výro^ produktu, v némž symbol Het obsahuje eydroxyoethylový zbytek, redukuje odpo^ídaící aldehyd.
2. Způsob podle bodu 1, pro výrobu nových derivátů amidu obecného vzorce I
R - CONH - Het (I) kde
R znamená cykloalkyl o 3 nebo 4 atomech uhlíku, fen/l, popřípad1 sbbstibuovaeý atomem fluoru v poloze 2, 3 nebo 4, alkyoovým zbytkem nebo alkoxytkupdeou v poloze 3 nebo 4, nebo o-thylmedirxytkupdeob v poloze 3 nebo 4, nebo h^terocyklický zbytek ze skupiny l-pyridyl nebo tldteyl, vždy popřípad1 ^ЬуНtuovaný al^kyo^^^^^m zbytkem nebo alkrxrtkupdeob a
Het znamená 2-chieoryl nebo i,8-nelfyrtdde-2-yr, vždy popřípad1 tubstiUuovaeý v poloze 7 atomem halogenu, alkyoovým zbytkem nebo alkrxyskbpdeob, př^emž v případ1, že Het znamená ž^chno^l, má R odlišný význam od fteylovéeo zbytku, a alkylové zbytky a alkylové iássi jiných zbytků mail přímý nebo ^zvU^ený a obsahuuí
1 až 4 atomy uhlíku, vrznaaiSící se tím, že se působí kyselinou obecného vzorce II
R - COOH (II) kde R má svrchu uvedený význam, nebo reaktivním itriváteo této kyseliny na amin obecného vzorce III
H2N - Het (XII) kde Het má svrchu uvedený význam.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8411442A FR2567887B1 (fr) | 1984-07-19 | 1984-07-19 | Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS253730B2 true CS253730B2 (en) | 1987-12-17 |
Family
ID=9306273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS855344A CS253730B2 (en) | 1984-07-19 | 1985-07-18 | Process for preparing new substituted amides |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4642308A (cs) |
| EP (1) | EP0172083B1 (cs) |
| JP (1) | JPS6163656A (cs) |
| KR (1) | KR860001100A (cs) |
| AT (1) | ATE33652T1 (cs) |
| AU (1) | AU572672B2 (cs) |
| CA (1) | CA1224787A (cs) |
| CS (1) | CS253730B2 (cs) |
| DD (1) | DD240011A5 (cs) |
| DE (1) | DE3562250D1 (cs) |
| DK (1) | DK327285A (cs) |
| ES (1) | ES8604584A1 (cs) |
| FI (1) | FI79313C (cs) |
| FR (1) | FR2567887B1 (cs) |
| GR (1) | GR851774B (cs) |
| HU (1) | HU199802B (cs) |
| IL (1) | IL75817A (cs) |
| MA (1) | MA20487A1 (cs) |
| NO (1) | NO161673C (cs) |
| NZ (1) | NZ212764A (cs) |
| OA (1) | OA08069A (cs) |
| PH (1) | PH21301A (cs) |
| PL (1) | PL145331B1 (cs) |
| PT (1) | PT80840B (cs) |
| SU (1) | SU1417797A3 (cs) |
| YU (1) | YU118785A (cs) |
| ZA (1) | ZA855409B (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0208621B1 (fr) * | 1985-07-11 | 1989-04-12 | Rhone-Poulenc Sante | Amides substitués, leur préparation et compositions qui les contiennent |
| FR2592882B2 (fr) * | 1986-01-16 | 1988-03-11 | Rhone Poulenc Sante | Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent |
| US4753941A (en) * | 1986-01-16 | 1988-06-28 | Rhone-Poulenc Sante | Amides based on certain 1,8-naphtyridine-2-amines useful as anxiolytics |
| US5197518A (en) * | 1991-06-27 | 1993-03-30 | Double Containment Systems | Centering support assembly for double containment pipe systems |
| GB9711257D0 (en) | 1997-05-30 | 1997-07-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US6340690B1 (en) * | 1999-02-22 | 2002-01-22 | Bio-Chem Pharma Inc. | Antiviral methods using [1,8]naphthyridine derivatives |
| WO2005046683A1 (en) | 2003-10-07 | 2005-05-26 | Renovis, Inc. | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same |
| US7576099B2 (en) | 2005-02-28 | 2009-08-18 | Renovis, Inc. | Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same |
| US20080300243A1 (en) * | 2005-02-28 | 2008-12-04 | Kelly Michael G | Amide Derivatives as Ion-Channel Ligands and Pharmaceutical Compositions and Methods of Using the Same |
| US20150011569A1 (en) * | 2011-12-15 | 2015-01-08 | Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Drexel University College Of Medicine | NOVEL P13K p110 INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF |
| CN105646487B (zh) * | 2016-03-15 | 2017-12-05 | 红河学院 | 一类溴代1,8‑萘啶衍生物及其制备方法 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB661515A (en) * | 1948-08-31 | 1951-11-21 | Cilag Ltd | Process for the production of naphthyridine derivatives |
| FR1006725A (fr) * | 1948-08-31 | 1952-04-28 | Cilag Spa | Nouveaux dérivés de la naphtyridine et procédé pour leur préparation |
| US3389142A (en) * | 1966-09-29 | 1968-06-18 | Bristol Myers Co | Esters of 2-substituted 1, 2-dihydroquinoline-nu-carboxylic acids and thione acids |
| US3576809A (en) * | 1968-05-06 | 1971-04-27 | Miles Lab | 2-substituted derivatives of 6-methoxyquinoline |
| US3624097A (en) * | 1969-07-22 | 1971-11-30 | Warner Lambert Co | N-pyridine 5-aminooxazoles |
| US4466965A (en) * | 1982-07-26 | 1984-08-21 | American Hospital Supply Corporation | Phthalazine compounds, compositions and use |
-
1984
- 1984-07-19 FR FR8411442A patent/FR2567887B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-06-28 CA CA000485859A patent/CA1224787A/fr not_active Expired
- 1985-07-15 IL IL75817A patent/IL75817A/xx unknown
- 1985-07-16 MA MA20712A patent/MA20487A1/fr unknown
- 1985-07-17 ZA ZA855409A patent/ZA855409B/xx unknown
- 1985-07-17 AU AU45090/85A patent/AU572672B2/en not_active Ceased
- 1985-07-17 NZ NZ212764A patent/NZ212764A/en unknown
- 1985-07-17 US US06/755,896 patent/US4642308A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-07-17 DD DD85278694A patent/DD240011A5/de unknown
- 1985-07-17 PL PL1985254570A patent/PL145331B1/pl unknown
- 1985-07-17 GR GR851774A patent/GR851774B/el unknown
- 1985-07-18 DK DK327285A patent/DK327285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-07-18 CS CS855344A patent/CS253730B2/cs unknown
- 1985-07-18 EP EP85401480A patent/EP0172083B1/fr not_active Expired
- 1985-07-18 ES ES545336A patent/ES8604584A1/es not_active Expired
- 1985-07-18 NO NO852877A patent/NO161673C/no unknown
- 1985-07-18 FI FI852821A patent/FI79313C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-07-18 SU SU853923698A patent/SU1417797A3/ru active
- 1985-07-18 DE DE8585401480T patent/DE3562250D1/de not_active Expired
- 1985-07-18 AT AT85401480T patent/ATE33652T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-07-18 KR KR1019850005134A patent/KR860001100A/ko not_active Withdrawn
- 1985-07-18 HU HU852764A patent/HU199802B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-07-18 PH PH32541A patent/PH21301A/en unknown
- 1985-07-19 JP JP60158504A patent/JPS6163656A/ja active Pending
- 1985-07-19 YU YU01187/85A patent/YU118785A/xx unknown
- 1985-07-19 PT PT80840A patent/PT80840B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-07-19 OA OA58648A patent/OA08069A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2221414T3 (es) | Derivados de pirimidina. | |
| ES2605625T3 (es) | Moduladores de ciclopropilo del receptor P2Y12 | |
| EP2155712B1 (en) | 3-(imidazolyl)-pyrazolo[3,4-b]pyridines | |
| TW201720817A (zh) | 趨化因子受體調節劑 | |
| BG62933B1 (bg) | Нови химични съединения, притежаващи pde-iv(фосфодиестераза) инхибиторна активност | |
| BG66332B1 (bg) | Кристални форми на съединението триазоло(4,5-d)пиримидин | |
| CZ113297A3 (cs) | Derivát karboxylové kyseliny | |
| JP2008044948A (ja) | ロスバスタチン（ｅ）−７−’４−（４−フルオロフェニル）−６−イソプロピル−２−’メチル（メチルスルホニル）アミノ！ピリミジン−５−イル！（３ｒ，５ｓ）−３，５−ジヒドロキシヘプタ−６−エン酸のカルシウム塩、および、それらの結晶質の中間体の製造方法 | |
| WO2002008217A2 (en) | COUMARIN DERIVATIVES USEFUL AS TNFα INHIBITORS | |
| JPH03204880A (ja) | 縮合プリン誘導体 | |
| CS253730B2 (en) | Process for preparing new substituted amides | |
| CA1054521A (en) | Biological materials | |
| CA2742306A1 (en) | Compounds for the treatment of osteoporosis and cancers | |
| JPH0755949B2 (ja) | 新規ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
| JP2004526712A (ja) | ６−フェニルベンゾナフチリジン | |
| JPS6363547B2 (cs) | ||
| AU774981B2 (en) | Thiazolopyrimidines useful as TNFalpha inhibitors | |
| WO1996026208A1 (en) | Purine compounds and xanthine oxidase inhibitors | |
| EP0663210A2 (en) | Tumor necrosis factor production inhibitors | |
| JPH07116188B2 (ja) | 新規ピリド〔４，３−ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物 | |
| JP2662765B2 (ja) | ピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体を含有する医薬組成物 | |
| JP4638736B2 (ja) | 新規のベンゾナフチリジン | |
| WO2025256633A1 (en) | Method of treating moderate to severe active rheumatoid arthritis | |
| CA2095006A1 (en) | Oxime derivatives | |
| WO2022188755A1 (zh) | 吡啶并嘧啶类化合物及其应用 |