CS259381B1 - Sposob přípravy chloridu kyseliny IH-l-tetrazolylocíovej - Google Patents

Description

2S9381

Vynález sa týká sposobu přípravy chlori-du kyseliny lH-l-tetrazolylocotovej vzorcaI 74108 091 (1974); Ger. Offen 2 540 374(1975); Ger. Offen 2 730 579 (1976)] týka-júcich sa přípravy polosyntetických cefa-losporínových antibiotik s lH-l-tetrazolyl-acetamidovým zoskupením v polohe C7-ce-fémového skeletu, ale ani v jednom patentenie je sposob přípravy zlúčeniny vzorca Ipopísaný. V týchto patentoch sa lH-l-tetrazolyla-cetylchlorid uvádza ako hotová zlúčeninabez uvedeného sposobu přípravy a fyzikál-no-chemických vlastností (teplota topenia,elementárna analýza, IČ spektrum a podob-né).

Sposob přípravy zlúčeniny vzorca I podlávynálezu je založený na reakcii ΙΗ-1-tetra-zolyloctovej kyseliny vzorca III

Zlúčenina vzorca I sa používá na přípra-vu 7-[lH-tetrazol-l-yl-acetamido ]-3-[ (5--metyl-l,3,4-tiadiazol-2-yl) -tiometyl ] -3-ce-fém-4-karboxylovej kyseliny vzorca II

c c Ň- (4. (II)

o (///.? ktorá slúži ako, polosyntetické cefalosporí-nové antibiotikum so širokým spektrom ú-činku proti gram-pozitívnym a gram-nega-tívnym baktériám (viz AO č. 242 274). lH-l-Tetrazoolylacetylchlorid sa uvádzaako reakčné činidlo vo viacerých patentoch[viz napr. Ger. Offen 2 263 861 (1972); Ger.Offen 2 318 829 (1973); Japan Kokai s chloridom fosforečným a) bez reakčného prostredia, alebo b) v prostředí oxychloridu fosforečného. Přítomnost oxychloridu fosforečného, akoreakčného prostredia je v reagujúcej zme-si závislé od molárneho množstva reagujú-cich látok (kyseliny lH-l-tetrazolyloctoveja chloridu fosforečného). Oxychlorid fosfo-rečný plní funkciu reakčného prostredia(média), ktoré umožňuje lepšie zvládnut e- 259381 5 xotermický priebeh reakcie při vačších mo-lárnych navážkách.

Keď množstvo reagujúcich látok nepře-vyšuje 0,1 molu, tak exotermický priebeh re-akcie nie je vel'mi prudký. Teplota vystúpimaximálně na 60 °C a v tomto případe pro-stredie POCf, nie je nutné na umožnenielepšielio přestupu tepla pri chladení reagu-júcej zmesi.

Pri molárnych množstvách kyseliny 1H-1--tetrazolyloctovej a chloridu fosforečnéhonad 0,1 molu je exotermický priebeh reak-cie velmi intenzívny a reagujúca zmes samusí chladit. Teplota reakčnej zmesi nesmieprestúpiť 60 °C, pretože nad touto teplotousa vznikajúci chlorid kyseliny ΙΗ-1-tetra-zolyloctovej rozkládá, čo sa prejaví v zní-žení výťažkov. Na lepšie sprostredkovaniepřestupu tepla a zároveň mierne potlačeniekinetiky reakcie vhodné slúži oxychloridfosforečný ako reakčné prostredie v opti-málnom štvormolárnom nadbytku voči ky-selme IH-l-tetrazolyloctovej.

Pri spósobe přípravy zlúčeniny vzorca Ibez reakčného prostredia sa vysušená 1H-Í--tetrazolyloctová kyselina naraz zmieša sekvimolárnym množstvom chloridu fosfo-rečného a po búrlivom exotermickom prie-behu reakcie sa skvapalnená zmes ešte po-noří do temperovaného kúpefa vyhriatehona 55 °C. Po oddestilovaní uvolněného oxy-chloridu fosforečného zo zreagovanéhochloridu fosforečného sa olejovitý zbytekvymrazí a tuhý surový chlorid sa za stude-ná extrahuje do! dichlórmetánu, čím sa jed-noducho oddělí případná nezreagovaná ky-octovej a po odkvapkaní sa sušia 21 hodinselina ΙΗ-1-tetrazolyloctová, ktorá je vchlórmetánu pri použití vodného kúpefa vy-hriateho maximálně na 30 °C dojde k silné-mu podchladeniu rozpúšťadla, čím sprievod-ne dochádza ku kryštalizácii zlúčeniny vzor-ca I podlá vynálezu.

Sposob izolácie zlúčeniny vzorca I podfavynálezu pripravenej v prostředí oxychlori-du fosforečného je analogický ako v pred-chádzajúcom případe. Rozdiel je len v tom,že z reakčnej zmesi třeba oddestilovať vač-šie množstvo oxychloridu fosforečného. Výhodou postupu podfa vynálezu je spo-íahlivá reprodukovatefnosť vysokých výťaž-kov chloridu kyseliny lH-l-tetrazolylocto-vej. Takto připravený kryštalický svetložl-tý chlorid kyseliny IH-l-tetrazolyloctovej jestabilný a može sa ďalej použiť na N-acy-lačnú reakciu s derivátmi 7-amínocefalospo-ránovej kyseliny bez ďalšieho prečistenia. Příklad 1 V 250 ml jednohrdlej banke sa narazzmieša 12,8 g (0,1 molu) kyseliny ΙΗ-1-te-trazolyloctovej s 21,08 g 0,101 mólu) chlo-ridu fosforečného, banka sa uzavře chlór-kalciovým uzáverom. Počas jednej minútysa zmes roztopí, zároveň sa uvolní odpove-dajúce množstvo chlorovodíka a roztopená zmes dosiahne teplotu 48 °C. Keď teplotazačne volné klesat, banka s reakčnou zme-sou sa ponoří do kúpefa temperovaného na55 °C a zvyšok kyseliny v podobě drobnýchkryštalických hrudiek sa nechá v priebehu5 minút doreagovať. Vzniknutý červený roz-tok sa odpaří do sucha behom 15 minút priteplote kúpefa maximálně 55 °C a olejovi-tý zbytok sa vymrazením a třením skleně-nou tyčinkou nechá vykrystalizovat Suro-vý tuhý chlorid kyseliny ΙΗ-1-tetrazolyloc-tovej sa extrahuje za studená do 200 mldichlórmetánu, extrakt sa premieša s ak-tívnym uhlím, přefiltruje sa a odpaří sa naodparke do sucha bez použitia vodného kú-pefa, alebo pri teplote kúpefa 30 °C. Tým sadosiahne silné podchladenie obsahu bankya chlorid kyseliny IH-l-tetrazolyloctovejkryštalizuje z roztoku v podobě žitých kryš-tálov. Získá sa 14 g (95,2 %) zlúčeniny vzor-ca I, teplota topenia 59—60 °C (dichlórme-tán). Příklad 2

Do jednolitrovej trojhrdlej banky s mie-šadlom, teplomerom a přídavným lievikomsa nasype 128,09 (1 mól) kyseliny IH-l-te-trazolyloctovej a vzápatí sa naraz prileje 367,2 ml (4 moly) oxychloridu fosforečné-ho. Počas miešania sa do reakčnej zmesipostupné prisypáva 210,8 g (1,01 mólu)chloridu fosforečného tak, aby teplota re-akčnej zmesi neprestúpila 55 °C. Reakčnúzmes je preto třeba chladit vodným kúpe-l'om. Po přidaní chloridu fosforečného sazbytok kyseliny nechá ešte doreagovať vpriebehu 5 minút pri teplote kúpefa 55 °C.Vzniknutý číry červený roztok sa potom pre-leje do jednolitrovej banky a oxychloridfosforečný sa odpaří do sucha pri teplotekúpefa maximálně 55 °C. Olejovitý červenýzbytok sa vymrazí a třením skleněnou ty-činkou vykrystalizuje. Surový žitý chloridkyseliny IH-l-tetrazolyloctovej sa extrahu-je za studená 3 x 650 ml dichlórmetánu, ex-trakt sa premieša s aktívnym uhlím, pře-filtruje sa a odpaří sa na odparke pri tep-lote kúpefa 30 °C. Tým sa dosiahne silnépodchladenie obsahu banky a chlorid vy-krystalizuje v podobě žitých kryštálov. Zís-ká sa 131,89 až 140 g (90 až 95,2 %) zlúče-niny vzorca I, teplota topenia 59 až 60 °C(dichlórmetán). Pře C3H3N4OC1 (m. h. 146,55 g.mól-1).Vypočítané: 24,56 % C, 2,04 % H, 38,36 θ/ο N, 24,20 % Cl,Stanovené: 24,44 % C, 2,00 % H, 38,56 % N, 24,59 % Cl. IČ spektrum zlúčeniny vzorca I podfa vy- nálezu v chloroforme má charakteristický pás karbonylovej skupiny pri 1799 cm'1.

Claims (4)

1. 239381 VYNALEZU

   1. SpSsob přípravy chloridu kyseliny 1H--1-tetrazolyloctovej vzorce I N------Μ i i 0) vyznačujúci sa tým, že kyselina lH-l-tetra-zolyloctová vzorca II v, i\J QH Q (M? reaguje s ekvimolárnym množstvem chlori-du fosforečného bez reakčného prostredia,připadne v prostředí jedno- až desaťmolár-nom nadbytku oxychloridu fosforečného priteplete 30 -až 80 °C po dobu 10 minút až 2hodiny a vzniknutá zlúčenina vzorca I saz reakčnej zmesi izoluje oddestilovaním o-xychloridu fosforečného, extrakciou suro-vého chloridu do dichlórmetánu a odpaře-ním extraktu pri teplote kúpeia 0 až 30 °G.
2. 2. Spósob pódia bodu 1, vyznačujúci satým, že pri molárnych množstvách reagu-júcich látok lH-l-tetrazolyloctovej kyselinya chloridu fosforečného do 0,1 molu sa re-akcia uskutočňuje bez reakčného prostre-dia.
3. 3. Spósob podl'a bodu 1, vyznačujúci satým, že pri molárnych množstvách reagujú-cich látok lH-l-tetrazolyloctovej kyseliny achloridu fosforečného nad 0,1 mólu sa re-akcia uskutočňuje v prostředí štvormolár-neho nadbytku oxychloridu fosforečného
4. 4. Spósob pódia bodu 1, vyznačujúci satým, že reakcia sa uskutočňuje pri teploie50 až 55 °C a reakčnej době 10 až .20 mi-nút. Severografía, n. p. závod 7, Most Cena 2,40 KCs