CS259693B1 - Beta-laktamová antibiotika se /Z/-2-alkoxyimino-2-/2-/4- -aminobenzenéulfonamido/-4-thiazolyl/-acetylskupinou - Google Patents

Abstract

Řešení se týká beta-laktamových antibiotik se /Z/-2-alkoxyimino-2-/2-/4- aminobenzensulfonamido/-4-thiazolyl/acetylskupinou, nová skupiny účinných bsta- -1aktautových antibiotik. Tyto nové látky .jsou přístupné reakcí N ,0-bistrlmethylsilylderivátů 6-aminopenicilanové a 7-aminodesaceoxycefalosporanové kyseliny s hydrochloridjr /Z/-2-alkoxyamino-2-zS-/4- -aminobenzensulfonaniido/-4-thiazolyl7 aeetylchloridů za přítomnosti báze.

Description

Vynález se týká beta-laktamovýeh antibiotik se /Z/-2-alkoxyimino-2-/2-/4-aminobenzensulfonamido/-4-thiazolyl7acetyl skupinou. v pobočném řetězci obecného vzorce I

λ /1/, kde Z .CH,

CH* nebo

COOH

CH^ a R značí alkylskupinu s 1 až .2 atomy uhlíku. Jak je známo, cefalosporiny se /Z/-2-alkoxyimino-2-/2-amino-4-thiazolyl/acetylákupinou v pobočném řetězci v poloze 7 cefemového jádra představují špičková antibiotika s vynikájící účinností proti grampozitivním i gramnegativním mikroorganismům včetně pseudomonád /britský pat. spis č. 2 025 933/· Zároveň jsou tato antibiotika účinná i proti většině bakterií produkujících beta-laktamázy, enzymy, kterými se bakterie brání proti působení beta-laktamových antibiotik.

Kombinací struktury těchto antibiotik se 4-aminobenzensulfonamidoskupinou se podařilo připravit novou skupinu beta-laktamových antibiotik obecného vzorce I, účinných proti grampozitivním i gramnegativním mikroorganismům /minimální inhibiční koncentrace růstu bakteriálních kmenů Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, Escherichia coli a Próteus vulgaris se pohybují v rozmezí 1 až 8 mg/1, inhibiče růstu kmenů Pseudomonas aeruginosa nastává při koncentracích okolo 32 mg/1/.

- 2 Nová beta-laktamová antibiotika obecného vzorce I lze výhodně připravovat například acylací Ν,Ο-bistrimethylsilylderivátů 6-aminopenicilanové á 7-aminodesacetoxycefalosporanové kyseliny hydrochloridy /Z/-2-alkoxyimino-2-/2-/4-aminobenzensulfonamido/-4-.thiazolyl7^acetylchloridů obecného vzorce II

kde R značí 1 až 2 atomy uhlíku. Jako reakční prostředí se účelně používají chlorované uhlovodíky š 1 až 2 atomy uhlíku a 1 až 4 atomy chloru, s výhodou methylenchlorid. Postupuje se zpravidla tak, že se k roztoku Ν,Ο-bistrimethylsilylderivátu 6-aminopenicilanové nebo 7-aminodesacetoxycefalosporanové kyseliny ve zmíněném rozpouštědle přidá organická báze, například triethylamin, pyridin nebo diraethylanilin a.při teplotě -60 až 45 °C, s výhodou při teplotě -50 až 0 °C,se přidá hydrochlorid /Z/-2-alkoxyimino-2-/§-/4-aminobenzensulf onamido/-4-thiazolyl7ac.etylchloridu. Produkt je možné izolovat s výhodou vymícháním s roztokem alkálie s hodnotou pH 7 až 9, například nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrakcí s/vodou nemísitelným rozpouštědlem a okyselením na pH 2 až 4, například kyselinou chlo* rovodikovou zředěnou 1:1 vodou.

Bližší podrobnosti naznačeného způsobu přípravy vyplývají z následujících příkladů provedení. Je samozřejmé, že.kromě uvedených způsobů jsou možné i další alternativy provedení vedoucí k žádaným látkám obecného vzorce I, ,jež jsou odborníkovi běžné, a nemusí zde proto být výslovně jmenovány.

Příklad 1

6-^2-Z£-/^zb-Aminobenzensulfonamido/-4-thiazolyl/’“/Z/-2-methoxyiminoacetamido/penicilanová kyselina

K suspenzi 2 g /0,009 mol// 6-aminopenicilanové kyseliny v 15 ml methylenchloridu se přidá kapka koncentrované kyseliny

- 3 sírové a 1,6 g /0,01 mol^/ hexamethyldisilazanu. Směs se zahřívá k varu 8 h pod zpětným chladičem opatřeným chlorkalciovým uzávěrem. Po odfiltrování nerozpuštěného zákalu a ochlazení na -25 °C se za míchání přidá 1,1 g /0,009 mol#/ dimethylanilinu a 2,5 g hydrochloridu 2-/2-/4-aminobenzensulfonamido/-4-thiazolyl7-/Z/-2-methoxyiminoacetylchloridu a-reakční směs se míchá 1 h bez chlazení. Získaný roztok se za míchání přidá ke 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a po 0,5 h míchání se roztok vytřepe 50 ml methylenchloridu,'zfiltruje s aktivním uhlím a okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou /1:1/ na pH 3· Vyloučený produkt se odsaje a promyje vodou a diethyletherem. Získá se 1,8 g titulní kyseliny s teplotou tání 195 až 210 °C /rozklad/. Struktura látky byla potvrzena NMR a IC spektry.

Příklad 2

6- /2-/2-/4-Aminobenzensulfonamido/-4-thiazolyl7-/Z/-2-ethoxyiminoacetamido/penicilanová kyselina

Postupem popsaným v příkladu 1, s použitím ekvivalentního množství hydrochloridu 2-/5 -/4-aminobenzensulfonamido/-4~thiazolyX7-/Z/-2-ethoxyiminoacetylchloridu se s výtěžkem 32 % získá titulní sloučenina jako nažloutlý produkt, který se při zahřívání nad 195 °C rozkládá. Její struktura byla potvrzena NWR a Ič spektry.

Příklad 3

7- /2-/2-/4-Arainobenzensulfonamido/-4-thiazolyl/^,/^z/”2-methoxyiminoacetamido/desacetoxycefalosporanová kyselina

K suspenzi 2 g /0,009 molu/ 7-arainodesacetoxycefalosporanové kyseliny ve 20 ml methylenchloridu se přidá 1,6 g /0,01 mol/ hexaraethyldisilazanu a kapka konc. kyseliny sírové. Směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem opatřeným chlorkalciovým uzávěrem- p‘o 6 h. Po ochlazení na -30 °C se za míchání přidá 1,1 g /0,009 mol/ dimethylanilinu a 3,3 g /0,008 mo]/ hydrochloridu 2—/2-/4—aminobenzensulfonamido/—4—thiazoly3ř-/Z/-2-methoxyimino— acetylchloridu a směs se míchá 40 min,bez chlazení. Přidáním reakční směsi k roztoku 4 g hydrogenuhličitanu sodného v 70 ml vody, oddělením vodné vrstvy, promytím methylenchloridem a filtrací s aktivním uhlím se získá bezbarvý roztok, z něhož se po okyselení zředěnou kyselinou chlorovodíkovou /1:1/ na hodnotu pH 2,2 vyloučí žádaný produkt» Po promytí odsátého produktu vodou a po vysušení při laboratorní teplotě se získá 2,8 g /44 %/ titulní kyseliny, která se při zahřívání nad 210 °C rozkládá.

Její struktura byla prokázána NMR a IC spektry.

Příklad 4

7-^2-/5-/4-Aminobenzensulf onamido/-4-thiazolyl7-/Z/-2-ethoxyiminoacetamido/desacetoxycefalosporanová kyselina

Postupem uvedeným v příkladu 3 s použitím ekvivalentního, množství příslušného ethoxyderivátu se s výtěžkem 32 % získá titulní sloučenina jako nažloutlý produkt, který při zahřívání nad 180 °C podléhá rozkladu. Struktura látky byla prokázána NMR a IC spektry.

Claims (1)

1. PREDMET VYNALEZU

   Beta'*-laktamová antibiotika se /Z/-2-alkoxyimino- 2-/2-/4 -amino- . benzensulfonamido/-4-thiazolyl7acetylskupinou v pobočném řetězci obecného vzorce I

   NH,

   COOH \,0H, A kde nebo OH, a R značí alkylskupinu s 1 až 2 atomy uhlíku.