SU1005664A3 - Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами - Google Patents
Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами Download PDFInfo
- Publication number
- SU1005664A3 SU1005664A3 SU802921249A SU2921249A SU1005664A3 SU 1005664 A3 SU1005664 A3 SU 1005664A3 SU 802921249 A SU802921249 A SU 802921249A SU 2921249 A SU2921249 A SU 2921249A SU 1005664 A3 SU1005664 A3 SU 1005664A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- amino
- solution
- acid
- pyridazinyl
- thiazolyl
- Prior art date
Links
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 title claims abstract description 7
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 title claims description 22
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 33
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 abstract description 5
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 abstract description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 abstract description 4
- NQFSDTYFVOMDJK-WVQRXBFSSA-N (6R)-3-[(8-aminotetrazolo[1,5-b]pyridazin-6-yl)sulfanylmethyl]-7-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1C=2N(N=C(C=1)SCC=1CS[C@H]3N(C=1C(=O)O)C(C3NC(C(=NOC)C=1N=C(SC=1)N)=O)=O)N=NN=2 NQFSDTYFVOMDJK-WVQRXBFSSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 19
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 10
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 7
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 7
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetic acid Chemical compound CON=C(C(O)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 PKPGSMOHYWOGJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIWUHQNIKKLMSC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyimino-2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]acetyl chloride Chemical compound CON=C(C(Cl)=O)C1=CSC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=N1 IIWUHQNIKKLMSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPAFQJAHERWYDF-UHFFFAOYSA-N 6-chlorotetrazolo[1,5-b]pyridazine-8-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(Cl)=NN2N=NN=C12 GPAFQJAHERWYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 2
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002206 pyridazin-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)N=N1 0.000 description 2
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- ISTZOOVYZZNJCU-NHSZFOGYSA-N (6R)-4-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(carboxymethoxyimino)acetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O)=NOCC(=O)O ISTZOOVYZZNJCU-NHSZFOGYSA-N 0.000 description 1
- CXDLDUPSHJSQDA-NHSZFOGYSA-N (6R)-4-[[2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl]amino]-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound NC=1SC=C(N=1)C(C(=O)NC1S[C@H]2N(C(=C1)C(=O)O)C(C2)=O)=NOC CXDLDUPSHJSQDA-NHSZFOGYSA-N 0.000 description 1
- QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N (6r)-7-amino-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-en-8-one Chemical compound S1CC=CN2C(=O)C(N)[C@H]21 QITDACOZCQXYQY-BAFYGKSASA-N 0.000 description 1
- IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCS[C@@H]2CC(=O)N12 IKWLIQXIPRUIDU-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- STBUIPVAMKHKBA-ZCFIWIBFSA-N (6r)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-3-carboxylic acid Chemical compound S1CC(C(=O)O)=CN2C(=O)C[C@H]21 STBUIPVAMKHKBA-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- CIPFDHFTBYJKQB-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,5-pentachloro-6-(2,3,4,5,6-pentachlorophenoxy)benzene Chemical compound ClC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl CIPFDHFTBYJKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NSWHTWVHOBWFDQ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-2-trityloxyiminoacetic acid Chemical compound C=1SC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(=O)O)=NOC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NSWHTWVHOBWFDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JORFPYRUQSUCCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(tritylamino)-1,3-thiazol-4-yl]-2-trityloxyiminoacetyl chloride Chemical compound C=1SC(NC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=NC=1C(C(=O)Cl)=NOC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JORFPYRUQSUCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCDKDQNZMNQGOW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-hydrazinylpyridazine-4-carboxamide Chemical compound NNC1=NN=C(Cl)C=C1C(N)=O PCDKDQNZMNQGOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWNNBRHWJXTRS-UHFFFAOYSA-N 6-sulfanylidene-5h-tetrazolo[1,5-b]pyridazine-8-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC(S)=NN2N=NN=C12 RSWNNBRHWJXTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 7beta-aminocephalosporanic acid Chemical compound S1CC(COC(=O)C)=C(C([O-])=O)N2C(=O)[C@@H]([NH3+])[C@@H]12 HSHGZXNAXBPPDL-HZGVNTEJSA-N 0.000 description 1
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 1
- 201000004813 Bronchopneumonia Diseases 0.000 description 1
- IENINDRDCZGLSH-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N1)C(C(=O)O)(OC)N Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)(C1=CC=CC=C1)NC=1SC=C(N1)C(C(=O)O)(OC)N IENINDRDCZGLSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004145 Endometritis Diseases 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061977 Genital infection female Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- 101001043196 Myceliophthora thermophila (strain ATCC 42464 / BCRC 31852 / DSM 1799) Laccase-like multicopper oxidase 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010034038 Parotitis Diseases 0.000 description 1
- 241000588767 Proteus vulgaris Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101150058845 SYNRG gene Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052925 anhydrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000001782 cephems Chemical class 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 201000001352 cholecystitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 150000003946 cyclohexylamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940007042 proteus vulgaris Drugs 0.000 description 1
- 125000004941 pyridazin-5-yl group Chemical group N1=NC=CC(=C1)* 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)C1=CC=CC=C1 LZTRCELOJRDYMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/185—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups
- C07C59/21—Saturated compounds having only one carboxyl group and containing keto groups containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
- C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D237/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
R - амино- или карбоксигруппа или карбамоил, или их солей с щелочными металлами, заключащемус в том, что соединени формулы 1 HZ... А N I I lY п 2 3 -If л / ,„ где R имеет указанные значени , подвергают взаимодействию с кислото фopмvлы , Rii«i . Т с-соон II ч (111) в форме син-изомера, где RI и R2 имеют указанные,,выше зн чени , приведенные дл R и R2, кро ме атома водорода, или с ее реакцио носпособным производным, в раствори теле в присутствии основани и, в случае необходимости, в присутствии конденсирующего агента, при охлажде НИИ или при комнатной температуре и в случае необходимости, удал ют защитные группы, если они имеютс и, в случае необходимости, превращают полученный в свободном состо нии прод т в соль щелочного металла ил целевой продукт, полученный в виде соли щелочного металла, перевод т в свободную кислоту. В соединении формулы II свободны карбоксигруппы могут быть защищены, в случае необходимости, до проведени реакции. Примерами защищающих групп вл ютс трет-бутил, бензгидрил , п-метоксибензил, п-нитробензил тритил или триалкилсилил. Затем защитные группы могут быть удалены в конце реакции, например, путем м гкого кислотного гидролиза или катал тическим гидрированием. Реакционноспособным производным соединени формулы III вл етс , на пример, его галоидангидрид, ангидри смешанный ангидрид, азид, реакциониоспособный эфир-или соль, например образованна щелочным металлом или щелочноземельным металлом,аммиаком или органическим основанием. Реакционноспособным эфиром может быть, например, п-нитрофениловый эфир, 2, -динитрофениловый эфир, пентахлорфениловый эфир, N-оксисукцинимидный эфир или N-оксифтальимидный эфир. Соединени насто щего изобретени обладают высокой противомикроЬн эй активностью как в организме животных, так и людей не только против грамположительных и грамотрицательных бактерий, обычно восприимчивых к цефалоспоринам , например стафилококков, стрептококков, диплококков KEebsieEЕа , EscherichiacoEi, Proteus mirabihs , SaEmoneEEa, ShigeEia, Haemophi-, Eus и Neisseria, но также против сильных , производ щих бета-лактамазу грамотрицательных микроорганизмов, например KfebsieZEa aerogenes 1082Е, Escherichia coPi Tern, Enterobacter cloacae P-99, индол-положительного Proteus и т.п., a также против штаммов Pseudomonas aeruginosa, которые обычно стойки по отношению к боль шинству цефалоспоринов. Поэтому эти соединени особенно пригодны дл лечени инфекций, вызванных грамотрицательными бактери ми, например заболеваний мочевого тракта и респираторного тракта. Активность соединений, полученных по предложенному способу, как против бактерий, обычно восприимчивых к цефалоспоринам, так и против производ щих бета-лактамазу выше, чем активность цефазолина и цефуроксима. Например, соединение 3- Г(8-амино-6-тетразоло- 1 ,5 ЬЗпиридазинил)-тиoмeтил -7-L2 (2-амино- -тиазолил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-3 цефем-4-карбонова кислота (син-изомер) (F СЕ 20127) приблизительно в 2 раза более активно, чем цефазолин, против стрептококков и приблизительно в 30 более активно, чем цефазолин и цефуроксим, против большинства грамотрицательных бактерий, Кроме того, соединение F СЕ 20127 приблизительно в 20-60 раз более активно, чем цефуроксим , против некоторых производителей бета-лактамазы, таких как KlebsieHa aerogenes 1082 Е, Enterobacter cloacae Р99, Escherichia coli Tern. Соединение F CE 20127 было также испытано на р де 10 штаммов Pseudomonas aeruginosa, k штаммов Proteus vufgaris и штаммов Proteus morganii, было найдено, что оно в несколько раз
активнее, чем цефазолин и цефуроксим , .
Соединение 3 1(8-карбокси-6:-тетразоло П,5-Ь пиридазинил)-тиометилЗ-7-{J2- (2-амино- -тиазолйл)-2-метокс ининоацетамидо -3-цефем- -карбонова кислота (син-изомер.) (Г СЕ ZOjSS) приблизительно в 5 разг активнее цефазолина против стрептококков и приблизительно в 32 активней цефазолина и в 0 раз активнее цефуроксима против большинства грамотрицательйых бактерий. Против Enterobacter aerogenes АТСС 8308, Enterobacter cloacae 1321 E, $а топеПа typht Watson и ShIgeEla Sonoei ATCC 11060 соединение F CE 20485 в раз активнее цефазолина и в . 50-100 раз активнее цефуроксима.
Кроме того, соединение F СЕ по крайней мере в 100-500 раз активнее цефазолина и цефуроксима против Proteus vulgaris Х20 и Proteus mirabiEis ATCC 9921. Кроме того, соединение ,F СЕ 20А85 показало значительную активность вне организма против Pseudomonas aeruginosa G и Bacteroides fragi is УР1 9032.
Другим-важным свойством соединени F СН 20485 вл етс очень длительный период полураспада плазмы в организме мышей (около 90 мин) и крыс (около 100 мин) после внутривенного введени , в то врем , как период полураспада плазмы при введении цефазолина составл ет соответственно 16 и 20 мин. Следовательно, соединение F СЕ показало высокую активность при испытани х в организме , например,, на мышах, заражённых микроорганизмами EscherlchJa coEi G, KEebsietEa pneumoniae ATCC 10031 , Proteus mirabitls ATCC 9921, Escherichia Tern, Haemophi2us influenzae , SaEmoheE2a typhi Watson и Proteus vutgarls X20, это соединение было в 20-200 раз более активным, чем цефазолин.
Токсичность соединений по изобретению совершенно незначительна- Например , приблизительна остра токсичность () соединений F СЁ t0127 и F СЕ 20.485 дл мышей, найденна по единичному внутривенному введению возрастающих дозировок и измеренна на седьмые сутки такого лечени , была выше 2000 мг/кг. Аналогичной активностью и токсичностью
обладают и другие соединени по изобретению .
Следовательно соединени изобретени вл ютс полезными при лечении инфекций, вызванных либо грамположительными , либо грамотрицательнымимикроорганизмами , такими как заболевани респираторного тракта, например бронхиты, бронхопневмони , плеврит; гепатобиллиарные и брюшныеЗаболевани , например холецистит, перитонит; заражени крови и сердечно-сосудистой системы,например септицеми заражени мочевого тракта, например пиелонефрит, цистит; обстетрикальна и гинекологическа инфекции, например цервицит, эндометрит; инфекции уха, горла и носа, например отит, синузит, паротит. Соединени по изобретению могут, назначатьс или люд м или животным в виде различных дозировок , например, перорально ё форме таблеток, капсул, капель и.пи сиропов; рёактально в виде суппозиториев парэнтерально, например внутривенно или внутримышечно (в виде растворов или суспензий), причем внутривенное введение вл етс предпочтительным на стадии возникновени ; путем ингалции в виде аэрозолей или растворов дл распылени ; интравагинально, например бужированием, или местно в виде примочек, кремов и мазей.
Фармацевтические или ветеринарные композиции, содержащие соединени по изобретению в сочетании с фармацевтически или ветеринарно приемлемым эксцепиентом, получают, использу традиционные эксцепиенты, обычно носители и/или разбавители, используемые дл других цефалоспоринов. Общеприн тыми носител ми или разбавител ми вл ютс , например, вода, желатина , лактоза, крахмал, стеарат магни , тальк, растите.льные масла,, целлюлоза и т.п. Суточные дозировки в пределах 1-100 мг на 1 кг веса тела могут использоватьс дл различных видов животных, причем точна дозировка зависит от возраста, веса и состо ни излечиваемого существа и от частоты и пути введени . Предпочтительным способом введени соединений изобретени вл етс парэнтеральный; в этом случае соединени могут вводитьс взрослым люд м в количестве 100-200 кг в дозе предпочтительно 150 мг I- раза в ,
сутки растворенными в соответствующем растворителе, например стерильной воде или растворе хлористоводородного лидокаина дл внутримышечны инъекций или стерильной воде, физио логических солевых растворах, растворе декстрозы или внутривенных жидкост х или электролитах дл внутривенных инъекций.
Кроме того, соединени могут использоватьс в качестве противомикробных агентов в профилактических цел х, например при очистке, или в виде композиций, дезинфицирующих поверхность , например, при концентраци х приблизительно 0,2-1 от веса такой композиции, смешанной, суспендированной или растворенной в традиционных инертных сухих или водных носител х дл использовани путем промывани или опрыскивани . Кроме того, они полезны в качестве питательных добавок к пище животных.
Ниже приведены примеры, иллйстрирующие изобретение.
Оценка температур плавлени в не которых случа х вл етс затруднитеной , так как эти соединени имеют тенденцию удерживать растворитель.
СпектрыИК записывали в твердой фазе (КВг) или в масле Нуджол на спетрофотометре Перкин-Эльмер 125 Уф-спектры - в буферном фосфатном растворе при рН J, или в расворе NaHCOa на приборе Бауш-Ломб.
Спектры ЯМР записывали на приборе Брукер НХ-90 (90 МГц) дл конечных продуктов и на приборе Перкин-Эльмер R-24B (60 МГц) дл промежуточных веществ в растворе ДМСО (диметилсульфоксида) или CDCf , использу в качестве внутреннего стандарта тетраметилсилан.
П р и м ер 1. 3-С(8-Амино-6-тетразолор ,5-Ь -пиридазинил)-тиометил -7-Е2- (2 амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидоЗ-З-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер).
Перемешиваемый раствор безводного хлбристогр метилена (.70 мл), содержа щий 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метокскиминоацетоуксусную кислоту (син-изомер) (4, г, 0,01 моль) и триэтиламин ( мл, 10 ммоль), охлаждают до О С. и по част м добавл ют п тихлористый фосфор (2,08 г, 10 ммоль). После перемешивани в течение 10 мин при и 1 ч при комнатной температуре смесь выпаривают при пониженном давлении, раствор ют в смеси ацетона и бензола, снова выпаривают, дл того чтобы удалить следы оксихлорида фосфора, и раствор ют в 50 мл безводного ацетона, Затем фильтрацией удал ют хлористоводородный триэтиламин. Полученный таким образом ацетоновый раствор 2-(2-тритиламино- -тиазолил)-2-метоксииминоацетилхлорида добавл ют по . капл м к тщательно перемешиваемому охлаждаемому льдом раствору 6-амино 3 f (8-амино-6-тетразоло 1,5 bJ-пиридазинил )-тиометилЗ 3 цефем-4-карбоновой кислоты (3,8 г, 10 ммоль бикарбоната натри (0,8 г) и триэтиламина (2,82 мл) в смеси воды и ацетона (75 мл : 50 мл). Суспензии перемешивают в течение 1/2 ч при 0-5С и затем 1,5 ч при комнатной температуре, раствор ют в 500 мл этилацетата, промывают водной хлористоводородной кислотой (50 мл), затем водным раствором хлористого натри (100 мл), высушивают сульфатом натри и выпаривают досуха. Остаток перемешивают в 5 мл хлористого метилена, затем добавл ют 50 мл этилацетата и 50 мл диэтилового эфи-ра .. Образовавшийс осадок собирают, раствор ют в теплом хлористом метилене (30 мл), охлаждают и обрабатывают при перемешивании с диэтиловым эфиром (100 мл). После 20 мин перемешивани отфильтровывают белое твердое вещество, промывают эфиром и высушивают , получа таким образом , fЗ г 3 (8-амино-6-тетразоло l ,5 -Ь пиридазинил)-тиометил -7 1.2- (2-тритиламино- -тиазолил )-2-метоксииминоацетамидоД-З-цефем- -карбоновую кислоту (син-изомер) в виде белого порошка.
Упом нутое выше соединение(2,0 г) по част м добавл ют к перемешиваемому гор чему (55С) раствору муравьиной кислоты (13 мл) в 13 мл воды. Продолжают перемешивание и нагревание при той же температуре в течение 25 мин и затем отфильтровывают твердое вещество из охлажденной смеси. Твердое.вещество растирают в порошок в 90%-ной муравьиной кислоте (19 мл) затем добавл ют 2 мл воды и отфильтровывают чистый трифенилметанол.
Подкисленные маточные растворы объедин ют и выпаривают, получа осадок . После полного удалени воды и муравьиной кислоты с последующим растиранием в порошок с безводным этанолом получают твердое вещество (1,225 г). Неочищенный продукт суспенДируют в воде (70 мл) и добавл ю достаточное количество NaHCO-j, чтоб получить раствор. Значение рН раств ра понижают до 2,0 добавл 2 н. сол ную кислоту и спуст 20 мин вып ший в осадок продукт собирают, тщательно промывают водой и высушивают в течение 18 ч при 75 С. Таким обра зом, получают 1,-13 г целевого проду та, который разлагаетс без плавлегни при температуре выше 225°С. Найдено,о: С 37,90; Н 3. N 26,78; S 16,83 Вычислено,: С 38,53; Н З-. N 27,33; S 17,07 ИК-спектр (см-), (КВг) : 33203180 NIH, 1520 - CONH (втор.амид), 1030 (-N-0-CH), 1760 (беталактам )} ЯМР, 100 МГц (DMCO - dg); млн.д. 3,7 .(2Н, дубл. -2-CH,i), J 17 Гц, 3,88 (ЗН, с., -ОСИ); 4,3б (2Н, д., 3-CH.S) J 13 Гц, 5,20 (IN, д., 6-Н) J 5 Гц; 5,83 (1Н, д., 7-Н) J 5 Гц + 8 Гц; 6,41 (1Н, с., 7-Н в пиридазиновом кольце); 6,82 (1Н, с,, 5-Н в тиазо овом кольце); 6,807 ,80 (2Н, шир., с., NH в тиазолово кольце), 8,02 (2Н, шир., с., -МНз. в пиридазиновом кольце); 9,б9 (1Н, д., -CONH) J 8 Гц. Использу этот метод, получают 3 Г(8-карбокси-6-тетразоло 1,5-bJ пиридазинил)-тиометилЗ-7-С2-(2-амин -4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидоЗ-З-цефем-4-карбоновую кислоту (синизомер ). Найдено,I: С 39,71; Н 3,06; N 22,88; S 15,82 ЧоН й оОтЗз Вычислено,%: С 39,J60; Н 2,99; N 23,09; S 15,86 ИК-спектр (КВг) (см): 17757С ( бета-лактам) ; 1715 С О (карбонова кислота); 1660-CONH (втор, амид.). ЯМР-спектр,100 МГц, (DMSO - d) (сГ. млн.доли): 1,26 (ЗН, t, 3,73 (2Н, dd, 2-CHi), Ц,22 (2Н, q, -0-СН2.СН,,) i,52 (2Н, dd, 3-СН,), . 5,18 (1Н, d, 6Н), 5,82 (1Н, dd, 7-Н 6,82 (1Н, S, 5-Н на тиазольном коль Це), 7,30 (2Н, широк. S -NHj, на тиазольном кольце), 8,02 (1Н, S, 7-Н на пиридазиновом кольце), 9,7 (1Н, , -CONH). Пример 2.3- С(8-Аминокарбоил-6-тетразоло 1 ,5-ЬЗпиридазинил)-тиометил -7- 2- (2-амино-4-тиазолил)2-метоксииминоацётамидоЗ-3 цефем-«-карбоновую кислоту (син-изомер) получают путем взаимодействи 2-(2тритиламино- -тиазолил )-2-метокси- миноуксусной кислоты с 7 амино-3-Ц8-аминокарбонил-6-тетразолоу ,5-ь1 пиридазинил)-тиометилЗ-3 Цефем- - . -карбоновой кислотой, примен не ТОД11КУ, описанную в пример1е 1; т. пл. 220С (разл.). Найдено,%: С. 38,71; Н 2,9б; N 25,81; S 16,01 Вычислено,%: С 38,57; Н 2,89; N 26,ОЙ; S 16,26 Тонкослойна хроматографи (ТСХ): СНСе : Me ОН : НСООН : : : 75 : 20 : 20. Rf Q,k27-Амино-З- С8-аминокарбонил-6-тетразоло О , 5-ЬЗпиридазинил) -тио-. метил -3-цефем-4-карбоно8ую кислоту, используемую в качестве исходного вещества,, получают следующим образом. 6-Хлор-8-аминокарбонилтетразоло (1,5-Ь)пиридазин. К охлаждаемому льдом раствору 3-гидразино-4-аминокарбонил-6-хлорпиридазина (+,2 г, 0,024 моль) в. уксусной кислоте по капл м добавл ют раствор нитрита натри (1,55 г) в 10 мл воды. После перемешивани в течение 1 ч при 5-10 С выпавший осадок фильтруют, кристаллизуют из воды, снова фильтруют и высушивают в вакууме при , получа 3,44 г (77,5%) указанного выше соединени , т.пл. (разл.). Найдено,: С 30,11; Н 1,44; N 42,00; се 17,69. С Hj CENgO Вычислено,%; С 30,24; Н 1,52; N 42,32; се 17,85. 6-Меркапто-8-аминокарбонилтетразоло (1,5-Ь)пиридазин. , X . К перемешиваемому раствору NaSH-H O (10 г, 0,135 моль) в 150 мл воды добавл ют 10 г (0,05 моль) 6-хлор-8-аминокарбонилтетраз .оло(1,5-Ь)пиридазина и смесь тщательно перемешивают 90 мин. После охлаждени при 0°С реакционную смесь подкисл ют 11-1 сол ной кислотой. После охлаждени в течение 1 ч при отбирают твердое вещество, промывают небольшим количеством холодной воды. Получают указанное выше соединение, т.пл. 185 1874 (разл), ИК-спектр (нуджол): SH см - С О 1675 см- . тех в СНСг,: : СН,,ОН J НСООН 1бО : 70 : 30 чистый продукт. УФ-спектр (буфер фосфатный, РН 7,):ЛдАакс 262; 8l8 Найдено,: С 30,б5; Н 2,00; N ,53; S 16,16. .C5-H4Nf,OS Вычислено,%: С 30,60; Н 2,05; N 2, 16,347-Амино-З- 1(8-карбокси-6-тетразоло . азолоС1,5-Ь -пиридазинил)-тиометил -З-цефем-4-карбонова кислота. К гор чему раствору (50-55с) 6-меркапто-8-аминокарбонилтетразоло 1,5-Ь пиридазина (2 г, 10 ммоль) и 2,8 г бикарбоната натри в 90 мл фосфатного буфера (рН 6,) по част м добавл ют 4,6 г (0,017 моль) 7 АЦК (7-аминоцефалоспорановой кислоты) и смесь нагревают k ч при . После охлаждени при вйпавшую в осадок 7-амино-3-(8-аминокарбонил-6-тетразо лор,5 Ь пиридазинил)-тиометил -3 -Цефем- -карбоновую кислоту собирают фильтрацией. Твердое вещество суспендируют в 150 мл смеси ацетона и воды (1:2}, перемешивают в течение 30 мин и фильтруют снова. Собранный осадок промывают ацетоном и высушивают в вакууме при . Получают целевой продукт (80), т.пл. 228-230 С (раз .) Найдено,: С 37,93; Н 2,93; N 27,13; S 15,5 Ч% В0452. Вычислено,: С .38,22; Н 2,9б; N 27,3; 5,15,70 ИК-спектр (нудхюл): / С 0. беталактам , 1780 . УФ-спектр (М NaHCO): Лмакс и 332. Пример 3. 3-(8-Карбокси-6-тетразрло О,5 ЬЗпиридазинил)-тиометил -7- 2- (2-амино-4-тиазолил)-2 .-метоксииминоацетамидоЗ -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер). Перемешиваемый раствор безводного хлористого метилена, содержащий 2-(2-тритиламинс- тиазолил )-2-метоксиими ноуксусную кислоту(син-изомер)(11,35 6412 25,6 ммоль) и триэтиламин (3,61 мл, 25,6 ммоль ) охлаждают при и по част м добавл ют 5,6 г (27 ммоль) п тихлористого фосфора. После перемешивани в течение 15 мин при 0°С и 1 ч при комнатной температуре смесь выпаривают при пониженном давлении, раствор ют в безводном бензоле, снова выпаривают дл удалени следов оксихлорида фосфора. Эту обработку пойтор ют дважды (2-50 мл). Остаток суспендируют в 50 мл безводного ацетона , затем удал ют фильтрацией хлористоводородный триэтиламин. Ацетоновый раствор 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацётилхлорида , полученный таким образом, прикапывают в тщательно перемешиваемый и охлаждаемый льдом раствор 7-амино и охлаждаемый льдом раствор/-амине (8-карбокси-6-тетразолор ,5-Ь пиридазинил;-тиометилЗ-3-цефеи-чкарбоновой кислоты (10 г, 23,2 ммоль) и 15 г бикарбоната натри в смеси воДЬ1 и ацетона (500:250 мл). Смесь перемешивают 30 мин при 0-5 С и затем в течение 90 мин. при комнатной температуре, отфильтровывают нерастворившеес вещество и удал ют ацетон выпариванием в вакууме. Довод т значение рН водной фазы до 2,0 с помощью сол ной кислоты и экстрагируют этилацетатом (3 раза по +00 мл), промывают водным хлористым натрием, высушивают сульфатом натри и выпаривают досуха. Остаток перемешивают с диэтиловым эфиром 20 мин, отфильтровывают белое твердое вещество , промывают эфиром и высушивают. Получают 3-1(В-карбокси-6-тетразоло 1,5-Ь пиридазинил)-тиометил -7- 2- (2-тритиламино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефеМ-k-карбоновую кислоту, которую по капл м добавл ют к гор чему (55 с) леремешиваемому раствору муравьиной кислоты ( мл). Перемешивание и нагревание при той же температуре осуществл ют в течение 30 мин и затем твердое вещество отфильтровывают из охлажденной смеси. Фильтрат выпаривают досуха в вакууме, оставл осадок. После полного удалени воды и муравьиной кислоты с последующим растиранием с водой получают твердое вещество. Неочищенный продукт кристаллизуют из этанола, получа 9,1 г (60) целевого продукта, который разлагаетс при . Найдено,: С 38,10; Н 2,91; N 23, S 15, 07 S, Вычислено,%: С 38,50; Н 2,72; N 23,63; S 16,23 тех в СНСЙз : МеОН : НСООН : H,j,0 : 75 : 20 ; 20, Rf 0,25. ИК-спектр (КВг): 3500-2300 см св занна - СООН; 17б5 С О бета-лактам; 1710 см - СО кислота 1650 см втор.амид.; I620j-1580 см- ( С N оксим, -V (С - М) + (Г(Ы - Н) ; 1540 CM-lV(C - N) + (f(N - Н) амид ЯМР-спектр, 100 МГц (ЬМСО - d) млн. доли: 3,68 (1Н, д., 2-CHi}, 3,86 (1Н, д., 2-СН2), 3,92 (ЗН, с; ;.М-ОСНз),.4,Зб (1Н, д., 3-CH,), 69 (Illr Д., 3-CHi-S), 5,21 (1Н, д., 6-Н), 5,85 (1Н, д,д., 7-Н), 6,83 (1Н, с., 5-Н в кольце тиазола 7,30 (2Н, шир. с., -NHj. в кольце тиазола), 8,02 (1Н, синг., 7Н, в кольце пиридазина), 9,28 (1И, д., -CONH). 7-Амуно-З-С(8-карбокси-6-тетразо ,5 Ь пиридазинил)-тиометил -3цефен-4-карбоновую кислоту, используемую в качестве исходного веществ получают следующим обдазом. 3 Гидразино-А-карбокси-6-хлорпиридазин . Смесь 20 г (0,103 моль) 3,6-Дихлор-4-карбоксипиридазина и 22 мл 98 -ного гидразингидрата в 200 мл 50 -ного этанола кип т т с обратным холодильником при перемешивании в т чение 1 ч. После охлаждени при собирают твердый осадок, промывают 20 мл безводного этанола. Твердое в щество суспендируют в 100 мл воды, смесь довод т до значени рН 1-2 с помощью 23%-ной сол ной кислоты; по ле охлаждени при твердое вещес во фильтруют, высушивают в вакууме при , получа М8,29 г (93,) указанного выше соединени ,т.пл. 1 2014. Найдено,: С 31, Н 2,6k; , N 29,32; С 18,53 СдгНуСем.о. Вычислено,%: С 31, Н 2,67; N 29,71; се 18,80 ЯМР-спектр (DHCO - d): 7,8 (1Н с., 5-Н в кольце пиридазина), 9,2 (Н, шир., с., -СООН, -NHNHj.). 6-Хлор-8-карбокситетразоло 1 ,5пиридиазин . 4It К охлаждаемой льдом суспензии З-гидразино- -карбокси-Ь-хлорпиридазина (1,88 г. 10 ммоль) в уксусной кислоте по капл м добавл ют раствор нитрита натри (0,70 г) в воде (5 мл), перемешивают 1ч при 5 1(Г С, выделившийс осадок отфильтровывают и промывают безводным этанолом . Твердое вещество суспендируют в 2 н. сол ной кислоте, смесь перемешивают 30 мин, твердое вещество отфильтровывают , промывают холодной водой и высушивают в вакууме при , получа 1,73 г (87) указанного выше соединени , т,пл. . Найдено,%: С 29,95; Н 0,98; N 35,15; се 17,58 Вычислено,: С 30,09; Н 1,00; N 35,09; C8 17,76 ИК-спектр (нуджол): С О1730 СМ- ЯМР-спектр (DMCO - d): 8,33 (1Н, с., 7-Н в кольце пиридазина). 6-Меркапто-8-карбокситетразоло Р ,5 Ь пиридазин. К перемешиваемому раствору NaSH (10 г, 0,135 моль) в 150 мл воды добавл ют 10 г (0,05 моль) 6-хлор-87карбоксйтетразолоЕ1, пиридазина и смесь интенсивно перемешивают 2 ч. После охлаждени при реакционную смесь подкисл ют сол ной кислотой. После охлаждени при в течение 1 ч отдел ют твердое вещество, промывают ие-большим количеством холодной воды, получа 9 г (91,5%) указанного выше соединени , т.пл. 210С (разл.). Элементный анализ Найдено,: С 30,Й1; Н 1,52; N 35,61; S 16,19 С5Нз%025 Вычислено,%: С 30,5; Н 1,53; N 35,52; S 16,26 ИК-спектр (КВг): (S-H), 1725 (-С 0). УФ-спектр (фосфатный буфер при рН 7,): woKC 25.8..; ЕД„ 9б2. 7-Амино- р8-карбокси-6-тетразоло D 5-ЬЗпиридазинил)-тиометил -3-цефем-+-карбонова кислота. К гор чему раствору (4.) 6-меркапто-8-карбокситетразоло 1 ,5-Ь пиридазина (8,2 г, 41,5 ммоль) и 11,69 г бикарбоната натри в 2б5 мл фосфатного буфера (рН 6,4) по част м добавл ют 18,5 г 7-АЦК (68 ммоль) . и смесь нагревают, перемешива , при в течение 5 ч. После охлаждени при отфильтровывают нерастворен ное вещество и раствор подкисл ют сол ной кислотой до рН 4,4. Остаток отфильтровывают, промывают смесью ацетона и воды (3:1) и затем ацетоном, получа натриевую соль ука занного выше соединени (75). т.пл. выше 270 С (разл.). . Найдено,: С 35,80; Н 2,66; N 22,43; S 14,66; Na 5,10 Вычислено,%: С 36,19; Н 2,33; N 22,72; S 14,86; Na 5,32 ИК-спектр (нуджол): С О, бета лактам, 1770 УФ-спектр (Г МаНСО) Чем 432. Натриевую соль суспендируют в воде и подкисл ют сол ной кисло той. Получают твердое вещество, которое отфильтровывают, промывают водой , т.пл. (разл.). Найдено,: С 38,45; Н 2,90; N 23,55; S 15, вычислено,: С 38,13; Н 2,70; N 23,94; S 15,76. Используют этот же способ, получают 3 С(8-амино-6-тетразоло D,5-b3 пиридазинил) тиометилЗ-7 2-(2-амино -4-тиазолил)-2-карбоксиметоксииминоацетамидоЗ-3 цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер). Найдено,: С 37,21; Н 3,02 N 24,98; S 15,64 - 9 7 11 Вычислено,: С 37,56; Н 2,82; N 25,36; S 15,83 ИК-спектр (КВг) (см).: 1770 (бета-лактам). ЯМР-спектр 100 МГЦ, (OMSO-dx) (сГмлн.д.): 3,76 (2Н, dd, .); 4,39 (2Н, dd, ); 4,64 (2Н, S, -0-СН4.СООН); 5,21 (IH, d, 6-Н) ; 5,84 (1Н, dd, 7-Н); 6,40 (IH, S, 7-Н на пиридазиновом кольце); 6,8l (1Н, S, 5-Н на тиазольном кольце); 6,90-7,50 ( 2Н, широк. S, -NHij на тиазоле) ; 7,96 (2Н, широк. S, -NH,j на пиридази новом кольце); 9,55 (1Н, d, -CONH-). Пример 4. 3-С(8-Амино-6-тетразолор , 5-bj пиридазинил)-тиометил -7-12- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер). N,N Дициклогексилкарбодиимид (0,9 г, 4J38 ммоль) добавл ют к охлажденному до 0-5°С раствору 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксииминоуксусной кислоты (3,675 г, 8,28 ммоль) в 13 мл безводного хлористого метилена. После перемешивани в течение 40 мин .при и 30 мин при комнатной температуре полученную суспензию разбавл ют безводным хлористым метиленом. Выделенное твердое вещество дициклогексилмочевину (0,98 г, количественный выход) отфильтровывают и промывают свежим хлористым метиленом. Объединенные растворы в хлористом метилене выпаризают досуха и получают симметричный ангидрид исходной кислоты, который немедленно раствор ют в безводном ацетоне (30 мл). Полученный раствор при перемешивании прикапывают к охлажденному на лед ной бане раствору 7-амино-З-Е(8-амино-6-тетразоло D,5-b)пиридазинил)-тиометилЗ-3-цефем-4-карбоновой кислоты (1,65 г, 4,3б ммоль), тризтиламина (1,22 мл, 8,72 ммоль) и МаНСО з (0,347 г, 4,14 ммоль) в водном ацетоне (1: :1,120 мл). После перемешивани в течение 1 ч при 0-5 С удал ют баню со льдом и после выдерживани дополнительно в течение 2 ч смесь раствор ют в этилацетате (500 мл) и встр хивают с 1н. сол ной кислотой (too мл). Нераствор ющеес вещество (небольшое количество непрореагироваашего 7 аминс цефема) отфильтровывают , органический слой промывают водным раствором хлористого натри . Высушивают над сульфатом натри , отфильтровывают и выпаривают; Больша часть исходной 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксииминоуксусной кислоты, содержащейс в неочищенной реакционной смеси, осаждаетс из диоксанового pactBopa (30 мл) при медленном добавлении дициклогексиламина (1,4 мл). Спуст 20 мин при 12С эту циклогексиламиновую соль отфильтровывают, раствор разбавл ют этилацетатом (200 мл), подкисл ют 1 Н. сол ной кислотой, и водный слой выбрасывают. Органическую фазу промывают водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом натри , концентрируют до небольшого объема, затем добавл ют к диэтиловому эфиру, получа при этом 3,1 г
3- (8-аминсг b-тетразоло l ,5-Ь пиридазинил )тиометил -7 С2 {2-тритиламино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидо -3 цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер ). Это вещество обрабатывают 501-ной муравьиной кислотой, как описано в примере 1, в результате получают целевой продукт, который, как было показано методами ТСХ, ИКи ЯМР-спектроскопии идентичен продукту , полученному в примере.1.
Использу этот же метод, получают 3-(З-амино-б-тетразолоЕт ,5-Ь пиридазинил )-тиометилЗ-7-12(2-амино-4-тиазолил )-2-карбоксиметоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновую кислоту (син-изомер); (элементный анаЛИЗ приведен в примере 3).
Пример 5. 3 1(8-Карбокси-6-тетразоло , 5-ЬЗ пиридазинил)-тиометил -7-1 2- (2-амино- -тиазолил)-2-. -метоксииминоацетамидоЗ-З-цефем- -карбонова кислота (син-изомер-) .
N,N-Дициклoгeкcилкapбoдиимид (0,9 г,о ,38 ммоль) добавл ют к охлаждеиному до 0-5°С раствору 2-(2-тритиламино- -тиазблил )-2-метоксииминоуксусной кислоты ( г, 8,28 ммоль) в безводном хлористом метилене (,13 мл). После перемешивани в течение 40 мин при и 30 мин при комнатной температуре полученную суспензию разбавл ют безводным хлористым метиленом. Выделившеес твердое вещество, а именно дициклогексил мочевину (о,98 г, количественный выход ) , отфильтровывают и промывают чистым хлористым метиленом. Объединенные растворы хлористого метилена выпаривают досуха и получают симметричный ангидрид исходной кислоты, который немедленно раствор ют в безводном ацетоне (30 мл). Полученный раствор прикапывают при перемешивании к охлажденному на лед ной бане раствору 7 амино-3- и(8-карбокси-6-тетразло р ,5 Ь пиридазинил)-тиометил -3-цефем- -карбоновой кислоты (1,78 г, k,3( ммоль), 1j22 мл триэтиламина ( 8,72 ммоль) и бикарбоната натри (0, г, ,14 ммоль) в водном ацетоне (1:1, 120 мл). После перемешивани в течение 1 ч при 0-5°С баню со
льдом убирают и спуст 2 ч смесь раствор ют в этилацетате (500 мл) и встр хивают с водным 1 н. раствот ром HCf (100 мл). Нерастворившеес вещество (небольшое количество непрореагировавшего 7-аминоцефема) отфильтровывают , органический слой промывают водным раствором хлористого натри , высушивают над сульфатом натри , отфильтровывают и выпаривают. Больша часть исходной 2-(2-тритиламино- -тиазолил )-2-метоксииминоуксусной кислоты, содержащейс в неочищенной реакционной смеси, осаждаетс из диоксанового раствора (30 мл) при медленном добавлении дициклогексиламина (1,4 мл). Спуст 12 мин при соль дициклогексиламина отфильтровывают , раствор разбавл ют 200 мл этилацетата, подкисл ют 1 н. сол ной кислотой и водный слой выбрась(вают. Органическую фазу промывают водным раствором хлористого натри ,.высушивают над сульфатом натри , концентpиpyюt до малого объема, затем добавл ют к диэтиловому эфиру, получа в результате 3,3 г 3 08-карбокси-6-тетразоло ,5-Ь пиридазинил)тиометилЗ-7 2- (2-тритиламино- -тиазолил )-2-мeтoкcииминoaцeтaмидoJ-3-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер ) . Это вещество обрабатывают муравьиной кислотой, как описано в примере 3, в результате получают целевой продукт, который идентичен продукту, полученному в примере 3, согласно данным ТСХ, ИК- и ЯМР-спектроскопии,
Пример 6. 3-Е(8-Амино-тетразоло j ,5 Ь пиридазинил)-тиометил -7 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидоЗ-З-цефем-4-карбонова кислота (син-изомер).
К раствору 2-(2-тритиламино- -тиазолил )-2-тритилоксииминоуксусной кислоты (2,25 г, 3,35 ммоль) и триэтиламина (0,7 мл, 3,35 ммоль) в безводном хлористом метилене, охлажденному до -5 С, в один прием добавл ют 0,б97 г (3,35 ммоль) п тихлористого форфора. После перемешивани при в течение 20 мин и 1 ч при комнатной температуре реакционную смесь выпаривают при пониженном давлении без внешнего обогрева до тех пор, пока весь РОСЕ, не израсходуетс . Остаток раствор ют в безводном ацетоне (50 мл) и отфильтровывают хлористоводородный триэтиламин. Полученный ацетоновый раствор 2-(2-тритиламино-4-тиазолил )-2-тритилоксииминоацетилхлорида прикапывают к раствору, содержащему 0,76 г (2 ммоль 7 амино-3- 1(8-амиио-6-тетразоло l ,5ЪЗпиридазинил)-тиометил -3-цефем-4-карбоновой кислоты, 0,5б2 мл ( k моль) триэтиламмна и 0,281 г ( ммоль) бикарбоната натри в 35 мл воды и 25 мл ацетона, охлажде ному до . После добавлени раствора суспен зию перемешивают при в течение 30 мин и при - 90 мин. Реакцио ную смесь выливают в этилацетат (350 мл) при тщательном перемешивании; добавл ют 50 мл воды и потом добавл ют такое количество 2 н. сол ной кислоты, чтобы довести значение рН водной фазы до 2,0. Отдел ю органическую фазу, промь вают водным раствором хлористого натри , высушивают сульфатом натри и выпаривают досуха. Полученную пену растирают в порошок с диэтиловым эфиром, получа 1,98 г неочищенного продукта, содержащего значительное количество исходной кислоты. Больша часть этой примеси удал етс при растворении неочищенного материала в диоксане (10 мл) и прикапывании полученного раст.вора в 70 мл диэтилового эфира. После перемешивани в течение 10 мин отдел ют фильтрацией белый осадок, получа в результате 1,02 г 3-(8-амино-6-тетразолор ,5-ЬЗпиридазинил тиометилЗ-7 Е2 (2-тритиламино- -тиазолил )-2-тритилоксииМиноацетамиДоЗ 3 цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер). Полученное выше соединение (1 г) добавл ют при перемешивании к водной муравьиной кислоте (40 мл), выдерживают при (масл на бан ). Через 35 мин смесь охлаждают до и фильтруют с отсасыванием; твердое вещество промывают свежей порцией (20 мл) 50%-ной муравьиной кислоты и затем диctиллйpoвaннoй водой и выбрасывают. Подкисленные раст воры объедин ют и выпаривают при пониж нном давлении. Остаток раствор ют в этаноле и снова выпаривают , раствор ют в этаноле , выпаривают до малого объема (5 мл) и фильтруют. Полученный порошок раствор ют в 2%-ном водном растворе бикарбоната натри (20 мл) и добавл ют древесный уголь. Профильтрованный раствор подкисл ют до рН 2 сол ной кислотой (2 н.) и перемешивают 5 мин. Осадок собирают фильт6 рацией, тщательно промывают водой, затем небольшим количеством этанола и высушивают при в течение 16 ч,, получа 0,25 г 3(9 °6 тетразоло{ 1 ,5-ЪЗ иридаэинил)-ти6мётилД-7{2- (2-амино-4-тиазолил)-2-оксииминоацетамидоД-З-цефем- -карбоновой кислоты (син-изомер) в виде белого порошка , разлагающегос без плавлени приблизительно при 205 С. Найдено,%: С Зб,81; Н 2,88; N 27,73; S 16,92 ,fN, Н 2,75; Вычислено,/и: С 37,15; N 28,03; S 17,20 ЗАОО (-NH), ИК-спектр (КВг), см 3000 (-ОН), 1760 (::: С О, бета-лактам ), ЯМР-спектр, 100 МГц (DMCO - dg). млн.д.: 3,61 (1Н, д., Z-CHj); 3,89 ( 1Н, д., 2-СНа), J 17 Гц; 4,16 (1Н, д., 3-CH2S), 4,60 (1Н, д., 3-CH.S) Э 13 Гц; 5,21 (1Н, д. 8-Н 7 5,86 (1Н, АД. 7Н), 6,42 ( 1И, С., 7-Н в кольце пиридазина), 6,76 (1Н, с., 5Н в кольце тиазола), 7,20 (2Н, шир. с., -NHi в кольце тиазола); 8,02 (.2Н, шир., с., -NH2 в кольце пиридазина); 9,5б (1Н, д., -CONH-), 11,66 (1Н, шир. с., N-OH). Пример 7.К суспензии 3 -(8-амино-6-тетразоло||1,5-ЬЗ-пиридазинил )-тиометилЗ-7 Г2(2-амино-4-тиазолил )-2-метоксииминоацетамидоД-З-цефем-4-карбоновой кислоты (синизомер , 5.63 г) в 80 мл воды добавл ют стехиометрическое количество бикарбоната натри , при этом достигаетс полное растворение соединени . Этот раствор затем лиофйлизуют дл получени натриевой соли 3-(8-амино-6-тетразоло 1 ,5-Ь}пиридазинил)-тиометилЗ-2-| 2- (2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо -3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер), т.пл. выше (разл.). Найдено,: Na 3,80 Вычислено,%: Na 3,90 ИК-спектр (КВг), 17бО ( бета-лактам). .. . i . Пример 8. К суспензии 3.L(8 -карбокси-6-тетразоло р ,5-bJ-пиридазинил )-тирметилЗ 7 2- (2-амино-4-тиазо ил )-2-метоксииминоацетамидо 3-цефем-4-карбоновой кислоты (син-изомер. 5,92 г) в 80 мл воды добавл ют два эквивалента бикарбоната натри дл полного растворени соединени . Этот
Claims (1)
- Формула изобретенияСпособ получения производных цефалоспорина формулы 1 t в форме син-изомера, где R^ и R^ имеют значения, приведен* : ные для R^ и R2, кроме атома водорода, или с ее реакционноспособным производным в растворителе в присутствии и, в случае необходимости, в присутствии конденсирующего агента при охлаждении или при комнатной температуре и, в случае необходимости, удаляют, защитные группы при их наличии . и, в случае необходимости, целевой продукт, полученный в виде свободной кислоты, переводят в соль щелочного металла или целевой продукт, полученный в виде соли с щелочным металлом, переводят в свободную кислоту.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7916376 | 1979-05-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SU1005664A3 true SU1005664A3 (ru) | 1983-03-15 |
Family
ID=10505086
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SU802921249A SU1005664A3 (ru) | 1979-05-11 | 1980-05-08 | Способ получени производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4331666A (ru) |
| JP (1) | JPS55151594A (ru) |
| AT (1) | AT368512B (ru) |
| AU (1) | AU530638B2 (ru) |
| BE (1) | BE883209A (ru) |
| CA (1) | CA1148939A (ru) |
| CS (1) | CS219277B2 (ru) |
| DE (1) | DE3015389A1 (ru) |
| DK (1) | DK191080A (ru) |
| ES (1) | ES8104307A1 (ru) |
| FI (1) | FI801517A7 (ru) |
| FR (1) | FR2456109A1 (ru) |
| GB (1) | GB2053896B (ru) |
| GR (1) | GR67280B (ru) |
| IL (1) | IL59791A0 (ru) |
| IT (1) | IT1195268B (ru) |
| LU (1) | LU82429A1 (ru) |
| NL (1) | NL8002690A (ru) |
| NO (1) | NO801400L (ru) |
| NZ (1) | NZ193615A (ru) |
| PH (1) | PH17085A (ru) |
| PT (1) | PT71220A (ru) |
| SE (1) | SE8003429L (ru) |
| SU (1) | SU1005664A3 (ru) |
| ZA (1) | ZA802393B (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2945248A1 (de) * | 1978-11-13 | 1980-05-22 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Cephem-verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende antibakterielle pharmazeutische mittel |
| US4499088A (en) * | 1983-01-04 | 1985-02-12 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephem compounds |
| DE3485860T2 (de) * | 1983-12-29 | 1993-01-14 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporinverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutishe praeparate. |
| JPS60142987A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-29 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | セフアロスポリン誘導体 |
| US4840945A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-20 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| NZ215527A (en) * | 1985-04-01 | 1989-06-28 | Mochida Pharm Co Ltd | Cephalosporin derivatives and pharmaceutical compositions |
| EP0359291A1 (en) * | 1985-04-01 | 1990-03-21 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| EP0225634B1 (en) * | 1985-12-13 | 1994-04-06 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Antibacterial compounds, their production and use |
| JPS63132893A (ja) * | 1986-11-25 | 1988-06-04 | Mochida Pharmaceut Co Ltd | 新規セフアロスポリン誘導体、その製法およびそれらを有効成分とする抗菌剤 |
| US4880798A (en) * | 1986-11-25 | 1989-11-14 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Cephalosporin derivatives |
| GB8805642D0 (en) * | 1988-03-09 | 1988-04-07 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New cephem compounds & processes for preparation thereof |
| EP0333082A3 (en) * | 1988-03-15 | 1991-05-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Cephem compounds, their production and use |
| WO2023250017A1 (en) * | 2022-06-21 | 2023-12-28 | Ohio State Innovation Foundation | Compounds for treating infections |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1075277B (it) * | 1977-02-11 | 1985-04-22 | Erba Carlo Spa | Derivati insaturi e epossidici dell'acio 7-acilamido-3-cefem-4-carbossilico e procedimento per la loro preparazione |
| FR2345153A1 (fr) * | 1976-03-25 | 1977-10-21 | Roussel Uclaf | Nouvelles alcoyloximes derivees de l'acide 7-amino thiazolyl acetamido cephalosporanique, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
| BE878514A (fr) * | 1978-09-04 | 1980-02-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3-cephem-4-carboxylique a disubstitution en positions 3 et 7, nouveaux produits ainsi obtenus et leur utilisation pour leur activite antibacterienne |
| DE2715385A1 (de) * | 1976-04-14 | 1977-11-10 | Takeda Chemical Industries Ltd | Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| US4061861A (en) * | 1976-06-21 | 1977-12-06 | Eli Lilly And Company | 7-[α-(2,3-DIHYDRO-2-OXO-1H-benzimidazol-1-ylcarbonyl-amino)arylacetamido]cephalosporins |
| DE2716677C2 (de) * | 1977-04-15 | 1985-10-10 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Cephemderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE2714880A1 (de) | 1977-04-02 | 1978-10-26 | Hoechst Ag | Cephemderivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| FR2387235A1 (fr) * | 1978-01-23 | 1978-11-10 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Procede de preparation de composes d'acide 3,7-disubstitue-3-cephem-4-carboxylique et nouveaux produits ainsi obtenus, ayant une forte activite antibacterienne |
| JPS5511600A (en) * | 1978-07-10 | 1980-01-26 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | Cephem compound, its salt, their preparation and remedy and prophylactic for microbism containing mainly the same |
| US4268509A (en) * | 1978-07-10 | 1981-05-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | New cephem compounds and processes for preparation thereof |
-
1980
- 1980-04-08 US US06/138,338 patent/US4331666A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-04-09 IL IL59791A patent/IL59791A0/xx unknown
- 1980-04-14 AU AU57440/80A patent/AU530638B2/en not_active Ceased
- 1980-04-16 GB GB8012573A patent/GB2053896B/en not_active Expired
- 1980-04-18 PH PH23919A patent/PH17085A/en unknown
- 1980-04-21 ZA ZA00802393A patent/ZA802393B/xx unknown
- 1980-04-22 DE DE19803015389 patent/DE3015389A1/de not_active Ceased
- 1980-04-30 DK DK191080A patent/DK191080A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-05-03 GR GR61857A patent/GR67280B/el unknown
- 1980-05-05 NZ NZ193615A patent/NZ193615A/xx unknown
- 1980-05-06 IT IT21822/80A patent/IT1195268B/it active
- 1980-05-07 CS CS803212A patent/CS219277B2/cs unknown
- 1980-05-07 SE SE8003429A patent/SE8003429L/xx not_active Application Discontinuation
- 1980-05-08 SU SU802921249A patent/SU1005664A3/ru active
- 1980-05-09 LU LU82429A patent/LU82429A1/fr unknown
- 1980-05-09 PT PT71220A patent/PT71220A/pt unknown
- 1980-05-09 CA CA000351677A patent/CA1148939A/en not_active Expired
- 1980-05-09 AT AT0249680A patent/AT368512B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 FR FR8010488A patent/FR2456109A1/fr active Granted
- 1980-05-09 BE BE0/200542A patent/BE883209A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-05-09 NO NO801400A patent/NO801400L/no unknown
- 1980-05-09 NL NL8002690A patent/NL8002690A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-05-09 FI FI801517A patent/FI801517A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-05-10 ES ES491379A patent/ES8104307A1/es not_active Expired
- 1980-05-10 JP JP6126980A patent/JPS55151594A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PH17085A (en) | 1984-05-24 |
| DK191080A (da) | 1980-11-12 |
| PT71220A (en) | 1980-06-01 |
| GB2053896A (en) | 1981-02-11 |
| FI801517A7 (fi) | 1980-11-12 |
| ATA249680A (de) | 1982-02-15 |
| GR67280B (ru) | 1981-06-26 |
| DE3015389A1 (de) | 1980-11-20 |
| FR2456109B1 (ru) | 1983-12-16 |
| IL59791A0 (en) | 1980-06-30 |
| AU5744080A (en) | 1980-11-13 |
| FR2456109A1 (fr) | 1980-12-05 |
| AT368512B (de) | 1982-10-25 |
| US4331666A (en) | 1982-05-25 |
| SE8003429L (sv) | 1980-11-12 |
| BE883209A (fr) | 1980-11-10 |
| ES491379A0 (es) | 1981-04-01 |
| NO801400L (no) | 1980-11-12 |
| GB2053896B (en) | 1983-04-07 |
| NL8002690A (nl) | 1980-11-13 |
| ZA802393B (en) | 1981-04-29 |
| CS219277B2 (en) | 1983-03-25 |
| NZ193615A (en) | 1982-02-23 |
| IT8021822A0 (it) | 1980-05-06 |
| LU82429A1 (fr) | 1980-07-31 |
| CA1148939A (en) | 1983-06-28 |
| JPS55151594A (en) | 1980-11-26 |
| IT1195268B (it) | 1988-10-12 |
| AU530638B2 (en) | 1983-07-21 |
| ES8104307A1 (es) | 1981-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1221446B1 (en) | Antibacterial cephalosporins | |
| PL122458B1 (en) | Process for preparing novel acyl derivatives | |
| US4966900A (en) | Cephalosporin β-lactam compound and medicinal composition | |
| JPS6153359B2 (ru) | ||
| US4331666A (en) | 3-[(8-Carboxy-6-tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl)-thiomethyl]-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyimino-acetamido]-3-cephem-4-carboxylic acid | |
| Numata et al. | A NEW CEPHALOSPORIN. SCE-963: 7-[2-(2-AMINOTHIAZOL-4-YL)-ACETAMIDO]-3-[[[1-(2-DIMETHYLAMINOETHYL)-1H-TETRAZOL-5-YL]-THIO] METHYL] CEPH-3-EM-4-CARBOXYLIC ACID CHEMISTRY AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS | |
| US4888332A (en) | Cephalosporin derivatives | |
| HU198726B (en) | Process for producing new cefemcarboxylic acid derivatives and antibacterial pharmaceutical compositions comprising same | |
| HU201948B (en) | Process for producing cefemcarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| US4358448A (en) | N-substituted thiazolyl derivatives of oxy-imino-substituted cephalosporins useful as anti-bacterial agents | |
| US4956462A (en) | "Triazolo-pyrimidine intermediates" | |
| US4179502A (en) | 7[2-Hydroxyiminoacetamido]cephalosporins | |
| US4239758A (en) | Cephalosporins | |
| KR840000254B1 (ko) | 옥스-이미노-치환된 세팔로스포린의 헤테로싸이클유도체의 제조방법 | |
| GB2271564A (en) | 3-thiosubstituted carbacephalosporins | |
| US4107440A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| EP0006011B1 (en) | Cephalosporins and pharmaceutical compositions containing them | |
| Nannini et al. | CEPHALOSPORINS. III. SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF 7-VINYLENETHIOACETAMIDIO CEPHALOSPORINS WITH A TETRAZOLO-PYRIDAZINE AT THE 3-POSITION | |
| JPS61251685A (ja) | 新規な１−オキサ−１−デチアセフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤 | |
| PL132001B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of cephalosporins | |
| US4436904A (en) | Cephalosporins | |
| US4044047A (en) | Intermediates for preparing substituted phenylglycylcephalosporins | |
| HU185685B (en) | Process for preparing new cefem-carboxylic acid derivatives | |
| CA1056814A (en) | Formyl-(p-acyloxyphenyl) acetamidocephalosporanic acid derivatives | |
| JPS5919553B2 (ja) | セフアロスポリン |