CS261261B1 - Způsob přípravy injekční lékové formy 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl)piperazinu - Google Patents

Abstract

Řešeni představuje přípravu farmaceuticky vyhovující injekční lékové formy 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)- -4-(2-methoxypropionyl)piperazinu. K suspenzi 1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinylj-4- (2-methoxypropionyl)piperazinu, ó koncentraci 0,05 až 5% této látky v apyrogenní destilované vodě, se přidá chemicky ekvivalentní množství kyseliny vinné, nebo* kyseliny 2-methoxypropionové, nebo jiné farmaceuticky vyhovující kyseliny. Ke vzniklému roztoku se pak přidá k isotonizaci potřebné množství mannitolu, nebo sorbitolu, nebo jiného neredukujícího cukru. Roztok je chráněn před světlem, probubláván dusí-, kem, sterilizuje se filtrací membránovým filtrem a do ampulí je plněn v aseptickém prostředí pod dusíkem.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy injekční lékové formy 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chin261261 azolinyl)-4-(2*methoxypropionyl)piperazinu.

Dosud se připravovaly injekční roztoky, obsahující jako účinnou látku 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl)piperazin, rozpouštěním hydrochloridu l—<4— -amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl)piperazinu v apyrogennl destilované vodě a k izotonizaci roztoku byl přidán chlorid sodný. Připravený roztok byl sterilizován filtrací bakteriologickým, membránovým filtrem a rozplněn do ampulí pod dusíkem v aseptickém prostředí. Chromatografické kontroly ukazují, že jsou v inejkčním roztoku přítomny nejméně dvě doprovodné látky (bez bližěi identifikace) přítomné též ve výchozí substanci účinné látky. Stabilitní testy prokázaly, že během pětiměsíčního skladováni hydroohlorid l-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl)piperazinu se v roztoku rozkládá v množství 0,05 až 8 % podle teploty uchovávaní injekcí (25 až 80 °C). Současně se mění i koncentrace doprovodných látek.

Uvedené nevýhody odstraňuje způsob přípravy injekční lékové formy l-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl)piperazinu podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že se neutralizuje báze l-(4-ámino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl)piperazinu, nacházející se ve vodné euspenzi, vhodnou farmaceuticky vyhovující kyselinou, například kyselinou vinnou, kyselinou 2-methoxypropionovou, kyselinou chlorovodíkovou, nebo jinou a k izotonizaci se pak použije vhodný neredukující cukr, například mannitol, sorbitol, nebo jiný.

Báze účinné látky lze připravit o vyšší analytické čistotě (kontrolováno chromatografickými metodami) než'hydroohlorid 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl) piperazinu, připravovaný a čižtěný postupem popsaným v čs. AO 236 097.

Způsob podle vynálezu se provádí tak, že se k suspenzi l-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl)piperazinu, o koncentraci 0,05 až 5 t účinné látky v apyrogennl destilované vodě, přidá chemicky ekvivalentní množství kyseliny vinné, nebo 2-methoxypropionové, nebo chlorovodíkové, nebo jiné vhodné kyseliny a pak se přidá k izotonizaci potřebné množství mannitolu, nebo sorbitolu, nebo jiného vhodného neredukujíclho cukru.

Roztok je chráněn před světlem, probubláván dusíkem, sterilizuje se filtrací bakteriologickým membránovým filtrem a do ampulí je plněn v aseptickém prostředí pod dusíkem.

Způsob podle vynálezu byl s úspěchem ověřen řádnými stabilitními testy a bylo potvrzeno, že řeži problém jakosti a stability injekční lékové formy l-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl)piperazinu. Biologické testy na zvířatech prokázaly' srovnatelné účinky hydrochloridu a vínanu účinné látky při aplikacích injekční lékové formy. Způsob podle vynálezu je jednoduchý a kvalita získaných injekci umožňuje výrobu i případný export.

Následující příklady provedení způsob podle vynálezu pouze dokládají, ale neomezují.

Přikladl

1- (4-amino-6,7-dimethoxy-2-'chinazolinyl) -4-(2-methoxypropionyl)piperazin 10,0 g

Kyselina vinná 2,0 g

Mannitol 43,5 g

Voda destilovaná, apyrogenní ad 1,00 1

Očinná látka se suspenduje v 900 ml apyrogenní destilované vody, za probublávání dusíkem a chránění před světlem se postupně přidá kyselina vinná a mannitol. Po rozpuštění se doplní vodou na požadovaný objem. Roztok se sterilizuje filtrací membránovým filtrem o velikosti pórů 0,2 pm a sterilně Be plní pod dusíkem do ampulí.

V takto připravených injekcích, uchovávaných při teplotě 25 °C a chráněných před světlem, je po dvou létech rozklad účinné látky nižší než 0,1 %.

Příklad 2

1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl)piperazin 1,0 g Kyselina vinná 0,2 g Mannitol 49,0 g Voda destilovaná, apyrogenní ad 1,00 1

Injekce připravené stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 1 a skladované při teplotě 15 až 25 °C (chráněné před světlem) mají dobu použitelnosti nejméně 2 roky.

Přiklad 3

1-(4-araino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl)piperazin 1,0 g

Kyselina 2-methoxypropionová 0,27.7 g

Sorbitol 49,0 g

Voda destilovaná, apyrogenní ad 1,00 1

Injekce připravené stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 1 a skladované při teplotě 15 až 25 °C (chráněné před světlem) mají dobu použitelnosti nejméně 1 rok.

Přikládá

1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl)piperazin 10,0 g

Kyselina chlorovodíková 10» 9,71 g

Mannitol 42,0 g

Voda destilovaná, apyrogenní ad 1,00 1

Injekce připravené stejným postupem jako je uvedeno v příkladu 1 a skladované v chladu mají dobu použitelnosti nejméně 1 rok.

Claims (1)

1. PfiEDMfiT VYNALEZU

   Způsob přípravy injekční lékové formy l-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-methoxypropionyl)piperazinu, vyznačující se tím, že se neutralizuje l-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazoliny1)-4-(2-methoxypropionyl)piperazin, ve vodné suspenzi v koncentraci 0,05 až 5 %, farmaceuticky vhodnou kyselinou, například kyselinou vinnou, kyselinou 2-methoxypropionovou, kyselinou chlorovodíkovou a k izotonizaci se použije neredukujícl cukr, například mannitol, sorbitol.