CS261699B1 - 6-Amíno-2-n-pentyltiobenzotiazol - Google Patents

Description

Predmetom riešenia je doteraz neznámy 6-amíno-2-n-pentyltiobenzotiazol vzorca

C-S

Ch?ch?

ktorý sa připravuje alkylácíou draselnej soli 6-ainíno-2-merkaptobenzotiazolu n-pentyljodidom v zmesi dimetylformamidu, alebo dimetylsulfoxidu s vodou. Zlúčenina je antifungálne účinná proti kvasinkám, a to aj proti patogénnym, a inhibuje transformáciu kvasinkovitej formy patogénnych dimorfných kvasiniek na myceliárnu formu. Zlúčeninu možno používat ako účinnú zložku protikvasinkových přípravko v (antimykotík) alebo ako medziprodukt pre ďalšie syntézy.

2S1

Predmetom vynálezu je 6-amíno-2-n-pentyltlobenzotíazol. 2-alkyltio-6-amínobenzotiazoly prejavili dobrá antimykobakteriálnu účinnosť, najma proti atypickým kmeňom tuberkulóznych mykobaktérií [Sidóová, E., Odletová Z., Volná F. a Blockinger G., Chem.

Zvěsti 33, 830 (1979), Sidóová E. a Odlerová Ž., čsl. AO 189 212 (1978) J, pre obtiažnu izoláciu však neboli všetky deriváty izolované v čistom stave.

Teraz bolo zistené, že doteraz neznáma zlúčenina vzorca

^CHZ ^Ch£ ^CH2 ^Ch3 je protiikvasinkovo účinná proti Candida albicans, Saccharomyces cerevisiae, ako aj proti niektorým patogénnym kvasinkám.

Súčasne bol zistený sposob přípravy uvedenej zlúčeniny na báze 6-amíno-2-benzotiazolíntiónu jiným názvom 6-amíno-2-merkaptobenzotiazolu), tým spQsobom, že draselná sol¹ 6-amíno-2-merkaptobenzotiazolu sa alkyluje n-pentyljodidom v prostředí zmesi dimetylformamidu s vodou, alebo dimetylsulfoxldu s vodou.

Nasledujúce příklady bližšie osvetíujú, ale nijako neobmedzujú přípravu a vlastnosti zlúčeniny podlá vynálezu.

Příklad 1

Příprava 6-amíno-2-n-pentyltiohenzotiazolu

6-ammo-2-benzotiazolíntión (27,3 g, 0,15 molu) sa rozpustí v roztoku hydroxidu draselného (9,9 g, 0,15 molu) vo vodě (50 cm³). K reakčnej zmesi sa za intenzívneho miešania přidá dimetylformamid (125 cm³) a len čo vznikol homogénny roztok, prllial sa k reakčnej zmesi v jednej dávke n-pentyljodid (29,7 g, 0,15 molu). V intenzívnom miešaní sa pokračovalo 30 minút, potom sa zmes vyliala na lad (1 500 g) a odstavila. Po stáhnutí sa surový produkt odsál a ešte za mokra sa rozotieral s niekolkými dávkami petroléteru (spolu 300 cm³), pričom sa vodný petroléter zakaždým dekantoval. Tuhý zbytok sa rozpustil za varu v acetone, k roztoku sa přidala voda do prvého slabého zákalu a zmes sa odfarbila aktívnym uhlím. Filtrát po vychladnutí bol vyliaty opSť na lád (1 500 gramov).

Výťažok produktu s t. t. 33,5 až 36,5 ^UC činil 30 g (79,4 %).

Vzdrka pre analýzu bola přečištěná tým spósobom, že látka sa rozpustila za varu v etanole, k roztoku sa přidala voda do prvého zákalu a zmes sa odfarbila aktívnym uhlím. Filtrát po vychladnutí sa vylial na lád, pričom sa počítalo 50 g ladu na 1 g vzorky. Získal sa čistý 6-amíno-2-n-pentyltiobenzotiazol s t. t. 35 až 37 °C.

Pre:

C12H16N2S2 (252,40) vypočítané:

57.10 % C, 6,39 % H, 11,10 % N,

25,41 % s, zistené:

56,86 % C, 6,31 % H, 11,87 «/o N,

25.10 % S.

Příklad 2

Protikvasinková účinnost zlúčeniny podlá vynálezu (10^H mól.dm^-3) v porovnaní s účinnoslou 2-merkaptobenzotiazolu (2-MBT)

Látka		ED50 (10”B mól. dm-3)
	C. albicans	PnlO S. cerevisiae V3
	3. deň	4. deň
Zlúčenina podlá vynálezu	32	19
2-MBT	231	431

ED50 = koncentrácia látky, ktorá brzdí rozmnožovanie kvasinky právě 11a 50 %, oproti kontrole.

Pre stanevenie protikvasinkovej účinnosti sa použila tekutá syntetická podá s vitamínmi (5 cm³ v skúmavkách), kultivácia statická pri 28 °C. Látky rozpuštěné v dimetylsulfoxide sa dávkovali do pody, potom inokulu. Rozmnožovanie kvasiniek sa sledovalo turbidimetricky, a zo zostrojených rastových kriviek sa matematicko-grafickým výpočtom získali hodnoty EDso.

Příklad 3

Účinnost zlúčeniny pódia vynálezu v porovnaní s účinnosťou 2-merka.ptobenzotiazolu (2-MBT) na rozmnožovanie patogénnych kvasiniek

Kvasinka EDso (10~^e mól. dm”⁵)

Deři odčít. Zlúč. podl'a 2-MBT vynálezu

a. CCY	4	153	243
a. 1164/84	4	183	352
a. 1158/86	3	23	220
c. 1292/86	5	>1 000	90
g. 1076/86	4	29	125
k. 1288/86	4	>1 000	72
p. 1264/86	4	157	402
r. 1069/86	1	35	380
	2	94	> 1 000
	3	568	>1 000
	4	556	>1 000
	5	564	>1 000
r. 1322/86	4	140	54

EDso — koncentrácia látky, ktorá brzdí rozmnožovianie kvasinky právě na 50 %, oproti kontrole,

C. a. = Candida albicans,

C. c. = Candida ciíerrii,

C. g. = Candida guillermondii,

C. k. = Candida krusei,

C. p. = Candida parapsilosis,

C. r. = Candida robusta,

R. r. = Rhodotorula rubra.

Protiikvasinková účinnost sa stanovila rovnakým sposobom, ako je to uvedené v příklade 2.

Příklad 4

Účinnost zlúčeniny podlá vynálezu a 2-merkaptobenzotiazolu (2-MBT) ako inhibítorov transformácie kvasinkovitej formy Candida albicant na myceliárnu formu

Pre stanovenie inhibičnej účinnosti na transformáciu kvasinkovitej formy Candida albicans na myceliárnu formu sa použila tekutá podá s N-acetylglukozamínom ako induktorom myceliárneho rastu. Látky sa dávkovali do pody rozpuštěné v dimetylsulfoxide. Inokulácia bola vykonaná výlučné kvaslnkovitou formou, připravenou špeciálnym postupom. Kultivácia bola statická pri 37 °C 48 hodin. Nárast myceliáruej a kvasinkovitej formy bol pozorovaný mikroskopicky.

Kvasinka ID95(_Y__M) (mól. dm”³)

Zlúčenina podlá 2-MBT vynálezu

C. a. Pn 10 4.10”⁵ 1.10”³

C. a. 1158/86 2.10”⁴ >1.10”³

C. a. — Candida albicans,

ID95(y__M) = koncentrácia látky, ktorá znižuje množstvo myceliárnej formy kvasinky o 95 alebo 95 °/o, vzhladom na kontrolu.

Významný je fakt, že zlúčenina podía vynálezu je novej, doteraz neznámej štruktúry a svojou protikvasinkovou účinnosťou převyšuje 2-merkaptobenzotiazol, účinnú zložku zavedeného preparátu Dermacld.

Ďalej významný je fakt, že zlúčenina podlá vynálezu prejavila dobru účinnost proti niektorým patogénnym kvasinkám. Zvlášť významný je fakt, že účinnost (EDso) zlúčeniny podía vynálezu proti patogénnej kvasinke Candida robusta 1069/86, izolovanej zo stolice, po 3 dňoch je ustálená a ďalej sa s časom nemení. Ďalej významný je fakt, že zlúčenina podía vynálezu inhibuje transformáciu kvasinkovitej formy patogénnych dimorfných kvasiniek na mycellárnu formu, čo je důležitou vlastnosťou známých antimykotík.

Zlúčeninu podlá vynálezu možno používat ako účinnú zložku protikvasinkových prípriavkov (antimykotík), a to samostatné alebo v zmesi s inými látkami, alebo ako, meziprodukt pre ďalšie syntézy.

Claims (2)

PREDMET

1. 6-amíno-2-n-pentyltiobenzotiazol vzorca

VYNALEZU ^C-S-CH^· CH^ CH- ch$

2. Spůsob přípravy zlúčeniny podía bodu 1, vyznačený tým, že sa nechá reagovat draselná sol 6-amíno-2-merkaptobenzotiazolu s n-pentyljodidom v prostředí dimetylformamid — voda alebo dimetylsulfoxid — voda v pomere 2 : 5 až 2 : 3 pri teplote miestnosti po dobu 10 až 60 minút.

Severogratia, n. p. závod 7, Most

Cena 2,40 KCs