CS263993B1 - Způsob přípravy čistých enantiomerů 4- (l-meíhyl-4-piperidyliden) -4,9-dihydrobenzo [ 4,5) cyklohepta [ 1,2-b ] - thiofen-lQ-onu - Google Patents
Způsob přípravy čistých enantiomerů 4- (l-meíhyl-4-piperidyliden) -4,9-dihydrobenzo [ 4,5) cyklohepta [ 1,2-b ] - thiofen-lQ-onu Download PDFInfo
- Publication number
- CS263993B1 CS263993B1 CS881614A CS161488A CS263993B1 CS 263993 B1 CS263993 B1 CS 263993B1 CS 881614 A CS881614 A CS 881614A CS 161488 A CS161488 A CS 161488A CS 263993 B1 CS263993 B1 CS 263993B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ethanol
- ketotifen
- methyl
- crystallization
- enantiomers
- Prior art date
Links
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- -1 (-) - O Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 abstract description 23
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 4
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 abstract description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- VVYKMQQBTCOYEK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-4-yl)-6-thiatricyclo[8.4.0.03,7]tetradeca-1(14),3(7),4,10,12-pentaen-8-one Chemical compound CN1CCC(CC1)C1C2=C(SC=C2)C(=O)CC2=C1C=CC=C2 VVYKMQQBTCOYEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 abstract 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000002218 isotachophoresis Methods 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GBZNGWSRBGPZIY-KCJUWKMLSA-N (2S,3S)-2,3-dihydroxy-2-(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)[C@](C(=O)O)(O)[C@H](O)C(=O)O)C GBZNGWSRBGPZIY-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000001649 capillary isotachophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical class C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho· předmětem Je způsob přípravy čistých enantiomerů 4-(l-methyl-4-piperidy- liden) -4,9-dihydrobenzo (4,5) cyklohepta- (1,2-b )thiofen-10-onu (I), který je v race- mické formě známý jako antihistamínově a antianafylaktlcky vysoce účinný ketotlfen, používaný jako profylaktikum v therapii bronchiálního asthmatu. Jeho štěpení na antipody se provede podle řešení krystalizací diastereoisomerních směsí 1:1 solí s kyselinami ( + )- nebo (—)-O,O‘-dibenzoyl-D(nebo L)- vinnou nebo ( + )- nebo (— )-O,O‘-di- (p-toluyl)-D(nebo L)-vinnou do konstantní optické rotace, homogenní soli se potom rozloží vodným amoniakem a opticky čisté báze ( + )- a (— )-ketotifenu se izolují extrakcí organickými rozpouštědly, odpařením extraktů a krystalizací z ethanolu, přičemž k ověření optické čistoty se použije isotacho- foresy s beta-cyklodextrinem jako aditivem vedoucího elektrolytu. Ve formě solí jsou oba enantiomery ketotifenu (I) vysoce ú- činnými Hi-antihistaminiky a (-f-)-isomer má značnou účinnost antianafylaktoidní a relativně značnou účinnost antimuskarinovou.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 'čistých enantiomerů 4- (l-methyl-4-piperidyllaen) -4,9-dihydrobenzo/4,5/cyklohepta/l,2-b/thiofen-10-onu vzorce I !
Známými syntetickými postupy (Waldvogel E. et al.: Helv. Chim. Ácta 59, 866, 1976; Německé (NSR) zveřejňovací spisy číslo 2 302 970, 2,144 490 a 2 111071; US patenty č. 3 682 930, 3 960 894 a 4128 549) se získává opticky inaktivní látka vzorce I, která ve formě soli s fumarovou kyselinou vykázala vynikající antihistaminové, antialergické a antianafylaktické vlastnosti (Martin U. a Romer D.: Arzneim.-Forsch. 28, 770, 1978; Triangel 17, 141, 1978; Pharmacol. Biochem. Prop. Drug Subst. 3, 424, 1981) a našla rozsáhlé praktické použití jako profylaktikum záchvatů bronchiálního astmatu (Castaňer J., Hillier K.: Drugs Future 2, 108, 1977; 3, 163, 1978; Alhadeff M.: Med. Actual. (Drugs Today) 14, 367, 1978; Craps L.: Sandoz Revue 1981 (2), 15). Látka vzorce I je známá pod mezinárodním generickým jménem „ketotifen“.
Molekula ketotifenu (I) neobsahuje centrum asymetrie a na první pohled tedy nepřipouští možnost chirality a štěpení na optické antipody (enantiomery). Takovou možnost nenaznačila ani podrobná práce popisující fyzikálněchemlckou a analytickou charakterizaci ketotifenu (I) (Mikotič-Mihun Z. et al.: Acta Pharm. Jugosl. 33, 129, 1983; Yugosl. Chem. Papers 8(1), 23, 1984) ani studie metabolismu ketotifenu (I) (Le Bjgot J. F. et al.: Drug Metab. Dispos, 11, 585, 1983).
Naproti tomu studie molekulárních modelů ketotifenu (I) ukázala, že neplanární prostřední kruh tricyklického systému dává možnost existence dvou mezních konformací, jejichž inverse je přítomností ketoskupiny značně ztížena a které by mohly představovat do značné míry stabilní enantiomery ketotifenu (I). Podobný jev byl pozorován v případě 3-substituovaných derivátů cyproheptadinu, u nichž byla prokázána existence stabilních chirálních konformerů (Ebnother A. et al.: Helv. Chim. Acta 48, 1 237, 1965; Remy D. C. et al.: J. Med. Chem. 20, 1013, 1977).
Správnost uvedené domněnky byla experimentálně potvrzena analyticky kapilární isotachoforézou a mikropreparací. V literatuře existence chirality molekuly ketotifenu (I) zatím uvedena nebyla a její objev je nutno považovat za překvapující. Způsob štěpení racemického ketotifenu (I) na antipody je předmětem předloženého vynálezu.
K štěpení racemické látky vzorce I lze použít krystalizaci směsí diastereoisomerů, které vznikají neutralizací látky vzorce I opticky aktivními kyselinami obecného vzorce II
OOCHCOOH
R -^^—COOCHCOOH (H) ve kterém R je atom vodíku nebo methyl, přičemž v těchto solích s výhodou připadá na 1 molekulu báze vzorce I 1 molekula kyseliny obecného vzorce II. Jde tedy o opticky aktivní hydrogendibenzoyltartaráty nebo hy drogen-di (p-toluyl) tar taráty.
K štěpení se tedy použije buď komerčně přístupných kyselin (|-)-0,0'-dibenzoyl-D-vínné a ( —)-O,O‘-dibenzoyl-L-vinné, nebo podle literatury (Stolí A., Hofmanu A.: Helv. Chim. Acta 26, 922, 1943) připravených kyselin (-j-)-O,O‘-di( p-toluyl }-D-vinné nebo (—) -O,O‘-di (p-toluyl) -L-vinné.
Neutralizace racemické báze vzorce I opticky aktivními kyselinami obecného vzorce II se provede s výhodou v ethanolu a vyloučené dlastereoisomerní směsi se krystalizují, s výhodou z vodného ethanolu. Teploty tání jednotlivých krystalizátů nejsou charakteristické, takže jich nelze použít jako kritéria dosaženého stupně štěpení. Krystalizace je nutné opakovat až do dosažení konstantní optické rotace soli. Kromě toho je nutné z každého krystalizátu uvolňovat opticky aktivní bázi a i u té kontrolovat optickou rotaci. Úplné rozštěpení je charakterizováno shodnou optickou rotací dvou za sebou následujících krystalizátů a z nich uvolněných bází.
Jako metoda pro hodnocení dosaženého stupně štěpení se osvědčila isotachoforéza používající /3-cyklodextrinu jako aditiva vedoucího elektrolytu; touto metodou lze přímo stanovit v bázích procentové zastoupení obou enantiomerů.
Další podrobnosti způsobu přípravy čistých enantiomerů ketotifenu (Ij vyplývají z příkladů, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu a není jejich úkolem vyčerpávajícím způsobem všechny možnosti popisovat. Enantiomerní báze vzorce I jsou krystalické látky, které krystalizují z etha263993 nolu. Pravotočivá báze [( + )-1] má specifickou rotaci:
Ja]20n = +114° (ethanol, c = 1);
levotočivá báze [(-)-1] má:
[a]20° = —114° (ethanol, c = 1).
Farmakologické hodnocení obou enantiomerů (hodnocených ve formě vodných roztoků hydrogenfumarátů) vykázalo určité diference, které naznačují stereoselektivitu účinků, i když ne příliš výraznou. Antihistaminový účinek (vůči histamin-Hi receptorům) byl hodnocen inhibicí bronchospasmu u morčat, vyvolávaného histaminovým aerosolem. Střední ochranná dávka PDso pro ( +j-ketotifen je 0,026 mg/kg při orálním podání; pro (—)-ketotifen je PD50 = 0,013 miligramu/kg p. o.
Levotočivý enantiomer se tedy v tomto testu jeví být přibližně dvakrát účinnější, než pravotočivý enantiomer. Aktivita obou enantiomerů v tomto testu je enormně vysoká. Dále bylo srovnání provedeno hodnocením v testu anafylaktoidní kožní reakce u krys, která byla vyvolávána podáním látky 48/80, tj. známého liberátoru histaminu. Antianafylaktoidní účinek ( + )-ketotifenu je dán střední ochrannou dávkou PD50 = = 4,2 mg/kg orálně.
Pro (,—j-ketotifen se nepodařilo stanovit hodnotu PD50 : dávka 1 mg/kg p. o. omezuje rozvoj anafylaktoidní kožní reakce o 25 % (ve srovnání s kontrolou); zvyšování dávky až do 50 mg/kg p. o. nevede k statisticky významnému zvýšení antianafylaktoidního efektu. V případě tohoto testu se tedy pravotočivý enantiomer jeví být účinnou komponentou racemátu. I když je známé, že anticholinergní a antimuskarinový účinek ketotifenu (lj je relativně nízký, byly oba enantiomery srovnány z hlediska afinity k muskarinovým receptorům v krysím mozku v· testu in vitro, přičemž byla určována inhibice vazby ligandu, tj. 0,5 nM (3H)chinuklidinylbenzilátu, k vazebným místům.
Výsledky jsou uvedeny jako střední inhibiění koncentrace IC50. Pro ( +J-ketotifen byla zjištěna hodnota ICso = 149 nM; racemický ketotifen má IC50 = 260 nM; pro (— j-ketotifen byla zjištěna hodnota ICso = = 1 217 nM. Také v tomto případě je tedy pravotočivý enantiomer účinnou komponentou racemátu. Opačný výsledek v. případě testu histaminového aerosolu lze vysvětlit jednak skutečností, že Hi antihistaminový účinek není stereoselektivní a dále tím, že účinnost obou enantiomerů je tak enormní, že 100% diference mezi oběma výsledky je v mezích experimentálních chyb.
'Z hlediska racemizace jsou oba enantiomery ketotifenu (IJ relativně stálé. K racemizaci dochází rychle při teplotě tání bází (158 až 160 °C) a dále ve vroucím vodném roztoku solí. Krystalizace bází z vroucího ethanolu nevede k racemizaci. Vyplývá 7 toho, že energetická bariéra pro inverzi konformací obou enantiomerů je značně vysoká.
Příklad 1
K roztoku 7,8 g racemické báze ketotifenu [( + H]V 50 ml ethanolu se přidá 10,2 gramu kyseliny (— )-O,O‘-di(p-toluyl)-L-vinné a směs se zahřeje k varu. Vzniklý roztok kyselé soli se ponechá několik dní při 0 CC a potom se odsaje vyloučená sůl. Získá se ve výtěžku 16,8 g, takže jde o směs obou diastereoisomerů.
Její t. t. je 189 až 190 °C a [cf]zoD = ,-74,65° (70% ethanol, c = 0,2).
Vodným amoniakem uvolněná báze, izolováná extrakcí benzenem a dokonalým odpařením rozpouštědla, má t. t. 159 až 162 °C a (qt)20d = +10,91°;
podle hodnocení isotachoforézou sestává z 54 % (-+-)-1 a 46 % (— )-I. Jedinou krystalizací této směsi (5,0 g) z 350 ml 75% vodného ethanolu se získá 2,4 g naštěpené soli s t. t. 184 až 187 °C a [w]2od = —39,02.
Uvolněná báze má [ + 20D = +98,5° a podle kontroly isotachoforézou obsahuje 92 % ( + )-1. Další krystalizace 2,15 gramu této soli z 200 ml 75% ethanolu poskytuje
1,5 g homogenního diastereoisomerů soli s t. t. 184 až 187 °C a ,[«-]20d = —33,05°.
Uvolněná báze taje při 159 až 162 °C (e-thanol) a má [a]20D = +114,14°.
Podle kontroly isotachoforézou je to zcela homogenní pravotočivá báze ketotifenu [( + )-1).
Příklad 2
K roztoku 7,6 g racemické báze ketotifenu [( + )-1] v· 15 ml ethanolu se přidá roztok 10,2 g kyseliny ( — )-0,0‘-dibenzoyl-L-vinné a roztok se ponechá krystalizaci po dobu 20 dnů. Potom se odsátím získá 16,8 g diastereoisomerní směsi tající při 154 až 155 °C. Trojnásobná krystalizace postupně ze 140, 120 a 100 ml 75% vodného ethanolu
3 9 9 3
S vede k 8,5 g homogenního diastereoisomeru soli, t. t. 158 .až 160 °C, [a]20D = —20,36°.
Jako v předešlém příkladu uvolněná báze {3,8 g) taje při 159 až 162 °C (ethanol), [α]20υ = +114,31°.
Jde tedy opět o zcela homogenní pravotočivou bázi ketotifenu [( + )-1), která je identická s produktem příkladu 1. Systematické zpracování matečných louhů, získaných v příkladu 1 i 2 vede k dalšímu kvantu báze ( + )-I, což příznivě upraví výtěžnost.
Příklad 3
Neutralizace 12,9 g racemické báze ketotifenu (( + )-1] pomocí 18,1 g kyseliny ( + )-O,O‘-dibenzoyl-D-vinné se provede ve 100 mililitrech ethanolu a k získanému roztoku diastereoisomerní směsi solí se přidá za míchání 800 ml etheru. Po 24 hod. stání se směs solí odsaje; 27,0 g, t. t. 156 až 158 °C. Trojnásobná krystalizace z 85% ethanolu vede k 7,2 g homogenní soli, která taje při 158 až 160 °C a má [of]2On = +19,55° (70% ethanol, c = 0,2).
Uvolněná báze taje při 159 až 162 °C (ethanol) a má + J‘M; = —113,9 L°,
Podle kontroly isotachoíorézou je to zcela homogenní levotočivá báze ketotifenu [(-)-!].
Claims (1)
- PŘEDMĚTZpůsob přípravy čistých enantiomerů 4- (l-methyl-4-piperidylíden) -4,9-dihydrobenzo/4,5/cy'klohepta/l,2-b/thiofen-10-onu vzorce IV v N A (. E Z UR -+ \ ^c(jOCííc^o;í vyznačují se tím, že se racemická báze vzorce I neutralizuje opticky aktivními kyselinami obecného vzorce IIR —......COOCHCOOH (ii) ve kterém R je atom vodíku nebo methyl, vzniklé diastereoisomerní směsi kyselých solí se krystalizují z vodného ethanolu do konstantní optické rotace, rozloží se zředěným vodným amoniakem, uvolněné opticky aktivní báze ( + )-I nebo (— )-I se izolují extrakcí těkavými a s vodou nemísitelnými rozpouštědly, získají se odpařením extraktů a krystalizací z ethanolu a jejich optická čistota se ověří isotachoíorézou s fj-cyklodextrinem jako aditivem vedoucího elektrolytu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS881614A CS263993B1 (cs) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | Způsob přípravy čistých enantiomerů 4- (l-meíhyl-4-piperidyliden) -4,9-dihydrobenzo [ 4,5) cyklohepta [ 1,2-b ] - thiofen-lQ-onu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS881614A CS263993B1 (cs) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | Způsob přípravy čistých enantiomerů 4- (l-meíhyl-4-piperidyliden) -4,9-dihydrobenzo [ 4,5) cyklohepta [ 1,2-b ] - thiofen-lQ-onu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS161488A1 CS161488A1 (en) | 1988-09-16 |
| CS263993B1 true CS263993B1 (cs) | 1989-05-12 |
Family
ID=5350936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS881614A CS263993B1 (cs) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | Způsob přípravy čistých enantiomerů 4- (l-meíhyl-4-piperidyliden) -4,9-dihydrobenzo [ 4,5) cyklohepta [ 1,2-b ] - thiofen-lQ-onu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS263993B1 (cs) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001019367A1 (en) * | 1999-09-13 | 2001-03-22 | Bridge Pharma, Inc. | Optically active isomers of ketotifen and therapeutically active metabolites thereof |
| RU2266115C2 (ru) * | 1999-09-13 | 2005-12-20 | Бридж Фарма, Инк. | Оптически активные изомеры кетотифена и их терапевтически активные метаболиты |
| WO2024224426A1 (en) * | 2023-04-28 | 2024-10-31 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of 7-chloro-6-fluoro-(1m)-1-[4-methyl-2-(propan-2-yl)pyridin-3-yl]pyrido[2,3-d] pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione (m-dione) |
-
1988
- 1988-03-11 CS CS881614A patent/CS263993B1/cs unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001019367A1 (en) * | 1999-09-13 | 2001-03-22 | Bridge Pharma, Inc. | Optically active isomers of ketotifen and therapeutically active metabolites thereof |
| RU2266115C2 (ru) * | 1999-09-13 | 2005-12-20 | Бридж Фарма, Инк. | Оптически активные изомеры кетотифена и их терапевтически активные метаболиты |
| US7226934B1 (en) | 1999-09-13 | 2007-06-05 | Bridge Pharma, Inc. | Optically active isomers of ketotifen and therapeutically active metabolites thereof |
| US7557128B2 (en) | 1999-09-13 | 2009-07-07 | Bridge Pharma, Inc. | Optically active isomers of ketotifen and therapeutically active metabolites thereof |
| WO2024224426A1 (en) * | 2023-04-28 | 2024-10-31 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of 7-chloro-6-fluoro-(1m)-1-[4-methyl-2-(propan-2-yl)pyridin-3-yl]pyrido[2,3-d] pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione (m-dione) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS161488A1 (en) | 1988-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6683090B1 (en) | N-azabicyclo-amide derivatives | |
| PT815112E (pt) | Proceso para o isolamento de galantamina | |
| JP2023526856A (ja) | 重水素化トリプタミン誘導体および使用方法 | |
| NL8800436A (nl) | Fenylcarbamaat. | |
| Bodor et al. | Improved delivery through biological membranes. 13. Brain-specific delivery of dopamine with a dihydropyridine. dblharw. pyridinium salt type redox delivery system | |
| PT86986B (pt) | Processo para a preparacao de 9-amino-tetra-hidroacridinas e de compostos relacionados bem como de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| Van der Schyf et al. | Polycyclic compounds: ideal drug scaffolds for the design of multiple mechanism drugs? | |
| SHIBANUMA et al. | Synthesis of optically active 2-(N-benzyl-N-methylamino) ethyl methyl 2, 6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate (Nicardipine) | |
| ZA200502174B (en) | N-substituted hydromorphones and the use thereof | |
| US20100152237A1 (en) | Bis-pyrindino containing compounds for the use in the treatment of cns pathologies | |
| JP2023552699A (ja) | パーキンソン病の治療に使用するための新規なカテコールアミンプロドラッグ | |
| CZ304489B6 (cs) | Nový amlodipinkamsylát a způsob jeho přípravy | |
| EP3901140A1 (en) | Crystals of hydroxychloroquine sulfate | |
| US4687773A (en) | (+)-N-N-propylnorapomorphine and selective limbic activity | |
| BRPI0409258B1 (pt) | processo para resolução de compostos racêmicos | |
| Neumeyer et al. | Aporphines. 48. Enantioselectivity of (R)-(-)-and (S)-(+)-Nn-propylnorapomorphine on dopamine receptors | |
| CH626344A5 (cs) | ||
| CS263993B1 (cs) | Způsob přípravy čistých enantiomerů 4- (l-meíhyl-4-piperidyliden) -4,9-dihydrobenzo [ 4,5) cyklohepta [ 1,2-b ] - thiofen-lQ-onu | |
| Miller et al. | Effects of amphetamine and amfonelic acid on the disposition of striatal newly synthesized dopamine | |
| FI77650B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaftalenderivat. | |
| Fernandez et al. | Degradation and racemization of zopiclone enantiomers in plasma and partially aqueous solutions | |
| EP3831385B1 (en) | Mandelate salts of pirlindole enantiomers for use in medicine | |
| Schorderet | Direct evidence for the stimulation of rabbit retina dopamine receptors by ergot alkaloids | |
| NZ213620A (en) | Fupyridine derivatives and pharmaceutical composition | |
| Kunstmann et al. | Resolution, absolute stereochemistry, and enantioselective activity of nomifensine and hexahydro-1H-indeno [1, 2-b] pyridines |