CS263993B1 - Process for preparing pure enantiomers of 4-/1-methyl-4-piperidyliden/-4,9-dihydrobenzo/4,5/cyclohepta/1,2-b/thiophen-10-one - Google Patents
Process for preparing pure enantiomers of 4-/1-methyl-4-piperidyliden/-4,9-dihydrobenzo/4,5/cyclohepta/1,2-b/thiophen-10-one Download PDFInfo
- Publication number
- CS263993B1 CS263993B1 CS881614A CS161488A CS263993B1 CS 263993 B1 CS263993 B1 CS 263993B1 CS 881614 A CS881614 A CS 881614A CS 161488 A CS161488 A CS 161488A CS 263993 B1 CS263993 B1 CS 263993B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- ethanol
- ketotifen
- methyl
- crystallization
- enantiomers
- Prior art date
Links
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 8
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- -1 (-) - O Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims abstract 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 4
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229960004958 ketotifen Drugs 0.000 abstract description 23
- ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N Ketotifene Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CC(=O)C2=C1C=CS2 ZCVMWBYGMWKGHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 7
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 abstract description 4
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 abstract description 2
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- VVYKMQQBTCOYEK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-4-yl)-6-thiatricyclo[8.4.0.03,7]tetradeca-1(14),3(7),4,10,12-pentaen-8-one Chemical compound CN1CCC(CC1)C1C2=C(SC=C2)C(=O)CC2=C1C=CC=C2 VVYKMQQBTCOYEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 abstract 1
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000002218 isotachophoresis Methods 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010040914 Skin reaction Diseases 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035483 skin reaction Effects 0.000 description 2
- 231100000430 skin reaction Toxicity 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- GBZNGWSRBGPZIY-KCJUWKMLSA-N (2S,3S)-2,3-dihydroxy-2-(4-methylphenyl)butanedioic acid Chemical compound C1(=CC=C(C=C1)[C@](C(=O)O)(O)[C@H](O)C(=O)O)C GBZNGWSRBGPZIY-KCJUWKMLSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N (2s,3s)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@H](C(=O)O)[C@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 208000009079 Bronchial Spasm Diseases 0.000 description 1
- 208000014181 Bronchial disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000003834 Histamine H1 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000110 Histamine H1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N [(3r)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl] 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate Chemical compound O([C@@H]1C2CCN(CC2)C1)C(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HGMITUYOCPPQLE-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 238000001649 capillary isotachophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N cyproheptadine Chemical class C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2C=CC2=CC=CC=C21 JJCFRYNCJDLXIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho· předmětem Je způsob přípravy čistých enantiomerů 4-(l-methyl-4-piperidy- liden) -4,9-dihydrobenzo (4,5) cyklohepta- (1,2-b )thiofen-10-onu (I), který je v race- mické formě známý jako antihistamínově a antianafylaktlcky vysoce účinný ketotlfen, používaný jako profylaktikum v therapii bronchiálního asthmatu. Jeho štěpení na antipody se provede podle řešení krystalizací diastereoisomerních směsí 1:1 solí s kyselinami ( + )- nebo (—)-O,O‘-dibenzoyl-D(nebo L)- vinnou nebo ( + )- nebo (— )-O,O‘-di- (p-toluyl)-D(nebo L)-vinnou do konstantní optické rotace, homogenní soli se potom rozloží vodným amoniakem a opticky čisté báze ( + )- a (— )-ketotifenu se izolují extrakcí organickými rozpouštědly, odpařením extraktů a krystalizací z ethanolu, přičemž k ověření optické čistoty se použije isotacho- foresy s beta-cyklodextrinem jako aditivem vedoucího elektrolytu. Ve formě solí jsou oba enantiomery ketotifenu (I) vysoce ú- činnými Hi-antihistaminiky a (-f-)-isomer má značnou účinnost antianafylaktoidní a relativně značnou účinnost antimuskarinovou.The solution lies in the field of synthetic drugs. The subject of the present invention is a process for the preparation of pure enantiomers of 4- (1-methyl-4-piperidinyl) -4,9-dihydrobenzo (4,5) cyclohepta- (1,2-b) thiophen-10-one (I), which is known in racemic form as the antihistaminic and antianaphylactically highly effective ketotlfen, used as a prophylactic in the treatment of bronchial asthma. Its cleavage to antipodes is carried out by solving the crystallization of diastereoisomeric mixtures of 1: 1 salts with (+) - or (-) - O, O'-dibenzoyl-D (or L) - tartaric acid or (+) - or (-) - O, O'-di- (p-toluyl) -D (or L) -terminal to constant optical rotation, the homogeneous salts are then quenched with aqueous ammonia and the optically pure base of (+) - and (-) - ketotifene is isolated by organic extraction solvents, evaporation of the extracts and crystallization from ethanol, using isotacho-beta-cyclodextrin as an additive to the electrolyte to verify optical purity. In the form of salts, the two enantiomers of ketotifen (I) are highly potent Hi-antihistamines, and the (-f -) - isomer has considerable antianaphylactoid activity and relatively high antimuscarinic activity.
Description
Vynález se týká způsobu přípravy 'čistých enantiomerů 4- (l-methyl-4-piperidyllaen) -4,9-dihydrobenzo/4,5/cyklohepta/l,2-b/thiofen-10-onu vzorce I ! The present invention relates to a process for the preparation of pure enantiomers of 4- (1-methyl-4-piperidyllaene) -4,9-dihydrobenzo [4,5] cyclohepta] 1,2-b] thiophen-10-one of formula (I) .
Známými syntetickými postupy (Waldvogel E. et al.: Helv. Chim. Ácta 59, 866, 1976; Německé (NSR) zveřejňovací spisy číslo 2 302 970, 2,144 490 a 2 111071; US patenty č. 3 682 930, 3 960 894 a 4128 549) se získává opticky inaktivní látka vzorce I, která ve formě soli s fumarovou kyselinou vykázala vynikající antihistaminové, antialergické a antianafylaktické vlastnosti (Martin U. a Romer D.: Arzneim.-Forsch. 28, 770, 1978; Triangel 17, 141, 1978; Pharmacol. Biochem. Prop. Drug Subst. 3, 424, 1981) a našla rozsáhlé praktické použití jako profylaktikum záchvatů bronchiálního astmatu (Castaňer J., Hillier K.: Drugs Future 2, 108, 1977; 3, 163, 1978; Alhadeff M.: Med. Actual. (Drugs Today) 14, 367, 1978; Craps L.: Sandoz Revue 1981 (2), 15). Látka vzorce I je známá pod mezinárodním generickým jménem „ketotifen“.By known synthetic procedures (Waldvogel E. et al.: Helv. Chim. Act. 59, 866, 1976; German (NSR) Publication Nos. 2,302,970, 2,144,490 and 2,1111071; US Patents Nos. 3,682,930, 3,960,894 and 4128,549), an optically inactive compound of formula I is obtained which, in the form of a salt with fumaric acid, exhibits excellent antihistaminic, antiallergic and anti-anaphylactic properties (Martin U. and Romer D .: Arzneim.-Forsch. 28, 770, 1978; Triangel 17, 141, 1978; Pharmacol. Biochem. Prop. Drug Subst. 3, 424, 1981) and has found widespread practical use as a prophylactic for bronchial asthma attacks (Castaner J., Hillier K .: Drugs Future 2, 108, 1977; 3, 163, 1978; Alhadeff, M .: Med Actual (Drugs Today) 14, 367, 1978; Craps, L .: Sandoz Revue 1981 (2), 15). The substance of formula I is known under the international generic name 'ketotifen'.
Molekula ketotifenu (I) neobsahuje centrum asymetrie a na první pohled tedy nepřipouští možnost chirality a štěpení na optické antipody (enantiomery). Takovou možnost nenaznačila ani podrobná práce popisující fyzikálněchemlckou a analytickou charakterizaci ketotifenu (I) (Mikotič-Mihun Z. et al.: Acta Pharm. Jugosl. 33, 129, 1983; Yugosl. Chem. Papers 8(1), 23, 1984) ani studie metabolismu ketotifenu (I) (Le Bjgot J. F. et al.: Drug Metab. Dispos, 11, 585, 1983).The ketotifen (I) molecule does not contain a center of asymmetry and at first glance it does not allow the possibility of chirality and cleavage into optical antipodes (enantiomers). Such a possibility has not been suggested by a detailed work describing the physicochemical and analytical characterization of ketotifen (I) (Mikotic-Mihun Z. et al .: Acta Pharm. Jugosl. 33, 129, 1983; Yugosl. Chem. Papers 8 (1), 23, 1984) nor the ketotifen (I) metabolism study (Le Bjgot JF et al., Drug Metab. Dispos, 11, 585, 1983).
Naproti tomu studie molekulárních modelů ketotifenu (I) ukázala, že neplanární prostřední kruh tricyklického systému dává možnost existence dvou mezních konformací, jejichž inverse je přítomností ketoskupiny značně ztížena a které by mohly představovat do značné míry stabilní enantiomery ketotifenu (I). Podobný jev byl pozorován v případě 3-substituovaných derivátů cyproheptadinu, u nichž byla prokázána existence stabilních chirálních konformerů (Ebnother A. et al.: Helv. Chim. Acta 48, 1 237, 1965; Remy D. C. et al.: J. Med. Chem. 20, 1013, 1977).In contrast, a study of molecular models of ketotifen (I) has shown that the non-planar middle ring of the tricyclic system provides the possibility of two boundary conformations whose inversion is severely impeded by the presence of the keto group and which could represent largely stable ketotifen (I) enantiomers. A similar phenomenon was observed for 3-substituted cyproheptadine derivatives which have been shown to have stable chiral conformers (Ebnother A. et al .: Helv. Chim. Acta 48, 1237, 1965; Remy DC et al .: J. Med. Chem., 20, 1013 (1977).
Správnost uvedené domněnky byla experimentálně potvrzena analyticky kapilární isotachoforézou a mikropreparací. V literatuře existence chirality molekuly ketotifenu (I) zatím uvedena nebyla a její objev je nutno považovat za překvapující. Způsob štěpení racemického ketotifenu (I) na antipody je předmětem předloženého vynálezu.The correctness of this assumption was experimentally confirmed analytically by capillary isotachophoresis and micropreparation. The existence of the chirality of the ketotifen (I) molecule has not been reported yet and its discovery must be considered surprising. A method of resolving racemic ketotifen (I) into antipodes is an object of the present invention.
K štěpení racemické látky vzorce I lze použít krystalizaci směsí diastereoisomerů, které vznikají neutralizací látky vzorce I opticky aktivními kyselinami obecného vzorce IICrystallization of mixtures of diastereoisomers resulting from the neutralization of a compound of formula I with optically active acids of formula II can be used to resolve a racemic compound of formula I
OOCHCOOHOOCHCOOH
R -^^—COOCHCOOH (H) ve kterém R je atom vodíku nebo methyl, přičemž v těchto solích s výhodou připadá na 1 molekulu báze vzorce I 1 molekula kyseliny obecného vzorce II. Jde tedy o opticky aktivní hydrogendibenzoyltartaráty nebo hy drogen-di (p-toluyl) tar taráty.R @ 1 --COOCHCOOH (H) in which R is hydrogen or methyl, wherein in these salts, preferably 1 base molecule of formula I comprises 1 acid molecule of formula II. Thus, they are optically active hydrogenendibenzoyltartarates or hydrogen-di (p-toluyl) tarates.
K štěpení se tedy použije buď komerčně přístupných kyselin (|-)-0,0'-dibenzoyl-D-vínné a ( —)-O,O‘-dibenzoyl-L-vinné, nebo podle literatury (Stolí A., Hofmanu A.: Helv. Chim. Acta 26, 922, 1943) připravených kyselin (-j-)-O,O‘-di( p-toluyl }-D-vinné nebo (—) -O,O‘-di (p-toluyl) -L-vinné.Thus, either commercially available (? -) - O, O-dibenzoyl-D-tartaric and (-) - O, O'-dibenzoyl-L-tartaric acids are used for cleavage, or according to literature (Table A., Hofman A). (Helv. Chim. Acta 26, 922, 1943) prepared (-j -) - O, O'-di (p-toluyl) -D-tartaric acid or (-) -O, O'-di (p- toluyl) -L-tartrate.
Neutralizace racemické báze vzorce I opticky aktivními kyselinami obecného vzorce II se provede s výhodou v ethanolu a vyloučené dlastereoisomerní směsi se krystalizují, s výhodou z vodného ethanolu. Teploty tání jednotlivých krystalizátů nejsou charakteristické, takže jich nelze použít jako kritéria dosaženého stupně štěpení. Krystalizace je nutné opakovat až do dosažení konstantní optické rotace soli. Kromě toho je nutné z každého krystalizátu uvolňovat opticky aktivní bázi a i u té kontrolovat optickou rotaci. Úplné rozštěpení je charakterizováno shodnou optickou rotací dvou za sebou následujících krystalizátů a z nich uvolněných bází.The neutralization of the racemic base of formula I with optically active acids of the formula II is preferably carried out in ethanol and the precipitated dlastereoisomeric mixtures are crystallized, preferably from aqueous ethanol. The melting points of the individual crystallizates are not characteristic, so they cannot be used as criteria for the degree of resolution achieved. The crystallization must be repeated until a constant optical rotation of the salt is achieved. In addition, it is necessary to release the optically active base from each crystallizate and to control the optical rotation. Complete resolution is characterized by the consistent optical rotation of two successive crystallisates and the bases released therefrom.
Jako metoda pro hodnocení dosaženého stupně štěpení se osvědčila isotachoforéza používající /3-cyklodextrinu jako aditiva vedoucího elektrolytu; touto metodou lze přímo stanovit v bázích procentové zastoupení obou enantiomerů.Isotachophoresis using β-cyclodextrin as electrolyte leader additive has proven to be a method for assessing the degree of cleavage achieved; the percentage of both enantiomers can be directly determined by this method.
Další podrobnosti způsobu přípravy čistých enantiomerů ketotifenu (Ij vyplývají z příkladů, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu a není jejich úkolem vyčerpávajícím způsobem všechny možnosti popisovat. Enantiomerní báze vzorce I jsou krystalické látky, které krystalizují z etha263993 nolu. Pravotočivá báze [( + )-1] má specifickou rotaci:Further details of the process for the preparation of the pure enantiomers of ketotifen (Ij are given in the examples, which are merely illustrative of the possibilities of the invention and are not intended to fully describe the possibilities. Enantiomeric bases of formula I are crystalline substances that crystallize from etha263993. -1] has a specific rotation:
Ja]20n = +114° (ethanol, c = 1);[Α] 20 D = + 114 ° (ethanol, c = 1);
levotočivá báze [(-)-1] má:the left-handed base [(-) - 1] has:
[a]20° = —114° (ethanol, c = 1).[.alpha.] D @ 20 = -114 DEG (ethanol, c = 1).
Farmakologické hodnocení obou enantiomerů (hodnocených ve formě vodných roztoků hydrogenfumarátů) vykázalo určité diference, které naznačují stereoselektivitu účinků, i když ne příliš výraznou. Antihistaminový účinek (vůči histamin-Hi receptorům) byl hodnocen inhibicí bronchospasmu u morčat, vyvolávaného histaminovým aerosolem. Střední ochranná dávka PDso pro ( +j-ketotifen je 0,026 mg/kg při orálním podání; pro (—)-ketotifen je PD50 = 0,013 miligramu/kg p. o.The pharmacological evaluation of both enantiomers (evaluated in the form of aqueous hydrogen fumarate solutions) showed some differences suggesting a stereoselectivity of the effects, albeit not very pronounced. The antihistamine effect (against histamine-H1 receptors) was evaluated by inhibition of histamine aerosol-induced bronchospasm in guinea pigs. The mean protective dose PD 50 for (+ j-ketotifen) is 0.026 mg / kg for oral administration, for (-) - ketotifen the PD 50 = 0.013 milligrams / kg p.o.
Levotočivý enantiomer se tedy v tomto testu jeví být přibližně dvakrát účinnější, než pravotočivý enantiomer. Aktivita obou enantiomerů v tomto testu je enormně vysoká. Dále bylo srovnání provedeno hodnocením v testu anafylaktoidní kožní reakce u krys, která byla vyvolávána podáním látky 48/80, tj. známého liberátoru histaminu. Antianafylaktoidní účinek ( + )-ketotifenu je dán střední ochrannou dávkou PD50 = = 4,2 mg/kg orálně.Thus, the levorotatory enantiomer in this assay appears to be approximately twice as potent as the dextrorotatory enantiomer. The activity of both enantiomers in this assay is enormously high. Further, the comparison was made in an anaphylactoid skin reaction test in rats induced by administration of 48/80, a known histamine liberator. The anti-anaphylactoid effect of (+) -ketotifen is given by a median protective dose PD 50 = 4.2 mg / kg orally.
Pro (,—j-ketotifen se nepodařilo stanovit hodnotu PD50 : dávka 1 mg/kg p. o. omezuje rozvoj anafylaktoidní kožní reakce o 25 % (ve srovnání s kontrolou); zvyšování dávky až do 50 mg/kg p. o. nevede k statisticky významnému zvýšení antianafylaktoidního efektu. V případě tohoto testu se tedy pravotočivý enantiomer jeví být účinnou komponentou racemátu. I když je známé, že anticholinergní a antimuskarinový účinek ketotifenu (lj je relativně nízký, byly oba enantiomery srovnány z hlediska afinity k muskarinovým receptorům v krysím mozku v· testu in vitro, přičemž byla určována inhibice vazby ligandu, tj. 0,5 nM (3H)chinuklidinylbenzilátu, k vazebným místům.For (, j-ketotifen) PD50 could not be determined: dose of 1 mg / kg po limits the development of anaphylactoid skin reaction by 25% (compared to control); increasing doses up to 50 mg / kg po does not result in statistically significant increase in antianaphylactoid effect Thus, in this assay, the dextrorotatory enantiomer appears to be an effective component of the racemate Although it is known that the anticholinergic and antimuscarinic effect of ketotifen (1j is relatively low, both enantiomers were compared for affinity to muscarinic receptors in the rat brain in an in vitro assay wherein the inhibition of ligand binding, i.e., 0.5 nM ( 3 H) of quinuclidinylbenzilate, to binding sites was determined.
Výsledky jsou uvedeny jako střední inhibiění koncentrace IC50. Pro ( +J-ketotifen byla zjištěna hodnota ICso = 149 nM; racemický ketotifen má IC50 = 260 nM; pro (— j-ketotifen byla zjištěna hodnota ICso = = 1 217 nM. Také v tomto případě je tedy pravotočivý enantiomer účinnou komponentou racemátu. Opačný výsledek v. případě testu histaminového aerosolu lze vysvětlit jednak skutečností, že Hi antihistaminový účinek není stereoselektivní a dále tím, že účinnost obou enantiomerů je tak enormní, že 100% diference mezi oběma výsledky je v mezích experimentálních chyb.Results are reported as the mean inhibition of IC50 concentration. IC 50 = 149 nM for (+ J-ketotifen); IC 50 = 260 nM for racemic ketotifen; IC 50 = 1217 nM for (-J-ketotifen), so also in this case the dextrorotatory enantiomer is an effective component of the racemate. The opposite result in the case of the histamine aerosol test can be explained by the fact that the H1 antihistamine effect is not stereoselective and that the efficacy of the two enantiomers is so enormous that 100% difference between the two results is within experimental error.
'Z hlediska racemizace jsou oba enantiomery ketotifenu (IJ relativně stálé. K racemizaci dochází rychle při teplotě tání bází (158 až 160 °C) a dále ve vroucím vodném roztoku solí. Krystalizace bází z vroucího ethanolu nevede k racemizaci. Vyplývá 7 toho, že energetická bariéra pro inverzi konformací obou enantiomerů je značně vysoká.In terms of racemization, both enantiomers of ketotifen (IJ) are relatively stable. Racemization occurs rapidly at a melting point of bases (158-160 ° C) and further in boiling aqueous salt. Crystallization of bases from boiling ethanol does not lead to racemization. the energy barrier for inversion of conformations of both enantiomers is considerably high.
Příklad 1Example 1
K roztoku 7,8 g racemické báze ketotifenu [( + H]V 50 ml ethanolu se přidá 10,2 gramu kyseliny (— )-O,O‘-di(p-toluyl)-L-vinné a směs se zahřeje k varu. Vzniklý roztok kyselé soli se ponechá několik dní při 0 CC a potom se odsaje vyloučená sůl. Získá se ve výtěžku 16,8 g, takže jde o směs obou diastereoisomerů.To a solution of 7.8 g of racemic base ketotife nu [(+ H] In 50 ml of ethanol was added 10.2 g of (-) -O, O'-di- (p-toluoyl) -L-tartaric acid and the mixture is heated to The resulting acid salt solution is left at 0 DEG C. for several days and the precipitated salt is filtered off with suction to give a yield of 16.8 g, which is a mixture of the two diastereoisomers.
Její t. t. je 189 až 190 °C a [cf]zoD = ,-74,65° (70% ethanol, c = 0,2).Its tt is 189-190 ° C and [α] D =, -74.65 ° (70% ethanol, c = 0.2).
Vodným amoniakem uvolněná báze, izolováná extrakcí benzenem a dokonalým odpařením rozpouštědla, má t. t. 159 až 162 °C a (qt)20d = +10,91°;The aqueous ammonia-liberated base, isolated by benzene extraction and complete solvent evaporation, has a mp of 159-162 ° C and (qt) 20 d = + 10.91 °;
podle hodnocení isotachoforézou sestává z 54 % (-+-)-1 a 46 % (— )-I. Jedinou krystalizací této směsi (5,0 g) z 350 ml 75% vodného ethanolu se získá 2,4 g naštěpené soli s t. t. 184 až 187 °C a [w]2od = —39,02.it is 54% (- + -) - 1 and 46% (-) -1, as assessed by isotachophoresis. Single crystallization of this mixture (5.0 g) from 350 ml of 75% aqueous ethanol, 2.4 g of the digested salt mp 184-187 ° C [W] D = -39.02 2o.
Uvolněná báze má [ + 20D = +98,5° a podle kontroly isotachoforézou obsahuje 92 % ( + )-1. Další krystalizace 2,15 gramu této soli z 200 ml 75% ethanolu poskytujeThe liberated base has [+ 20 D = + 98.5 ° and, according to isotachophoresis control, contains 92% (+) -1. Further crystallization of 2.15 g of this salt from 200 ml of 75% ethanol gives
1,5 g homogenního diastereoisomerů soli s t. t. 184 až 187 °C a ,[«-]20d = —33,05°.1.5 g of homogeneous salt diastereoisomers of m.p. 184 DEG-187 DEG C. [.alpha.] D @ 20 = -33.05 DEG.
Uvolněná báze taje při 159 až 162 °C (e-thanol) a má [a]20D = +114,14°.The liberated base melts at 159-162 ° C (ethanol) and has a [α] 20 D = + 114.14 °.
Podle kontroly isotachoforézou je to zcela homogenní pravotočivá báze ketotifenu [( + )-1).According to isotachophoresis control, it is a completely homogeneous dextrorotatory base of ketotifen [(+) -1).
Příklad 2Example 2
K roztoku 7,6 g racemické báze ketotifenu [( + )-1] v· 15 ml ethanolu se přidá roztok 10,2 g kyseliny ( — )-0,0‘-dibenzoyl-L-vinné a roztok se ponechá krystalizaci po dobu 20 dnů. Potom se odsátím získá 16,8 g diastereoisomerní směsi tající při 154 až 155 °C. Trojnásobná krystalizace postupně ze 140, 120 a 100 ml 75% vodného ethanoluTo a solution of 7.6 g of racemic ketotifen base [(+) -1] in 15 ml of ethanol is added a solution of 10.2 g of (-) -0,0'-dibenzoyl-L-tartaric acid and the solution is left to crystallize for 20 days. Thereafter, 16.8 g of a diastereoisomeric mixture melting at 154-155 ° C are obtained by suction. Triple crystallization successively from 140, 120 and 100 ml of 75% aqueous ethanol
3 9 9 33 9 9 3
S vede k 8,5 g homogenního diastereoisomeru soli, t. t. 158 .až 160 °C, [a]20D = —20,36°.S results in 8.5 g of a homogeneous salt diastereoisomer, mp 158-160 ° C, [α] 20 D = -20.36 °.
Jako v předešlém příkladu uvolněná báze {3,8 g) taje při 159 až 162 °C (ethanol), [α]20υ = +114,31°.As in the previous example, the liberated base (3.8 g) melts at 159-162 ° C (ethanol), [α] 20 υ = + 114.31 °.
Jde tedy opět o zcela homogenní pravotočivou bázi ketotifenu [( + )-1), která je identická s produktem příkladu 1. Systematické zpracování matečných louhů, získaných v příkladu 1 i 2 vede k dalšímu kvantu báze ( + )-I, což příznivě upraví výtěžnost.Thus, again, it is a completely homogeneous dextrorotatory base of ketotifen [(+) -1), which is identical to the product of Example 1. The systematic treatment of the mother liquors obtained in Examples 1 and 2 results in an additional quantity of (+) -I base, which yield.
Příklad 3Example 3
Neutralizace 12,9 g racemické báze ketotifenu (( + )-1] pomocí 18,1 g kyseliny ( + )-O,O‘-dibenzoyl-D-vinné se provede ve 100 mililitrech ethanolu a k získanému roztoku diastereoisomerní směsi solí se přidá za míchání 800 ml etheru. Po 24 hod. stání se směs solí odsaje; 27,0 g, t. t. 156 až 158 °C. Trojnásobná krystalizace z 85% ethanolu vede k 7,2 g homogenní soli, která taje při 158 až 160 °C a má [of]2On = +19,55° (70% ethanol, c = 0,2).Neutralization of 12.9 g of racemic ketotifen base ((+) - 1) with 18.1 g of (+) - O, O'-dibenzoyl-D-tartaric acid is carried out in 100 ml of ethanol and the diastereoisomeric salt mixture obtained is added under After stirring for 24 hours, the salt mixture is filtered off with suction: 27.0 g, mp 156-158 [deg.] C. Three-fold crystallization from 85% ethanol yields 7.2 g of a homogeneous salt which melts at 158-160 [deg.] C. and is [of] N 2 O = + 19.55 ° (70% ethanol, c = 0.2).
Uvolněná báze taje při 159 až 162 °C (ethanol) a má + J‘M; = —113,9 L°,The liberated base melts at 159-162 ° C (ethanol) and has + 1'M ; = —113.9 L °,
Podle kontroly isotachoíorézou je to zcela homogenní levotočivá báze ketotifenu [(-)-!].According to the isotachlororesin control, it is a completely homogeneous levorotatory base of ketotifen [(-) -!].
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS881614A CS263993B1 (en) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | Process for preparing pure enantiomers of 4-/1-methyl-4-piperidyliden/-4,9-dihydrobenzo/4,5/cyclohepta/1,2-b/thiophen-10-one |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS881614A CS263993B1 (en) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | Process for preparing pure enantiomers of 4-/1-methyl-4-piperidyliden/-4,9-dihydrobenzo/4,5/cyclohepta/1,2-b/thiophen-10-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS161488A1 CS161488A1 (en) | 1988-09-16 |
| CS263993B1 true CS263993B1 (en) | 1989-05-12 |
Family
ID=5350936
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS881614A CS263993B1 (en) | 1988-03-11 | 1988-03-11 | Process for preparing pure enantiomers of 4-/1-methyl-4-piperidyliden/-4,9-dihydrobenzo/4,5/cyclohepta/1,2-b/thiophen-10-one |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS263993B1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001019367A1 (en) * | 1999-09-13 | 2001-03-22 | Bridge Pharma, Inc. | Optically active isomers of ketotifen and therapeutically active metabolites thereof |
| RU2266115C2 (en) * | 1999-09-13 | 2005-12-20 | Бридж Фарма, Инк. | Ketothiphen optically active isomers and their therapeutically active metabolites |
| WO2024224426A1 (en) * | 2023-04-28 | 2024-10-31 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of 7-chloro-6-fluoro-(1m)-1-[4-methyl-2-(propan-2-yl)pyridin-3-yl]pyrido[2,3-d] pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione (m-dione) |
-
1988
- 1988-03-11 CS CS881614A patent/CS263993B1/en unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2001019367A1 (en) * | 1999-09-13 | 2001-03-22 | Bridge Pharma, Inc. | Optically active isomers of ketotifen and therapeutically active metabolites thereof |
| RU2266115C2 (en) * | 1999-09-13 | 2005-12-20 | Бридж Фарма, Инк. | Ketothiphen optically active isomers and their therapeutically active metabolites |
| US7226934B1 (en) | 1999-09-13 | 2007-06-05 | Bridge Pharma, Inc. | Optically active isomers of ketotifen and therapeutically active metabolites thereof |
| US7557128B2 (en) | 1999-09-13 | 2009-07-07 | Bridge Pharma, Inc. | Optically active isomers of ketotifen and therapeutically active metabolites thereof |
| WO2024224426A1 (en) * | 2023-04-28 | 2024-10-31 | Natco Pharma Limited | Process for the preparation of 7-chloro-6-fluoro-(1m)-1-[4-methyl-2-(propan-2-yl)pyridin-3-yl]pyrido[2,3-d] pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione (m-dione) |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS161488A1 (en) | 1988-09-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6683090B1 (en) | N-azabicyclo-amide derivatives | |
| PT815112E (en) | PROCESS FOR GALANTAMINE ISOLATION | |
| JP2023526856A (en) | Deuterated tryptamine derivatives and methods of use | |
| NL8800436A (en) | PHENYL CARBAMATE. | |
| Bodor et al. | Improved delivery through biological membranes. 13. Brain-specific delivery of dopamine with a dihydropyridine. dblharw. pyridinium salt type redox delivery system | |
| PT86986B (en) | PROCESS FOR THE PREPARATION OF 9-AMINO-TETRAHYDROACRIDINES AND RELATED COMPOUNDS AS WELL AS PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS THAT CONTAIN THEM | |
| Van der Schyf et al. | Polycyclic compounds: ideal drug scaffolds for the design of multiple mechanism drugs? | |
| SHIBANUMA et al. | Synthesis of optically active 2-(N-benzyl-N-methylamino) ethyl methyl 2, 6-dimethyl-4-(m-nitrophenyl)-1, 4-dihydropyridine-3, 5-dicarboxylate (Nicardipine) | |
| ZA200502174B (en) | N-substituted hydromorphones and the use thereof | |
| US20100152237A1 (en) | Bis-pyrindino containing compounds for the use in the treatment of cns pathologies | |
| JP2023552699A (en) | Novel catecholamine prodrugs for use in the treatment of Parkinson's disease | |
| CZ304489B6 (en) | Novel amlodipine camsylate and process for preparing thereof | |
| EP3901140A1 (en) | Crystals of hydroxychloroquine sulfate | |
| US4687773A (en) | (+)-N-N-propylnorapomorphine and selective limbic activity | |
| BRPI0409258B1 (en) | process for solving racemic compounds | |
| Neumeyer et al. | Aporphines. 48. Enantioselectivity of (R)-(-)-and (S)-(+)-Nn-propylnorapomorphine on dopamine receptors | |
| CH626344A5 (en) | ||
| CS263993B1 (en) | Process for preparing pure enantiomers of 4-/1-methyl-4-piperidyliden/-4,9-dihydrobenzo/4,5/cyclohepta/1,2-b/thiophen-10-one | |
| Miller et al. | Effects of amphetamine and amfonelic acid on the disposition of striatal newly synthesized dopamine | |
| FI77650B (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV TERAPEUTISKT AKTIVA 2-AMINO-1,2,3,4-TETRAHYDRONAFTALENDERIVAT. | |
| Fernandez et al. | Degradation and racemization of zopiclone enantiomers in plasma and partially aqueous solutions | |
| EP3831385B1 (en) | Mandelate salts of pirlindole enantiomers for use in medicine | |
| Schorderet | Direct evidence for the stimulation of rabbit retina dopamine receptors by ergot alkaloids | |
| NZ213620A (en) | Fupyridine derivatives and pharmaceutical composition | |
| Kunstmann et al. | Resolution, absolute stereochemistry, and enantioselective activity of nomifensine and hexahydro-1H-indeno [1, 2-b] pyridines |