CS264460B1 - Způsob přfpravy arylsubstituovanych2-ftalylglycylamidobenzofenonů - Google Patents

Abstract

Řešení se týká výroby syntetických léčiv, a to způsobu přípravy arylsubstituovaných 2-ftalylglycylamidobenzofenonů obecného vzorce I, ve kterém X značí atom chloru nebo bromu, R1 značí atom vodíku, atom chloru, methyl, methoxyl nebo methylthioskupinu, R2 značí atom vodíku, atom chloru nebo methoxyl a R2 značí atom vodíku nebo methoxyl. Tyto sloučeniny slouží jako klíčové meziprodukty synthes psychotropně vysoce účinných 5-aryl-7- -halogen-1,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-onů a dále 6-aryl-8-halogen-4H-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazepinů. Způsob přípravy eliminuje některé technologicky obtížnější a zdraví ohrožující fáze, především zahřívání na teploty kolem 200 °C a izolaci a manipulaci s korosivním, dráždivým a leptavým N-ftalylglycylchloridem, snižuje technologickou pracnost a energetickou náročnost procesu výroby látek obecného vzorce X a zvyšuje konečné výtěžky až o 10 í, počítáno na glycin jako výchozí surovinu.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy arylsubstituovaných 2-ftalylglycylamidobenzofenonů obecného vzorce I

ve kterém X značí atom chloru nebo bromu, R^ značí atom vodíku, atom chloru, methyl, methoxyl

3 nebo methylthioskupinu, R značí atom vodíku, atom chloru nebo methoxyl a R značí atom vodíku nebo methoxyl.

Látky obecného vzorce I jsou klíčovými meziprodukty pro syntézu psychotropnš vysoce účinných léčiv, zejména látek typu 5-aryl-7-halogen-l,3-dihydro-l,4-benzodiazepin-2-onů a z nich pak dále 6-aryl-8-halogen-4H-s-triazolo(4,3-a)-1,4-benzodiazépinů (Moffett R. B., Lectures Heterocycl. Chem. 3, 123, 1976).

Podle dosavadních literárních údajů se látky obecného vzorce I připravují reakcí isolovaného N-ftalylglycylchloridu (XI) s arylsubstituovanými 2-aminobenzofenony (III) · delším varem v chloroformu (Rfihnert H., Bahr F., Carstens £·, East Ger. 57. 126, 1967; Netherl. Appl. 6 500 446, 1965; Umija S. se spol., Ger. Offen.,2 303 965, 1973). K této reakci potřebný N-fralylglycylchlůrid se získává z N-ftalylglycínu (VI) působením chloridu fosforečného v benzenovém prostředí (Sheehan J. C., Fran V. S., J. Am. Chem. Soc. 71,

856, 1949) nebo reakcí s thionylchloridem bez použití rozpouštědla s tím, že na 1 mol N-ftalylglycinu se používá 2 až 6 mol thionylchloridu (Foye W. O., LAnge, W. E., J. AM.

Pharm. Assoc., Sci. Edit. 45, 742, 1956; Balenovló K. se spol., J. Org. Chem. 16, 1 308,

1951; King F. E. se spol., J. Chem. Soc. 1957, 877). Po oddestilování těkavých podílů se zbylý chlorid čistí destilací při t.v. 190 až 192 °C a 2 kPa nebo kryslalizaoí ze směsí benzenu a petroletheru, výtěžky jsou udávány mezi 80 a 95 %. Výchozí N-ftalylglycin se připravuje nejčastěji tavením glycinu s ftalovou kyselinou (Reese, V., Ann. Chem. 242,

I, 1 887; Ványolós A., Chem. Abstr. 55, 5 404e, 1961) nebo s ftalovým anhydridem (Billmann

J. Η. B., Harting W. F., J. Am. Chem. Soc. 70, 1 433, 1948) na teploty kol 200 °C. Tavenina se pak rozpouští za horka ve vodě a z roztoku se pak ochlazením vyloučený N-ftalylglycin isoluje ve výtěžku 90 až 95* s tím, že je nutno jej pak sušit při teplotách nad 100 °C.

Pro přípravu látek obecného vzorce I v technologickém měřítku mají výše uvedené postupy několik nevýhod, jako například nutnost použití vysokých teplot (kol 200 °C) při přípravě N-ftalylglycinu, isolaci a manipulaci s agresivním, vlhkosti se rychle rozkládajícím a zdraví škodlivým N-ftalylglycylchloridem.

Cilem podrobnějšího Btudia možnosti jiných druhů přípravy látek obecného vzorce I proto bylo, tyto negativní jevy eliminovat, čehož bylo dosaženo vypracováním nepřetržitého procesu, v němž jednotlivé reakční stupně na sebe navazují bez nutnosti isolace meziproduktů.

Pro tento záměr bylo nezbytné vycházet při přípravě N-ftalylglycinu z takového způsobu, kde by kondenzace obou složek probíhala v nevodném prostředí, aby pak bylo možno vzniklý

N-ftalylglycin převést bez izolace přímo na jeho chlorid. Tuto podmínku splňuje způsob přípravy N-1'tíilylaminokyselin z aminokyseliny a ftalového anhydridu metodou azeotropického oddestilování odštěpené vody, přičemž se tato kondenzace provádí za přídavku některých organických basi (Bose A. K., Geer. F, Price Ch. C., J. Org. Chem. 23, 1 355, 1958;

Weygand F., Kaelicke J., Chem. Ber. 95, 1 031, 1962; Hoffmann E., Schiff-Shenhav N., J. Org. Chem. 27, 4 986, 1962). Vhodnou modifikaci této metody a jejím zapojením do celého procesu bylo pak možno dosáhnout kontinuálního způsobu přípravy látek obecného vzorce I.

Výše uvedené nevýhody pak odstraňuje způsob přípravy arylsubstituovaných 2-ftalylglycylamidobenzofenonů obecného vzorce I podle vynálezu, jehož podstata spočívá.v tom, že se ve smyslu níže uvedeného schématu provede v nepřetržitém procesu nejprve reakce glycinu s ftalovým anhydridem v prostředí aromatického uhlovodíku, s výhodou toluenu nebo xylenu, za přítomnosti organické base, s výhodou triethylaminu, přičemž odštěpená voda se azeotropicky oddestiluje. Ke zbylé suspensi vzniklého N-ftalylglycinu vzorce IV v uvedeném rozpouštědle se přímo přidá thionylchiorid, reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem na teplotu zpětného toku do ukončení vývoje chlorovodíku a těkavé podíly se oddestilují. Zbylý odparek N-ftalylglycylchloridu vzorce II se rozpustí v nižším alifatickém chlorovaném uhlovodíku, s výhodou chloroformu, a tento roztok se přidá k roztoku arylsubstituovaného 12 3

2-aminobenzofenonu vzorce III (čs. AO č. 224 238), u něhož symboly X, R , R a R mají týž význam jako ve vzorci I, v témže rozpouštědle, a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku do skončení vývoje chlorovodíku. Pak se rozpouštědlo vydestiluje, odparek se rozmíchá s alifatickým alkoholem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s výhodou ethanolem nebo isopropanolem, vyloučený produkt se izoluje odsátím nebo odstředěním a vysuší.

Syntéza látek obecného vzorce I podle vynálezu probíhá podle následujícího schématu:

Oproti v literatuře popisovaným metodám má nepřetržitý způsob přípravy látek obecného vzorce I podle vynálezu tyto výhody:

1) Ve fázi přípravy N-ftalylglycinu odpadá zahřívání reakční směsi na teploty 200 °C, rozpouštěni taveniny v horké vodě, chlazeni vzniklého roztoku, izolace produktu a jeho dokonalé vysoušeni pro následnou reakci s thionylchloridem.

2) Reakce glycinu s ftalovým anhydridem se provádí přímo v prostředí, které umožňuje po oddestilování azeotropické směsi aromatického uhlovodíku s vodou převést vzniklý N-ftalylglycin přídavkem thionylchloridu a zahříváním reakční směsi N-ftalylglycylchlorid.

3) Odpadá izolace N-ftalylglycylchloridu z prostředí aromatického uhlovodíku a přebytečného thionylchloridu. Současně odpadá isolace a nutnost manipulace s tímto chloridem, který dráždí sliznice, působí leptavé na pokožku a rychle se rozkládá zvdušnou vlhkostí za uvolňování chlorovodíku. Také při jeho přechovávání a skladování dochází poměrně rychle k tomuto rozkladu, což má v konečném efektu za následek snížení jeho obsahu a tedy pokles výtěžků.

4) Po závěrečné reakci chloridu (IX) s arylsubstituovaným 2-aminobenzofenonem (III) v prostředí halogenovaného uhlovodíku, s výhodou chloroformu, a po oddestilování tohoto rozpouštědla se žádaný produkt (I) snadno izoluje a získá ve vyhovující čistotě, při čemž výtěžek je až o 10 % vyšší než při postupu z izolovaných meziproduktů, počítáno na výchozí glycin.

Způsob podle vynálezu přináší tedy především zjednodušení celého technologického procesu, zlepšení na úseku ochrany a bezpečností práce, snížení energetické náročnosti a zvýšeni výtěžků žádaných produktů až o 10 %.

Podrobnosti o provedení uvedených reakcí i o způsobu izolace konečných sloučenin obecného vzorce I jsou uvedeny v následujících příkladech, které vynález pouze ilustrují, ale nijak neomezují. Identita látek byla zajištěna elementárními analýzami jakož i UV-,

IČ- a NMR-spektry.

Příklad 1

Směs 100 g glycinu, 198 g ftalového anhydridu, 1 200 ml toluenu a 10 ml triethylaminu se za míchání zahřívá na teplotu zpětného toku a odloučená voda se odděluje v separátoru.

Po odloučeni 24 až 25 ml vody se vydestiluje 1 000 ml toluenu, suspenze se nechá .vychladnout na 40 °C, během 20 min. se připustí 280 ml thionylchloridu a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku do ukončení vývoje chlorovodíku. Pak se oddestiluje směs toluenu a přebytečného thionylchloridu, k promíchané suspehzi se přidá 400 ml toluenu a těkavé podíly se ve vakuu oddestilují. Olejovitý odparek se nechá vychladnout na 60 až 65 °C, přilije se k němu 600 ml chloroformu a vzniklý roztok N-ftálylglycylchloridu se ochladí na teplotu pod 30 °C (roztok A).

K roztoku 296 g 2-amino-5-chlorbenzofenonu v 1 200 ml chloroformu se během 10 min. přilije za míchání roztok A, směs se uvede na teplotu zpětného toku a na té se 8 h udržuje. Pak se vydestiluje 1 450 až 1 500 ml chloroformu, k teplému odparku se připustí 1 600 ml ethanolu, vzniklá suspenze se míchá ještě 60 min. za teploty místnosti a nechá stát přes noc. Druhý den se suspenze ochladí na teplotu pod 10 °C, produkt se odsaje, promyje ethanolem a vysuší. Získá se tak 490 g (87,8%) 2-ftalylglycylamido-5-chlorbenzofenonu o t.t. 214 až 219 °C.

Příklad2 •

K rozteku 398 g 2-amino-5-brom-2'-chlorbenzofenonu v 1 300 ml chloroformu se během 15 min. přilije roztok 2-ftalylglycylohloridu, připravený jak je uvedeno v příkladě 1 (roztok A). Vzniklá směs se zahřívá 6 h na teplotu zpětného toku, pak se vydestiluje 1 450 ml chloroformu a k teplému olejovitému odparku se během 5 až 10 min. přilije 1 700 ml ethanolu. Vzniklá suspenze se ještě míchá 30 min. za teploty místnosti a pak se nechá při teplotě pod 10 °C přes noc stát. Produkt se odsaje,promyje dvakrát 500 ml ethanolu a vysuší. Získá se tak 619 g (97,1%) 2-ftalylglycylamido-5-brom-2'-chlorbenzofenonu tajícího při 168 až 169 °C.

Příklad3 . 7,5 g glycinu, 14,9 g ftalového anhydridu, 90 ml xylenu a 0,5 g tetraethylbenzylamoniumchloridu se za míchání zahřívá na teplotu zpětného toku a z azeotropického destilátu se současně odděluje voda. Po odloučení 2 ml vody se vydestiluje 75 ml xylenu, zbylá suspenze se ochladí na 35 až 40 °C, připustí se k ní 22 ml thionylchloridu a směs se zahřívá na teplotu zpětného toku do ukončení vývoje chlorovodíku. Pak se směs přebytečného thionyl5 chloridu.a xylenu ve vakuu vydestiluje,odparek se nechá vychladnout na 60 až 50 °C a přilije se 45 ml ethylenchloridu. Vzniklý roztok 2-ftalylglycylchloridu (roztok A) se během 10 min přikape za míchání do roztoku 24,5 g 2-amino5-chlor-2'-methylbenzofenonu ve 100 ml ethylenchloridu, vzniklá směs se zahřívá 8 h na teplotu zpětného toku a pak se ethylenchlorid vydestiluje až na váhu odparku 70 až 72 g. K němu se za tepla připustí 120 ml isopropanolu, vzniklá suspenze se ochladí na teplotu pod 10 °C a míchá se při ní ještě

h. Pak se produkt odsaje, promyje směsí 5 ml ethylenchloridu a 35 ml isopropanolu, a vysuší. Získá se tak 42,0 g (97,0%) 2-ftalylglycylamido-5-chlor-2'-methylbenzofenonu, tajícího při 166 až 168 °C.

Příklad 4

K roztoku 26,2 g 2-amino-5-chlor-2'-methoxybenzofenonu ve 110 ml ethylenchloridu se během 10 min přikape ethylenchloridový roztok N-ftalylglycylchloridu popsaný v přikladu (roztok A). Reakční směs se pak vyhřeje na teplotu zpětného toku na dobu 8 h, rozpouštědlo se pak oddestiluje na váhu odparku 90 g, za míchání se k němu přilije 170 ml ethanolu a vzniklá suspenze se dochladí na teplotu 2 až 5 °C. Produkt se odsaje, promyje 110 ml ethanolu a vysuší. Získá se tak 44,1 g (98,3%) 2-ftalylglycylamido-5-chlor-2'-methoxybenzofenonu o t.t. 185 až 186 °C.

Příklad 5

K roztoku 27,7 g 2-amino-5-chlor-2'-methylthiobenzofenonu ve 120 ml chloroformu se během 10 min přikape ethylenchloridový roztok 2-ftalylglycylchloridu, popsaný v příkladu 3 (roztok A), směs se zahřeje 8 h na teplotu zpětného toku a pak se rozpouštědla vydestiluji. K teplému odparku se přikape za míchání 200 ml ethanolu, vzniklá suspenze se ochladí na 0 °C, produkt· se odsaje, promyje směsí 25 ml ethanolu a 50 ml etheru a vysuší. Výtěžek 43,2 g (92,9%) 2-ftalylglycylamido-5-chlor-2'-methylthiobenzofenonu o t.t. 199 °C.

Příklad 6

Směs 15 g glycinu, 30 g ftalového anhydridu, 180 ml toluenu a 1,5 ml triethylaminu se zahřívá na teplotu zpětného toku za současného oddělování z azeotropické směsi odloučené vody. Po oddělení 3,5 ml vody se vydestiluje 150 ml toluenu, zbylá suspenze se ochladí na 40 až 45 °C, během 10 min se k ní připustí 42 ml thionylchloridu a směs se vaří 8 h pod zpětným chladičem. Pak se ve vakuu vydestiluje směs přebytečného thionylchloridu a toluenu, olejovitý odparek se nechá vychladnout na 65 °C a přidá se 90 ml chloroformu. Získaný roztok N-ftalylglycylchloridu (roztok A) se ochladí na 40 až 45 °C a za míchání se během 10 min. přikape k roztoku 58,3 g 2-amino-5-chlor-3',4'-dimethoxybenzofenonu v 220 ml chloroformu. Směs se pak zahřívá 8 h na teplotu zpětného toku, pak se vydestiluje 280 ml chloformu, k teplému odparku se připustí 240 ml ethanolu, vzniklá suspenze se ochladí pod 5 °C a při této teplotě se míchá ještě 2 h. Pak se produkt odsaje, promyje směsí 100 ml ethanolu a 20 ml etheru a vysuší. Získá se tak 95,5 g (99,7%) 2-ftalylglycylamido-5-chlor-3',4'-dimethoxybenzofenonu, který po krystalizací z pyridinu taje při 245 °C.

Příklad 7

K roztoku 59,2 g 2-amino-5,3'-dichlor-4'-methoxybenzofenonu ve 250 ml chloroformu se během 5 min přilije roztok N-ftalylglycylchloridu připravený jak je popsáno v příkladu 6 (roztok A) a reakční směs se zahřívá 7 h na teplotu zpětného toku. Pak se za nesníženého tlaku oddestiluje 310 ml chloroformu, k teplému odparku se tenkým proudem přilije 300 ml isopropanolu a směs se zahřívá,ještě 30 min na teplotu 60 až 70 °C. Pak se suspenze ochladí na teplotu 2 až 5 °C, míchá se při ní 2 h, produkt se odsaje, promyje dvakrát 130 ml ethanolu a vysuší. Získá se tak 96,2 g (99,6%) 2-ftalylglycylamido-5,3'-dichlor-4'-methoxybenzofenonu o t.t. 190 až 191 °C.

Claims (2)

1. Způsob přípravy arylsubstituovaných 2-naftalylglycylamidobenzofenonů obecného vzorce I ve kterém X značí atom chloru nebo bromu, R^ značí atom vodíku, atom chloru, methyl, methoxyl
2. 2 3 nebo methylthioskupinu, R značí atom vodíku, atom chloru nebo methoxyl a R značí atom vodíku nebo methoxyl, vyznačený tím, že se v nepřetržitém procesu provede nejprve reakce ftalového anhydridu s glycinem v prostředí aromatického uhlovodíku, s výhodou toluenu nebo xylenu a za přítomnosti organické base, s výhodou triethylaminu, za azeotropického oddestilování a oddělení odštěpené vody, k suspenzi vzniklého N-ftalylglycinu v uvedeném rozpouštědle se přímo přidá thionylchlorid a reakce se dokončí zahříváním reakční směsi na teplotu zpětného toku do skončení vývoje chlorovodíku, po oddestilování těkavých podílů se zbylý odparek N-ftalylglycylchloridu rozpustí v nižším alifatickém chlorovaném uhlovodíku, s výhodou chloroformu, tento roztok se přidá k arylsubstituovanému 2-aminobenzofenonu obecného vzorce III

   12 3 ve kterém symboly X, R , R a R mají týž význam jako u vzorce I, rozpuštěném v témže rozpouštědle a kondenzace se provede zahříváním reakční směsi na teplotu zpětného toku do skončení vývoje chlorovodíku, rozpouštědlo se oddestiluje, odparek se rozmíchá s alifatickým alkoholem s 1 až 4 uhlíkovými atomy, s výhodou s ethanolem nebo isopropanolem, přičemž se žádaný produkt obecného vzorce I vyloučí, izoluje odsátím nebo odstředěním a vysuší.