CS264573B1

CS264573B1 - Způsob izolace hydrogencitranu horečnatého

Info

Publication number: CS264573B1
Application number: CS872193A
Authority: CS
Inventors: Ivan Ing Horsak; Augustin Doc Ing Csc Martvon; Viliam Mudr Csc Balaz; Stanislav Ing Horsky
Original assignee: Horsak Ivan; Martvon Augustin; Balaz Viliam; Stanislav Ing Horsky
Priority date: 1987-03-30
Filing date: 1987-03-30
Publication date: 1989-08-14
Also published as: CS219387A1

Abstract

předmětem řeěení je způsob izolace hydrogencitranu horečnatého. Uvedená sloučenina připravená reakci kyseliny citrónové s oxidem; hydroxidem, uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem hořečnatým ve vodním prostředí, se izoluje přidáním vzniklého vodného roztoku do míchaného dvoj- až desetinásobného objemu bezvodého^na3yceného alifatického alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 4 při teplotě -10 až 30 °C, odfiltrováním vyloučeného produktu a jeho vysušením pri teplotě 20 až 140 °G. Sloučeninu vzorce Μβ/ΟβΗςΟγ/ . z ΗξΟ, kde z může být 0 až 6 a která se ziská^postupem podle vynálezu lze použít at samostatně nebo ve formě směsi s účelným zastoupením ostatních gložek jako účinné kardiotonikum, doplňkový lék při diuretické terapii nebo geriatrikum v humánní nebo veterinární medicíně.

Description

(54) (o7) předmětem řeěení je způsob izolace hydrogencitranu horečnatého. Uvedená sloučenina připravená reakci kyseliny citrónové s oxidem; hydroxidem, uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem hořečnatým ve vodním prostředí, se izoluje přidáním vzniklého vodného roztoku do míchaného dvoj- až desetinásobného objemu bezvodého^na3yceného alifatického alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 4 při teplotě -10 až 30 °C, odfiltrováním vyloučeného produktu a jeho vysušením pri teplotě 20 až 140 °G. Sloučeninu vzorce Μβ/ΟβΗςΟγ/ . z ΗξΟ, kde z může být 0 až 6 a která se ziská^postupem podle vynálezu lze použít at samostatně nebo ve formě směsi s účelným zastoupením ostatních gložek jako účinné kardiotonikum, doplňkový lék při diuretické terapii nebo geriatrikum v humánní nebo veterinární medicíně.

t—

IPi

CJ

CO o

- 1 264 573

Vynález se týká způsobu izolace terapeuticky použitelného hydrogencitranu horečnatého vzorce I

Mg

2+

CH₂-C00 HO - G - C00 ch₂-cooh

2. z H₂0 /1/, kde z může mít hodnotu 0 až 6 .

Z literatury je známé, že sloučeniny hořčíku, ve kterých je hořčík vázaný ve formě soli nebo komplexu s organickými kyselinami, představují terapeuticky výhodné formy léčivých přípravků pro svou fyziologickou nezávadnost, nízkou toxicitu a snadnou vstřebatelnost. Jednou z nejvhodnějších organických kyselin na vytvoření hořečnatých solí je právě kyselina citrónová, která je organismu vlastní a má velmi nízkou toxicitu.

Přípravou hořečnatých solí kyseliny citrónové se v minulos ti zabývalo více autorů, jako např.: Kammerer a kol.: Liebigs Ann. Chem. 148 314, Kammerer a kol.: Liebigs Ann. Chem. 170 181, Heldt a kol.: Liebigs Ann. Chem. 47 17θ, Landrin a kol.:

Ann. Chem. 25 /5/ 251, Leger: Chem. Zent. 1914 II 130, Blomberg, Swart: 1916 II 75 a 762 v Chem. Zent., Pfizer a co.: US pat. 2,260,004 /1939/ aj.

Současný postup přípravy citranu, hydrogencitranu nebo dihydrogencitranu hořečnatého je založený na neutralizační reakci kyseliny citrónové s uhličitanem, hydroxidem nebo oxidem

- 2 - 264 P73 horečnatým ve vodě a produkt se izoluje jedním ze tří níže popsaných postupů:

- vykrystalizováním produktu z koncentrovaných vodných roztoků

- vysrážením produktu z vodného roztoku přídavkem alkoholu

- odpařením vody z koncentrovaného vodného roztoku

Popsané metody izolace jsou ekonomicky nevýhodné, protože jsou energeticky značně náročné, nezaručují dostatečnou kvalitu izolovaného produktu a vyžadují speciální technologické zařízení /odpaření vody z konc. vodného roztoku/ nebo poskytují produkty medovíté konziatenca, které se jen obtížně zpracovávají na krystalické látky /vysrážení produktu alkoholem/, případně dávají jen nevysoké výtěžky, a navíc jsou časově velmi náročné /vykrystalizování produktu z konc. vodného roztoku/.

Uvedené nedostatky odstraňuje vynález, jehož předmětem je způsob izolace hydrogencitranu hořečnatého vzorce I, připraveného reakcí kyseliny citrónové s ekvimolárpím množstvím oxidu, hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhliěitanu hořečnatého ve vodním prostředí, vyznačující se tím, že vzniklý vodný roztok se po přefiltrování přidává do míchaného dvoj- až desetinásobného objemu bezvodého nasyceného alifatického alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 4, při teplotě -10 až 30 °C, vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší při teplotě 20 až 140 °0.

S výhodou se při způsobu podle vynálezu používá při izolaci methanol nebo ethanol a teplota se udržuje v rozmezí 0 až 10 °C.

Způsob podle vynálezu přináší oproti doposud používaným izolačním metodám úspory energie, materiálu a pracovního času tím, že dovoluje použít efektivní a rychlý způsob izolace žádaného produktu, který se získá v krystalické formě a bez nebezpečí zmedovitení produktu, přičemž se dosahují srovnatelné výtěžky i kvalita. Navíc je získaný produkt definovaný a dostatečně stabilní, což dovoluje bez rozkladu jej skladovat a posléze zpracovávat na žádanou lékovou formu.

- 3 ~

26η· p73

Způsob izolace podle vynálezu se uskutečňuje tak, že reakční roztok vzniklý reakcí 1 molu kyseliny citrónové s ekvimolárním množstvím oxidu, hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu hořečnatého ve 400 až 600 ml destilované vody se po ukončení reakce přefiltruje, Čímž se odstraní případné nezreagované zbytky výchozích surovin a produkt se izolu je tak, že filtrát se přidává do míchaného dvoj- až desetinásobného objemu /vzhledem na objem filtrátu/ bezvodého nasycené ho alifatického alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 4, jako např. methanolu, ethanolu, n-propanolu, izoprCpylď-lMiol^ n-butanolu nebo t-butanolu při teplotě -10 až 30 °G. Rychlost přidávání filtrátu do alkoholu se nastaví tak, aby se celý objem filtrátu přidal za dobu 1 až 2 hod. Je výhodné použít při izolaci bezvodý methanol nebo ethanol a teplotu udržovat v rozmezí 0 až 10 °C. Vyloučený produkt se odfiltruje, promyje bezvodým methanolem nebo ethanolem a vysuší se při teplotě 20 až 140 θθ, nejlépe za vakua. Je výhodné sušit produkt při teplotě 70 až 80 °C, kdy se získá stabilní hydrogencitran hořečnatý-dihydrát /sloučenina vzorce I, kde z = 2/.

Hydrogencitran hořečnatý, připravený postupem podle vynálezy má pozoruhodné farmakologické vlastnosti, z nichž nejvýznamnější je kardioprotektivní účinek, kde magnesium vystupuje jako antagonista kalcia, dále jej lze použít jako doplněk při diuretické léčbě a je dokázaný jeho pozitivní vliv v prevenci karcinomu.

Hydrogencitran hořečnatý připravený postupem podle vynálezu se dá použít ai? samostatně nebo ve formě směsi s účelným zastoupením ostatních složek jako účinné kardiotonikum, doplňkový lék při diuretické terapii nebo geriatrikum v humánní nebo veterinární medicíně. Při profylaktickém použití hydrogencitranu hořečnatého v potravinách se uplatní především jeho kardioprotektivní a kancerostatické účinky.

Dále je způsob podle vynálezu popsaný na příkladech, které dokládají některé možnosti přípravy sloučeniny vzorce I, aniž by rozsah vynálezu jakkoliv omezovaly.

- 4 Příklad 1 ^64 573

Τ 500 ml destilované vody se rozpustilo 192,13 g /1 mol/ kyseliny citrónové a k roztoku se přidalo 40,30 g /1 mol/ jemně mletého oxidu hořečnatého. Reakční směs se reakčním tep lem zahřála na teplotu 67 °G a při této teplotě se směs mícha la po dobu 30 minut. Nerozpuštěný zbytek oxidu hořečnatého se potom odstranil filtrací. Filtrát se přidával po částech do 3,0 1 intenzívně míchaného bezvodého ethanolu při teplotě od 0 do 10 °G takovou rychlostí, aby se celý objem filtrátu přidal za 1,5 hod. Potom se směs míchala při teplote od 0 do 10 °C po dobu 30 minut, vyloučený produkt se odfiltroval, promyl dvakrát 300 ml bezvodého ethanolu a vysušil se při teplotě od 70 do 80 °C. Získalo se 220 g /85 % teorie/ bílé, jemně krystalické látky, která byla identifikována jako hydro· gencitran horečnatý dihydrát /sloučenina vzorce I, kde z = 2/

Získaný produkt je dobře rozpustný ve vodě a prakticky nerozpustný v alkoholech. Sumární vzorec je C^H^O^Mg a relativní molekulová hmotnost je 250,44 g/mol.

Struktura a složení produktu byly potvrzeny elementární analýzou, stanovením obsahu hořčíku, obsahu kyseliny citro'nové, obsahu vody a termogravimetricky.

Elementární analýza:

vypočítané: stanoveno :	%Q = 28,78 %G = 27,80	= 4,02 = 4,40	%0 = 57,50
Obsah hořčíku:
vypočítané: stanoveno :	%Mg =9,71 %Mg = 9,90
Obsah kyseliny	citrónové:
vypočítané:	hydrogencitranový aniont	%CitH²“ 75,91
stanoveno :			%CitH²“ 76,78

- 5 Obsah vody:

vypočítané: %H₂O = 14,39 stanoveno : %H₂0 = 14,82 /termogravimetričky/

Výsledky termogravimetrické analýzy:

Z křivek DTA vyplývá, že obé molekuly vody jsou vázány jako krystalová voda. K první ztrátě hmotnosti, odpovídající odštěpení jedné molekuly krystalové vody, dochází při teplotě 90 až 105 °C a vzniká hydrogencitranhořečnatý monohydrát /sloučenina vzorce I, kde z = 1/. Kdalší ztrátě hmotnosti, která odpovídá odštěpení druhé molekuly krystalové vody, dochází při teplotě 160 až 170 °G a vzniká bezvodý hydrogencitran hořečnatý /sloučenina vzorce I, kde z = 0/.

Příklad 2

V 500 ml destilované vody se rozpustilo 192,13 g /1 mol/ kyseliny citrónové a k roztoku se přidalo po částech a za míchání 84,32 g /1 mol/ uhličitanu hořečnatého takovou rychlostí, aby roztok.nevykypěl a teplota nepřekročila 40 °C. Po přidání celého množství uhličitanu hořečnatého se roztok míchal při teplotě od 60 do 70 °C po dobu 30 minut. Zbytky nezreagovaných výchozích surovin se odfiltrovaly a filtrát se přidával do 3,0 1 intenzívně míchaného bezvodého methanolu při teplotě od 0 do 10 °C takovou rychlostí, aby se celý objem filtrátu přidal za 1,5 hod. Reakční směs se potom míchala při teplotě od 0 do 10 v

ješte 30 minut, vyloučený produkt se odfiltroval, promyl 2x 300 ml bezvodého methanolu a vysušil při teplotě od 70 do 80 °C. Získalo se 210 g /84 % teorie/ hydrogencitrátu hořečnatého dihydrátu /sloučenina vzorce I, kde z = 2/. Struktura izolované látky byla potvrzena elementární analýzou, stanovením obsahu hoř číku, obsahu kyseliny citrónové, obsahu vody a termogravimetričky, obdobně jako v příkladu. 1.

Příklad 3

Ve 400 ml destilované vody se rozpustilo 192,13 g /1 mol/ kyseliny citrónové a k roztoku se přidala suspenze 58,33 g /1 mol/ hydroxidu hořečnatého ve 150 ml destilované vody.

264 273

Hydroxid horečnatý ae připravil reakcí 246,5 g /1 mol/ krystalického síranu horečnatého s 80,0 g /2 moly/ hydroxidu sodného v destilované vodě a dekantací reakčního produktu až do negativní reakce na sírany. Po dekantaci se získaný hydroxid horečnatý rozmíchal ve 150 ml destilované vody a použil do další reakce.

Reakční směs se zahřála neutralizačním teplem na teplotu 65 °G a při této teplotě se míchala dalších 30 minut. Zbytky nezreagovaných nerozpustných výchozích surovin se odstranily filtrací. Filtrát se přidával po částech do 3,5 1 intenzívně míchaného bezvodého 2-propanolu při teplotě -10 až 0 °C_Za to takovou rychlostí, že celý objem filtrátu se přidal za 1,5 hod. Reakční směs se potom míchala při teplotě 0 až 10 °C ještě 30 minut. Vyloučený produkt se odfiltroval, promyl 3x 300 ml bezvodého methanolu a vysušil při teplotě 15 až 25 °G do konstantní hmotnosti. Získalo se 280 g /87 % teorie/ hydrogencitranu hořečnatého hexahydrátu /sloučenina vzorce I, kde z. = 6/. Sumární vzorec je G^H^gO^^Mg a relativní molekulová hmotnost je 32/50 g/mol. Struktura izolovaného produktu byla potvrzena elementární analýzou, stanováním obsahu hořčíku, obsahu kyseliny citrónové, obsahu vody a termogravimetricky, obdobně jako v příkladu 1.

Příklad 4

Pracovní postup byl stejný, jako v příkladu. 1, s tím rozdílem, že na izolaci se použilo 3,5 1 bezvodého terč. butanolu a izolace, probíhala pri teplote 25 až 30 C. Vyloučený produkt se promyl 3x 300 ml bezvodého methanolu a vysušil se při teplotě 110 až 120 °G. Získalo se 195 g /84 % ÍQQTie/ hydrogencitranu hořečnatého monohydrátu /sloučenina vzorce I, kde z = 1/. Sumární vzorec je GgHgOgMg a relativní molekulová hmotnost je 232,43 g/mol. Struktura produktu byla potvrzena elementární analýzou, stanovením obsahu hořčíku, obsahu kyseliny citrónové, obsahu vody a termogravimetrickou analýzou, obdobně jako v příkladu 1.

Claims

Ρ δ Ε D a S Τ VYNÁLEZU žós- ?7j

1. Způsob izolace hydrogencitranu horečnatého vzorce I

Mg
2+

CH_o-C00

I 2

HO - C -COO ch₂-cooh

2. z H₂0 /1/, kde z může být 0 až 6, připraveného reakcí kyseliny citrónové s ekvimolárním množstvím oxidu, hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu hořečnatého ve vodním prostředí, vyznačující se tím, že vzniklý vodný roztok se po přefiltrování přidává do míchaného dvoj- až desetinásobného objemu bezvodého nasyceného alifatického alkoholu s počtem atomů uhlíku 1 až 4 při teplotě -10 až 30 °C, vyloučený produkt se odfiltruje a vysuší při teplotě 20 až 140 °G.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že při izolaci se použije methanol nebo ethanol a teplota se udržuje v rozmezí 0 až 10 °G.