CS267796B1 - Sposob přípravy 3-metyl-7-u-propyl-3,7- -dlhydro-1H-purín-2,6-dionu - Google Patents

Description

Vynález sa týká spósobu přípravy 3-metyl-7-n-propyl-3,7-dlhydro-1H-purín-2,6-dionu vzorca I

ktorý sa používá ako medziprodukt při príprave periférneho vazodilatans propentofylín.

Doposiaí sa zláčenina vzorca I připravovala alkyláoiou 3-metyl-3,7-dihydro-purin-2,6—dionu b n-propylhalogenidom za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu v aprotiokom mzpášladle /A. Rybář, a spol.: CS AO 2ó3595/₍ alkyláciou alkalické J soli 3-metyl-3,7-dihydro-1H-purín-2,6-dionu s n.propylhalogenidom v aprotiokom rozpúšladle /A. Rybář a spol.: CS AO 2632ΟΟ/, fornyláoiou 5-n-propylamino-6-amino-1-metyl-1H-pyrimidin-2,6-dionu na 5- N-(n-propyl)formylamino-6-amine-1-metyl-1H-pyrimidin-2,4-dionu, ktorý zahrievaním 3 alkalickými hydroxidmi alebo uhličitanmi poskytne alkalická sol zlúčeniny vzorca I, z ktorej sa táto uvolní okyselením s anorganickou alebo organickou kyselinou alebo forrayláoiou 5-ⁿ~propylamino-6~amino~1-metyl-1H~pyriraidin-2,6-dionu posobením formamidu a na temniokej oyklizáoii in situ vznikajáoeho 5— N-(n-propyl)fornzy lamino -6- amino-1-metyl~1H—pyrimidín-2,4—dionu.

Nevýhodou prvých dvoch známých metod přípravy Je potřeba aprotického rozpúšladla. Nevýhodou ňalšíoh dvoch známých metod jo potřeba vyžietonia východzieho 5-n-propylamino-6—amino-1—metyl-1H-pyrimidín-2,4-dionu od sprevádzajúceho bis-(6-amino-1-metyl-2,4-dioxo-1H-pyrimidín-5~yl)-n-propylaminu, čo má negativny vplyv na celkový výlažok syntézy propentofylínu. U poslednej z uvedených známých metod přípravy zláčeniny vzorca I je nevýhodná vysoká reakčná teplota okolo 180 °C.

Teraz bolo zistenó, že alkyláoiu 3~^mety1-3»7—dlhydro-1H-purín-2,6-dionu vzorca II

ch₃ s n-propylhalogenidom za přítomnosti uhličitanu alkalického kovu možno výhodné uskutečnil aj vo vodnom prostředí, resp. v zmesi vody s nižšími alifatickými alkoholmi, připadne v samotném alkohole.

Postup podlá vynálezu sa uskutečňuje tak, že sa 100 mol. dielov zláčeniny vzorca II znbrt«νηη-fm rozpustí vo vodném roztoku 5θ až 150 mol. dielov uhličitanu alkalického kovu a k vzniklém.» roztoku sa přidá 100 až 150 mol. dielov n.propylhalogenidu bu3 samotného alebo v roztoku alifatických alkoholov s počtem uhlíkov 1 až 3 a vzniklá zmes sa zahrieva na 40 až 100 °C, s výhodou na 65 až 80 °C. Ako alkalický uhličitan možno použil uhličitan sodný alebo uhličitan draselný, Halogén v n—propylhalogenide představuje chlór, bróm alebo Jod. Ako alifatický alkohol možno použil metanol, 1-pro

CS 26? 796 Bl ραηοΐ, 2-propanol, a výhodou etanol,

Namiesto najreoktívnejšieho n-propyljodidu je možné použil aj menej reoktívny n—propylohlorid alebo n—propylbromid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov.jodidu sodného, jodidu draselného alebo jódu na 100 mol. dielov n-propylhalogenidu. Podobno namiesto n-propyIbromidu možno použil najmenej reaktívny n-propylohlorid za přítomnosti 0,5 až 20 mol. dielov bromidu sodného alebo bromidu draselného na 100 mol, dielov n-propylchloridu.

Styk reakčných komponent možno zlepšil miešaním alebo lepšíc prídavkom malých tnnožstiev katalyzátorov medzifázového přenosu typu anorganických solí tetraalkylamánia, dime ty lbenzy laiky lamónia, v ktorom mé alkyl 8 až 18 uhlíkov, připadne sa jedná o zmes týohto alkylov, alebo prídavkom malých množstiev ionogenných, resp, neionogenných detergentov, napr, priemyselno vyráběných alkánsulfonátov sodných, polyetoxylovaných alkoholov, polyetoxylovanýoh alkylfenolov.

Zlúčenina vzoroa I sa z reakčnej zmesi vyizoluje tak, že sa z alkalickéj reagujúcej vyohladenej reakčnej zmesi vyzráža prídavkom anorganickéj alebo organickej karboxylovej kyseliny, Ako kyselinu možno použil zriedenú kyselinu chlorovodíkové, kyselinu sirovu, kyselinu mravčiu alebo s výhodou kyselinu octové. Vylúčená zlúčenina vzorca I sa oddělí filtráciou odstředěním alebo odsátím. Ďalši podiel zlúčeniny vzorca I možno získal vákuovým zahuštěním filtrátu po oddělení prvého podielu zlúčeniny vzorca I. Obidva podlely zlúčeniny vzoroa I sa sušia pri oca 100 °C, s výhodou za zniženého tlaku. Čistota obidvoch podielov zlúčeniny vzoroa I je okolo 99 % (plošné £, kvapalinová chromatografia),

Hlavnou výhodou postupu podlá vynálezu je náhrada aprotiokého rozpúšladla podstatné lecnajžími rozpúšladlami vodou a nižšími alkoholu! pri zachovaní vysokých výlažkov zlúčeniny vzoroa I v rozsahu 80 až 90 í a čistoto okolo 99 í. Ďalšou výhodou Je skutočnosl, že nie je potřebné vopred připravoval alkalická sol výohodzej zlóčeniny vzorca II a že nežiadúoi produkt dvojnásobnej propyláoie, tj. 3-tnetyl-1,7-di-n-propyl-3,7-dihydro-1H-purín-2,6—dion vzniká iba v stopových množstváoh.

V ňalšom je předmět vynálezu popásaný v príkladooh prevedenia bez toho, že by sa na tieto obmedzoval.

Příklad 1

Zmes 8,3 g (50 mmol) zlúčeniny vzoroa II, 7,8 g (57,5 mmol) bezvodého uhličitanu draselného a 100 ml vody sa zahřeje na 80 °C a mieša sa až sa zlúčenina vzorca II rozpustí, Vzniklý roztok sa vychladí na oca 3θ °C, prileje sa 7,07 B (5,23 mlj 57,5 mmol) n-propyIbromidu v 50 ml 96 %-ného etanolu a za miešania sa ohrieva na teplotu 75 až 80 °C pod účinným spatným ohladičom počas 8 h, Reakčná zmes sa vychladí na 00a 20 °C a jej pH sa upraví prídavkom kys. ootovej na hodnotu 7. Po cca 2 h sa vylúčené kryštaly odsajú a sušia při 100 °C do konštantnej hmotnosti. Filtrát sa zahustí za vákua na oca t/k povodného objemu, čím sa získá druhý podiel produktu. Spolu sa získá 8,75 B (84 jó teorie) zlúčeniny vzoroa I, t.t. 249-251 °C.

Příklad 2

Zmes 8,3 g (50 mmól) zlúčeniny vzoroa II, 6,09 g (57,5 mmól) bezvodného uhličitanu sodného a 100 ml vody sa zahřeje na 80 °C a mleta sa do rozpustenia zlúčeniny vzorca II, K roztoku sa přidává počas 20 min. ku dnu re akčněj nádoby za miešania a použitia účinného spatného ohladiča 7,07 g (5,23 ml, 57,5 mmól) n-propyIbromidu, 75 mg (0,5 nanól) jodidu sodného v 50 ml 2-propanolu a clalej ca zahrieva 10 h pri 75-80 °C. Reakčná zmes sa spraoujo analogicky ako v příklade 1, Získá sa 8,96 g (86 teorie) zlúčeniny vzor

CS 267 796 B1 ca I, t.t. 249,5-251 °C.

Příklad 3

Analogicky ako v příklade 1 len s tým rozdielom, že reakcia sa uskutečňuje za přítomnosti 100 mg diraetylbenzylalkylaminoumbromidu počas 6 h pri 75-8Ο °C. Získá sa 8,44 g (81 já teorie) zlúčeniny vzorca I 3 t.t. 249-251,5 °C.

Claims (7)

1. Sposob přípravy 3-metyl-7-n-propyl-J, 7-dihydro-1H-purín-2,6-dionu vzorca I

spočívájúci v reakcii 100 mol. dielov 3-metyl-3,7-dihydro-1H-purín-2,6-dionu worca II

I ch₃ so 100 až 15Ο mol. dielmi n-propylhalogenidu a 50 až 150 mol. dial ml alkalického uhličitanu, vyznačujúoi sa tým, že reakcia prebieha vo vodě a/alebo v alifatickém alkohole s počtom uhlikov 1 až 3 pri teplote 40 až 100 °C a potom sa produkt izoluje.

2, Sposob podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že reakcia prebieha za přítomnosti katalyzátora medzifázového přenosu alebo emulgátora ionogenného připadne neionogenného typu.

3. Sposob podlá bodu 1, vyznačujúci sa tým, že reakoia prebieha pri teplote 65 až 80 °C.

4, Sposob podlá bodu 2, vyznačujúci sa tým, že sa ako katalyzátor medzifázového přenosu použije anorganická sol tetraalkylamónia, ako je sol tetrabutylamónia, trietylbenzylamónia, tri-n-oktylmetylamonia, dimetylbenzylalkylamónia 3 počtom uhlikov 8 až 18 v alkyle alebo sa jedná e zmes týohto alkylov,

5. Sposob podlá bodu 2, vyznačujúoi sa tým, že sa ako neionogenný emulgátor použije polyetoxylovaný alkylfenol alebo polyetoxylovaný alifatický alkohol.

6. Sposob podlá bodu 2, vyznačujúoi sa tým, že sa ako ionogénny emulgátor použije alkalická sol alkánsulfónovej kyseliny.

7. Sposob podlá bodu 1, vyznačujúoi sa tým, že sa zlúčenina vzorca I izoluje z alkalicky reagujúcej vychladanéj reakčnej zmesi vyzrážanim zriedenou minerálnou kyselinou, ako je kyselina chlorovodíková, kyselina sírová alebo organickou karboxylovou kyselinou, ako je kyselina mravčia alebo kyselina octová.