CS267798B1 - Imidazolové deriváty a sposob ioh pripravy - Google Patents

Abstract

Riešenie sa týká imidazolovýoh. derivátov všeobecného vzoroa I, kde R. představuje alkyl C. až C. a R představuje rovný alebo rozvětvený alkyl O. až C-, benzylovú skupinu substituovánu v aromatiokej časti atómom chlóru, metoxykarbonylmetylovú skupinu; 2-etoxykarbonyletylovú skupinu a X představuje atóay vodíka alebo brómu. Látky sa pripravujú alkyláoiou zlúčeniny všeobecného vzoroa H a 4-halogén derivátom 3-oxobutánoveJ kyseliny vzoroa ΤΠ, kde R. a R majú vyššie uvedený význam. Uvedené látky sa používajú ako medziprodukty pro přípravu biologioky účixmýoh látok.

Description

cs 267 798 Dl

Vynález sa týká novýoh Imidazolových derivátov, ktoró sú medziproduktani pri vý-robe biologiolcy oktívnych látok, a sposobu ich přípravy. Substituované iraidazoly před-stavuji'» vysokoaktivno fungicidy a antimykotiká ako uvádza napr, Buchel, ÍÍ.K. "Fungici-do Clieniistry, Advances and Practical Application" /Green, B.H., Spiltor, D.A. eds.,'American Chom. Soo. Washington D.C. 1986/. Trihalogenimidazolovó deriváty opieujú CSpatentové spisy 3501286 a ;»506598, kde Je uvádzaná aj ich herbicídnn aktivita.

Predmotom vynálezu sú imidazolovó deriváty vSeobecnélio vzorca I

X

N

kde X sú atomy vodika alebo bromu, Rf představuje alkyl C^ až C^ a R představuje rovnýalebo rozvětvený alkyl C^ až Cg, benzylovú skupinu substituovanú v aromatickej častiatómom chlóru v poloho o-, m- alebo p-, raetoxykarbonylmetylskupinu, 2-etoxykarbonyletelskupinu a ich kvartéme soli a sposob ich přípravy, ktorý spočívá v tom, že 0,9 až 1,0molámoho dielu imidazolu vSeobocného vzorca II

kdo X mé vySáio uvedený význam, reaguje s 0,9 až 1,3 moléraeho dielu derivátu kyseliny'i-halogen-3-oxobutánovej vžeobecnáho vzorca III y- CH ~ CO - C - CO,R(

1 II (i

N l· on kde R a R1 majú vySSie uvedený význam a Y představuje atom halogenu, pri teploto -10 °Caž 165 °C v prostředí aprotickóho rozpúáíadla po dobu 0,5 až 12 hodin. Uvedené zlúčeni-ny vzorca I zahrnwjú syn-a antiizomery ako aj zmes týchto izomerov. Roakcia sa uskutoč-ňuje za přítomnosti bázy. V osobitnom případe sa pridavok bázy nahradí tým, že sa roak-cie uskutočňujo v bazickom rozpúžladlo alebo sa použijú 2 ekvivalenty zlúčoniny všeobecη·'·!ι·- vzorca II.

Zlúčoniny sa použivajú ako modziprodukty pro přípravu ďalžíeh biologicky účinnýchlátek. Postupy přípravy zlúčonín podlá vynálozu sa uskutočňujú tok, že sa k 1 raoláme-rau diolu imidazolu vSeobocného vzorca II v aprotickom organickon rozpúsíadlo vybranouzo skupiny lcotónov ako aceton, estorov ako otylaootét, eterov ako tetrahydrofurón,nitrilov ako aootonitril, amidov ako diraetylTormamid, přidá sa organická báza ako napr.trietylnmin alobo anorganická, ako uliličitan draselný a 0,9 až 1,3 molámoho diolu derivátu kyseliny 6-halogen~3“°xolt>utánovoj. Zmiešnný komponent alkylačnoj roakcie prebieha cs 267 798 D1 při teploto 1O °C až 50 °C a následným doreagovanim při teploto 35 °C až 165 °C. Na do-reacoviuiijo potřebná doba 0,5 až 12 hodin. Izoláoia zlúéenin sa uskutočňuje známými poetupmi, oko filtráoiou, s následnou purifikáoiou, kryžtalizáciou alabo olir-omatografleky.K řoakoii možno použit aj sádnu alebo drasoinú sol imidazolu vzorce II připravenu " inšitu" roakoiou imidazolu vzoroa II s hybrldom sodným alobo dr-esolným alebo s motoxidomdrnsolným alebo sádnytn, V Salžoai Je předmět vynálezu popisaný v prikladoch provedeniabez toho, žo by sn na tieto výluSne obmedzoval. Přiklad 1

Etyl-4-/2,á, 5-tribromimidazol- 1II-yl/-3«-oxo-2-inotoxyi-nilnobutyřát K susponzii O',83 g (0,035 mol) hybridu sodného v 50 ml tetrahydrofuránu sa přidal roz-tok 10 g (0.03 mol) 2,4,5-tribrominida.3Eoiu v 50 ml totrahydrof uránu pri teploto 10 °C, K vzniknutému roztoku sa následné přidalo 7,56 S (0,03 mol) otylostem kyseliny á-brom--2-motoxyimino-3-oxo-butánovej. Zmes sa zahrievala z refluxu 6 hodin. Reakčná zmos sapřefiltrovala a zahuštěný filtrát sa Sistil stipcovou oliromatografiou na vrstvo sili-kagelu. Získalo sa 12,8 g otyl I»-/2,¾,5-tribromimidazol-1-yl/-2-metoxyimino-3-oxo-buty-rátu s t.t. t 16 až ,18 °C. 'h-NMR (aoeton-D^ )c/= 1,25 (t), 4,19 (s), 4,31 (g), 5,47 (s). Přiklad 2 až 10

Naslodovné deriváty vzoroa I boli připravené analogioky pódia postupu v přiklade 1

N 1

Ofí Přiklad X R1 R T.t. (°c) 1II XMR (-x-ch2-) 2 Dr C2II5 i-propyl 132 až 135 5,23 3 Br C2H5 n-propyl 81 až 82 5,23 4 Br C2n5 n-oktyl 69 až 73 5,24 5 II °2Π5 ^3 r~\ tuhnúci olej 5,35 6 Br C2H5 -CH2-./o\ -Cl-CII3 179 až 82 5, ,8 7 II C4H9 58 až 62 5, IS 8 Br c2n5 -01^0020^ tuhnúci olej 5, 19 9 Br C H„ -ch(ch.Jco2c2h5-ch2—ζο) Cl tuhnúci olej 5,20 10 H cS 120 až 123 5, 19

I CS 267 798 1)1 Příklad 1 1

Etyl 4-/imidazol-1 JI—1-yl/-2-motoxyimino-3-oxo-butyrát

Roztok 2,7 g imidazolu (0,38 mol) a 5 &amp; (0,013 mol) otyl 4-bróm~2-metoxyinino-3-oxo-bu-tyrátu sa rofluxujo v 50 ml ohloroformu počas 1 hodiny. Po ochládáni sa roakčná zaespromyje 25 ml vody o rozpúáíadlo sa oddestiluje zn zniženého tlaku. Získá sa 1,8 g žité-ho oloja. bl-N-MR (CDCl3)(f = 1,29 (t), 4,25 (g)> 2,39 (»(» 5,35 (s), 6,98, 7,15, 7,90 < s) . Č. spektrum (c=o)=1720, 1745 cm ' Přiklad 12

Etyl 4-/2,4,5-tribromimidazol-1H-1 -yl/-2 -metoxykarbonylmetoxyimino-3-oxo-butyrát K roztoku l/i g (0,035 mol) hydroxidu sodného v 50 ml roztoku etanolu sa přidalo 10 g(0.03 mol) 2,4,5-tribromimidazolu a zmes sa následné vákuovo zahustila. K zvySku sa při-dalo 70 ml benzénu a následné 9,3 &amp; (0,03 mol) etyl 4-bróm-2-oetoxykarbonylmetoxy"imino--3-oxo-butyrátu. Reakčná zmes sa zahrievala počas 12 hodin k rofluxu. Spracováním akov přiklade 1 sa ziskalo 18 g etyl 1(-/2,5-tribromimidazol-1H-1-yl/-2-metoxykarbonylmeto-xyimino-3-oxo-butyrát ako tuhnúci olej 1H-NMR(CDC1^)/^= 1,32 (t), 4,36 (g), 3,8 (s), 4,87 (s),5,19 (s). Přiklad ,3

Etyl 4-/2,4,5-tribromimidazol-1H-1-yl/-2-/3—dhlorfonylmotoxyimino/-3-oxo-butyrát hydro-ohlorid.

Roztok 10 g (0,03 mol) 43,5-tribromimidazolu a 9,57 g /0,03 mol) etyl 4-chlor—2-/3—chlor-fenylmetoxyimino/-3-oxo-butyrát sa zahrieva v 80 ml diraetylformamidu pri teploto ,65 °Cna olojovom kúpeli počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa odfarbi pridavkom aktivnoho uhliaa po přefiltrovaní sa rozpúžtadlo oddestiluje za vákua. Vzniknutý olej sa tře s pridav-kom éteru (200 ml). Vyléčená krystalická látka sa odfiltruje a krystalizuje z etanolu. Získá sa 12 g otyl 4-/2,4,5-tribromimidazol-1H-1-yl/-2-/3_chlorfenyl-metoxyimino/'-3-oxo--butyrát s t.t. 199 až 201 °C, ako hydroohlorid. Přiklad 14

Etyl 4-/2,4,5-tribromimidazol-1H-yl/-3-oxo-2-/4-chlorfonylmetoxyimino/-butyrát

Krok A

Etyl 3-oxo-2-/4-chlorfenylmotoxyimino/-butyrát K 12 g otyl 3-oxo-2-/hydroxyimino/-butyrátu (0,075 M) v 50 ml acetonu a 10 g uhličitanudraselného sa přidá 13,3 S (0,075 mol) 4-chlorbenzylehloridu. Po 12 hodinovom mioSani sareakčná zmes vyleje do 400 ml vody a extrahuje ootanom etylovým. Oddestilovanim rozpúžladlaza vákua sa ziska 20,7 g otyl 3-oxo-2-/4-chlorfonylmetoxyimino/-butyrát.

Krok D

Etyl 4-brom-3-oxo-2-/4-chlorfonylmetoxyimino/-butýrát K 13,7 produktu zo stupňa A v 40 ml diohlormetánu sa přidá 0,2 g etorátu fluoridu bori-tóho a 2,7 ml brómu, Roakčná zmes sa zahrieva k refluxu počas 5 hodin. Reakčná zmes sapremyjo vodou, roztokom hydrogensiriČltanu sodného a vysuSi nad siranom horečnatým.Oddestilovanim rozpúSíndla za vákua 14,5 g otyl 4-brom-3-oxo-2-/4-chlorfonylmetoxyimino/--butyrát s t.t. 60 až 64 °C, ’η-NMR (aceton^ )<£ 1,31 (t), 4,29 («), 4,35 (g), 5,29 (s), 7,25 (n).

Krok C

Zmes 5,7 g (0,019 mol) 2,4,5-tribromimidaxolu, 7,5 C produktu z kroku B a 5 G uhličitá-

Claims (5)

1. CS 267 798 Dl nu draselného sa zahrieva v 80 ml dimetylformamidu pri teplota léO C počas 6 hodin. ReakčnA zmes ea vyleje do 200 ml vody a vylúčená látka sa čistila kryštalizáciou zo zmesicyklohexán bonzón /3:1/. Získalo sa 6 g otyl 4-/2,4,5-tribΓomimidazol-1H-yl/-3-<>xo-2--/4-ohloΓŽ"onylmotoxyimino/-butyrátu s t.t. 179 až 182 °Cj 1H-NMR (aooton-D6)cf=1,32 (t), 4,37 (e), 5,18 (a), 5Ό5 (a), 7,25 - 7,40 (m) . PREDMET VYNÁLEZU

   1. Imidazolovó deriváty všeobecného vzorca 1

   CM-CO-C- co R( 11 N OR kde X mi atómy vodlka alebo brómu, R1 představuje alkyl C1 až a R představuje rovný , Ί ~ -8’ atomom chloru v poloho o, m, p, metoxykarbonylmetylovu skupinu, 2-etoxykarbonylotylovú alebo rozvětvený alkyl C, až CR, benzylovú skupinu substituovánu v aromatickej častiatómora chloru v poloho o, m,skupinu a ich kvarterné soli. Sposob přípravy imidozolovýoh derivátov podlá bodu 1 všeobeonóho vzorca I, vyznačujú-ci sa tým, že 0,9 až 1,0 molárneho dielu imidazolu všeobecného vzorca H

   (í) kde X má vyššie uvedený význam, reaguje s 0,9 až 1,3 molárneho dielu derivátu kyse-liny 4-halogón-3~oxo-butánovej všeobecného vzorca III 7- ch cc-c - ca /? II * ’ N 1 OR fcde R a R1 majú vyššie uvedený význam a Y představuje atom halogenu, pri teplote-10 °C až 165 °C po dobu 0,5 až ,2 hodin,
2. 3. Sposob podlá bodu 2, vyznačujúoi sa tým, že sa roakcia uskutočňuje za přítomnostibázy.
3. 4. Sposob podlá bodu 2, vyznačujúoi sa tým, že sa roakcia uskutočňuje v bázickom roz-púšladlo.
4. 5. Sposob podlá bodu 2, vyznačujúoi sa tým, že sa užije probytok zlúčeniny všeobecnéhovzorca II.