CS267798B1 - Imidazolové deriváty a sposob ioh pripravy - Google Patents

Description

Vynález sa týká nových imidazolových derivátov, ktoré sú medziproduktami pri výroba biologicky aktívnych látok, a sposobu ich přípravy. Substituované iraidazoly predstavujú vysokoaJítivno fungicidy a antiraykotiká ako uvádza např. Buchol, U.K. Fungicide Chemistry, Advances and Practical Application /Green, B.H., Spilter, D.A. eds./ American Chom. Soo. Washington D.C. 1986/. Trihalogenimidazolové derivéty opisujú VS patentové spisy 3501286 η 4506598, kde je uvádzaná aj ich herbicídna aktivita.

Predmotom vynálezu sú imidazolové deriváty všeobecného vzorca I

CH -CO-C- CO.R, ¹ II

N ^v OR kde X sú atomy vodíka alebo bromu, R_f představuje alkyl až a R představuje rovný alebo rozvětvený alkyl C^ až Οθ, benzylovú skupinu substituovaná v aromatickej časti atómom chlóru v poloho o-, m- alebo p-, raetoxykarbonylmetylskupinu, 2-etoxykarbonyletelskupinu a ich kvartéme soli a sposob ich přípravy, ktorý spočívá v tom, žo 0,9 až 1,0 molámoho dielu imidazolu všeobecného vzorca II

H kdo X má vy55io uvedený význam, reaguje s 0,9 až '»3 molámeho dielu derivátu kyseliny •é-halogen-J-oxobutánovej všeobecného vzorca III

V- CH.-CO-C-CO.R,

kde R a R₁ májá vyššie uvedený význam a Y představuje atom halogenu, při teplote -10 °C až 165 °C v prostředí aprotického rozpášladla po dobu 0,5 až 12 hodin. Uvedené zláčeniny vzorca I zahrnujú syn-a antiizomery ako aj zmes týchto izomerov. Roakcia sa uskutečňuje za přítomnosti bázy. V osobitnom případe sa prídavok bázy nahradí tým, že sa reakcia uskutečňuje v bazickém rozpúšíadle alebo sa použijú 2 ekvivalenty zlúčeniny všeobecη.'·.’ν vzorca II.

Zlúčaniny sa používajú ako modziprodúkty pro přípravu dalších biologicky účinných látok. Postupy přípravy zlúčonín podía vynálozu sa uskutočňujú tok, že sa k 1 molámerau dielu imidazolu všeobecného vzorca II v aprotickom organickém rozpúsíadlo vybranou zo skupiny ketónov oko aceton, esterov ako otylaootát, eterov ako tetrahydroČurán, nitrilov ako aoetonitril, amidov ako dimetylformamid, přidá sa organická báza ako napr. trietylnmin alebo anorganická, oko uhličitan draselný a 0,9 až 1,3 molámoho dielu derivátu kyseliny 4-hnlogen-3-oxobutánovoj. Zmiešaný komponent alkylačnoj roakcie prebieha cs 267 798 B1 při teploto 1O °C až 5θ °C 3 následným doreagovoním pri teplote 35 °C až 165 °C. Na doraacovaiiijo potřebná doba 0,5 až 12 hodin. Izoláola zlúčenín aa uskutečňuje známými poetupmi, oko filtráciou, s následnou purifikáoiou, kryžtalizáciou alebo oliromatogřaficky, K reakoii možno použil aj sádnu alebo drasoínú sol imidnzolu vzorca II připravenu in situ reokoiou imidazolu vzoroa II s hybridom sodným alebo draselným alebo s motoxidom draselným alebo sódnym. V ňalčom je prodmet vynálezu popísaný v příkladech prevedenia bez toho, že by sa na tieto výlučné obmedzoval.

Příklad 1

E ty 1-4-/2,4,5-tribromimidazol~ 111-yl/-3-OXO-2-mot oxyiminobu týrá t

K susponzii O',83 g (0,035 mol) hybridu sodného v 50 ml tetrahydrofuránu sa přidal roztok 10 g (0.03 mol) 2,4,5-třibromi>n.i,daxelu v 50 ml tetrahydrof uránu pri teplote 10 °C, K vzniknutému roztoku sa následné přidalo 7,56 g (0,03 mol) otylostem kyseliny 4-brom-2-motoxyimlno-3-oxe-butánovej. Zmes sa zahriovala z refluxu 6 hodin. Reakčná zmes sa přefiltrovala a zahuštěný filtrát sa čistil stlpcovou oliromatografiou na vrstvo silikagelu. Získalo sa 12,8 g otyl 4-/2,4,5-tribromimidazol-1-yl/-2-metoxylKiino-3-oxo-butyrátu s t.t. 1l6 až 118 °C. 'h-NMR (aoeton-D^ )c/= 1,25 (t), 4,19 (s), 4,31 (g), 5,47 (s).

Příklad 2 až 10

Nasledovné deriváty vzoroa I boli připravené analogicky pódia postupu v příklade 1

Přiklad	X	R1	R	T.t. (°C)	hl NMR (-n-ch2-)
2	Dr	c2n5	i-propyl	132 až 135	5,23
3	Br	C2H5	n-propyl	81 až 82	5,23
4	Br	C2H5	n-oktyl	69 až 73	5,24
5	II	C2n5	-CH^	tuhnúci oloj	5,35
6	Br	C2n5	-ch2-/ o\ -Cl	179 až 82	5, 18
7	II	C4H9	-ch3	58 až 62	5, 18
8	Br	c2h5	-01^0020^	tuhnúci olej	5, 19
9	Br	C 2 5	-CH(CH^)CO,C?H^	tuhnúci olej	5,20
10	II	C.,11	-CIIO— “ 1 Cl	120 až 123	5, 19

CS 267 798 B1 3

Příklad 1 1

Etyl 4-/imidozol-1 JI—1-y 1/-2-tne toxy lmino-3-oxo-bu týrá t

Roztok 2,7 g imidazolu (0,38 mol) a 5 g (0,013 mol) otyl 4-bróm-2-metoxyimino-3-oxo-butyrátu sa rofluxuje v 50 ml chloroformu počas 1 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes promyje 25 ml vody a rozpúšťadlo sa oddestlluje zn znížoného tlaku. Získá sa 1,8 g žitého oloja, '„-NMR (CDCl^ = t,29 (t)_} 4,25 (g), 2,39 (s(j 5,35 (s)j 6,98) ~,15₍ 7,90 (s).

Č. spektrum (c=o)=1720, 1745 cm '

Příklad 12

Etyl 4-/2,4, 5-tribroniinildazol- 1H-1 -yl/-2 -metoxykarbonylmetoxylmino-3-oxo-but j-rát

K roztoku 1,4 g (0,035 mol) hydroxidu sodného v 50 ml roztoku etanolu sa přidalo 10 g (0.03 mol) 2,4,5—tribromimidazolu a zmes sa následné vákuovo zahustila. K zvyšku sa přidalo 70 “I benzénu a náslodne 9,3 S (0,03 mol) etyl 4-brón>-2-n>etoxykarbonylmetoxylaiino-3-oxo-butyrátu. Reakčná zmes sa zahrievala počas 12 hodin k refluxu. Spracováním ako v príklado 1 sa získalo 18 g etyl 4-/2,4,5-tribromimidazol-1 Η-1-yl/-2-metoxy^rkarbonylmetoxyimino-3-oxo-butyrát ako tuhnúci olej ¹H-NMR ( C DC 1 ^ ) =1,3² (t), 4,36 (g), 3,8 (s), 4,87 (s),

5,19 (s).

Příklad 13

Etyl 4-/2,4,5-tribromimldazol-1H-1-yl/-2-/3—dhlorfenylm0toxyimino/-3-oxo-butyrát hydrochlorid.

Roztok 10 g (0,03 mol) 43,5-tribromlmidazolu a 9,57 g /0,03 mol) etyl 4-chlor-2-/3-chlorfenylmetoxyimino/-3-oxo-butyrát sa zahrieva v 80 ml dimetylformamidu při teplote 165 °C na olejovom kúpeli počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa odfarbí přídavkem aktívnoho uhlia a po přefiltrovaní sa rozpúšťadlo oddestiluje za vákua. Vzniknutý olej sa tře s přídavkem éteru (200 ml), Vylúčená krystalická látka sa odfiltruje a krystalizuje z etanolu. Získá sa 12 g otyl 4-/2,k,5-tribromimldazol-1H-1-yl/-2-/j—chlorfenyl-metoxyimino/-3-oxo-butyrát s t,t. 199 až 201 °C, ako hydroohlorid.

Příklad 14

Etyl 4-/2,4,5-tribromimidazol-1H-yl/-3-oxo~2-/4-chlorfenylme toxyimino/-butyrát

Krok A

Etyl 3-ΟΧΟ-2-/4-chlorfenylmetoxyimino/-butyrát

K 12 g otyl 3-oxo-2-/hydroxyimino/~butyrátu (0,075 M) v 50 ml acetonu a 10 g uhličitanu draselného sa přidá 13,3 g (0,075 mol) 4-chlorbenzyIchloridu. Po 12 hodinovom mieSaní sa reakčná zmes vyleje do 400 ml vody a extrahuje ootanom stylovým. Oddestilovaním rozpúšťadla za vákua sa získá 20,7 g otyl 3-oxo-2-/4-ehlorfenylmetoxyimino/-butýrát.

Krok D

Etyl 4-brom-3-oxo-2-/4-chlorfonyImetoxyimino/-butýrát

K 13,7 produktu zo stupňa A v 40 ml diohlormetánu sa přidá 0,2 g eterátu fluoridu boritého a 2,7 mi brómu, Roakčná zmes sa zahrieva k refluxu počas 5 hodin, Reakčná zmes sa promyje vodou, roztokom hydrogensiriČitanu sodného a vysuší nad síranom horečnatým, Oddestilovaním rozpúšťadla za vákua 14,5 g etyl 4-brom-3-oxo-2-/4-chlorfonylmotoxyimino/- butyrát b t.t. 60 až 64 °C, ’„-NMR (aceton-D₆) c£ t,31 (t), 4,29 (s), 4,35 (e), 5,29 (s), 7,25 (n).

Krok C

Zmes 5,7 g (0,0l9 mol) 2,4,5-tribromimidazolu, 7,5 C produktu z kroku B a 5 g uhličitáCS 267 798 Dl nu draselného sa zahriova v 80 ml dimetylformamidu pri teplote 16Ο °C počas 6 hodin. Reakčná zmes sa vylojo do 200 ml vody a vyláčená látka sa čistila kryštalizáciou zo zmesi cyklohoxán bonzén /3:1/. Získalo aa. 6 g otyl 4-/2,4,5-tribΓomimi<iazol-1H-yl/-3-oxo-2-/4-ohloΓfonylmotoxyiπlino/-butyΓátu a t.t. 179 eá. 182 °C) ¹H-NMR (aooton-D₆)cT=l,32 (t), 4,37 (g), 5,18 (s), 5Ό5 (s), 7,25 - 7,40 (m).

Claims (5)

1. PREDMET VYNÁLEZU

   kdo X sú atómy vodíka alebo brómu, R₁ představuje alkyl C₁ až C^ a R představuje rovný alebo rozvětvený alkyl C, až Cg, benzylovú skupinu substituovaná v aromatickoj časti atómom chloru v polohe o, m, p, metoxykarbonylmetylová skupinu, 2-etoxykarbonylotylová skupinu a ich kvartorné soli.
2. 2. Sposob přípravy imidozolovýoh derivátov podlá bodu 1 všeobecného vzorca I, vyznačuJáci sa tým, že 0,9 až 1,0 molárneho dielu i mi dazolu všeobecného vzorca II

   kde X má vyššio uvedený význam, reaguje a 0,9 až 1,3 molárneho dielu derivátu kyseliny 4-halogén-3-exo-butáriovéj všeobecného vzoroa III

   fcdo R a R₁ májá vyššio uvedený význam a Y představuje atom halogenu, při teplote -10 °C až 165 °C p° dobu 0,5 až 12 hodin.
3. 3. Sposob podlá bodu 2, vyznačujáci sa tým, žo sa reakcia uskutočňuje za přítomnosti bázy.
4. 4. Sposob podlá bodu 2, vyznačujáci sa tým, žo sa reakcia uskutočňujo v bázickom rozpášladlo.
5. 5. Sposob podlá bodu 2, vyznačujáci sa tým, že sa užije prebytok zláčeniny všeobecného vzorca II.