CS268500B1 - Způsob přípravy 2-chlor-lO-subst. ainlno- -10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepínú a Jejích sol - Google Patents

Abstract

Řešeni spadá do oblasti synthesy léčiv. 3eho předmětem Je způsob přípravy 2-chlor-10-eubst.amino-lO.ll-dihydrodlbenzo/b,f/thieplnů a jejich eolí. □menovené látky Jeou meziprodukty aynthesy farmakodýnamlcky účinných sloučenin, zatím co Jejich soli samy o eobě vykazují některé použitelné fermakodynaolcké efekty, indikující možnost Jejích praktického použití Jako antldepreslv a tranakvilizérO. Způsob přípravy Jmenovaných látek epočlvá v substitučních reakcích 2,lO-dichlor-lO,11-dlhydrodlbenzo/b,f/thlepinu β příslušnými aminy e v následující neutrelieacl získaných basí anorganickými nebo organickými kyselinami.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 2-chlor-lO-subst.amino-10,11-dihydrodibenzo/b, f/ thiepinů obecného vzorce I,

ve kterém R Je zbytek methylamlno, dimethylamino, dlethylemino, n-butylamlno, cyklopentylamlno, plperidino. hexamethylenimino, morfolino, benzylamino, 2-fenylethylamino, 1-fenyl-2-propylamino, 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-(3,4-dimethoxyfenylJethylamino, N-methyl-2-(3,4-dímethoxyfenyl)ethylamino. 2-(fenoxy)ethylamlno, 2-(2hydroxyethyl)piperidino, 2-(dlmethylemlno)ethylamlno, 3-(pyrrolldino)propylamlno, 3-(plperidino)-propylamino, 3-(morfolino)propylamino, l-ethyl-2-pyrrolidinyl-methylamlno, l-ethyl-3-piperidinylamino a l-methyl-4-plperldinylamlno, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. .

Látky obecného vzorce I Jsou meziprodukty eynthesy farmakodynamicky účinných sloučenin. (Jejich soli však samy o sobě vykazuji celou řadu therapeuticky použitelných farmakologlckých vlastností, které z nich činí potenciální léčiva. V prvé řadě jde o psychotropni efekty typické pro antldepresiva nebo trankvilizéry. Látky byly ve formě soli testovány na hlodavcích (myši, krysy) při orálním podáni. Uvedené dávky v mg/kg Jsou přepočteny na base. Déle Jsou uvedeny příklady nalezených efektů Jednotlivých sloučenin.

2-Chlor-lO-( methylamlno)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin byl testován ve formě hydrochloridu. V testu rotujíc! tyčky u myší vyvolává ataxii v dávce 100 mg/kg u 60 % zvířat. Potencuje Jedovatost yohlmbinu u myši (typické pro antldepresiva): ΕΟ^θ · 62,4 mg/kg. V testu apomorfinové vertikalisace u myši je antagonisticky účinný (typické pro neuroleptlka) u 70 % zvířat po podáni dávky 100 mg/kg. V dávkách 10 až 100 mg/kg antagonieuje letálni působeni edrenelinu u myši.

2-Chlor-lO-(dimethylamino)-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin byl testován jako hydrogenmalelnát. Potencuje jedovetost yohlmbinu u myši; ΕΟ^θ 51,4 mg/kg. V testu apomorfinové vertikalisace u myši je v dávce 100 mg/kg účinný u 30 % zvířat.

2-Chlor-10-(diethylamlno)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin byl testován Jako hydrogenmalelnát. V testu rotujíc! tyčky vyvolává ataxii u myší ve vysokých dávkách: ED₅₀ , « 279 mg/kg. V testu apomorfinové vertikalisace u myší vyvolává v dávce 300 mg/kg antagonismus u 40 % myší. V testu potenciace jedovatosti yohlmbinu u myší, ED₅₀ - 145 mg/kg. V testu antegonisace reserplnové ptosy u myši v dávce 300 mg/kg antagonisuje mírně, avšak statisticky významně. V dávkách 100 až 125 mg/kg působí u myší protikřečově vůči pentetrazolu.

2-Chlor-10-(cyklopentylamino)-10,11-dihydrodlbenzo/b,f/thiepin byl testován také jako hydrogenmaleinát. V testu rotující tyčky u myši vyvolává ataxii u 40 % zvířat v dávce 500 mg/kg. Potencuje jedovatost yohlmbinu u myší: ^eO5o “ ¹⁷⁷ ·βΑθ· ^v *··*« apomorfinové vertikalisace u myší účinek ež ve vysokých dávkách; 300 mg/kg u 20 % myší.

2-Chlor-10-(piperldino)-10, 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin byl testován jako hydrochlorid. V dávce 300 mg/kg vykazuje statisticky významný antireserpinový efekt vůči reserpinové ptose u myší. Potencuje jedovatost yohlmbinu u myší; ΕΟ^θ 431 mg/kg.

2-Chlor-10-(hexamethylenimino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin byl teetován jako hydrochlorid. V testu rotující tyčky u myší vyvolává ataxii v dávce 500 mg/kg u 20 % myší. Ve vyeoké dávce potencuje jedovatost yohlmbinu u myší; EO_go 612 mg/kg. V dávce 1 g/kg vykazuje statisticky významný antagonismus vůči reserplnové ptose u myši.

2-Chlor-lO-(l-fenyl-2-propylamíno)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin byl teetován jako hydrochlorid. Ve vysokých dávkách je účinný v testu potenciace toxicity yohimbinu u myší; E0_g0 514 mgAs· V dávce 300 mg/kg vykazuje statisticky významný antireserpino2 CS 268 500 81 vý účinek testu ptosy u myči. V dávce 1 g/kg antagonlsuje u 50 % myší letální účinek adrenalinu (adrenolytlcký účinek).

2-Chlor~iO-(2-hydroxyethylaralno)-10,ll-dlhydrodibenzo/b,f/thiepln byl teatovén Jako hydrogenoxalát. V testu rotující tyčky vyvolává v dávce 250 mg/kg ataxii u 70 % myší. Potencuje jedovatost yohimbinu u myši; ^ED5q · 90,7 mg/kg.

2-Chlor-10-(3-hydroxypropylamino)-10,11-dlhydrodlbenzo/b,f/thiepin byl testován jako hydrogenmalelnát. Ve vyaokých dávkách vyvolává ataxii v teatu rotující tyčky u myší; ED₅₀ 287 mg/kg. V testu reserplnové ptosy u myší vykazuje statiaticky významný antagonismus v dávce 300 mg/kg. Potencuje mírná jedovatost yohimbinu u myší; ED_g0 122 mg/kg. Antagonlsuje letální účinek adrenalinu u myší; dávka 250 mg/kg vyvolává antagonismus u 10 % myáí.

2-Chlor-10-(2-(2-hydroxyethyl)-l-plperidinyl)-10,ll-dihydrodlbenzo/b,f/thiepln byl testován jako neutrální fumarát (racemát B). Ve vysokých dávkách vyvolává ataxii v testu rotující tyčky u myší; ED_g0 388 mg/kg p.o. Potencuje jedovatost yohimbinu u myší; ^ED50 “ ²⁸⁷ 9/kg.

2-Chlor-10-(2-(dlmethylamlno)ethylamino)-10,ll-dlhydrodibenzo/b,f/thlepin byl testován jako bie(hydrogenmalelnát). V testu rotující tyčky u myši vyvolává ataxii} ΕΟ₅θ · 53 mg/kg. V dávce 300 mg/kg vykazuje statiaticky významný antagoniamus vůči reserpinové ptose u myáí. V dávce 50 mg/kg potencuje jedovatost yohimbinu u 60 % myáí. V dávce 50 mg/kg blokuje letální působení adrenalinu u 60 % myči.

2-Chlor-10-(3-(pyrrolldino)propylsmino)-10,ll-dihydrodlbenzo/b,f/thlepln byl testován jako bls(hydrogenmalelnát). Akutní toxicita u myáí, LD_5Q 40 mg/kg i.v. Působí mírná spasmolyticky na isolovaném krysím duodenu. krátkodobě hypotenslvná u krys, antiarytmicky u krys (vůči akonitinu) a antituslcký u morčat. Potencuje jedovatoat yohimbinu u myáí, ^ed ₅₀ 81,3 mg/kg_ť

2-Chlor-10-(3-(piperIdino)propylamino)-10,11-dlhydrodlbenzo/b,f/thiepin byl teatován jako bia(hydrogenmalelnát). Akutní toxicita u myši, LD_g0 35 mg/kg i.v. Při podáni vykazuje mírný antiarytmický účinek u krys (vůči akonitinu), adrenolytlcký účinek u kryt (blokáda hypertenaní reakce adrenalinu) a působí krátkodobá hypotenslvná u krys. Při orálním podáni dávky 250 mg/kg vyvolává ataxii v teatu rotujici tyčky u 90 % myáí. V dávce 100 mg/kg potencuje jedovatoat yohimbinu u 90 % myči.

2-Chlor-10-(3-(morfolino)propylamlno)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepln byl teatovén jako bls(hydrogenmalelnát). Akutní toxicita u myči, LD_g0 62,5 mg/kg. Má mírný apásmolytický účinek na laolovaném krysím duodenu, při l.v. podáni vyvolává krátkodobé hluboké poklesy krevního tlaku u krys s má účinek adrenolytlcký. V orální dávce 60 mg/kg má signifikantní účinek antituslcký u morčat. V dávce 250 mg/kg vyvolává ataxii v teatu rotující tyčky u 50 % myáí. Dávka 100 mg/kg potencuje jedovatoat yohimbinu u 40 % myči.

2-Chlor-10-(i-ethyl-2-pyrrol!dlnylmethylamino)-10,ll-dihydrodlbenzo/b,f/thiepin byl teatován jako hemihydrát hydrogenoxalátu. V testu rotující tyčky u myči vyvolává dávka 250 mg/kg ataxii u 90 % zvířat. Potencuje jedovatoat yohimbinu u myši; Ε0» 80 mg/kg.

2-Chlor-10-(l-ethyl-3-plperidinylamino)-10,ll-dihydrodlbenzo/b,f/thiepin byl testován jako monohydrát dihydrochloridu (racemát A). Vyvolává ataxii v testu rotující tyčky u myší; εθ_5Ο 250 mg/kg. Potencuje jedovetoet yohimbinu u myší) EO ₅₀ 41,8 mg/kg.

2-Chlor-10-(l-ethyl-3-piperidylemlno)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin byl teetován jeko dihydrochlorid (recemát B). Vyvolává etexii v testu rotující tyčky u myší) ΕΟ_θ 169 mg/kg. .

2-Chlor-lO-(l-methyl-4-piperidinylamino)-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin byl testován jeko dihydrochlorid. Orální toxicita u myší, LO_go - 50 mg/kg i.v. Působí mírni spasmolyticky na isolovaném krysím duodenu. Při l.v. podání vyvolává krátkodobé, hluboké poklesy krevního tlaku krys. Při orálním podáni má výrazný antituslcký účinek u mor

CS 268 500 Bl čat (dávka 10 mg/kg působí u 44 % zvířat). Ve vyeoké dávce vyvolává ataxii u myší ne rotující tyčce; ΕΟ^θ - 97 tng/kg. Potencuje jedovatost yohimbinu u myší, G^d ₅q “ 120 mg/kg.

Látky vzorce I podle vynálezu lze připravit substitučními reakcemi 2,10-dichlor-10, 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu (palz K. et si., Collect.Czech.Chem.Commun. 33, 1852 (1968) a aminy obecného vzorce H-R, kde R značí totéž jako ve vzorci I. Aminy H-R jsou bu3 přístupné komerčně, nebo byly připraveny podle literatury, která je citována v příkladech. Substituční reakce se provedou zahříváním jmenovaných komponent na 60 až 80 °C, nejlépe v prostředí vroucího chloroformu. Pokud jsou výchozí aminy příliš těkavé (methylamín, dimethylamin), je nutné reakci provést v autoklavu. Z reakčních směsí se produkty větěinou isoluji jako base rozpustné ve zředěné kyselině solné nebo kyselině sírové. V případech, kdy produkty jsou již značně lipofilní, zůstávají tyto ve formě hydrochloridů v chloroformové vrstvě a nepřicházej i do vodné fáze. V takovém případě se získají hydrochloridy přímo odpařením chloroformových roztoků. Některé base jsou krystalické, většinou jsou však olejovité. Všechny poskytuji neutralisaci farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami krystalické soli. V několika případech obsahují molekuly produktů dvě centra asymetrie a surové produkty jsou potom směsemi dvou racemátů. Vynález zahrnuje separaci těchto stereoisomerních směsi buS chromatografií basí, nebo kryatalisací basí nebo solí. Individuální racemáty jsou potom označovány jako A a 6. Všechny látky podle vynálezu jsou nové. Oejich identita byla zajištěna analytickými a spektrálními metodami. Další podrobnosti provedení způsobu přípravy látek I podle vynálezu jsou uvedeny v příkladech, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu.

Příklad 1

2-Chlor-lO-(methylasino)-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin. Roztok 6,0 g 2,10-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thlepinu v 50 ml chloroformu se nasytí 5,0 g methylaalnu a směs se zahřívá 12 h v autoklavu na 75 °C. Po ochlazení se chloroform odpaří, k zbytku se přidá 100 ml vody a 10 ml 10 % roztoku hydroxidu sodného a extrahuje se benzenem. Z benzenu se base převede třepáním do 100 ml 1,5M HC1. Oddělený vodný roztok se zalkalisuje vodným amoniakem a uvolněná base se extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu se získá 5,0 g olejovité žádané base, která neutralisaci chlorovodikem ve směsi ethanolu a etheru poskytne krystalický hydrochlorid, t.r. 217,5 až 218,5 °C (ethanol-ether).

Příklad 2

2-Chlor-10-(dimethylamino)-10,ll-dihydrodibanzo/b,f/thiepin. Oako v předešlém příkladu se provede reakce 6,0 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thlepinu s 5,0 g dimethýlaminu v 50 ml chloroformu v autoklavu při 75 °C (12 h). Analogickým zpracováním se získá 5,6 g krystalické base, t.t. 98,5 až 102 °C (methanol-aceton). Neutralisaci kyselinou maleinovou ve směsi ethanolu a etheru se získá krystalický hydrogenmeleinét, t.t. 185,5 až 186,5 °C (ethanol-ether).

Přiklad 3

2-Chlor-10-( diethylamino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thlepin. Směs 5,6 g 2,10-dichlor10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, 15 ml chloroformu a 7,0 g dlethyalamlnu se vaří 7,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se reakčni směs promyje vodou e base se třepáním převede do přebytečné 2,5M HgSO^. Vodná kyselá vrstva se spojí a vyloučeným olejovítým sulfátem a alkaliaací 10% roztokem hydroxidu eodného se uvolní base, která se extrahuje benzenem. Zpracováni extraktu se získá 2,6 g (41 %) krystalické base, t.t. 61 až 62 °C (methanol). Neutralisaci kyselinou maleinovou ve eměsí ethanolu a etheru poskytuje krystalický hydrogenmaleinan, t.t, 145,5 až 146,5 °C (ethanol-ether).

Příklad 4

2-Chlor-10-(butylemino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin. Směs 7,03 g 2,10-dlchlor10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, 15 ml chloroformu e 4,0 g n-butyleminu ee za míchání vaří 6,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlezení se zředí 50 ml chloroformu, promyje ee vodou a base ee extrahuje třepáním s 50 ml 2,5M H₂S0₄. Oddělený kyselý roztok se zalkalisu

CS 268 500 Bl

Je vodným amoniakem a base se extrahuje benzenem. Zpracováním extraktu získaná olejovitá base se rozpustí ve 20 ml ethanolu a při 50 °C se roztok neutralieuje roztokem 3,0 g kyseliny meleinové v 10 ml ethanolu. Přídavkem 50 ml etheru e stáním po dobu 24 h proběhne kryetalisace hydrogenmaleinanu, která ee získá ve výtěžku 6,4 g (59 %), t.t. 163,5 až 164,5 °C (ethanol-ether).

Příklad 5

2-Chlor-10-(2-cyklopentylemino)-10, 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin.

Jako v předešlých příkladech ee provede reekce 7,03 g 2,10-dichlor-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu ee 4,7 g cyklopentylaminu v 15 ml vroucího chloroformu. Zpracováním se ziská 4,3 g (53 %) olejovitá baae, která se převede na krystalický hydrogenmaleinát, t.t. 156 až 159 °C.

Příklad 6

2-Chlor-lO-(piperidino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin.

Podobně jako v předeělých příkladech se provede reekce 5,6 g 2,10-dichlor-lO,11-dihydrodibenzo/b, f/thiepinu e 6,8 g piperidinu ve 14 ml vroucího chloroformu (4 h ). Base ee ieoluje extrakcí do přebytečné 2,5M HC1. Zpracováním ae zíeká 4,7 g (71 %) krystalické base t, . 117,5 až 119 °C (petrolether). Neutralised poskytuje hydrochlorid, t.t. 215 až 217 °C (2-propanol-ether).

Příklad 7

Chlor-10-(hexamethylenimino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin.

Podobně jeko v předešlých příkladech se provede reekce 7,05 g 2,10-dichlor-lO,11dihydrodibenzo/b, f/thiepinu ee 7,4 g hexemethyleniminu (perhydroazepinu) v 16 ml vroucího chloroformu (6,5 h). Zpracováním ae 4,7 g (55 %) kryatalické base, t.t. 98 ež 99 °C (2-propanol). Neutralised poekytuje krystalický hydrochlorid, t.t. 186 až 188 °C (2-propanol).

Příklad 8

2-Chlor-lO-(morfolino)-10,11-díhydrodibenzo/b,f/t hiepin.

Podobně jako v předešlých příkladech ee provede reekce 4,2 g 2,10-díchlor-lO,11dihydrodibenzo/b, f/thiepinu s 5,2 g morfolinu v 10 ml vroucího chloroformu (5 h). Zpracováním ee získá 4,9 g olejovitá beee (téměř teoretické množetví), která krystalieuje z cyklohexanu a taje při 139,5 až 141 °C. Neutralised poskytuje kryetelický hydrochlorid, t.t 196 až 199 °C za rozkladu (2-propanolu).

Příklad 9

2-Chlor-10-(benzylemino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin.

Srnče 9,84 g 2,10-dichlor-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, 20 ml chloroformu a 7,85 g benzylaminu ae míchá a vaří 5,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazeni ee zředí 60 ml chloroformu, promyje ee vodou a protřepe ee s přebytečnou 2.5M HC1. Vyloučená pevná látka (2,5 g hydrochloridu benzylaminu) ee odstraní filtrací, filtrát ee zfiltruje s aktivním uhlím a odpaří ae za aníženého tlaku. Zbytek se rozloží vodným amoniakem a extrahuje ee chloroformem. Extrakt ee odpeři a zbytek se chromatografuje na 240 g eilikagelu. Oako první ae benzenem eluuji nebeeické složky, vzniklé štěpením produktu kyselinou chlorovodíkovou. Nakonec ae benzenem eluuje žádaná base ve výtěžku 3,0 g (24 %), která ee převede na kryetelický hydrochlorid, t.t. 228 až 229 °C (96 % ethanol-ether).

Přiklad 10

2-Chlor-10-(2-fenylethyl)amino-10,11-dihydrodibenzo/b.f/thiepin.

Srnče 5,6 g 2,10-dlchlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiaplnu, 10 ml chloroformu a 5,6 g 2-fenylethylaminu se míchá a vaří 7 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení ae zředí 40 ml chloroformu, promyje ee vodou a protřepe ee přebytečnou 2,5M HC1. Chloroformová vratva (obeahujici hydrochlorid produktu) se odpaří za aníženého tlaku, polopevný zbytek se roz

CS 266 500 Bl 5 loží vodným amoniakem a olejovlté base se isoluje extrakcí etherem; převede se na hydrochlorid; 4,2 g (53 %), t.t. 11Θ až 121 °C (ethanol-ether).

Příklad 11

2-Chlor-10-(l-fenyl-2-propyl)emino-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thlepin.

Směs 2,10-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, 15 ml chloroformu a 8,1 g 1-fenyl-2-propylaminu (Haskelberg L,, □.Am.Chem.Soc. 70, 2811 (1948)) se míchá a vaří 9 h pod zpětným chladičem. Po ochlazeni se zředí 10 ml chloroformu, promyje se vodou a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na 200 g sllikagelu. Elucí benzenem se odstraní méně polární komponenta a směsi benzenu e 10 % chloroformu se odstraní další méně polární znečiětěnina. Elucl směsi 1st benzenu a chloroformu se získá 3,1 g (27 %) homogenní olejovlté base, která představuje racemát A (přísluěný hydrochlorid taje při 232 až 235 °C (vodný ethanol)). Poslední komponenta směsi, která se eluuje směsi 1:1 chloroformu a methanolu. Je přímo hydrochlorid racemátu B, t.t, 265 až 268 °C za rozkladu (vodný met hanol).

Přiklad 12

2-Chlor-10-(2-hydroxyethylamino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin.

Podobně jako v příkladech 3 až 8 se provede reakce 8,5 g 2,lO-dichlor-lO,ll-dihydrodibenzo/b.f/thiepinu s 4,1 g 2-amlnoethanolu v 16 ml vroucího chloroformu (6 h). Zpracováním se získá 6,7 g (73 %) olejovlté base, která poskytuje krystalický hydrogenoxalát, t.t. 190 až 192 °C (ethanol-ether).

Přiklad 13 2-Chlor-10-(3-hydroxypropylamino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin. Podobně jako v předešlém přikladu se provede reakce 8,5 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu s 5,0 g 3-aminopropanolu v 16 ml vroucího chloroformu (8,5 h). Zpracováním se získá 6,9 g (72 %) plejovité base, která krystalizuje z ethanolu e taje při 119 až 121 °C. Neutralised poskytuje krystalický hydrogenmaleinát, t.t. 150 až 152 °C (ethanol).

Příklad 14

2-Chlor~lO-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamino-lO, 11-dihydrodibenzo/b, f/thiepin.

□ako v přikladu 10 se provede reakce 5,6 g 2,10- dichlor-10-ll-dihydrodibenzo/b,f/~ thiepinu se 7,3 g 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminu v 15 ml vroucího chloroformu (5 h). Obdobným zpracováním a krystelieací surového hydrochloridu se získá 5,3 g látky (57 %) tající za rozkladu při 220 až 222 °C (ethanol-ether).

Příklad 15

2-Chlor-10-(N-methyl-2-(3,4-dimsthoxyfenyl)ethylamino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin, □ako v předešlém přikladu se provede reekce 5,6 g 2,10-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b, f/thiepinu se 7,8 g N-methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylaminu (Borgman R.O. at al., □ .Med. Chea. 16 , 630 (1973)) v 15 ml vrou.cího chloroformu (9 h). Analogickým zpracováním se získá nehomogenní olejovlté base, která se Sletí chromatografií na sloupci 200 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se získá homogenní basleká frakce, které neutrellaecí chlorovodíkem poskytne 3,7 g (39 %) kryatalického hydrochloridu žédené létky, t.t. 182 až 184 °C (ethanol-ether).

Příklad 16 .

2-Chlor-10-(2-f enoxyet hylamino )-10,11-dihydrodibenzo/b, f/thiepln.

□ako v předaělých příkladech se provede reekce 7,05 g 2,10-dichlordibenzo/b,f/thiepinu se 7,0 g 2-fenoxyethylaminu (Shapiro S.L. at al., 0.Am.Chem.Soc. 81, 3728 (1959)) v 16 ml vroucího chloroformu (5,5 h). Zpracováním ae zláká 9,1 g aurováho hydrochloridu, který po kryataliaaci z ethanolu taje při 200 až 202,5 °C.

CS 268 500 Bl

Přiklad 17

2-Chlor-10-(2-(2-hydroxyethyl)-l~piperidlnyl)-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin.

Směs 8,03 g 2,10-dichlor-10,ll-dlhydrodibenzo/b,f/thlepínu, 15 «1 chloroformu a 8,6 g 2-(2-plperidinyl)ethanolu (Tullock C.W. , McElvain S.M., □.Am.Chem.Soc. 61, 961 (1939)) se zpracuje podobně jako v příkladech 3 až 8 a získané surová base (6,7 g, 62 %) se chromatografuje na 200 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Benzenem ee eluuje 2.2 g (21 %) méně polární olejovíté baae A, která poskytuje krystalický hydrogenfumarát, t.t. 195 až 196 °C (ethanol-aceton-ether). Pokračující eluce benzenem poskytne 1,6 g aměal basí A a B (TLC) a nakonec ee benzenem eluuje 3,7 g (36 %) polárnějšího racemátu B. Tento poskytuje neutralised krystelický neutrální fumerát, t.t. 155 až 157 °C (ethanol-ether).

Příklad 18

2-Chlor-10-(2-dimethylamino)ethylamino)-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin.

□ako v příkladech 3 ež 8 se provede reakce 8,5 g 2,lO-dichlor-lO,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu a 5,8 g 2-(diMethylamlno)ethylamínu v 16 ml vroucího chloroformu (6,5 h). Zpracováním ee zláká 4,1 g (41 %) olejovítá baae, které poekytuje krystelický bis(hydrogenmalelnát), t.t. 182,5 °C (ethanol).

Příklad 19

2-Chlor-10-(3-(pyrrolldino)propylamino)-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin, □ako v předešlém přikladu ee provede reekce 7,03 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu se 7,1 g 3-(pyrrolidíno)propylemínu (Leapagnol A. et al., Congr.Sci.Pharm. 1959, 194) Chem.Abatr. 56, 5830 (1982)) v 15 «1 vroucího chloroformu (5 h). Zpracováním se ziské 6,1 g (66 %) olejovité base, která neutrelleáci poskytne krystelický bla(hydrogenmaleinét), t.t. 171 °C (ethenol).

Příklad 20

2-Chlor-10-(3-(piperidino)propylamíno)-10,ll-díhydrodlbenzo/b,f/thlepln.

□ako v předeělých příkladech ee provede reakce 7,05 g 2,lO-dichlor-lO,U-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu ee 7,8 g 3-(plperidíno)propylamínu (Cornet F. et el., Boll.Chin.Farm. 103 , 268 (1964); Chem.Abatr. 61, 8276 (1964)) v 15 ml vroucího chloroformu (5,5 h). Zpracováním ee získá 7,4 g (77 %) olejovité base, které poekytuje neutralíaaci krystelický bie(hydrogenmelelnát), t.t. 164 ež 185'°C (95% ethenol).

Příklad 21.

2-Ch lor-10-( 3- (mor foli no) propylamine)-10, ll-dihydrodíbenzo/b,f/thiepín.

□ako v předešlých příkladech ee provede reakce 8,4 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu a 8,7 g 3-(morfolino)propylaminu (Ueda T., Ishizaki K., Chee.Pharm. Bull. 15, 228 (1967)) v 17 al vroucího chloroformu (4,5 h). Zpracováním ee zieké 9,4 g (80 %) olejovítá baae, která poekytuje krystalický bíe(hydrogenaeleinát), t.t. 195,5 °C (95% ethanol).

Přiklad 22

2-Chlor-10-(l-ethyl-2-pyrrolldlnylmethylamino)-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepln* □ako v předešlých příkladech ee proved· reakce 7,05 g 2,lO-dlchlor-lO,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu ae 7,05 g l-ethyl-2-pyrrolídínylsethylaminu (Valenta V. et el.. Collect. Czech.Chee.CoMun. 52 , 2095 (1987)) v 15 «1 vroucího chloroformu (7 h). Zpracování· ·· zieké 7,3 g (78 %) olejovítá baae jako emieí raceeátfl A · B. Neutralíaaci poekytuje krystalický hemíhydrát bis(hydrogenoxalétu). který teje při 171 až 175 °C. Oeho krystallaace nevede k separací atereoieoeerfl, takže produkt je emšaí racemátd A a B.

Přiklad 23

2-Chlo r-10-( 1-et hy1-3-pipe řídínylamíno )-10, il-díhydrodibenzo/b, f/thiepin.

Směs 9,3 g 2,10-díchlor-10,ll-díhydrodlbenzo/b,f/thlepínu, 20 al chloroformu · 8,5 g 3-amino-l-ethylpiparídlnu ee zpracuje podobná jako v příkladech 3 ež 8. Zieké ee 7.5 g

CS 268 500 Bl 7 (67 %) olejovité směsi stereoisomerních basí, která se převede na směs dlhydrochloridů. Opakovanou krystalisecí této směsi ze směsi 1:1 2-propanolu a acetonu se získá 3,5 g (26 %) konstantně tajícího dlhydrochlorldu racemátu A, který krystalizuje Jako monohydrát, t.t. 165 až 168 °C (2-propanol-aceton), Zpracování matečných louhů vede k 3,0 g (20 %) dlhydrochlorldu racemátu B, t.t. 182 až 184 °C (ethanol).

Přiklad 24

2-Chlor-lO-(l-methyl-4-plperidlnyl)-10,ll-dihydrodlbenzo/b,f/thiepin.

Jako v příkladech 3 až 8 ee zpracuje 7,05 g 2,10-dichlor-10,11-dlhydrodibenzo/b,f/thieplnu a 5,70 g l-methyl-4-piperidinolu v 15 ml vroucího chloroformu (7 h). Zpracováním se získá 3;8 g (42 %) olejovité base, které poskytne krystalický dihydrochlorid, t.t. 272 až 273 °C (ethanol-ether).

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob přípravy 2-chlor-lO-subst.amino-10,11-dlhydrodibenzo/b,f/thiepinú obecného vzorce I,

   ve kterém R Je zbytek methylemino, dimethylemino, diethylamino, n-butylamino, cyklopěntylamino. piperidino, bexamethylenimino, morfolino, benzylamino, 2-fenylethylamino, l-fenyl-2-propylamino, 2-hydroxyethylamino, 3-hydroxypropylamino, 2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamino, N-methyl-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethylamino, 2-(fenoxy)ethylamino, 2-(2-hydroxyethyl)piperidino, 2-(dimethylamino)athylamino, 3-(pyrrolldino)propylamlno, 3-(plperidino)propylamino, 3-(morfollno)propylamino, l-ethyl-2-pyrrolidinylmethylemino, l-ethyl-3piperidinylamino a 2-«ethyl-4-piperidinylamino, a Jejich solí, vyznačující se tím, že se 2,10-dichlor-10,ll,-dihydrodibenzo/b,f/thiepin podrobí eubstitučním reakcím e aminy vzorce H-R, kde R je totéž Jako ve vzorci I, při teplotách 60 až 80 °C, s výhodou ve vroucím chloroformu, potom ee získané base I převedou neutralised anorganickými nebo organickými kyselinami na farmaceuticky nezávadné soli.