DD202715A5 - Verfahren zur herstellung von substituierten derivaten des pyridazin - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridazin-Derivaten der allgemeinen Formel I, in der X Wasserstoff, nieder-Alkyl, nieder-Alkoxy oder OH ist, R Wasserstoff, Phenyl, Hydroxylphenyl oder eine (nieder-Alkoxy)phenylgruppe bedeutet und A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, indem man ein entsprechendes 3-Chlor-pyridazin mit einem Amin der Formel III umsetzt, wobei die Reaktion in Anwesenheit eines Wasserstoffsaeure-Akzeptors und gegebenenfalls von Kupfer als Katalysator durchgefuehrt wird.
Description
_ 4- Berlin, 13. 2· 1983 AP G 07 D/242 356/2 б1 255 11
Verfahren zur Herstellung топ substituierten Pyridazin-Derivatan
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Terfahre.n zur Herstellung von substituierten Pyridazin-Derivaten, die als auf das Zentralnervensystem wirkende Terbindungen verwendet werden können·
Seit einigen Jahren schon wurden Pyridazin-Derivate als Medikamente Torgeschlagen* In einer großen Zahl dieser Pälle handelt es sich um aktive Substanzen, die eine Wirkung auf das kardiovaskuläre System zeigen und insbesondere einen hypotensiven oder vasodilatatorischen Effekt aufweisen· Seltener hat man dagegen bei den Pyridazin-Derivaten eine anti-inflairroatorische und analytische Wirkung erwähnt·
Schließlich beschreibt das PR-PS 2 141 697 eine Produkt-Familie, die der folgenden allgemeinen Porniel entspricht
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in der
R1 Wasserstoff oder eine niedere Alkylgruppe darstellt, Ar ein aromatischer Rest ist,
R2 eine Gruppe
bedeutet, in der η gleich 2 oder 3 ist und Γ und Z eine niedere Alkylgruppe sind, oder „w-"^ stellt ein heterocyclische s Radikal dar. \ 2
Diese Terbindungen sind durch eine psychotrope Wirkung тот Typ der Psychostimulanzien charakterisiert,
3ine spätere Untersuchung der Verbindung, in der R1 CH_ ist, Ar Phenyl bedeutet und R2 die Gruppe -CH2CE2-IT 0
darstellt, die Internationale Freibeseichnung "Hinaprin" erhalten hat, zeigte, daß die pharmakologische Wirkung von Minaprin durch einen Mechanismus von noradrenergischer, dopaminergischer und serotoninergischer Wirkung charakterisiert ist, siehe insbesondere S* Biziere et al», Arzneimittelforschung 32' (II), Hr. 3 (1982).
Der Mechanismus der dopaminergisehen Wirkung hat den Einsatz von Minaprin bei der Behandlung der Hyperkanesie beim Sind (US-Patent 4 232 020) und insbesondere die noradrenergische Wirkung die Yerwendung von Minaprin als Antidepressivuin nahegelegt.
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Diese drei Typen dea Wirkungamechaniятиз führen indeaaen dazu, daJ3 man Minaprin als Produkt mit einer vielseitigen, wenig selektiven Wirkung betrachtet·
Ziel der Erfindung ist die Bereitatellung neuer Pyridazin-Derivate mit selektiver antidepreaaiver Wirksamkeit.
des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Pyridazin-Derivate mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufzufinden*
Man hat jetzt gefunden, dai3 ge-wisse 4-(oder 5-)Phenyl-3-ainino-pyridazine eine selektive antidepressiva Wirksamkeit vom iToradrenalin-Typ besitzen·
Erfindungsgeinaß werden Pyridazin-Derivate der folgenden allgemeinen Formel I
Ш-А-ЗЯ1 0 (I)
hergestellt,
in der
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Σ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere
Alkoxygruppe oder eine QE-Gruppe darstellt, R Wasserstoff, eine Phenylgruppe, eine Hydroxyphenylgruppe oder eine (nieder-Alkosy)phenylgruppe bedeutet
und A eine gerade oder verzweigte Alkylengruppe mit 2 "bis 5 Kohlenstoffatomen ist,
sowie ihre pharmazeutisch abnehmbaren Salze«
Der Ausdruck "niederes Alkyl", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen* Unter niederer Alkoxy-Gruppe versteht man eine 0-niedere Alkylgruppe, wobei niederes Alkyl wie vorstehend definiert ist.
Das erfindungsgemäSe Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der .oben genannten allgemeinen Pormel I ist dadurch gekennzeichnet, dai3 man ein 3-Chlor-pyridin der formel II
(II)
in der die gegebenenfalls vorhandenen Hydroxylgruppen geschützt sind, mit einem Amin der Pormel III
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Η^-Α-ΪΤ О (III)
behandelt, wobei die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen 50 C und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird und man anschließend, wenn erforderlich, eine oder mehrere Schutzgruppen wieder entfernt, sowie gegebenenfalls die auf diese Wei3e erhaltenen Produkte in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.
Der Ausdruck "geschützte Hydroxylgruppe!l, wie er hier verwendet wurde, bezeichnet eine durch eine leicht zu entfernende Schutzgruppe geschützte OE-Gruppe oder alle anderen Gruppen, die in eine Hydroxylgruppe überführt werden können. Die durch Säurehydrolyse leicht zu entfernenden Schutzgruppen umfassen beispielsweise Acylgruppen wie Pormyl, Acetyl, Chloracetyl, Trifluoracetyl, Methozyacetyl, Benzoyl und Sthosycarbonyl sowie Schutzgruppen, die unter leicht sauren Bedingungen entfernt werden können wie Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrothiofuranyl-, Methozytetrabydropyranyl- und gleichartige Gruppen oder auch die rlethosygruppe, die gegebenenfalls in üblicher Art und Weise demethyliert werden kann, beispielsweise durch Einwirkung топ Bromwasserstoffsäure in Essigsäure.
Die Reaktion zwischen dem chlorierten Derivat II und dem Amin III wird im allgemeinen mittels Erhitzen in einem geeigneten Lösungsmittel wie einem Alkohol durchgeführt, meistens bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels.
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Die Reaktionsdauer schwankt zwischen einigen Stunden und mehreren Tagen, je nach Art der eingesetzten Reaktionspartner. Wenn die Reaktion zu langsam verläuft, kann sie durch. Zugabs einer kleinen Menge Kupferpulver katalysiert werden« Mqn führt die Reaktion vorzugsweise in Anwesenhei eines Wasserstoffsäureakzeptors durch, der dazu bestiinmt ist, die im Verlauf der Reaktion gebildete Chlorwasserstoffsäure zu binden* Meistens verwendet man dafür einen Überschuß an dem Amin IH.
Die Isolierung der Verbindung der Pormel I wird durch Aufnahme in Wasser und. Ssitraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel wie Ethylacetat durchgeführt, nachdem gegebenenfalls die OH-Schutzgruppe in der oben genannten Art und Weise entfernt wurde*
Die Verbindungen der Formel I können nach üblichen Methoden unter Einwirkung von Säure auf eine warme Lösung der Base in ihre Salze überführt werden, wobei man das Lösungsmittel in der Weise wählt, daß das Salz unter Abkühlung kristallisiert*
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 3-Chlor-pyridazine werden aus entsprechenden 2H-3-Pyridazonen durch Einwirkung eines Überschusses an Phosphoroxychlorid erhalten*
Die 2H-3-Pyridazone, von denen einige bekannt sind, können nach bekannten Verfahren wie die Umsetzung von Hydrazin mit Ketonsäuren oder deren aktiven Derivaten hergestellt werden*
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Die oben genannten neuen Verbindungen der 3?ormel I sowie ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften und unterscheiden sich топ denen der in FH-PS 2 141 697 beschriebenen Verbindungen, insbesondere von Minaprin»
Die neuen 4-(oder 5-)Phenyl-3-ашпоpyridazine der vorliegenden Erfindung 3owie ihre Salze wirken antagonistisch auf die durch Reserpin induzierte Ptosis, was auf eine noradrenergische Wirkung hinweist. Sie sind andererseits in den Versuchen der "despair reaction" und des "circling" inaktiv, was wiederum auf die Abwesenheit einer dopaminergisehen Wirkung deutet«
Die Untersuchung das Antagonismus auf die durch Reserpin induaoarfce Ptosis erfolgte nach der durch Gouret (Journal de Pharmacoiogie (Paris) 1973, 4_ (1), Ю5 bis 123 beschriebenen Methode an weiblichen Hausen GDI (Charles River) mit einem Gewicht von 20 g £ 1 g- Das Raserpin ruft eins Stunde nach seiner intravenösen Verabreichung eine Ptosis hervor«
Einige Antidepressiva wirken dieser Ptosi3 entgegen, was ein Indiz für einen noradrenergisehen Y/irkungsmechanismus darstellt«
Die zu untersuchenden Verbindungen wurden intraperitoneal verabreicht» Gleichzeitig wurde das Reserpin auf intravenösem Weg in einer Dosierung von 2 mg/kg verabfolgt. Sine Stunde nach der Verabreichung des Reserpins ermittelt man die Anzahl der Tiere, die keine Ptosis zeigen-.
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Dieser Versuch wurde an Gruppen zu 10 Mäusen durchgeführt, die Ergebnisse sind ausgedrückt im Prozentsatz der Tiere, die keine Ptosis zeigen, und sind der Mittel7/ert von mindestens zwei Versuchen*
Der Versuch der "despair reaction" wurde an weiblichen Mäusen CDI (Charles Biver) mit einem Gewicht топ 18 g bis 23 g» nach der топ Porsolt (Archives Internationales de Pharmacodynamic, 1977, 229, 327 bis 336) beschriebenen Methode durchgeführt«
Das Testprinzip ist das folgende:
Wenn eine Maus in einen mit Wasser gefüllten, engen Behäl ter gebracht wird, sträubt sie sich, dann nach 2 bis 4 Hi nuten wird sie bewegungslos, treibt mit gekrümmtem Шскеп auf dem Bauch, die hinteren Pfoten unter dein Körper und macht nur einige notwendige Bewegungen, um den Kopf über Wasser zu halten. Das ist die erwähnte Reaktion der 7erzweiflung (despair reaction), die ein Indiz für einen dopaminergisehen Wirkungsmechanismus darstellt. Einigs Depaminergische, psychotrope Mittel verlängern die Zeitdauer, während der sich die Maus sträubt.
2ine Stunde vor dem Test wurden die au untersuchenden 7er bindungen intraperitoneal verabreicht. Die für den Versuch vorgesehenen Tiere wurden dann in einen engen Behälter (10 s 10 ζ 10 cm) gebracht, der bis zu einer Höhe von 6 cm mit Wasser von 24 °C + 2 0C gefüllt war. Die Tiere -wurden 6 Minuten lang in dem Wasser belassen und dabei die Zeit gemessen, in der das jeweilige Tier zwischen der zweiten und der sechsten Minute bewegungslos blieb. Je kurzer die Zeit ist, desto aktiver ist die Substanz.
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Jede Substanz wurde an Gruppen von 10 Mäusen untersucht. Die Ergebnisse sind der Mittelwert von mindestens zwei Versuchen.
Die dopaminomimetische Wirkung der erfindungsgemäSen Produkte wurde ebenfalls an den striären dopamlnergisehen Rezeptoren der Maus gemäß dem "circling"-Tsst, beschrieben von P. Portais und J- Costentin, Journal de Pharmacoiogie (Paris), X, 251 bis 255, (1976), untersucht.
Die einseitige Verletzung der nigrostriären dopaiainergischen Neuronen induziert eine Hypersensibilitat der Dopamin·» Rezeptoren im Bereich des Striatums· Die daraus resultierende Asymmetrie wird durch Drehungen des Tieres in die gegenseitige Richtung zu den am stärksten stimulierten Rezeptoren erkennbar.
Each Verabreichung der Testverbindungen auf intraperitonealem V/eg zählt man innerhalb einer Periode von 2 Minuten die Anzahl der vom Tier durchgeführten Drehungen.
Man drückt die Ergebnisse in Form des Prozentsatzes an Veränderungen im Verhältnis zu den Versuchstieren aus, die keine Testverbindung erhalten haben.
Die nachfolgende Tabelle I zeigt die Testergebnisse für die akute Tozizitat auf intraperitonealem Weg bei der liaus sowie die drei in den oben beschriebenen Versuchen erhaltenen Resultate für eine repräsentative Verbindung der vorliegenden Erfindung, das 3-(2-Morpholino-ethylamino)-5-phenylpyridazin-Hydrochlorid (CM ЗОЗ64) und für Minaprin als Vergleichsprodukt.
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| -^ierbindiHig Ye r such""""""****·--*·^^ | GII 30364 | Minaprin |
| DL50 (mg/kg) i.p. | 350 | 63 |
| Ptosisantagonismus zu Reserpin DE50 (mg/kg) i-p. | б (5-8) | 5 (4-7) |
| Despair reaction | inaktiv | 10 mg/kg : 35 % |
| Circling 5,3 mmol/kg ί·ρ· | inaktiv | - 91 % |
Aus dieser Tabelle geht hervor, daß das repräsentative Produkt dsr vorliegenden Erfindung eine antidepressive Wirkung· vom Uoradrenalin—Typ in der gleichen Größenordnung v/ie die Yergleichsverbindung aufweist, jedoch, mit einer weitaus geringeren akuten To:dLzität als das 7ergleichsprodukt· Außerdem zeigt die Tabelle, daß das repräsentative Produkt der vorliegenden Erfindung im Gegensatz zum Yergleichsprodukt keine dopaminergische Wirkung besitzt·
Das erfindungsgemäße Produkt weist also antidepressive Eigenschaften mit einer besseren selektiven Wirkungsweise auf als das beim Tergleiсhsprodukt der Fall ізх·
Daher können die oben genannten Verbindungen der Formel I sowie ihre "Dharmazeutisch annehmbaren Salze zur Be-
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handlung von ernsthaften depressiven Zuständen, der Altersdepression soviie bei Gedächtnistriibungen und derartigen Alterserscheinungen verwendet werden*
Diese Produkte können auf oralem Wege oder durch Injektion als feste oder flüssige Zusammensetzungen verabreicht werden, z· B. in Porm von Tabletten, Gelen, Granulaten, Supposltorien oder Zubereitungen für die Injektion, jeweils allein oder in Mischung mit pharmazeutischen !Füllstoffen-
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden vorzugsweise in Porm einer Einheit3dosis, die 0,010 bis 150 mg Wirkstoff enthält, verabreicht«
Die Dosierung kann in weiten Bereichen schwanken, ?/obei sie insbesondere vom 2jp und der Schwere der 5rkran:amg sowie von der Art der Verabreichung abhängt« Sie liegt meistens bei 0,010 g bis 0,5.00 g an Wirkstoff (auf oralen ^eg), gegebenenfalls in Pom mehrerer Sinzeldosen.
Die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele werden zur Teranschaulichung der Erfindung gegeben.
BeiSOiel 1
3-( 2-Morpholino-ethvlaTn1,no) -»5-ohenyl-pyridazin (DihydroChlorid) (CM 3Ο3β4)
Man erhitzt eine Mischung von S g 3-Chlor-5-phßn7l-pyridazin und 10 g 2-Morpholino-ethyl-anln in 80 ml Butanol
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12 Stunden lang unter Hückfluß,
Dann gießt man die warme Lösung in 200 ml Wasser, filtriert den Rückstand ab und wäscht ihn mit wenig Ether» Man trennt die wäßrige Phase ab und extrahiert mit Ether. Dann vereinigt man die etherischen Phasen und extrahiert sie mit einer 1 IT-Schwefelsäure-Lösung« Die wäßrige Lösung wird durch Zugabe einer 10 %igen jJatriumkarbonatlosung alkalisch gestellt. Man läßt über Uacht stehen, zentrifugiert den Peststoff ab und kristallisiert ihn aus einer Isopropanol-Isopropylether-Mischung um*
f = 121 °σ·
Zu einer Lösung der Base (8 g) in 50 s4 Isopropanol fügt man 5)5 ml кons· Salzsäure, Man zentrifugiert die Kristalle und kristallisiert aus Isopropanol um-P = 250 0C.
Man verfährt in der gleichen Weise unter Abänderung des als Ausgangsprodukt eingesetzten chlorierten Derivata und/ oder des verwendeten Amins und erhält die in Tabelle I aufgeführten Verbindungen der Formel I.
3-( 2-MorOholino-e tfavlp.mi no) -4-( 4-Hydroxy-phen:'l) -pyridazin) (Dihydrobromid) (SH 95050)
a) 3-(2-Morpholino-ethylamino)-4-{4-metb.oxy-ph.enyl)-pyridazin
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Man verfährt wie in Beispiel 1, ausgehend von 3-Ohior-4-(4-methozy-phenyl)-pyridazin. Das auf diese Weise erhaltene rohe Produkt wird unverändert in der nächsten Stufe eingesetzt.
b) SR 95 050
Man erhitzt eine Lösung von 15 g des wie oben erhaltenen Produkts in 150 ml einer Mischung (2:1, vol/vol) von Bromwasserstoff säure (48 %ig) und Essigsäure в Stunden lang unter Hückfluß· Dann dampft man bis zur Trockne ein* Es verbleibt ein bräunliches öl, das aus einer Sthanol-Sther-Mi3chung kristallisiert· Uacn Umkristallisation aus wäBrigem Ethanol schmilzt das Dihydrobromid bei 284 0C*
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung топ substituierten Pyridainin-Derivaten der allgemeinen Formel I
(D
-A-H О
in der
J Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine niedere Allcosygruppe oder eine OH-Gruppe darstellt,
H Wasserstoff, eins Phenylgruppe, eine Hydrozypaenylgruppe oder eine (nieder-Ali:oxy)p.heny!gruppe bedeutet und
A eine gerade oder Teraweigte All-cylengruppe rait 2 bis 5 Kohlenstoffatomen ist,
gekennzeichnet dadurch, daJ3 man ein 3-Chlcr-pyridasin der formel II
(H)
б1 255 11 - 17 -
in der die gegebenenfalls vorhandenen Hydroxyl-Gruppen geschützt sind- mit einem Amin der ?orael III
2Г -A-IJ 0 (III)
с.
behandelt, wobei die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel wie Alkohol, bei einer Temperatur Z7ri.schen 50 G und der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt wird und man anschließend, wenn erforderlich, eine oder mehrere Schutzgruppen ?ri.eder entfernt.
2- Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß dis Reaktion in Anwesenheit eines Wasserstoffsäure-Akzeptors durchgeführt v/ird.
3* Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daI3 die Reaktion in Anwesenheit von Zuüfer als Katalysator durchgeführt wird*
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