CS268842B2 - Method of diphosneic acid's derivatives preparation - Google Patents

Method of diphosneic acid's derivatives preparation Download PDF

Info

Publication number
CS268842B2
CS268842B2 CS878510A CS851087A CS268842B2 CS 268842 B2 CS268842 B2 CS 268842B2 CS 878510 A CS878510 A CS 878510A CS 851087 A CS851087 A CS 851087A CS 268842 B2 CS268842 B2 CS 268842B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
acid
formula
alk
carbon atoms
het
Prior art date
Application number
CS878510A
Other languages
English (en)
Other versions
CS851087A2 (en
Inventor
Elmar Dr Bosies
Rudi Dr Gall
Original Assignee
Boehringer Mannheim Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Mannheim Gmbh filed Critical Boehringer Mannheim Gmbh
Publication of CS851087A2 publication Critical patent/CS851087A2/cs
Publication of CS268842B2 publication Critical patent/CS268842B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5532—Seven-(or more) membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/62—Isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/650952—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4
    • C07F9/650994—Six-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Chemical Or Physical Treatment Of Fibers (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy derivátů difosfonové kyseliny.
V DE-PS 18 13 659 jsou popsány deriváty difosfonové kyseliny, ze kterých se používá l-hydroxy-ethan-l,l-difosfonová kyselina Jako prostředek к léčení Pagetovy nemoci. V DE-OS 27 45 083 Je mezi Jiným popsán l-hydroxy-l-/pyrrolidin-2-yl/-fnethan-1,1-difosfonát Jako komplexotvorná látka. V Opn.Kokai Tokkyo Koho 8 098 193 Jsou mezi Jiným popsány pyridyl-methan-difosfóty jako herbicidy a v DE-OS 34 28 524 heteroaromatické alkyldifesfonéty. Nyní bylo zjištěno. Že analogické deriváty těchto sloučenin, ve kterých Je heterocyklu9 zcela nebo Částečně hydrogenován, projevuji také tento účinek a kromě toho Jsou vhodné Jako dobré komplexotvorná látky vápníku к léčeni poruch výměny vápenatých iontů. Mohou se především použit velice dobře tam, kde Je porušena výstavba a odbourávání vápníku z kosti, tj. jsou vhodné pro léčeni onemocnění skeletového systému, Jako například oeteoporózý, Pagetovy nemoci, Bechtěrevovy nemoci atd.
Na základě těchto vlastnosti se však také mohou použit v terapii kostních metastáz, urolitiázy а к zabráněni heterotopnich osifikaci. Ovlivněním látkové výměny vápníku tvoři dále základ pro léčení revmatoidni artritidy, osteoartritidy a degenerativní artrózy.
Předmětem vynálezu Je způsob přípravy derivátů difosfonové kyseliny obecného vzorce I
/1Л kde
Het společně s -CH-B- Je pyrrolidinoyý, pyrrolinový, pyrazolidinový, pyrazolinový, piperidinový, tetrahydropyridinový, hexahydropyrazinový, tetrahydropyrazinový, tetrahydropyrimidinový a hexahydroazepinový kruh, který je případně substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku,
R^ a R2 znamenají vodík nebo společně alkylenový řetězec se 3 až 5 atomy uhlíku,
P /or3/2
Y znamená zbytek -alk-C-OH
P /°r 3/2 řl o přičemž R^ Je vodík nebo alkyl s 1 až 4 atomy uhlíku, alk znamená valenční čárku nebo alkylenový řetězec s 1 nebo 2 atomy uhlíku,přičemž Jestliže alk znamená váleční čárku, nesmí Het představovat pyrrolidinový kruh substituovaný v poloze 2 substituentem Y, a jejich farmakologicky snášenlivých nezávadných soli, který se vyznačuje tím. že se karboxylová kyselina obecného vzorce II
H
/II/ kde Het společně s В, B^ a alk nají výše uvedený význam, nechá reagovat se směsí 1 až 2 mol· dílů fosforité kyseliny nebo fosforečné kyseliny a 1 až 2 mol· dílů halogenldu fosforu při tepolotě v rozmezí 80 až 130 °C a potom se zmýdelní na volnou difosfonovou kyselinu a získaná sloučenina vzorce I se přemění na jinou sloučeninu vzor*, се I nebo se případné sloučenina vzorce I převede na farmakologicky nezávadnou sůl.
Alkyl s 1 až 4 stony uhlíku je s výhodou methyl, ethyl nebo isopropyl. Alkylenový řetězce s 1 nebo 2 atomy uhlíku je e výhodou methylen nebo ethylen. Sloučeniny se mohou vyskytovat jako stereoisomerní směsi nebo jako čisté cisnebo trans—iaomary.
Asymetrické atomy uhlíku mohou mít R-, S- nebo R,S—konfiguraci·
Karboxylové kyseliny obecného vzorce XI se nechají reagovat s 1 až 2, s výhodou
1,5 mol.dílu kyseliny foeforité nebo kyseliny fosforečné a 1 až 2, s výhodou 1,5 mol. dílu halogenidu fosforu při teplotě 80 až 130 °C, s výhodou 100 až 110 °C· Reakce se také může provádět za přítomnosti ředidla, jako halogenovaných uhlovodíků, obzvláště chlorbenzenu, tetrachlorethanu nebo také dioxanu· Následující hydrolýza se provádí varem s vodou, výhodně však s polokoncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou·
Případně vytvořené tetraalkylestery se mohou zmýdelnít ne dlestery nebo volné tetrakyssliny· Zmýdelněni na diestsry se zpravidla provádí tak, že se tetraalkylester nechá reagovat při teplotě místnosti s halogenidem alkalického kovu, s výhodou jodidem sodným ve vhodném rozpouštědle jako například'acetonu.
Přitom vznikne směs symetrický diester/dvojsodná sůl, která se může případně přeměnit pomoci ionoxu na směs diester/dikyselina. Zmýdelnění na volné difosfonové kyseliny se zpravidla provádí varem s kyselinou chlorovodíkovou nebo bromovodíkovou· MOže se však také štěpení provádět trimythylsllylhslogenldem, s výhodou-bromidem nebo-jodidem. Volné difosfonové kyseliny se mohou naopak převést varem s estery ortho-mravančí kyseliny opět na tetraalkylestery· Volné difosfonové kyseliny obecného vzorce X se mohou izolovat jako volné kyseliny nebo ve formě mno- nebo dialkalických soli nebo amonných solí· Alkalické soli se mohou zprevidla dobře čistit přssréžsním ze směsi voda/methanol nebo voda/aceton·
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou případně déle navzájem převádět· Mohou se například4alkylovat nebo se mohou hydrogenolytickým odštěpením Nvbsnzylové skupiny připravit například příslušné neeubstituované sloučeniny obecného vzorce I· □ako farmakologicky snášenlivé soli se mohou především použít alkalické nebo amonné soli* které se mohou připravit obvyklým způsobem, například neutralizací sloučenin anorganickými nebo organickými bázemi jako například hydrogenuhličitanem sodným nebo draseným, hydroxidem sodným, hydroxidem draselným, vodným amoniakem nebo aminy, jako například trimethylaminem nebo triethylaminem·
Nové látky podle vynálezu vzorce I a jejich soli se mohou aplikovat v kapalné nebo pevné formě enterálně a parenterálně. Přicházej! v úvahu všechny obvyklé aplikační formy, například tablety, kapsle, draže, sirupy, roztoky, suspenze atd· 3ako injekční prostředí se s výhodou použije voda, které obsahuje přísady obvyklé při injekčních roztocích, jako stabilizační prostředek, činidlo zlepšující rozpouštění a pufr·
Takovou přísadou je například vinanový a citranový pufr, ethanol, komplexotvorné činidlo /jako ethylendiamintetraoctové kyselina a její netoxické soli/, vysokomolekulární polymery /jako kapalný polyethylenoxld/ к regulaci viskozity. Kapalné nosiče pro injekční roztoky musí být sterilní a s výhodou se plní do ampulí· Pevným nosičem je například škrob, laktoza, manit, mathylcelulóza, talek, vysokodisperzni kyselina křemičitá, výšemolekulárni mastné kyseliny /jako kyselina stearová/, želatina, agar-agar, fosforečnan vápenatý, etearan hořečnatý, živočišné a rostlinné tuky; pevné vysokomolekulární polymery /jako pclyathylanglykol/; pro orální aplikaci mohou obsahovat vhodné přípravky případně chutové látky a sladidlo.
Dávkování závisí na různých faktorech, jako způsobu aplikace, druhu, stáží a/nebo individuálním stavu. Denní podávané dávky jsou v rozmezí 1 až 1000 mg/člověk, s výhodou 10 až 200 mg/Člověk a mohou se podávat v jedné nebo více dávkách.
Následující příklady ukazují možnosti přípravy, které se mohou použít к syntéze sloučenin podle vynálezu. Nepředstavuji véak omezení předmětu vynálezu. Sloučeniny vznikají zpravidla jako vysokotající pevné produkty /mono- nebo dvojsodná sůl/, jejichž struktura byla potvrzena Η-, P-, a případně i3C nukleární magnetickou rezonanční spektroskopií, čistota látek byla stanovena pomocí C, Η, N, P, S, Na-analýzy a také elektroforézou na tenké vrstvě /celulóza, oxalátový pufr, pH « 4,0/. К charakterizaci Jednotlivých sloučenin jsou udány Mre^-hodnoty /«relativní mobilita/ vztaženo na pyrofosforečnan /Μρθ^ · 1/*
Příklad 1 l-/Dekahydrochinolin-3-yl/methan-l-hydroxy-l,1-difosfonová kyselina
5,6 g dekahydro-chinolin-3-karboxylové kyseliny /připravené zmýdalněnim příslušného ethylesteru, který byl připraven hydrogenací ehtylesteru 4-chlorchinolin-3-karboxylové kyselina za použiti palédia na uhlí v ledové kyselině octové při tlaku 0,5 MPa a teplotě 60 °C/ sa suspenduje v 40 ml chlorbenzenu a přidá se 2,9 g kyseliny fosforité. Zahřívá se 10 minut na 120 °C, potom se přikape 3,8 ml chloridu fosforitého a nechá se míchat 8 hodin při 120 °C. Po ochlazeni se odfiltruje žlutá, amorfní hmota, promyje sa etherem a zbytek se zahřívá 5 hodin s 60 ml polokoncentrované kyseliny chlorovodíkové pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odsaje a filtrát se zahusti. Zbytek se suší a rozmíchá se s acetonem. Po jedné hodině se aceton dekantuje, zbytek se rozpustí v 16 ml vody a filtruje se. Filtrát se upraví 2 N louhem sodným na pH 5 a přidá se 150 ml me.thanolu. Vyloučený produkt se odsaje a suší. Získá se 3, 1 g (« 26 % teorie) monohydrátu dvojsodná soli, t.t.s 270 až 280 °C, Mrel: 0,40.
Analogickým způsobem se získá použitím
a) l-ethoxykarbonyl-piperidin-2-yloctové kyseliny (t.t.: 58 až 60 °C) hydroxy-2-/piperidin-2-yl/ethan-l,1-difosfonová kyselina jako monohydrát monosodné 9011 v. výtěžku 23 %, t.t.s 250 až 255 °C, Мгвр 0.40 .
b) hydrochloridu l-methyl-piperidin-2-yloctové kyseliny .
(t.t.s 178 až 179 °C) l-hydroxy-2-/l-methyl-piperidin 2-yl/ethan-l,1-difosfonová kyselina jako monohydrát monosodné soli ve výtěžku 28 %, t.t.s 155 až 160 °C, M^s 0,40
c) 3-/pyrrolidin-2-yl/propionové kyseliny/ Can.O.Chem. 57, 1977/ l-hydroxy-3-/pyrrolidin-2-yl/propan-l,1-difosfonová kyselina jako monohydrát monosodné soli v. výtěžku 39 % t.t.s 275 až 280 °C. Mrel: 0,50
d) l-banzyl-pyrrolidin-3-karboxylové kyseliny /D.Chem.Soc. 1959, 852/ l-/-benzylpyrrolidin-3-yl/methan-l-hydroxy-l,1-difosfonová kyselina, jejíž čištěni bylo prováděno na silně kyselém ionexu na bázi polystyrenu s SO2H - účinnými skupinami; sloučenina se eluovala z iontoměniče amoniakem a získala se jako monohydrát amorfní amonné soli ve výtěžku 12 %, ΜΓθ^; 0,40
Příklad 2 1 l-Hydroxy-3-/piperidin-2-yl/propan-l,1-difosfonová kyselina
1,5 g hydrochloridu 3-/piperidin-2-yl/propionové kyseliny /ť.t.: 193 až 195 °C, připraveného hydrogenací 3-/2-pyridyl/propionové kyseliny v prostředí kyseliny chlorovodíkové za přítomnosti oxidu platiny/ a 1,3 g kyseliny fosforité se společně roztaví při 80 °C. Nechá se vše zchladit, přikape se 1,4 ml chloridu fosforitého a zahřívá se dalších 20 hodin na 90 °C. Po ochlazeni se přidá opatrně 20 ml vody a zahřívá 7 hodin pod zpětným chladičem. К ochlazenému roztoku se přidá uhlí, filtruje se a filtrát se zahustí. Po vysušení se odparek několikrát rozmíchá s acetonem, pak se vnese do vody roztok se upraví 2 N hydroxidem sodným na pH 5 a přidá se methanol. Míchá se za ochla-
CS 26884.2 Б2 zení ledem, sraženina se odsaje a suší· Získá se 1,05 g ( 37 % teorie) dihydrátu monosodné soli t.t.: 270 až 274 °C, M 0,4-1.
Příklad 3 l-Hydroxy-l-/pyrrolidin-3-yl/methan-l,l-difosfonová kyselina
0,88 g amonné soli l-/l-benzylpyrrolidin-3-yl/methan-l,l-difosfonové kyseliny se rozpustí ve 30 ml vody a za přítomnosti 0,7 g paladia na uhlí se hydrogenuje při teplotě místnosti a normálním tlaku. Po ukončeni pohlcování vodíku sa katalyzátor odsaje, filtrát ee zahustí a ke zbytku se přidá aceton· Po odsání se získá 0,44 g ( 65 %) raonohydrátu amorfní amonná soli, 0,47
Přiklad 4 l-Hydroxy-l-/-piperidinyl/methan-l,l-difosfonová kyselina
12,9 g piperidin-4-karboxylové kyseliny a 12,3 g kyseliny fosforité se suspenduje ve 130 ml chlorbanzanu, zahřeje sa na 100 °C a po kapkách se přidá 26,1 ml chloridu fosforitého. Reakce ae dále provádí při 130 °C. Po 25 hodinách se oddestiluje chlorbenzen; přidá se 170 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a vaří se 13 hodin· Filtruje se, filtrát se koncentruje a nalije ae do 2 1 acetonu· Mazlavá sraženina krystaluje z isopropanolu (7,7 g 28 %)r Po překrystalování z vody se získá 3,6 g ( 13 %) jako monohydrátu o teplot# táni 238 °C, ellňuti 246 až 248 °C. Mrel s 0,41.
a) Analogickým způsobem se získá z 3r/4-piperidinyl/propionové kyseliny /Biochem.0.46, 192/ l-hydroxy-3-/4-piparidinyÍ/-propan-l,l-difosfonová kyselina (35% výtěžek) jako hydrochlorid, t.t. 230 °C, slinuti 234 až 238 °C tvorba bublinek (z vodného mathanolu). Mrel5 0,40.
Příklad 5 l-Hydroxy-3-/l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl/propan-l,l-difosfonová kyseliny
К 6 g hydrochloridu 3-/l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-2-yl/propio’nové kyseliny a 3,9 g fosforitá kyseliny suspendované v 60 ml chlorbanzanu se přikape při 100 °C 8,3 ml chloridu fosforitého a potom se dále míchá 10 hodin při stejné teplotě.
Potom se chlorbenzen odlije, přidá se 120 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové a vaří se 1 den. Potom se hydrolyzační roztok koncentruje, vlije se do 600 ml acetonu a vyloučený olej se přivede s methanolem ke krystelizací· Získá se 2,8 g ( 29 %) žádané difosfonové kyseliny (M jt 0,36), která sa vyloučí jako monohydrát o teplotě tání 219 až' 226 °C (rozkl.)· Konečné čiětění sa provádí na silné kyselém ionexu na bázi polystyrenu s SO^H - účinnými skupinami.
- Výchozí sloučenina sa získá hydrogenací známé 3-/2-pyrimidinyl/akrylové kyseliny * za přítomnosti paladia na uhlí, t.t. 214 až 218 °C (rozkl.)(3.Am.Chem.Soc. 72, 3541).
Příklad 6
Analogickým způsobem jak ja popsáno v příkladu 1 se získá reakcí kyseliny fosforité a chloridu fosforitého s
a) dekahydroisochinolin-l-yloctovou kyselinou (t.t. 224 až 229 °C; připravenou hydrogenací 1,2,3,4,5,6,7,8- oktahydroisochinolin-l-yl-octové kyseliny fsyntéza podle Helv. Cim.Acta 41,129j za přítomnosti oxidu platiny/ 2-/dakahydroisochinolin-l-yl/ethan-l-hydroxy-1,l-difosfonová kyselina, která se izoluje po čišténí na silně kyselém ionexu na bázi polystyrenu s SO^H-účinnými skupinani jako volná kyselina, ve výtěžku 53 ··;
t.t.: 219 až 224 °C (rozkl.).; ΜΓθχ: 0,35
b) oktahydro/4N/-chinolizin«3-karboxylovou kyselinou /t.t.: 258 až 261 °C; připravenou alkalickým zmýdelněním ethylesteru, který byl syntetizován podle Chem. Parm. Bull 27, 1454/
1-hydroxy-l foktahydro-/4H/-chinolizin-3-ylJ methan-1,l-difosfonová kyselina, která byla izolována jako dihydrát dvojsodné soli ve výtěžku 22 %; t.t.: 285 až 290 °C (rozkl.); Mrel: 0,45.
c) l-methyl-l,2,3,4-tetrahydrochinolin-3-karboxylovou kyselinou (t.t. : 90 až 95 °C; } příprava: ethylester 4-chlorchinolin-3-karboxylové kyseliny. reaguje s trimethyloxoniumbórfluorátem na l-methylchlnoliniovou 9Ů1 (t.t.: 143 až 146 °C); hydrogenaci za použití oxidu platiny se získá ethylester l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolin-37karboxylové kyseliny jako olej / který se potom al-kalicky zmýdelní na příslušnou kyselinu. l-hydroxy*l-/l-methyl-1,2,3,4-tetrahydrochinolln-3-yl/methan-1,1-difosfonová kyselina* která se analogicky podle příkladu 1 izoluje jako amonná sOl ve výtěžku 25 %; t.t.: 210 až 220 °C (rozkl.).; ΜΓβχ: 0,40
d) l-ethoxykarbonyl-piperidin-3-karboxylovou kyselinou (olej; připravený reakcí hydrochloridu piperidin-3-karboxylové kyseliny э athylesterem kyseliny chlormravenčí pří pH 9) l-hydroxy-l-/piporidin-3-yl/methan-l,1-difoafonová kyselina, která se izoluje po čištění na silně kyselém ionexu na bázi polystyrenu s SO^H-účinnýmí skupinami jako monohydrát volné kyseliny; ve výtěžku 19 %, [hydrolýza kyselinou chlorovodíkovou se prováděla hodin, aby se kvantitativně odštěpila ethoxykarbonylová skupina} t.t.: 260 až 264 °C (rozkl.); MrelfO,5O
o) hydrochloridem l-methylpiperidin-3-karboxylové kyseliny (t.t·: 166 až 168 °C; příprava: methylester kyseliny nikotinové reaguje s methyljodidem na N-methylpyridiniumjodid (t.t·: 128 až 130 °C), za přítomnosti oxidu platiny se hydrogenuje na hydrojodid methylesteru l-methylpiperidin-3-karboxylové kyseliny (t.t·: 104 až 105 °C) a potom se po alkalickém zmýdelnění izoluje Jako hydrochlorid žádané kyseliny) l-/l-methylpiperidin-3-yl/methan-l-hydroxy-l,1-difosfonová kyselina· která se izoluje po čištění pomoci silně kyselého ionexu na bázi polystyrenu s SO^H-úČinnými skupinami jako monohydrát volné kyseliny, ve výtěžku 18 %; t.t.: 265 až 270 °C (rozkl.); Μ Γβρθ»50.
f) hexahydro-/3H/-pyrrolizin-l-karboxylovou kyselinou /amorfní látky; připravena podle Arch.Pharm. 310, 179/ l-hexahydro/3/-pyrrolizin-l-yl/methan-l-hydroxy-l,1-difosfonová kyselina jako dihydrát dvojsodné soli ve výtěžku 32 % t.Č.:> 300°C; Mrei: 0,55.
g) oktahydro-/4H/-chinolizin-9a-yl-octovou kyselinou /amorfní látka; připravena alkalickým zmýdelněnim ethylesteru, který se syntetizuje podle Chem. Pharm. Bull 23, 2387/ l-hydroxy-2-/oktahydro-/4H/-chinolizin-9a-yl/ethan-l,l-difosfonová kyselina, která se izoluje po čištění pomocí silně kyselého ionexu na bázi polystyrenu a SO^-H-účinnými skupinami Jako monohydrát volné kyseliny; ve výtěžku 27 %; t.t.: 200 až 205 °C (rozkl.); Mrels °'45·
h) l,2-dihydro/3H/pyrrolizin-2-yl-octovou kyselinou /t.t·: 65 až 67 °C; připravenou podle O.Org.Chem. 42, 3955/, l-/l,2-dlhydro-/3H/-pyrrolidin-2-yl/ methan-l-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina jako monohydrát dvojsobné soli ve výtěžku 19 %; t.t.:
>300 °C; Mrel:0,55
i) hydrochloridem hexahydro/3H/-pyrrolidin-2-yl-octové kyseliny/ t.t,: 186 až 189 °C; připraveným hydrogenaci dihydrosloučeniny uvedené v příkladu 6 h / za použiti oxidu platiny jako katalyzátoru/
1- £hexahydro/3H/-pyrrolidin-2-ylJ methan-l-hydroxy-1,1-difosfonová kyselina jako conchydrát sodné soli ve výtěžku 24 %; t.t.: >300 °C; Μ ΓΘ^: θ*50

Claims (1)

  1. Způsob přípravy derivátů difosfonové kyseliny obecného vzorce I
    Het kde
    Het společně s -CH-B- je pyrrolidinový, pyrrolinový, pyrazolidinový, pyrazilinový, piperidinový, tetrahydropyridinový, hexahydropyrazinový, tetrahydropyrazinový, tetrahydropyrimídinový a hexahydroazepinový kruh, který je případně substituovaný alkylovou skupinou 8 1 až 4 atomy uhlíku, a znamenají vodík nebo společně alkylenový řetězec se 3 až 5 atomy uhlíku,
    Y znamená zbytek
    O ? /°кз/2
    -alk— C —OH ; /ον2
    O přičemž Rj je vodík nebo alkyl 8 1 až 4 atomy uhlíku, alk znamená valenční čárku nebo alkylenový řetězec 8 1 nebo 2 atomy uhlíku, přičemž jestliže alk znamená valenční čárku, nesmi Het představovat pyrrolidinový kruh substituovaný v poloze 2 substituentem Y, a Jejich farmalogicky snášenlivých nezávadných solí, vyznačený tím. Že se karboxylová kyselina obecného vzorce II /II/.
    kde Het společně s B, R^, Rg a alk mají výěe uvedený význam, nechá reagovat se směsí 1 až 2 mol. dílů fosforité.kyseliny nebo fosforečné kyseliny a 1 až 2 mol· dílů halogenidu fosforu pří teplotě v rozmezí 80 až 130 °C a potom se zmýdelní na volnou difosfonovou kyselinu a získaná sloučenina vzorce I se přemění na jinou sloučeninu vzorce I nebo se případně sloučenina vzorce I převede na farmakologícky nezávadnou sůl.
CS878510A 1986-11-29 1987-11-25 Method of diphosneic acid's derivatives preparation CS268842B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863640938 DE3640938A1 (de) 1986-11-29 1986-11-29 Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS851087A2 CS851087A2 (en) 1989-08-14
CS268842B2 true CS268842B2 (en) 1990-04-11

Family

ID=6315163

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS878510A CS268842B2 (en) 1986-11-29 1987-11-25 Method of diphosneic acid's derivatives preparation

Country Status (16)

Country Link
US (1) US4971958A (cs)
EP (1) EP0273190B1 (cs)
JP (1) JPS63154692A (cs)
KR (1) KR880006257A (cs)
AT (1) ATE62690T1 (cs)
AU (1) AU8169287A (cs)
CS (1) CS268842B2 (cs)
DD (1) DD269150A5 (cs)
DE (2) DE3640938A1 (cs)
DK (1) DK625787A (cs)
FI (1) FI875257A7 (cs)
HU (1) HU198948B (cs)
IE (1) IE873235L (cs)
IL (1) IL84570A0 (cs)
PT (1) PT86225B (cs)
ZA (1) ZA878746B (cs)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them
GB8808138D0 (en) * 1988-04-07 1988-05-11 Leo Pharm Prod Ltd Chemical compounds
JPH0699457B2 (ja) * 1988-08-12 1994-12-07 山之内製薬株式会社 ヘテロ環ビスフォスフォン酸誘導体およびその医薬
US4990503A (en) * 1988-08-12 1991-02-05 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Heterocyclic bisphosphonic acid derivatives
US5139786A (en) * 1989-07-07 1992-08-18 Ciba-Geigy Corporation Topical formulations
MX21452A (es) * 1989-07-07 1994-01-31 Ciba Geigy Ag Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica.
DE3930130A1 (de) * 1989-09-09 1991-03-21 Boehringer Mannheim Gmbh Neue amidingruppen-haltige diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
EP0642521A1 (en) * 1992-05-29 1995-03-15 Procter & Gamble Pharmaceuticals Thio-substituted nitrogen-containing heterocyclic phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
ES2118967T3 (es) * 1992-05-29 1998-10-01 Procter & Gamble Pharma Compuestos de fosfonato que contienen nitrogeno cuaternario para tratar un metabolismo anormal del calcio y fosfato asi como el calculo y la placa dentales.
HUT69699A (en) * 1992-05-29 1995-09-28 Procter & Gamble Pharma Sulfur-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5391743A (en) * 1992-05-29 1995-02-21 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque
US5753634A (en) * 1992-05-29 1998-05-19 The Procter & Gamble Company Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5763611A (en) * 1992-05-29 1998-06-09 The Procter & Gamble Company Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US6406714B1 (en) 1992-12-02 2002-06-18 Merck & Co., Inc. Dry mix formulation for bisphosphonic acids
US6677320B2 (en) 2000-01-20 2004-01-13 Hoffmann-La Roches Inc. Parenteral bisphosphonate composition with improved local tolerance
KR100492110B1 (ko) 2000-05-05 2005-06-02 에프. 호프만-라 로슈 아게 비스포스폰산 또는 그의 염을 포함하는 피하 투여용겔-유사 약학 조성물
HUP0402267A3 (en) * 2001-12-21 2007-05-29 Procter & Gamble Method for treatment of bone disorders
BR0308901A (pt) 2002-05-10 2005-01-04 Hoffmann La Roche ácidos bisfosfÈnicos para tratamento e prevenção de osteoporose
US20040138180A1 (en) * 2002-10-03 2004-07-15 Barr Laboratories, Inc. Bisphosphonate composition and process for the preparation thereof
ES2530791T3 (es) * 2002-12-20 2015-03-05 Hoffmann La Roche Formulación de ibandronato de altas dosis
KR20110079813A (ko) * 2008-09-22 2011-07-08 아이시스 이노베이션 리미티드 이미다조〔1,2－α〕피리디닐 비스포스포네이트
CA2778015C (en) 2009-10-26 2016-08-02 Warner Chilcott Company, Llc Bisphosphonate compounds for treating bone metabolism disorders
US8748097B1 (en) 2011-12-02 2014-06-10 President And Fellows Of Harvard College Identification of agents for treating calcium disorders and uses thereof
PL407922A1 (pl) 2014-04-16 2015-10-26 Wrocławskie Centrum Badań Eit + Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Nowe bisfosfoniany i ich zastosowanie
EP3698797A1 (en) 2017-10-16 2020-08-26 Tsinghua University Mevalonic acid pathway inhibitor and pharmaceutical composition thereof

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1958123C3 (de) * 1969-11-19 1978-09-28 Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf Verfahren zur Herstellung von 1 -Aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren oder deren Salzen
US3988443A (en) * 1973-08-27 1976-10-26 Henkel & Cie G.M.B.H. Azacycloalkane-2,2-diphosphonic acids
JPS5359674A (en) * 1976-10-25 1978-05-29 Nissan Chem Ind Ltd 1-piperidinoalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives and herbicidescontaining the same as active agent
DE2745083C2 (de) * 1977-10-07 1985-05-02 Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung
DE3428524A1 (de) * 1984-08-02 1986-02-13 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
IL77243A (en) * 1984-12-21 1996-11-14 Procter & Gamble Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds
US4761406A (en) * 1985-06-06 1988-08-02 The Procter & Gamble Company Regimen for treating osteoporosis
DE3626058A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
US4739036A (en) * 1986-08-15 1988-04-19 Goodyear Tire & Rubber Company Rubber vulcanization agents and methods for their preparation
EP0272208B1 (de) * 1986-11-21 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Aromatisch substituierte Azacyclo-alkylalkandiphosphonsäuren
ES2038692T4 (es) * 1986-11-21 2012-02-10 Novartis Ag Procedimiento para la obtencion de acidos alcanodifosfonicos substituidos.
IL84731A0 (en) * 1986-12-19 1988-05-31 Norwich Eaton Pharma Heterocycle-substituted diphosphonic acids and salts and esters and pharmaceutical compositions containing them

Also Published As

Publication number Publication date
HU198948B (en) 1989-12-28
CS851087A2 (en) 1989-08-14
PT86225A (de) 1987-12-01
DE3769452D1 (de) 1991-05-23
US4971958A (en) 1990-11-20
ZA878746B (en) 1988-05-18
JPS63154692A (ja) 1988-06-27
IE873235L (en) 1988-05-29
DK625787A (da) 1988-05-30
FI875257A7 (fi) 1988-05-30
HUT46024A (en) 1988-09-28
FI875257A0 (fi) 1987-11-27
KR880006257A (ko) 1988-07-22
DK625787D0 (da) 1987-11-27
ATE62690T1 (de) 1991-05-15
DE3640938A1 (de) 1988-06-01
EP0273190A1 (de) 1988-07-06
DD269150A5 (de) 1989-06-21
IL84570A0 (en) 1988-04-29
PT86225B (pt) 1990-11-07
AU8169287A (en) 1988-06-02
EP0273190B1 (de) 1991-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4971958A (en) Diphosphonic acid derivatives, pharmaceutical compositions and methods
RU1823875C (ru) Способ получени производных дифосфоновой кислоты
FI87223C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmakologiskt aktiva alkyldifosfonsyraderivat
US4719203A (en) Diphosphonic acid derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
DK170257B1 (da) Heterocyclisk biphosphonsyrederivat, fremgangsmåde til fremstilling deraf og farmaceutisk præparat indeholdende et sådant derivat
EP0304962B1 (en) Novel diphosphonates and use thereof in pharmaceutical compositions
DK168630B1 (da) Aromatiske substituerede azacycloalkyl-1-hydroxy-alkan-1,1-diphosphonsyrer og deres salte, fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutisk præparat med indhold deraf
US5731299A (en) Phosphonosulfonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CS257277B2 (en) Production method of diphosphone acid derivatives
CZ121793A3 (en) Novel derivatives of methylbisphosphonic acid, process of their preparation and a pharmaceutical mixture therefrom
US5294608A (en) Guanidinoalkyl-1,1-bisphosphonic acid derivatives, process for their preparation and their use
US5162310A (en) Phenylaliphatylaminoalkanediphosphonic acids
HUT64546A (en) Method for producing new methylene-biphosphonic acid derivatives and pharmaceutical preparatives containing them
US4868164A (en) Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
FI92704B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten aromaattisesti substituoitujen alkyyliaminoalkaanidifosfonihappojen valmistamiseksi
AU663394B2 (en) Quaternary nitrogen-containing phosphonate for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
CA2136823C (en) Phosphonosulfonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
JP2965167B2 (ja) 新規のアミド基含有ジホスホン酸誘導体、その製法及びこの化合物を含有する医薬品
US5753634A (en) Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism
US5760021A (en) Phosphonocarboxylate compounds pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism