JPH0699457B2

JPH0699457B2 - ヘテロ環ビスフォスフォン酸誘導体およびその医薬

Info

Publication number: JPH0699457B2
Application number: JP20641389A
Authority: JP
Inventors: 八州男磯村; 誠竹内; 哲士阿部
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1988-08-12
Filing date: 1989-08-09
Publication date: 1994-12-07
Anticipated expiration: 2009-12-07
Also published as: JPH02138288A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は下記一般式（Ｉ）で示されるヘテロ環ビスフォ
スフォン酸誘導体またはその塩並びに該化合物を有効成
分とする骨吸収抑制剤に関する。

（式中の記号は以下の意味を有する。

R¹,R²,R³,R⁴；同一又は異なって水素原子又は低級アル
キル基 R⁵,R⁶；水素原子又は低級アルキル基 n;0又は１）（従来の技術）従来，ビスフォスフォン酸誘導体として種々の化合物が
合成されてきたが，本発明の如きヘテロ環を有する化合
物は知られていない。

（解決手段）本発明者等は頭記一般式（Ｉ）で示される化合物又はそ
の塩が新規化合物であること，並びに動物試験の結果骨
吸収抑制効果を有し，骨吸収に起因する高カルシウム血
症を抑制することを知り本発明を完成した。

即ち，本発明は頭記一般式（Ｉ）で示されるヘテロ環ビ
スフォスフォン酸誘導体又はその塩並びに該化合物を有
効成分とする骨吸収抑制剤に関する。

本発明の一般式の基の定義において「低級」とは特に断
らない限り炭素数１乃至５個の直鎖又は分岐状の炭素鎖
を意味する。従って「低級アルキル基」としてはメチル
基，エチル基，プロピル基，イソプロピル基，ブチル
基，イソブチル基,sec−ブチル基,tert−ブチル基，ペ
ンチル（アミル）基，イソペンチル基，ネオペンチル基
等が挙げられる。

また，本発明化合物（Ｉ）においてはR¹乃至R⁴が共に低
級アルキル基であるテトラエステル，あるいはR¹乃至R⁴
の１乃至３個が低級アルキル基であるモノエステル，ジ
エテルおよびトリエステルが含まれる。

更に、本発明化合物において遊離のフォスフォン酸であ
るときは，塩を形成する。本発明の有効成分には化合物
（Ｉ）の薬理学上許容される塩が包含される。かかる塩
としては具体的には，ナトリウム，カリウムなどのアル
カリ金属との塩，カルシウム，マグネシウムなどのアル
カリ土類金属との塩など無機塩基との塩，アンモニウム
塩，メチルアミン，エチルアミン，ジメチルアミン，ジ
エチルアミン，トリメチルアミン，トリエチルアミン，
シクロヘキシルアミン，エタノールアミン，ジエタノー
ルアミンなどの有機塩基との塩，リジン，オルニチンな
どの塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。

（製造法）本発明の化合物は、つぎの反応式で示される方法によっ
て製造することができる。

（式中，R¹,R²,R³,R⁴,R⁵,R⁶及びｎは前記に同じ，R⁷は
水素原子又は低級アルキル基を,Xはハロゲン原子を意味
する。以下同様）本発明化合物（Ｉ）は，一般式（II）で示されるカルボ
ン酸誘導体と３ハロゲン化リン（III）及び亜リン酸又
はその低級アルキルエステル（IV）とを反応させること
により得ることができる。ここに「ハロゲン原子」とし
ては塩素原子，臭素原子，ヨウ素原子等である。

即ち，まずカルボン酸誘導体（II）と亜リン酸又はその
エステル（IV）との混合液を例えば60〜120℃，好まし
くは80〜110℃で５〜30分間反応させ，次いで三ハロゲ
ン化リン（III）をこの混合液中に加え，例えば60〜120
℃，好ましくは80〜110℃下数分乃至数時間加熱するこ
とにより行われる。反応の進行は,TLC（薄層クロマトグ
ラフィー）（展開系；クロロホルム−メタノール）によ
り，容易に確認できる。

このようにして得られたビスフォスフォン酸エステル
は，所望により加水分解することにより，対応するビス
フォスフォン酸に導くことができる。この加水分解は，
通常の濃塩酸中，加熱還流を行う。また，水を含まない
溶媒中で強酸またはハロゲン化トリメチルシリル処理す
ることができる。この方法は通常，市販の臭化水素酢酸
をそのまま，あるいは適宜希釈したもの，四塩化炭素，
ジメチルホルムアミド，クロロホルム，トルエン等の溶
媒中ヨウ化トリメチルシランを溶解させたもの等が使用
される。加水分解の温度は，冷却下乃至加温下が採用さ
れるが，たとえば，ハロゲン化トリメチルシリルを用い
て−10℃以下の冷却下で処理するときは，部分的に加水
分解された目的化合物が生成する。

ビスフォスフォン酸を塩に導くには，水酸化ナトリウ
ム，水酸化カリウム，アンモニアや有機アミン等の塩基
を用いて，常法により処理する。

このようにして得られた本発明化合物（Ｉ）の単離，精
製は，抽出，結晶化，再結晶，各種クロマトグラフィー
等の通常の化学操作を施すことにより行われる。

（発明の効果）本発明によって提供される化合物（Ｉ）及びその塩は，
骨吸収抑制効果を有し，また，骨吸収に起因する高カル
シウム血症を抑制する効果を有している。また，優れた
抗炎症作用，解熱鎮痛作用が認められる。

つぎに，本発明の化合物の高カルシウム血症抑制効果を
試験方法と共に示す。

高カルシウム血症抑制効果副甲状腺ホルモン投与による高カルシウム血症ラットを
使用し，本発明の化合物を投与した場合の血清カルシウ
ム量の低下効果を測定した。

試験方法:20時間絶食した５週齢雄ウイスターラットに
ハト１−34副甲状腺ホルモン（PTH,ペプチド研究所）を
30μg/kg静脈内投与した。

PTHは0.1％BSA含有生理食塩水に溶解し,5ml/kg投与し
た。正常対照群には0.1％BSA含有生理食塩水のみを同様
に投与した。PTH投与45分後にラツトをエーテル麻酔し
たのち開腹し，腹部大静脈より，真空採血管を用いて採
血した。血液はただちに４℃,3000回転,10分遠心し，血
清を分離した。血清中のイオン化カルシウム（Ca⁺⁺）濃
度をただちにCa⁺⁺メーター（堀場製作所，セラ250）で
測定した。

被験化合物は苛性ソーダおよび塩酸を用いて皮下投与用
にはpH7.4の生理食塩水溶液となるように調整し，経口
投与用にはpH7.4の蒸留水溶液5ml/kgとなるように調整
し,PTH投与72時間前に投与した。正常対照群，対照群に
は生理食塩水を同様に投与した。

結果は各群の平均S.E.で表わし，検定は各群間の比較を
一元配置分散分析法で行った。なお危険率１％未満を有
意とした。

結果；皮下投与および経口投与の結果を下表に示す。

以上のように，本発明化合物がすぐれた血清カルシウム
量の低下作用を示すことから，本発明の化合物が骨吸収
を抑制することが明らかである。骨吸収の亢進が病態に
重要な関与をしていると考えられている疾患にはPaget
病，高カルシウム血症，癌の骨転移，および骨粗鬆症が
あげられる。さらに，慢性関節リウマチ等の炎症性関節
疾患に伴う骨吸収の亢進（骨粗鬆化）も臨床上大きな問
題である。本発明の化合物は，これらの疾患，病態に対
して，骨吸収を抑制し，骨量の減少を防止あるいは骨吸
収の亢進に伴う血清カルシウム値の上昇等を防止または
低下させる薬剤として使用できる。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩は，そのままもしくは自
体公知の薬学的に許容されうる担体，賦形剤などと混合
した医薬組成物として使用に供される。投与は錠剤，カ
プセル剤，散剤，顆粒剤，丸剤等の経口投与，注射剤，
シロップ剤，軟膏剤，坐剤等の非経口投与のいずれであ
ってもよい。投与量は投与対象，投与ルート，症状等に
よって異なるが通常成人１日当たり経口投与で1mg〜1g
また，経鼻，静脈，坐薬投与で0.1〜10mgが適当であ
る。

（実施例）以下に実施例を掲記し，本発明を更に詳細に説明する。

実施例1. ２−（イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン−３−イル）酢酸
・塩酸塩2.4g,亜りん酸2.0gクロルベンゼン25ml混合液
を110℃で10分間撹拌した後，三塩化リン5.1gを徐々に
滴下した。さらに110℃で８時間撹拌した後，クロルベ
ンゼンをデカンテーションし，残渣に6N−塩酸45mlを加
え,4時間還流した。冷後，活性炭処理を施し，得られた
反応液を減圧濃縮した。得られた無色固体を水−メタノ
ールから再結晶することにより,1−ヒドロキシ−２−
（イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−
1,1−ビス（フォスフォン酸）1.3gを無色針状晶として
得た。

このものの理化学的性状は以下のとおりである。

（ｉ）融点 222−224℃（分解）（MeOH-H₂Oより再結
晶）（ii）元素分析値（C₉H₁₂N₂O₇・0.5H₂Oとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｐ（％）理論値 32.64 3.96 8.46 18.71 実験値 32.45 3.91 8.65 19.05 （iii）質量分析値（m/z）:FAB Mass 323（M⁺＋１）実施例１と同様にして以下の化合物を合成した。

実施例2. １−ヒドロキシ−２−（８−ヒドロキシ−２−メチルイ
ミダゾ［1,2−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−1,1−
ビス（フォスフォン酸）理化学的性状（ｉ）融点 260−264℃（分解）（MeOH-H₂Oより再結
晶）（ii）元素分析値（C₁₀H₁₄N₂O₈P₂・１H₂Oとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｐ（％）理論値 32.45 4.36 7.57 16.73 実験値 32.60 4.11 7.60 16.44 （iii）質量分析値（m/z）:FAB Mass 353（M⁺＋１）実施例3. （イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン−２−イル）カルボン
酸・塩酸塩2.4g,亜リン酸2.1gのクロルベンゼン25ml混
合液を110℃で15分間撹拌した後，三塩化リン3.6mlを徐
々に滴下した。さらに110℃で９時間撹拌した後，クロ
ルベンゼン層をデカンテーションし，残渣に6N−塩酸30
mlを加え６時間還流した。冷後，活性炭処理を施し，得
られた反応液を減圧濃縮した。残渣を精製水20mlに溶か
し，溶液を2N水酸化ナトリウム液でpH5として後，メタ
ノール30mlを加え一晩室温にて撹拌することにより，ヒ
ドロキシ−１−（イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン−２−
イル）メタン−1,1−ビスフォン酸・１ナトリウム塩0.4
4gを得た。

このものの理化学的性状は以下のとおりである。

（ｉ）融点 270℃以上（分解）（MeOH-H₂Oより再結
晶）（ii）元素分析値（C₈H₉N₂O₇P₂Naとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）理論値 29.11 2.75 8.49 実験値 29.38 3.06 8.60 （iii）質量分析値（m/z）:FAB Mass 331（M⁺＋１）実施例4. 実施例１と同様にして２−（イミダゾ［1,2−ａ］ピリ
ジン−２−イル）酢酸・塩酸塩0.88gより１−ヒドロキ
シ−２−（イミダゾ［1,2−ａ］ピリジン−２−イル）
エタン−1,1−ビス（フォスフォン酸）0.2gを得た。

理化学的性状（ｉ）質量分析値（m/z）:FAB Mass 323（M⁺＋１）（ii）核磁気共鳴スペクトル（D₂O,TMS内部標準）（iii）δ:3.40（2H,t,J＝12Hz）， 6.94（1H,t,J＝6Hz ピリジン環−Ｈ）， 7.20〜7.60（2H,ピリジン環−Ｈ）， 7,84（1H,s,イミダゾール環−Ｈ）， 8.10〜8.20（1H,ピリジン環−Ｈ）（処方例）つぎに，本発明の医薬の処方例を挙げる。

錠剤：実施例１の化合物 5mg ラクトース 119mg トウモロコシデンプン 67mg ヒドロキシプロピルセルロース 4mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 4mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 全量 200mg 実施例１の化合物5g,ラクトース119g,トウモロコシデン
プン67gを均一に混合し，混合物にヒドロキシプロピル
セルロース10％（W/W）水溶液40mlを加え，得られた混
合物を湿式顆粒化した。こうして得られた顆粒をカルボ
キシメチルセルロースカルシウム4gおよびステアリン酸
マグネシウム1gと混合し，混合物を１錠200mgの錠剤に
打錠する。

カプセル：実施例１の化合物 5mg 結晶セルロース 50mg 結晶ラクトース 144mg ステアリン酸マグネシウム 1mg 全量 200mg 上記各成分1000倍量を混合し，ゼラチンカプセルに充填
して１カプセル200mgのカプセルを製造した。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式（Ｉ）（式中の記号は以下の意味を有する。 R¹,R²,R³,R⁴；同一又は異なって水素原子又は低級アル
キル基 R⁵,R⁶；水素原子又は低級アルキル基 n;0又は１）で示されるヘテロ環ビスフォスフォン酸誘導体又はその
塩
【請求項２】１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［1,2−
ａ］ピリジン−３−イル）エタン−1,1−ビス（フォスフォン酸）である請求項
（１）記載の化合物又はその塩
【請求項３】請求項（１）記載の化合物又はその塩を有
効成分とする骨吸収抑制剤。
【請求項４】請求項（２）記載の化合物又はその塩を有
効成分とする骨吸収抑制剤。