CS269656B1 - Nová farmakologlcky účinná deriváty j ; 1,4-dihydropyridínu a sposob ich i přípravy - Google Patents

Description

CS 269656 i

Vynález sa týká nových, farmakologicky účinných derivátov 1,4-dihydropyridínuobecného vzorca I,

v ktorom R znamená fenylový zbytok substituovaný 2-, 3- alebo 4-nitroskupinou, ale-bo 2-, 3- alebo 4-pyridylový zbytok a n je celé kladné číslo 1 až 9 a sposob ichpřípravy. Uvedené zlúčeniny vykazujú antikalciový účinok a sú potenciálně použitel-né pri liečbe ischemickej choroby srdečnej, připadne hypertenzie. 4-Aryl-l,4-di-hydro-3,5-dikarboxyláty (napr. nifedipín) nimodipín, nitrendipín) sú velmi účinnýmiantagonistami vápnika a sú široko užívané v klinickéj praxi pri liečbe hypertenzie,angíny pectoris, periférnych, cerebrálnych a vaskulárnych nemocí. t

Klinický účinok týchto látok viedol k syntéze rady analogických zlúčenín. Zlú-čeniny tohoto typu sa obecne pripravujú Hantzschovou kondenzéciou, resp. niektoroujej modifikáciou, ako je uvedené v odbomej i patentovej literatúre, napr. JustusLiebigs Ann. Chem. 215,1 (1B82); J.Chem.Rev. 72,1 (1972); Chem.Rev. 82,223 (1982);Arzneim.Fcrsch. 33, 1 (1983); U.S. pat. 3,485.847 a 3,644.627; Srit.pat. 1,173.862;U.S.pat. 3,799.934 a 3,932.645; Ger.Offen. 1,670.824; Brit.pat. 1,516.793; Can.pat.934.758 a áalšie. V literatúre je popisaná rada Stúdií 1,4-dihydropyridínov zaoberajúcimi sa vztahomštruktúra-aktivita, na základe ktorých boli vznesené obecné Strukturně požiadavkypre farmakologickú aktivitu týchto zlúčenín. V tejto súvislosti bola popisaná i ak-tivita dialkyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(pyridyl)-3,5-dikarboxylátu /J.Med.Chem. 29, 2524 (1986)/. V súvislosti s imitáciou redukcie karbonylovej skupiny pomocou prí-rodného koenzýmu NADH bola nedávno převedená i syntéza niekolkých dihydropyridínov3 inkorporovaným póly(etylénglykolovým) reťezcom /J.Chem.Soc.Chem.Commun. 1976, 964;J.Org.Chem. 45, 2854 (1980); J.Amer.Chem.Soc. 99, 3882 (1977)/.

Nové deriváty 1,4-dihydropyridinu obecného vzorca I sa od známých zlúčenín líšiaesterovou časťou v polohe 3, a 5 a/alebo substitúciou v polohe 4 dihydropyridínové-ho kruhu. Predmetom vynálezu sú hové, farmakologicky účinné deriváty 1,4-dihydropy-ridínu obecného vzorca I,

v ktorom R znamená fenylový zbytok substituovaný 2-, 3- alebo 4-nitroskupinou, alebo2-, 3- alebo 4-pyridylový zbytok a n je celé kladné číslo 1 až 9. Ďalej je predmetom vynálezu sposob přípravy nových derivátov 1,4-dihydropyridínu obec-ného vzorca I,.ktorý využívá metodu vysokého zriedenia a templatový efekt kationtov alka-lických kovov a kovov alkalických zemin a amonného kationtu pri syntéze ionoforov,ktory 2 CS 269656 B1 spočívá v tom, že sa 1 až 2 ekvivalenty poly(etylénglykolu) bis (acetacetátu) obecnéhovzorce II ’ CH3COCH2CO2CH2(CH2OCH2)nCH2O2C CH2COCH3 (II)

kde n má zhora uvedený význam, nechájú reagovať pri teplote od 0 °C do 100 °C po dobuaž 72 hodin v prostředí vody, a/alebo organického rozpúšťadla, miešatelného s vodouzo skupiny alkoholu alebo eteru, s aldehydom obecného vzorca III R - CH = 0 . (III) kde R mé vyššie uvedený význam, v přítomnosti donoru amoniaku vo formě volnéj alebosoli, pričom anionty amonnéj soli sá tvořené kyselinami s kyslosťou v rozmedzí pK 4.5až 8.0 a/alebo až .5 ekvivalentmi soli obsahujúci kationt alkalického kovu, alebo kovovalkalických zemin alebo amonný kationt.

Reakčná teplota a tlak nie bú kritické a mSžu byť měněné v závislosti na použitoaprostředí a reaktantoch. Reakcia Je výhodné prevédzaná pri teplotě od 0 °C do teplotyvaru reakčnej zmesi, výhodnéjšie pri teplote miestnosti a za normálneho atmosferickéhotlaku, v prostředí voda, a/alebo etanol, s použitím 1 ekvivalentu zlúčeniny obecnéhovzorca II, 20 až 40 ekvivalentov donorov amoniaku a 1 ekvivalente kationtu alkalickýchkovov alebo kationtu kovov alkalických zemin alebo amonného kationtu. Produkt obecnéhovzorca I izolovaný z reakčnej zmesi je čištěný stípcovou chromatografiou, kryštalizá-ciou a získá sa vo výťažku 20-30 %. Připravené deriváty 1,4-dihydropyridínu všeobecného vzorca I sú nové a v litera-tuře doposial' nepopísané zlúčeniny vykazujúce typické účinky blokátorov vápníkovéhovstupu (vápníkových antagonistov, alebo blokátorov pomalých, resp. napaťovo závislýchvápníkových kanálov) podobné ako je tomu u nifedipínu.

Tieto látky boli hodnotené z hťadiska ich toxického pSsobenia ako aj farmakodynamickejúčinnosti na izolovanost depolarizovanom hladkom svale a spontánně tepajúcej právejpredsieni morčiat. Toxicita i farmakodynamické posobenie Studovaných látok boli porov-nané s účinkami nifedipínu a verapamilu, látok s antikalciovým účinkom, ktoré sa širokopoužívajú v klinickej praxi.

Tabulka 1

Označenie látkyobec.vzorca I

Ia 3 °-NO2C6H4 Ib 3 m-NO2CgH4 Ic 3 p-n°2c6h4 Id 3 2-pyridyl Ie 3 3-pyridyl If 3 4-pyridyl is 2 2-pyridyl Ih 2 3-pyridyl Ich 2 4-pyridyl li 1 3-pyridyl Xj 7-8 3-pyridyl

Nové deriváty 1,4-dihydropyridínu (Tab.l) sa vyznačujú niekolkonásobne nižšou toxicitou ako nifedipín: LD^q (6tredná smrtná dávka) nifedipínu Je u myších samcov pri CS 269656 p.o. aplikácii 345 mgAg i.v. aplikácii 4,2 mgAg zatial' čo u analyzovaných reprezentantov jednotlivých skupin sa. nepodařilo v žxadnompřípade dosiahnúti ani hodnotu LD^q. U Ib bolo možné látku vzhl'adom na rozpúšťadlo arozpustnost aplikovat! len do dávky 7,5 mg/kg i.v., čo nedosahovalo ani hodnot LD^q apri p.o, aplikácii neuhynulo žiadne zviera ani po aplikácii 10.000 mg/kg (t.j. i LD^gje vyššia hodnota). U Ie sa podařilo dosiahnúti hodnoty LD^g, které boli pri p.o. aplikácii 7586,9 mg/kg i.v. aplikácii 103,05 mg/kg a u látky Ih žiadne zviera neuhynulo pri i.v. aplikácii do dávky 30 mgAgp.o. aplikácii do dávky 10.000 mgAg, čo znamená, že i.hodnoty LD^g sú vyššie ako bolo zvieratám možné aplikovat*.

Pri hodnotení schopnosti připravených derivátov 1,4-dihydropyridínu ovplyvniť vápnikomvyvolané kontrakcie na hladkom svale ilea morčiat depolarizovanom roztokom s vysokýmobsahom KC1 sa ukázalo, že nové deriváty sú sice až o dva poriadky menej účinné akonifedipín, ale svojou účinnostou dosahujú účinnost! verapamilu. Deriváty ,s nitrofenylo-vým skeletom boli účinnejšie, ako deriváty s pyridinovým jadrom v molekule. Okrem tohosa ukázalo, Že o- a m- deriváty sú účinnejšie ako p-deriváty. (Tab.2).

Tabulka 2 Látka Hodnoty pA^ voči kontrakciám vyvolaným s CaC^ Ia ·· 7.09 Ib 7.08 Ic 6.47 Id 6.15 Ie 6.22 If 6.19 Ig 6.74 Ih 6.72 Ich 6.55 Nifedipín 9.06 Verapamil 7.0

Pri hodnotení negativné chronotropného a inotropňého účinku derivátov 1,4-dihydropyri-dinu sa ukázalo, že ich účinok na izolovaných spontánně tepajúcich pravých predsieňachmorčiat dosahuje tak pósobenie verapamilu, ako aj nifedipínu. Poradie ich účinnosti bolo podobné ako v posobení na hladký sval. Ani v tomto případe sa nenašiel rozdiel med-zi o- a m-derivátom u látok Id a Ig ve. Ie a Ih. U látok s nitrofenylovým zbytkom v molekule však meta-derivát Ib vykazuje vyššiu účinnost! ako orto-derivát, (Tab. 3). 4 CS 269656

Tabulka 3 Látka Hodnoty pD2v znižovaní spontánněj frekvencie sily kontrakcie Ia 6.36 6.04 Ib 6.87 6.91 Id 4.99 4.80 Ie 4.89 5.09 ig 5.51 5.31 Ih 5.20 5.15 Nifedipín 7.00 7.15 Verapamil 6.58 6.76

Na základe posobenia nových derivátov 1,4-dihydropyridínu je látka Ib rovnako účinnána myokard i hladký sval, látka Ia mierne a látky Ie, Id, Ig a Ih výrazné účinnejšiena hladký sval ako na myokard.

Podrobnosti sposobu přípravy derivátu 1,4-dihydropyridínu obecného vzorca I súuvedené v nasledujúcich príkladoch prevedenie, ktoré však obsah vynálezu žiadnym spó-sobom neobmedzujú. Východzie zlúčeniny obecného vzorca II zmieňované v nižšie uvedených príkladoch bolipřipravené popísaným postupom /J.Org.Chem. 45., 2854 (1980)/, transesterifikáciouetylacetoacetátu příslušným poly/etylenglykolom/. Příklad 1 18,20 Dimety1-21-(3-nitrofenyl)-3,6,9,12,15-pentaoxa-19-azabicyklo /15.3.1/henicosa-l(20), 17-dien-2,16-dion (Ib). K roztoku 22.0 g (0,061 mol) tetraetylenglykolu bis (acetoacetátu) (II, n=3)v 3000 ml vody obsahujúcej 180 g (1,88 mol) uhličitému amonného sa za intenzívnehomiešenia prikvapká behom 8 hod. roztok 9,0 g (0.060 mol) 3-nitrobenzaldehydu v 160 mletanolu. Žito zfarbená reakčná zmes bola áalej miešaná za laboratorně;) teploty '48 hod.potom bola niekoTkonásobne extrahovaná chloroformom, spojený extrakt sa premyl vodou,solankou a sušil (MgSO^). Oddestilovaním rozpúšíadla sa získalo 25,8 g látky medovitejkonzistenie, z ktorej bol produkt izolovaný flash chromatografiou na stípci silikagelu(250 g, 16/Uffi, eluent 10 % acetonu v CHCl^). Získalo sa 6.9 g (24 g) produktu Ib, t.t.106-107 °C (izopropylalkohol). ^H-NMB (ΟϋΟΙ^,ί/ζ ppm):dihydropyridínové Jádro (áalekDHP): 2.36 (s, 6H, 18,2O-CH3); 5.23 (s, 1H, 21-CH); 6.64 (s, 1H, NH) ; polyetylenglyko-lový reťazec (áalek PEG): 3.39 (ddd, J=8.0, J=2.0, Jgem= -11.0, 2H, OCH2); 3.56-3.87(m, 10H, OCH2); 4.10 (ddd, J=8.0, J=2.0, Jgem= -12.4, 2H, COOCa2); 4.28 (ddd, J=4.4,J=2.2, Jgen= -12.1., 2H, C00CH2)j R: 8.17 (t, J2 6=2.4, J2 4=1.7, 1H, H-2); 7.98 (ddd,J4 5=8.1, J4 6=1.2, IH, H-4); 7.41 (t, J5 6=7.9,’lH, H-5);’7.99 (ddd, 1H, K-6). PreC23^28N2°9 í*76·50* vypočítané: 57.98 % c’ 5.92 % H, 5.88 % N; nájdené: 57.87 % C, 6.13 % H, 5.67 % N. Příklad 2

Postup podlá Příkladu 1, s tým rozdielom, že sa miesto 3-nitrobenzaldehydu použije ekvivalentné množstvo 2-nitrobenzaldehydu, sa připraví: 18,20-Dimetyl-21-(2-nitrofenyl)-3,6,9,12,15-pentaoxa-19-azabicyklo /15.3.1./henicosa- -1(20),17-dien-2,16-dion (Ia) vo výťažku 21 %, t.t. 196-197 °C (etylacetát-petroleter) CS 269656 B1 '"H-NlíR (0Χ13,/ζ ppm): DHP: 2.29 (s, 6H, 18,20 CH3); 5.73 (s, 1H, 21-CH) ; 6,53(s, 1H, NH); PEG: 3.53-3.84 (m, 12H, OCHj); 3.99 (ddd, J=4.8, J=2.0, Jgem- -12.3.,,28.COOCH2); 4.33 (ddd, J=7.6, J=2.2, Jgem= -12.1, 2H, COOCH2); R: 7.41-7.50 (m, 2H, 8-3,i'7.24 (ddd, J5i6=7.9, J5 4=7.3, J? 3=1.5, 1H, H-5); 7.68 (dd, Jg 4=1.4, H-6).

Pre C23H20N2Og (476.50)’vypočítané: 57.98 % C, 5.92 % H, 5.88 %’n; nájdené: 57.65 * C,5.80 % H, 5.92 % N. Příklad 3

Postupom podlá Příkladu 1, s tým rozdielom, že sa miesto 2-nitrobenzaldehydu použijeekvivalentně množstvo 4-nitrobenzaldehydu, sa připraví: 18,20-Dimetyl-21-(4-nitrofenyl)-3,6,9,12,15-pentaoxa-19-azabicyklo /15.3.1./henicoss-l (20), 17-dien-2,16-dion (Ic) vo výtažku 23 %, t.t. 226-227 °C (etylacetát-petroleter).1H-NMR (CDClpíf, ppm): DHP: 2.35 (a, 6H, 18,20-CH-j); 5.18 (s, 1H, 21-CH); 6.24 (s, 18,NH); PEG: 3.30 (ddd, J=8.5, <1=2.1, Jgem= -11.2, 2H, OCHg); 3.55-3.86 (m, 10H, OCH2);4.03 (ddd, J=8.5, J=1.8, Jgem= -12.3, 2H, COOCHg); 4.26 (ddd, J=4.4, J=1.8, Jgea= -12.32H, COOCH2); R: 8.10 (dt, 3=J5 g=8.9, 2H, H-2,6); 7.69 (dt, 2H, H-3,5).

Pre C23H2gN2Og (476.50) vypočítané: 57.98 % C, 5.92% H;5.88 % N; nájdené: 58.20 % C,6.11 % H, 6.09 % N. Příklad 4 15,17-Dimetyl-18-(3-pyridyl)-3,6,9,12-tetraoxa-16-azabicyklo/12.3.1./hexadeka-l(17),14-dien-2,13-dion (Ih). K roztoku 14,3 g (0,045 mol) trietylenglykolu bis(acetoacetátu)(II, n=2) v 2350 clvody, obsahujúeej 135.0 g (1,40 mol) uhličitanu amonného sa za mi ežaní a prikvapká behoc6 hodin roztok 4.82 g (0.045 mol) 3-pyridínkarbaldehydu vo vodě (150 mol). Zmes sa ža-le j mieša pri laboratorněj teplote 48 hodin, niekolkokrát sa extrahuje dichlórmetánom,spojený extrakt sa premyje vodou, sol'ankou, suší (ligSO4), rozpúšťadlo sa oddestiluje azo získanej substancie (15.7 g) bol produkt izolovaný flash chromatografiou na stípcisilikagelu (200 g, 15 /Um, eluent 2 % MeOh v CHC13). Získalo sa 4.5 g (26 %) produktu It.t. 307-308 °C (etanol). ^H-NMR (CDCL3, (Γ , ppm): DHP: 2.37 (s, 6H, 15,17-CH3); 5.47 (β, 1H, 18-CH); 6.07 (s, 18NH); PEG: 3.62-3.78 (m, 8H0CH2); 3.87-3.97 (m, 2H, COOCHj); 4.36-4.47 (m, 2H, COOCH?);R: 8.62 (dd, J2j4=2,4, J25=0.9, 1H’ H_2)5 7·65 (mt’ J4,6=1’7> J4,5=7·'8’ 1H’ H‘4)> 7.16 (ddd, J^_fi=4.8, 1H, H-5); 8.38 (dd, 1H, H-6). ’___ Pře C2OH24N2o£"(388,4) 'vypočítané: 61.85 % C, 6.23 % H, 7.21 % N, nájdené: 61.64 % C,6.59 % H, 6.97 % N. Příklad 5

Postupom podlá Příkladu 4,s tým rozdielom, že sa miesto 3-pyridinkarbaldehydu použijeekvivalentně množstvo 2-pyridínkarbaldehydu, sa připraví: 15,17-Diemtyl-18-(2-pyridyl)-3,6,9,12-tetraoxa-l6-azabicyklo/12.3.1./hexadeka-l(17),14-dien-2,13-dión (Ig) vo výťažku 20 %, t.t. 289,5-292 °C (etanol). 1H-NMR (CDC13, ď, ppm): DHP: 2.25 (s, 6H, 15,17-CH3); 5.63 (s, 1H, 18-CH); 9.38 (s, 1H,NH); PEG: 3.62-3.91 (m, 8H OCH2 a 2H C00CH2); 4.40-4.51 (m, COOCHg); R: 7.63 (ddd, J3 4=7.8, J3 5=1.3, J3 6=1.0, 1H, H-3); 7.60 (ddd, J4 5=7.3, J4 6=1’6· 1H> 7·16 (m,’j5 6=4.8,’lH, H-5),*8.48 (dt, 1H, H-6).

Pre C2OH24N2O6 (388.4) vypočítané: 61.85 % C, 6.23 % H, 7.21 % N; nájdené: 61.99 % C,6.38 % H, 7.02 % N. 6 CS 269656 B1

Príkťad 6

Postupom podťa Příkladu 4, s tým rozdielom, že sa miesto 3-pyridinkarbaldehydu použijeekvivalentně množstvo 4-pyridínkarbaldehydu, aa připraví: 15,17-Diemty1-18-(4-pyridyl)-3,6,9,12-tetraoxa-16-azabicyklo/12.3.l./hexadeka-l(17),14-dien-2,13-dion (leh) vo výťažku 26 56, t.t. 255-256 °C (izopropylalkohol). XH-NMR (CDClp ťf, ppm): DHP: 2.37 (s, 6H, 15,17-CHj), 5.50 (s, 1H, 18-CH); 6.3° (s, 1!I,NH); PEG; 3.63-3.76 (m, 8H, OCHg); 3.89-4.09 (m, 2H, COOCHg); 4.38-4.49 (m, 2H, COOCHg); R: 8.44 (dd, Jg 3=J$ 6=4.5, Jg 5=J3 6=1.6, 21L, H-2,6); 7.28 (dd, 2H, H-3,5).

Pre C--H-.N-O, (388.4) vypočítané: 61.85 % C, 6.23 % H, 7.21 95 N; nájdené: 61.74 % C, 6,49 % H, 7.10 56 N. Příklad 7

Postupom podlá Příkladu 4, s tým rozdielom, že miesto trietylénglykolu bis( acetoacetátu'·a 3-pyridínkarbaldehydu sa použije ekvivalentně množstvo tetraetylglykolu bis(acetoacetátu'a 2-pyridínkarbaldehydu, sa připraví: 18,20-Dimety1-21-(2-pyridyl)-3,6,9,12,15-pentaoxa-19-azabicyklo /15.3.1./henicosa-l(20),17-dien-2,16-dion (Id) vo výtažku 23 95, t.t. 257-258 °C (etanol). XH-NMR (CDCl^/, ppm): DHP: 2.25 (s, 6H, 18,2O-CH3); 5.26 (s, 1H, 21-CH); 9,39 (s, 1H, NH); PEG; 3.34 (ddd, J-8.2, J=2.2, Jgem= -10.8, 2H, OCHg); 3.54-3.90 (m, 1OH, OCHg); 4.06 (ddd, J=8.2, J=1.8, Jse®= -12.5, 2H, COOCHg); 4.21 (ddd, J=4.6, J=2.2, Jgem= -12.5, 2H, COOCHg); R: 7.83 (dt, J3>4=7.8, J3 5=1.3, J-j δ=0.8, 1H, H-3); 7.64 (ddd, 5=7.3, J4 6=1.9, 1H, H-4); 7.13 (ddd, J$ β=4.9, 1H, H-5); 8.47 (ddd, 1H, H-6).

Pré C22H28N207 (432.5) vypočítané: 61.10 % C, 6.53 56 H, 6.48 % N; nájdené: 60.90 % C, 6,64 % H, 6.37 % N. Příklad 8

Postupom podlá Příkladu 4, s tým rozdielom, že sa miesto trietylénglykolu bis(acetoace-tétu) použije ekvivalentně množstvo tetraetylenglykolu bis(acetoacetátu) , sa připraví: 18,2O-Dimetyl-21(3-pyridyl)-3,6,9,12,15-pentaoxa-19-azabicyklo/15.3.1./henicosa-l(20),17-dien-2,l6-dion (Ie) vo výťažku 30 95, t.t. 258-259 °C (izopropylalkohol). XH-NMR (CDCl3,cf, ppm): DHP: 2.33 (s, 6H, 18,20-CH-j); 5.03 (a, 1H, 21-CH); 6.98 (s, 1H,NH); PEG: 3.39 (ddd, J=7,9, J=2.3, Jgem= -11.0, 2H, OCHg); 3.56-3.86 (m, 10H, OCHg); 4.09 (ddd, J=7.9, J=2.0, Jgem= -12.2: 2H, COOCHg); 4.21 (ddd, J=4.6, J=2.3, Jgem= -12.2,2H, COOCHg); R: 8.63 (dd, Jg 4=2.3, Jg 5=0.9, 1H, H-2); 7.88 (ddd, J4 5=7.8, J4>6=1,7,1H, H-4); 7.19 (ddd, J$ 6=4.8, H-5Í; 8.36 (dd, 1H, H-6).

Pre c22H28NgO7 (432.5) vypočítané: 61.10 95 C, 6.53 95 H, 6.48 % N; nájdené: 61.29 % C,6.76 % H, 6.35 % N. Příklad 9

Postupom podlá Příkladu 4, s tým rozdielom, že sa miesto trietylénglykolu bis(acetoace-tátu) a 3-pyridinkarbaldehydu použije ekvivalentně množstvo tetraetylenglykolu bis(ace-toacetátu) a 4-pyridinkarbaldehydu, sa připraví: 18,20-Dimety1-21-(4-pyridyl)-3,6,9,12,15-pentaoxa-19-azabicyklo/15.3.1-/henicosa-K 20),17-dien-2,16-dion(If) vo výíažku 27 95, t.t. 209-210 °C (etanol). XH-NMR (EMSO-dg, cT, ppm): DHP: 2.27 (β, 6H, 18,20-CH.j); 4.84 (s, 1H, 21-CH); 8.88 (s, 1H,NH); PEG: 3.25 (ddd, J= 7.8, J=2.0, Jgem= -11.0, 2H, OCHg); 3-50-3.66 (m, 10H, OCHg); 3.93 (ddd, J=7.8, J=1.8, Jsem= -12.3, 2H, COOCHg); 4.11 (ddd, J=5.1, J=2.0, Jsein= -12.3,2H, COOCHg); R; 8.38 (dd, Jg 3=J5 g=4.4, J2 5=J3 6=1,7’ 2H’ H_2» 7·34 (dd» 2H> H-3,5). Pře C22H2&amp;N2O7 (432.5) vypočítané: 61.10 95 C, 6.53 56 H, 6.48 % N; nájdené: 60.89 % C, 6.39 % H, 6.51 56 N. CS 269656 B1 Příklad 10

Postupem podl'a Příkladu 4, s tým rozdielom, že sa miesto trietylglykolu bis(acetoace-tátu) použije ekvivalentně množstvo dietylenglykolu bis(acetoacetátu)(II, n=l) , sapřipraví: 12,14-Dimety1-15-(3-pyridyl)-3,6,9,-trioxa-13-azabicyklo /9.3.1./trideka-l(14),ll-dien-2,10-dion (li) v 20 ϊ-noa výtažku, t.t. 184-185 °C (etylacetát-n-hexan).^H-NMR (CDClpčT, ppm): DHP: 2.43 (s, 6H, 12,14-CH-j); 6.08 (s, 1H, 15-CH) ; 7.76 (s, 1H,NH); PEG: 3.60-3.77 (m, 4H, OCHg); 3.97-4.07 (m, 2H, COOCH2); 4.53-4.63 (m, 2H, COOCHj)R: 7.15 (ddd, J. &amp;=7.7, J-,4=4.7,, /5( 2=0.9, 1H, H-5); 7.52 (dddd, Jg 2=2.3, Jg 4 = 1.7,

Jg,CH(15)=0.9, 1Ř, H-6); 8^34 (ddd, J4 2=0.7, 1H, H-4); 8.36 (m, 1H,’h-2). Pře C18H2oN2O5 (344.4) vypočítané: 62.78 % C, 5.85 % H, 8.13 % N; nájdené: 62.93 % C,6.00 % H, 8.22 % N. Příklad 11

Postupom podlá Příkladu 4, s tým rozdielom, že sa miesto trietylenglykolu bis(aceto-aoetátu) použije ekvivalentně množstvo poly(etylenglykolu) bis(acetoacetátu), s prie-mernou molekulovou hmotnosťou 568 sa připraví substancie Ij s priemernou molekulovouhmotnosťou 626, vo výťažku 35 ako žitá voskovitá látka. 1H-NMR (CDC13,cT, ppm): 2.34-2.37 (s, CH3); 5.03-5.05 (s, CH); 6.87-6.93 (a, NH); PEG: 3.60-3.71 (m, OCH2); 4.16-4.23 (m, COOCH2); R: 7.14-7.23 (m, H-4,5); 7.67-7.74(m, H-6); 8.35-8.39 (m, H-2). Signály sa vyskytujú v uvedenom intervale chemickéhoposunu v dosledku nejednotnej dížky použitého poly(etylenglykolu). Příklad 12

Postupom podl'a Příkladu 4, ale záměnou uhličitanu amonného za ekvivalentně množstvooctanu amonného a záměnou trietylenglykolu bis(acetoacetátu) za ekvivalentně množstvotetraetylglykolu bis(acetoacetátu) sa připraví 18,20-dimetyl-21(3-pyridyl)-3,6,9,12,15-pentaoxa-19-azabicyklo/15.3.1./henicosa-l(20),17-dien-2,l6-dion) v 32 %-nom výťaž-ku, identického podl'a TLC a '''H.NMR spektroskopie s autentickým vzorkom. Příklad 13 K roztoku 9.54 g (0,03 mol) trietylenglykolu bis(acetoacetátu) v 1700 ml vody,obsahujúcej 24.0 ml 26 %-ného vodného čpavku (0,3 mol) a 6.40 g (0,06 mol) uhličitanusodného sa za mieáania prikvapká behom 6 hodin roztok 3.21 g (0,03 mol) 2-pyridínkar-baldehydu vo vodě (100 ml). Zmes sa Sálej mieSa pri teplote miestnosti 48 hodin, nie-kolkonásobne extrahuje dichlórmetánom, spojený extrakt sa premyje vodou, solankou asuší. Produkt získaný z extraktu postupom podl‘a příkladu 4 bol identický podlá TLC at.t. s autentickým vzorkom Ig.

Deriváty 1,4-dihydropyridínu podTa vynálezu sd účinnými blokátormi vápníkovéhovstupu a dávajú tak možnost: použitia ako farmák vo farmaceutickom priemysle. Pretožemolekuly uvedených látok v sebe zahrnujú i polyeterický reťazec ("crown etery"),komplexujú, jak bolo overené, kationty alkalických kovov, kovov alkalických zemin,resp. iné a možno ich teda použiti v týehto oboroch, ktoré tuto vlastnost' využívá jú akonapr. v chemickom priemysle (separácia kovových iontov, izotopov, ion selektívneelektrody, ion selektívne transportně membrány).

Claims (6)

1. 8 CS 269656 B1 PREDMET VYNÁLEZU

   1. Nové, íarmakologicky účinné deriváty 1,4-dihydropyridínu, obecného vzorca I

   v ktorom R znamená fenylový zbytok substituovaný 2-, 3- alebo 4-nitroskupinou, alebo 2-, 3- alebo 4-pyridylový zbytok a n Je celé kladné číslo 1 až 9. *
2. 2. Zposob přípravy nových derivátov 1,4-dihydropyridínu obecného vzorca I, podíabodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa 1 až 2 ekvivalenty poly(etylénglykolu) bis (aeetoacetátu) obecného vzorca II CH3COCH2CO2CH2(CH2OCH2)nCH2O2CCH2G0CH3 (II) kde n má v bodu 1 uvedený význam, nechájú reagovať při teplote od 0 °C do 100 °Cpo dobu až 72 hodin v prostředí vody a/alebo alkoholu alebo eteru s 1 až 4 atomyuhlika, s aldehydom obecného vzorca III R - CH = 0 (III) kde R má v bodu 1 uvedený význam, v. pří tomnosti donoru amoniaku zo skupiny zahr-ňujúcej amoniak vo voínej formě alebo amonná sol1 kyseliny s kyslostou pK 4,5 až8,0 ako uhličitan alebo octan amonný a 3aleJ vodný roztok amoniaku spolu s až 5ekvivalentami soli alkalických kovov, alebo kovov alkalických zemin vyššie defino-vaných kyselin.
3. 3. Sposob podía bodu 2 vyznačený tým, že sa ako donoru amoniaku užívá vodný roztokamoniaku.
4. 4. Sposob podía bodu 2 vyznačený tým, že sa reakcia prevádza v prostředí voda a/ale-bo etanol.
5. 5. Sposob podía bodu 2, vyznačený tým, že sa reakcia prevádza pri teplote miestnosti.
6. 6. Sposob podía bodu 2, vyznačující sa tým, že sa pri kondenzácii použije 1 ekviva- lent příslušného poly(etylenglykolu) bis(acetacetátu) obecného vzorca II, 20 až40 ekvivalentu donoru amoniaku a 1 ekvivalent kationtu alkalických kovov, alebokovov alkalických zemin, alebo amonného kationtu, na 1 mol aldehydu obecného vzor-ca III. ·