CS269656B1 - Nová farmakologlcky účinná deriváty j ; 1,4-dihydropyridínu a sposob ich i přípravy - Google Patents

Abstract

Predmetom riešenia sú deriváty 1,4- -díhydropyridínu obecnáho vzorca I, v ktoron R znamená fenylový zbytok substituovaný 2-, 3- alebo 4-nltroskupinou, alebo 2-, 3- alebo 4-pyrldylový zbytok a n je celá kladná číslo 1 až 9. Tieto látky v^kazujú kalclunantagonlstickú aktivitu. Sposob přípravy derivátov 1,4-dihydropyridínu obecného vzorca I spočívá v kondenzácli póly)etylenglykolu)bls(acetoacetátu) obecnáho vzorca II CH3COCH2CO2CH2(CH20CH2)nCH2O2CCH2COCH3 kde n má 7y53ie uvedený význam, s aldehydom obecného vzorca III R - CH - 0 (III), v ktorom R má význam ako je vyššie uvedené, v přítomnosti donoru amoniaku. Reakcia sa prevádza za podmienok vysokého zriedenie a využívá templátový efekt amonného kationtu a kationtu alkalických kovov a kovov alkalických zemin, najčastejšie při teplote mlestnosti a v prostředí vody a/alebo alkoholu, alebo eteru s počtom uhlikov 1 až 4.

Description

Vynález sa týká nových, farmakologicky účinných derivátov 1,4-dihydropyridínu obecného vzorca I,

v ktorom R znamená fenylový zbytok substituovaný 2-, 3- alebo 4-nitroskupinou, alebo 2-, 3- alebo 4-pyridylový zbytok a n je celé kladné číslo 1 až 9 a sposob ich přípravy. Uvedené zlúčeniny vykazujú antikalciový účinok a sú potenciálně použitelné pri liečbe ischemickej choroby srdečnej, připadne hypertenzie. 4-Aryl-l,4-dihydro-3,5-dikarboxyláty (napr. nifedipín) nimodipín, nitrendipín) sú velmi účinnými antagonistami vápnika a sú široko užívané v klinickéj praxi pri liečbe hypertenzie, angíny pectoris, periférnych, cerebrálnych a vaskulárnych nemocí.

Klinický účinok týchto látok viedol k syntéze rady analogických zlúčenín. Zlúčeniny tohoto typu sa obecne pripravujú Hantzschovou kondenzáciou, resp. niektorou jej modifikáciou, ako je uvedené v odbomej i patentovej literatúre, napr. Justus Liebigs Ann. Chem. 215,1 (1882); J.Chem.Rev. 72,1 (1972); Chem.Rev. 82,223 (1982); Arzneim.Fcrsch. 33, 1 (1983); U.S. pat. 3,485.847 a 3,644.627; Brit.pat. 1,173.862; U.S.pat. 3,799.934 a 3,932.645; Ger.Offen. 1,670.824; Brit.pat. 1,516.793; Can.pat. 934.758 a áalšie.

V literatúre je popísaná rada štúdií 1,4-dihydropyridínov zaoberajúcimi sa vzťahom štruktúra-aktivita, na základe ktorých boli vznesené obecné Strukturně požiadavky pre farmakologickú aktivitu týchto zlúčenín. V tejto súvislosti bola popísaná i aktivita dialkyl 1,4-dihydro-2,6-dimetyl-4-(pyridyl)-3,5-dikarboxylátu /J.Med.Chem.

29, 2524 (1986)/. V súvislosti s imitáciou redukcie karbonylovej skupiny pomocou prírodného koenzýmu NADH bola nedávno převedená i syntéza niekolkých dihydropyridínov s inkorporovaným póly(etylénglykolovým) reťezcom /J.Chem.Soc.Chem.Commun. 1976, 964; J.Org.Chem. 45, 2854 (1980); J.Amer.Chem.Soc. 99, 3882 (1977)/.

Nové deriváty 1,4-dihydropyridínu obecného vzorca I sa od známých zlúčenín líšia esterovou častou v polohe 3, a 5 a/alebo substi'tuciou v polohe 4 dihydropyridínového kruhu. Predmetom vynálezu sú hové, farmakologicky účinné deriváty 1,4-dihydropyridínu obecného vzorca I,

v ktorom R znamená fenylový zbytok substituovaný 2-, 3- alebo 4-nitroskupinou, alebo 2-, 3- alebo 4-pyridylový zbytok a n je celé kladné číslo 1 až 9·

Ďalej je predmetom vynálezu sposob přípravy nových derivátov 1,4-dihydropyridínu obecného vzorca I,.ktorý využívá metodu vysokého zriedenia a templatový efekt kationtov alkalických kovov a kovov alkalických zemin a amonného kationtu pri syntéze ionoforov,ktorý

CS 269656 Bl spočívá v tom, že sa 1 až 2 ekvivalenty poly(etylénglykolu) bis (acetacetátu) obecného vzorca II *

CH₃COCH₂CO₂CH₂(CH₂OCH₂)_nCH₂O₂C CH₂COCH₃ (II) kde n má zhora uvedený význam, nechájú reagovat pri teplote od 0 °C do 100 °C po dobu až 72 hodin v prostředí vody, a/alebo organického rozpúšťadla, miešatelňého s vodou zo skupiny alkoholu alebo eteru, s aldehydem obecného vzorca III

R - CH = 0 . (III) kde R má vyššie uvedený význam, v přítomnosti donoru amoniaku vo forme volnéj alebo soli, pričom anionty amonnéj soli sú tvořené kyselinami s kyslosťou v rozmedzí pK 4.5 až 8.0 a/alebo až .5 ekvivalentmi soli obsahujúci kationt alkalického kovu, alebo kovov alkalických zemin alebo amonný kationt.

Reakčná teplota a tlak nie sú kritické a mSžu byť měněné v závislosti na použitom prostředí a reaktantoch. Reakcia je výhodné prevádzaná pri teplotě od 0 °C do teploty varu reakčnej zmesi, výhodnéjšie při teplote miestnosti a za normálneho atmosferického tlaku, v prostředí voda, a/alebo etanol, s použitím 1 ekvivalentu zlúčeniny obecného vzorca II, 20 až 40 ekvivalentov donorov amoniaku a 1 ekvivalente kationtu alkalických kovov alebo kationtu kovov alkalických zemin alebo amonného kationtu. Produkt obecného vzorca I izolovaný z reakčnej zmesi je čištěný stípcovou chromatografiou, kryštalizáciou a získá sa vo výtažku 20-30 %.

Připravené deriváty 1,4-dihydropyridínu všeobecného vzorca I sú nové a v literatuře doposial nepopísané zlúčeniny vykazujúce typické účinky blokátorov vápníkového vstupu (vápníkových antagonistov, alebo blokátorov pomalých, resp. napaťovo závislých vápníkových kanálov) podobné ako je tomu u nifedipínu.

Tieto látky boli hodnotené z hl’adiska ich toxického pSsobenia ako aj farmakodynamickej účinnosti na izolovanou depolarizovenom hladkom svale a spontánně tepajúcej právej predsieni morčiat. Toxicita i farmakodynamické posobenie študovaných látbk boli porovnané s účinkami nifedipínu a verapamilu, látok s antikalciovým účinkom, ktoré se široko použivajú v klinickej praxi.

Tabulka 1

Označenie látky obec.vzorca I	n	R
la	3	o-N00CaH. 2 o 4
Ib	3	m-NO2C6H4
Ic	3	p-n°2c6h4
Id	3	2-pyridyl
Ie	3	3-pyridyl
If	3	4-pyridyl
Ig	2	2-pyridyl
Ih	2	3-pyridyl
Ich	2	4-pyridyl
li	1	3-pyridyl
Ij	7-8	3-pyridyl

Nové deriváty 1,4-dihydropyridínu (Tab.l) sa vyznačujú niekolkonásobne nižšou toxicitou ako nifedipín:

LD^q (středná smrtná dávka) nifedipínu je u myších samcov pri

p.o. aplikácii 345 mg/kg i.v. aplikácii 4,2 mg/kg zatial čo u analyzovaných reprezentantov jednotlivých skupin sa. nepodařilo v žiadnom případe dosiahnút ani hodnotu LD^q. U Ib bolo možné látku vzhl'adom na rozpúšťadlo a rozpustnost aplikovat len do dávky 7,5 mg/kg i.v., čo nedosahovalo ani hodnot LD^q a pri p.o. aplikácii neuhynulo žiadne zviera ani po aplikácii 10.000 mg/kg (t.j. i LD^g je vyššia hodnota).

U le sa podařilo dosiahnút hodnoty LD^g, které holi pri

p.o. aplikácii 7586,9 mg/kg i.v. aplikácii 103,05 mg/kg a u látky Ih žiadne zviera neuhynulo pri

i.v. aplikácii do dávky 30 mgAg p.o. aplikácii do dávky 10.000 mgAg, čo znamená, že i.hodnoty LD^g sú vyššie ako bolo zvieratám možné aplikovat¹.

Pri hodnotení schopnosti připravených derivátov 1,4-dihydropyridinu ovplyvniť vápníkem vyvolané kontrakcie na hladkom svale ilea morčiat depolarizovanom roztokom s vysokým obsahom KC1 sa ukázalo, že nové deriváty sú sice až o dva poriadky menej účinné ako nifedipín, ale svojou účinnostou doeahujú účinnost verapamilu. Deriváty ,s nitrofenylovým skeletom boli účinnejšie, ako deriváty s pyridinovým jadrom v molekule. Okrem toho sa ukázalo, Že o- a m- deriváty sú účinnejšie ako p-deriváty. (Tab.2).

Tabulka 2

Látka Hodnoty pA₂ voči kontrakciám vyvolaným s CaCl₂

la	·· 7.09
Ib	7.08
Ic	6.47
Id	6.15
le	6.22
If '	6.19
Ig	6.74
Ih	6.72
Ich	6.55
Nifedipín	9.06
Verapamil	7.0

Pri hodnotení negativné chronotropného a inotropňého účinku derivátov 1,4-dihydropyridínu sa ukázalo, že ich účinok na izolovaných spontánně tepajúcich pravých predsieňach morčiat dosahuje tak pósobenie verapamilu, ako aj nifedipínu. Poradie ich účinnosti bolo podobné ako v posobení na hladký sval. Ani v tomto případe sa nenašiel rozdiel medzi o- a m-derivátom u látok Id a Ig vs. Ie a Ih. U látok s nitrofenylovým zbytkom v molekule však meta-derivát Ib vykazuje vyššiu účinnost! ako orto-derivát, (Tab. 3).

Tabulka 3

Látka	Hodnoty pD2 v znižovaní spontánněj
frekvencie	sily kontrakcie
la	6.36	6.04
Ib	6.87	6.91
Id	4.99	4.80
Ie	4.89	5.09
ig ,	5.51	5.31
Ih	5.20	5.15
Nifedipín	7.00	7.15
Verapamil	6.58	6.76

Na základe posobenia nových derivátov 1,4-dihydropyridínu je látka Ib rovnako účinná na myokard i hladký eval, látka la mierne a látky Ie, Id, Ig a Ih výrazné účinnejšie na hladký sval ako na myokard.

Podrobnosti sposobu přípravy derivátu 1,4-dihydropyridínu obecného vzorca I sú uvedené v nasledujúcich príkladoch prevedenie, ktoré však obsah vynálezu žiadnym spósobom neobmedzujú.

Východzie zlúčeniny obecného vzorca II zmieňované v nižšie uvedených príkladoch boli připravené popísaným postupem /J.Org.Chem. 45., 2854 (1980)/, transesterifikáciou etylacetoacetátu příslušným poly/etylenglykolom/.

Příklad 1

18,20 Dimety1-21-( 3-nitrofenyl)-3,6,9,12,15-pentaoxa-19-azabicyklo /15.3.1/henicosa-l (20), 17-dien-2,16-dion (Ib).

K roztoku 22.0 g (0,061 mol) tetraetylenglykolu bis (acetoacetátu) (II, n=3) v 3000 ml vody obsahujúcej 180 g (1,88 mol) uhličitanu amonného sa za intenzívneho miešenia prikvapká behom 8 hod. roztok 9,0 g (0.060 mol) 3-nitrobenzaldehydu v 160 ml etanolu. Žito zfarbená reakčná zmes bola áalej miešaná za laboratorně;) teploty 48 hod., potom bola niekolkonásobne extrahovaná chloroformem, spojený extrakt sa premyl vodou, solankou a sušil (MgSO^). Oddestilovaním rozpúšťadla sa získalo 25,8 g látky medovitej konzistenie, z ktorej bol produkt izolovaný flash chromatografiou na stípci silikagelu (250 g, 16/um, eluent 10 % acetonu v CHCl^). Získalo sa 6.9 g (24 g) produktu Ib, t.t. 106-107 °C (izepropylalkohol). (CDCl^,^ ppm) : dihydropyridínové jádro (áalek

DHP): 2.36 (s, 6H, 18,2O-CH₃); 5.23 (s, 1H, 21-CH); 6.64 (s, IB, NH); polyetylenglykolový reťazec (áalek PEG): 3.39 (ddd, J=8.0, J=2.0, J^gem= -11.0, 2H, OCH2); 3.56-3.87 (m, 10H, OCH2); 4.10 (ddd, J=8.0, J=2.0, J^Eem= -12.4, 2H, COOCa2); 4.28 (ddd, J=4.4, J=2.2, J^Ee®= -12.1., 2H, COOCH2); R: 8.17 (t, J2 6=2.4, J2 4=1.7, 1H, H-2); 7.98 (ddd, J4 5=8.1, J4 6=1.2, 1H, H—4); 7.41 (t, J5 6=7.9,’1H, H-5);’7.99 (ddd, 1H, H-6). Pre C23H28N2^O9 (476.50) vypočítané: 57.98 % c’ 5.92 % H, 5.88 % N; nájdené: 57.87 % C, 6.13 % H, 5.67 % N.

Příklad 2

Postup podlá Příkladu 1, s tým rozdielom, že sa miesto 3-nitrobenzaldehydu použije ekvivalentné množstvo 2-nitrobenzaldehydu, sa připraví: 18,20-Dimetyl-21-(2-nitrofenyl)-3,6,9,12,15-penteoxa-19-azabicyklo /15.3.1./henicosa-1(20),17-dien-2,16-dion (la) vo výťažku 21 %, t.t. 196-197 °C (etylacetát-petroleter).

CS 269656 Bl ^i-NMR (CDClp/ζ ppm): DHP: 2.29 (s, 6H, 18,20 CH₃); 5.73 (s, IB, 21-CH) ; 6,31 (s, 1H, NH); PEG: 3.53-3.84 (m, 12H, OCH?) ; 3.99 (ddd, J=4.8, J=2.0, J^ge“^ -12.3.,,28,

COOCH₂); 4.33 (ddd, J=7.6, J=2.2, J^sem= -12.1, 2H, COOCH₂); R; 7.41-7.50 (m, 2H, 8-3,4:.

7.24 (ddd, J_{5 6}=7.9, J_{5 4}=7.3, ₃=1.5, IB, H-5); 7.68 (dd, J_{6 4}=1.4, 8-6).

Pre C₂₃H₂₀N₂Og (476.50)’vypočítané: 57.98 % C, 5.92 % H, 5.88 %*N; nájdené: 57.65 * C, 5.80 % 8, 5.92 % N.

Příklad 3 ·

Postupom podia Příkladu 1, s tým rozdielom, že sa miesto 2-nitrobenzaldehydu použije ekvivalentně množstvo 4-nitrobenzaldehydu, sa připraví:

18,2O-Dimetyl-21-(4-nitrofenyl)-3,6,9,12,15-pentaoxa-19-azabicyklo /15.3.1./henicosa-l (20), 17-dien-2,16-dion (Ic) vo výtažku 23 t.t. 226-227 °C (etylacetát-petroleter). ¹H-NMR (CDCl3,iT, ppm); DHP: 2.35 (s, 6H, 18,2O-CH3); 5.18 (s, 1H, 21-CH); 6.24 (s, 18, NH); PEG: 3.30 (ddd, J=8.5, J=2.1, J^gem= -11.2, 2H, OCHg); 3.55-3.86 (m, 10H, OCH2);

4.03 (ddd, J=8.5, J=1.8, J^gem= -12.3, 2H, COOCHg); 4.26 (ddd, J=4.4, J=1.8, J^gea= -12.3, 2H, COOCH₂); R: 8.10 (dt, J_{2 3}=J₅ ¢=8.9, 2H, H-2,6); 7.69 (dt, 2H, H-3,5).

Pre C₂₃H₂₈N₂O_g (476.50) vypočítané: 57-98 % C, 5.92% H;5.88 % N; nájdeně: 58.20 % C, 6.11 % H, 6.09 % N.

Příklad 4

15,17-Dimetyl-18-(3-pyridyl)-3 ,6,9,12-tetraoxa-16-azabicyklo/12.3. l./hexadeka-l( 17) , 14-dien-2,13-dion (Ih).

K roztoku 14,3 g (0,045 mol) trietylenglykolu bis( acetoacetátu)(II, n=2) v 2350 cl vody, obsahujúeej 135.0 g (1,40 mol) uhličitanu amonného sa za miešania prikvapká behoc. 6 hodin roztok 4.82 g (0.045 mol) 3-pyridínkarbaldehydu vo vodě (150 mol). Zmes sa íalej mieša pri laboratorněj teplote 48 hodin, niekolkokrát sa extrahuje dichlórmetánom, spojený extrakt sa premyje vodou, sol'ankou, suší (MgSO₄), rozpúšťadlo sa oddestiluje a zo získanej substancie (15.7 g) bol produkt izolovaný flash chromatografiou na stípci silikagelu (200 g, 15 /Um, eluent 2 % MeOh v CHC1₃). Získalo sa 4.5 g (26 %) produktu Ih, t.t. 307-308 °C (etanol).

¹H-NMR (CDCL₃, (Γ , ppm) : DHP: 2.37 (s, 6H, 15,17-CH₃); 5.47 (a, 1H, 18-CH): 6.07 (s, 18, NH); PEG; 3.62-3.78 (m, 8H0CH₂); 3.87-3.97 (m, 2H, COOCH₂); 4.36-4.47 (m, 2H, C00CH₂); R: 8.62 (dd, J_{2 4}=2,4, J_{2 5}=0.9, 1H, H-2); 7.65 (mt, J₄ ¢=1,7, J_{4 5}=7.’8, 1H, H-4) , 7.16 (ddd, J_5>6=4.8, 1H, H-5); 8.38 (dd, 1H, H-6). ’ ’

Pře C_2OH₂₄N₂o£ (388,4) “vypočítané: 61.85 % C, 6.23 % H, 7.21 % N, nájdené: 61.64 % C, 6.59 % H, 6.97 % N.

Přiklad 5

Postupom podl'a Přikladu 4,s tým rozdielom, že sa miesto 3-pyridínkarbaldehydu použije ekvivalentně množstvo 2-pyridínkarbaldehydu, sa připraví:

15,17-Diemty1-18-(2-pyridy1)-3,6,9,12-tetraoxa-16-azabicyklo/12.3.1./hexadeka-l(17), 14-dien-2,13-dión (Ig) vo výtažku 20 %, t.t. 289,5-292 °C (etanol).

¹H-NMR (CDC1₃, < ppm): DHP: 2.25 (s, 6H, 15,17-CH₃); 5.63 (a, 1H, 18-CH); 9.38 (s, 1H, NH); PEG: 3.62-3.91 (m, 8H OCH₂ a 2H COOCH₂); 4.40-4.51 (m, COOCHg); R: 7.63 (ddd, J- .=7.8, J, =—1.3, J, _Λ=1.0, 1H, H-3); 7.60 (ddd, J. ==7.3, J, ¢=1.6, 1H, H-4)J 7.16 (m?’j =4.8^’ÍH, H-5), 8.48 (dt, 1H, H-6). ’

Pre C_2OH₂₄N₂O₆ (388.4) vypočítané: 61.85 % C, 6.23 % H, 7.21 % N; nájdené: 61.99 % C, 6.38 % H, 7.02 % N.

CS 269656 Bl

Prikl'ad 6

Postupom podía Příkladu 4, s tým rozdielom, že aa miesto 3-pyridinkarbaldehydu použije ekvivalentně množstvo 4-pyridínkarbaldehydu, sa připraví:

15,17-Diemtyl-18-(4-pyridyl)-3,6,9,12-tetraoxa-16-azabicyklo/12.3.l./hexadeka-l(17),

14-dien-2,13-dion (Ich) vo výťažku 26 t.t. 255-256 °C (izopropylalkohol).

^XH-NMR (CDClpX, ppm): DHP: 2.37 (s, 6H, 15,17-CHj), 5.50 (β, 1H, 18-CH) ; 6.39 (s, III, NH); PEG; 3.63-3.76 (m, 8H, OCH₂); 3.89-4.09 (m, 2H, COOCH₂); 4.38-4.49 (m, 2H, CCOCn₂); R: 8.44 (dd, J_{2 3}=J$ ₆=4.5, J_{2 5}=J_{3 6}=1.6, 2K, H-2,6); 7.28 (dd, 2H, H-3,5).

Pre C₂O^H24^N2°6 ⁽’³⁸⁸·⁴⁾ vypočítané: 61.85 % C, 6.23 % H, 7.21 % N; nájdené: 61.74 % C, 6,49 % H, 7.10 % N.

Příklad 7

Postupom podlá Příkladu 4, s tým rozdielom, že miesto trietylénglykolu bis(acetoacetátu> a 3-pyridínkarbaldehydu sa použije ekvivalentně množstvo tetraetylglykolu bis(acetoaceté^u' a 2-pyridínkarbaldehydu, sa připraví:

18,20-Dimety1-21-(2-pyridyl)-3,6,9,12,15-pentaoxa-19-azabicyklo /15.3.1./henicosa-l(20), 17-dien-2,16-dion (Id) vo výtažku 23 %, t.t. 257-258 °C (etanol).

^XH-NMR (CDCl-pJ·, ppm): DHP: 2.25 (s, 6H, 18,2O-CH3); 5.26 (s, 1H, 21-CH); 9,39 (s, 1H, NH); PEG; 3.34 (ddd, J-8.2, J=2.2, J^gem= -10.8, 2H, OCH2) ; 3.54-3.90 (m, 10H, OCH₂);

4.06 (ddd, J=8.2, J=1.8, J^se®= -12.5, 2H, C00CH2); 4.21 (ddd, J=4.6, J=2.2, J^sem= -12.5, 2H, COOCH2); R: 7.83 (dt, J_3>4=7.8, J₃ $=1.3, J_{3 6}=0.8, LH, H-3); 7.64 (ddd, J₄ $=7.3, J_{4 6}=1.9, 1H, H-4); 7.13 (ddd, J_{5 β}=4.9, 1H, H-5); 8.47 (ddd, LH, H-6). ’

Pre C₂₂H₂^₂O₇ (432.5) vypočítané: 61.10 % C, 6.53 % H, 6.48 % N; nájdené: 60.90 % C, 6,64 % H, 6.37 % N. ,

Příklad 8

Postupem podlá Příkladu 4, s tým rozdielom, že sa miesto trietylénglykolu bis(acetoacetátu) použije ekvivalentně množstvo tetraetylenglykolu bie(acetoacetátu), sa připraví: 18,2O-Dimetyl-21(3-pyridyl)-3,6,9,12,15-pentaoxa-19-azabicyklo/15.3.1./henicosa-l(20), 17-dien-2,16-dion (le) vo výťažku 30 %, t.t. 258-259 °C (izopropylalkohol).

^XH-NMR (CDClpcf, ppm): DHP: 2.33 (s, 6H, 18,20-CH3); 5.03 (s, 1H, 21-CH); 6.98 (s, 1H, NH); PEG: 3.39 (ddd, J=7,9, J=2.3, J^gem= -11.0, 2H, 0CH2); 3.56-3.86 (m, 10H, OCHp;

4.09 (ddd, J=7.9, J=2.0, J^Bem= -12.2: 2H, C00CH2); 4.21 (ddd, J=4.6, J=2.3, J^Bem= -12.2, 2H, COOCH2); R: 8.63 (dd, J_{2 4}=2.3, J_{2 5}=0.9, 1H, H-2); 7.88 (ddd, J₄ $=7.8, J_4>6=1,7, 1H, H-4); 7.19 (ddd, J$ ₆=4.8, ¹²> H-5Í; 8.36 (dd, 1H, H-6). ’ ’

Pře ^c ₂₂H₂₈N₂O₇ (432.5) vypočítané: 61.10 % C, 6.53 « H, 6.48 % N; nájdené: 61.29 % C, 6.76 % H, 6.35 % N.

Příklad 9

Postupom podlá Příkladu 4, s tým rozdielom, že sa miesto trietylénglykolu bis(acetoacetátu) a 3-pyridinkarbaldehydu použije ekvivalentně množstvo tetraetylenglykolu bisíacetoacetátu) a 4-pyridinkarbaldehydu, sa připraví:

18,20-Dimety1-21-(4-pyridyl)-3,6,9,12,15-pentaoxa-19-azabicyklo/15.3.1-/henicosa-K 20), 17-dien-2,16-dion(If) vo výíažku 27 %, t.t. 209-210 °C (etanol).

^XH-NMR (EMSO-dg.cT, ppm): DHP: 2.27 (s, 6H, 18,20-CH3); 4.84 (s, 1H, 21-CH); 8.88 (s, 1H, NH); PEG: 3.25 (ddd, J= 7.8, J=2.0, J^gem= -11.0, 2H, OCH2); 3-5Ο-3.66 (m, 10H, OCH₂);

3.93 (ddd, J=7.8, J=1.8, J^Bem= -12.3, 2H, C00CH₂); 4.11 (ddd, J=5.1, J=2.0, J^gein= -12.3,

2H, COOCH₂); R; 8.38 (dd, J_{2 3}=J$ ₆=4.4, ^J2 5^=J3 6^=X·⁷’ ^2H> 7·³⁴ (dd, ^2H>

H-3,5). ’ ’ ’ ’

Pre Ο₂₂Η_2&Ν₂Ο₇ (432.5) vypočítané: 61.10 % C, 6.53 % H, 6.48 % N; nájdené: 60.89 % C, 6.39 % H, 6.51 % N. .

CS 269656 Bl

Příklad 10

Postupem podl'a Příkladu 4, s tým rozdielom, že sa miesto trietylglykolu bis(acetoacetátu) použije ekvivalentně množstvo dietylenglykolu bis(acetoacetátu)(II, n=L) , sa připraví: 12,14-Dimety1-15-(3-pyridyl)-3,6,9,-trioxa-13-azabicyklo /9.3.1./trideka-l (14),ll-dien-2,10-dion (li) v 20 %-nom výtažku, t.t. 184-185 °C (etylacetát-n-hexan). ^-NMR (CDCl-pJ, ppm): DHP: 2.43 (s, 6H, 12,14-CH}); 6.08 (s, 1H, 15-CH) ; 7.76 (s, 1H, NH); PEG: 3.60-3.77 (m, 4H, OCHg); 3.97-4.07 (m, 2H, COOCHg); 4.53-4.63 (m, 2H, COGCHg); R: 7.15 (ddd, J. =7.7, J- =4.7, Jr ₂=0.9, 1H, H-5); 7.52 (dddd, J- ,=2.3, J- .=1.7, Jg,CH(15)=0.9, 1H, H-6); 8.34 (ddd, J_{4 2}=0.7, 1H, H-4); 8.36 (m, 1H, H-2).

Pre θΐ8^Η2Ο^Ν2°5 (344.4) vypočítané: 62.78 % C, 5.85 % H, 8.13 % N; nájdené: 62.93 % C, 6.00 % H, 8.22 % N.

Příklad 11 Postupom podlá Příkladu 4, s tým rozdielom, že sa miesto trietylenglykolu bis(acetoacetátu) použije ekvivalentně množstvo poly(etylenglykolu) bis(acetoacetátu), s priemernou molekulovou hmotnosťou 568 sa připraví substancie Ij s priemernou molekulovou hmotnosťou 626, vo výťažku 35 ako žitá voskovitá látka. .

¹H-NMR (CDCl₃,<r, ppm): 2.34-2.37 (s, CH₃); 5.03-5.05 (s, CH); 6.87-6.93 (s, NH); PEG: 3.60-3.71 (m, OCHg); 4.16-4.23 (m, COOCHg); R: 7.14-7.23 (m, H-4,5); 7.67-7.74 (m, H-6); 8.35-8.39 (m, H-2). Signály sa vyskytujú v uvedenom intervale chemického posunu v dosledku nejednotnej dížky použitého poly(etylenglykolu).

Příklad 12

Postupom podTa Příkladu 4, ale záměnou uhličitanu amonného za ekvivalentně množstvo octanu amonného a záměnou trietylenglykolu bis(acetoacetátu) za ekvivalentně množstvo tetraetylglykolu bis(acetoacetátu) sa připraví 18,20-dimetyl-21(3-pyridyl)-3,6,9,12, 15-pentaoxa-19-azabicyklo/15.3.1./henicosa-l(20),17-dien-2,16-dion) v 32 %-nom výťažku, identického podl'a TLC a '’H.NMR spektroskopie s autentickým vzorkom.

Příklad 13

K roztoku 9.54 g (0,03 mol) trietylenglykolu bis(acetoacetátu) v 1700 ml vody, obsahujúcej 24.0 ml 26 %-ného vodného čpavku (0,3 mol) a 6.40 g (0,06 mol) uhličitanu sodného sa za miešania prikvapká behom 6 hodin roztok 3.21 g (0,03 mol) 2-pyridínkarbaldehydu vo vodě (100 ml). Zmes sa Sal-ej mieša pri teplote miestnosti 48 hodin, niekoTkonásobne extrahuje dichlormetánom, spojený extrakt sa premyje vodou, soTankou a suší. Produkt získaný z extraktu postupom podl'a příkladu 4 bol identický podTa TLC a t.t. s autentickým vzorkom Ig.

Deriváty 1,4-dihydropyridinu podTa vynálezu aú účinnými blokátormi vápníkového vstupu a dávajú tak možnost; použitia ako farmák vo farmaceutickou: priemysle. Pretože molekuly uvedených látok v sebe zahrnujú i polyeterický reťazec (crown etery), komplexujú, jak bolo overené, kationty alkalických kovov, kovov alkalických zemin, resp. iné a možno ich teda použit! v týchto oboroch, ktoré tuto vlastnost' využívájú ako napr. v chemickom priemysle (separácia kovových iontov, izotopov, ion selektívne elektrody, ion selektívne transportně membrány).

Claims (6)

1. PREDMET VYNÁLEZU

   1. Nové, farmakologicky účinné deriváty 1,4-dihydropyridínu, obecného vzorca I

   v ktorom R znamená fenylový zbytok substituovaný 2-, 3- alebo 4-nitroskupinou, alebo 2-, 3- alebo 4-pyridylový zbytok a n je celé kladné číslo 1 až 9. *
2. 2. Zposob přípravy nových derivátov 1,4-dihydropyridínu obecného vzorca I, podía bodu 1, vyznačujúci ea tým, že sa 1 až 2 ekvivalenty poly(etylénglykolu) bis (acetoacetátu) obecného vzorca II

   CH₃COCH₂CO₂CH₂(CH₂OCH₂)_nCH₂O₂CCH₂COCH₃ (II) kde n má v bodu 1 uvedený význam, nechájú reagovať pri teplote od 0 °C do 100 °C po dobu až 72 hodin v prostředí vody a/alebo alkoholu alebo eteru s 1 až 4 atomy ’ uhlíka, s aldehydom obecného vzorca III

   R - CH = 0 (III) kde R má v bodu 1 uvedený význam, v. pří tomnosti donoru amoniaku zo skupiny zahrňujúcej amoniak vo voínej forme alebo amonnú sol¹ kyseliny s kyslostou pK 4,5 až 8,0 ako uhličitan alebo octan amonný a Sálej vodný roztok amoniaku spolu s až 5 ekvivalentami soli alkalických kovov, alebo kovov alkalických zemin vyššie definovaných kyselin.
3. 3. Sposob podía bodu 2 vyznačený tým, že sa ako donoru imoniaku užívá vodný roztok amoniaku.
4. 4. Sposob podía bodu 2 vyznačený tým, že sa reakcia prevádza v prostředí voda a/alebo etanol.
5. 5. Sposob podía bodu 2, vyznačený tým, že sa reakcia prevádza pri teplote miestnosti.
6. 6. Sposob podía bodu 2, vyznačující sa tým, že sa při kondenzácii použije 1 ekvivalent příslušného poly(etylenglykolu) bis(acetacetátu) obecného vzorca II, 20 až 40 ekvivalentu donoru amoniaku a 1 ekvivalent kationtu alkalických kovov, alebo kovov alkalických zemin, alebo amonného kationtu, na 1 mol aldehydu obecného vzorce III. ·