CS274214B1

CS274214B1 - Method of /2s,3s/-3-hydroxy-2-/4-methoxyphenyl/-2,3-dihydro-1, 5-benzothiazepine-4/5h/-on production

Info

Publication number: CS274214B1
Application number: CS602288A
Authority: CS
Inventors: Jindrich Ing Belusa; Vera Rndr Hruskova; Zdenek Ing Haas; Zdena Kaminska; Frantisek Rndr Picha; Mojmir Ing Trefulka; Vladimir Ing Wojnar; Zdenek Rndr Studencik
Original assignee: Belusa Jindrich; Hruskova Vera; Haas Zdenek; Zdena Kaminska; Picha Frantisek; Trefulka Mojmir; Wojnar Vladimir; Studencik Zdenek
Priority date: 1988-09-08
Filing date: 1988-09-08
Publication date: 1991-04-11
Also published as: CS602288A1

Description

Vynález se týká způsobu výroby (2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-onu vzorce I

Sloučenina vzorce I je meziproduktem důležitého kardiovaskulárního léčiva diltiazem, který působí jako antihypertensivum a jako antagonista kalcia.

Sloučenina vzorce I se podle známých postupů připravuje intramolekulární cyklizací kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminořenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propionové vzorce III

varem v xylenu. Cyklizací v xylenu vznikají barevné balastní látky, které je nutno z produktu odstranit čištěním na úkor výtěžku, který nepřesahuje 65 % teorie. Relativně nízký výtěžek je nežádoucí zejména proto, že se v tomto stupni pracuje s opticky čistým materiálem .

Sloučenina vzorce III se připravuje optickou resolucí racemické kyseliny (-)-threo-2-hydroxy-3-(2-aminofenylthio)-3-(4-methoxyfenyl)propionové. Optická resoluce se provádí účinkem vhodné opticky aktivní báze jako je například R(+)-l-fenylethylamin, (-)-l-efedrin nebo L-lysin. Ve všech případech tvoří opticky aktivní báze soli s oběma antipody racemické kyseliny, které se dělí na základě rozdílné rozpustnosti v použitém rozpouštědle. Sloučenina vzorce III se získá z příslušné soli účinkem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý hydrochlorid opticky aktivní báze přechází do odpadní vody. Vymytí hydrochloridu opticky aktivní báze z filtračního koláče sloučeniny III je zdlouhavé a vyžaduje neúměrně velké množství deionizované vody. Izolace opticky aktivní báze z odpadní vody je pracná a náročná na další technologické operace.

Výše uvedené nevýhody odstraňuje způsob výroby (2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-onu podle vynálezu, vyznačující se tím, že sůl kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propionové s L-lysinem reaguje ve směsi vody a organického rozpouštědla, například toluenu nebo xylenu, účelně toluenu za přítomnosti minerální kyseliny, účelně kyseliny chlorovodíkové po dobu 5 až 20 hodin, v průběhu reakce se z reakční směsi azeotropně oddestilovává voda, po skončení reakce se krystalická hmota separuje a (2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-l, 5-benzothiazepin-4(5H)-on se oddělí od L-lysin-hydrochloridu extrakcí do organického rozpouštědla, například do chloroformu nebo dichlormethanu nebo 1,2-dichlorethanu nebo acetonu a z tohoto rozpouštědla se izoluje jako krystalická látka. Množství vody a toluenu nebo xylenu pro reakci lysinové soli kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propionové je 0,5 až 3 ml, nejlépe 1 až 2 ml vody na I g lysinové soli a 1 až 6 ml, nejlépe 3 ml toluenu nebo xylenu na 1 g lysinové soli. Množství kyseliny chlorovodíkové je určeno hodnotou pH vodné fáze, která je 2,5 až 5, nejlépe 3,4 až 3,5.

K oddělení (2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl) -2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4-(5H)CS 274 214 Bl

-onu od L-lysin-hydrochloridu se použije 10 až 25 ml, účelně 16 až 18 ml organického rozpouštědla, například chloroformu nebo dichlormethanu nebo 1,2-dichlorethanu nebo acetonu.

Výhodou způsobu výroby (2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-onu podle vynálezu je, že odstraňuje operace (odstřeďování, promývání, sušení) spojené s izolací meziproduktu, umožňuje použít jako výchozí materiál lysinovou sůl kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propionové, získanou optickou resolucí racemické kyseliny ve formě odstředěného a nesušeného koláče.

Další výhodou tohoto způsobu je, že jednoduchým postupem bez nároků na zpracování odpadů se získá veškerý L-lysin původně obsažený v lysinové soli organické kyseliny a ve formě hydrochloridu se vrací do technologického procesu.

Příklad 1

Oo kotle se předloží 220 1 vody, přidá se 62,4 kg lysinové soli kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)-propionové. Směs se vyhřeje na 60 °C, přidá se 200 1 toluenu a 12,5 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Azeotropní destilací se odstraní voda a pokračuje se v zahřívání ještě 7 hodin. Z reakční směsi se oddestiluje 80 až 90 1 toluenu, destilační zbytek se ochladí na 65 až 60 °C, přidá se 90 1 ethanolu a za míchání se směs vyhřeje k varu a potom se ochladí na 30 až 25 °C. Vyloučená krystalická hmota se odfiltruje a promyje 30 1 ethanolu. Filtrační koláč se přenese do 690 1 chloroformu a refluxuje se 1 hodinu. Pomoci tlakové nuče se odfiltruje L-lysin-hydrochlorid. Z filtrátu se oddestiluje 520 1 chloroformu. Destilační zbytek se chladí na 20 až 15 °C. Vyloučený (2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-on se odfiltruje a vysuší.

Výtěžek je 33 až 34 kg.

Obsah min. 98 % (podle kapalinové chromatografie s vysokým rozlišením).

Měrná otáěivost [ X ]= +66 °C (c = 0,5 chloroform).

Příklad 2

Do kotle se předloží 300 1 vody a nesušený filtrační koláč lysinové soli kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propionové z optické resoluce racemické kyseliny, který obsahuje průměrně 62,4 kg účinné látky a 120 kg methanolu. Oddestiluje se 200 kg destilátu o složení 120 kg methanolu a 80 kg vody. K destilačnímu zbytku se přidá 200 1 toluenu a 12,5 1 konc. kyseliny chlorovodíkové. Dále se postupuje podle příkladu 1. Výtěžek produktu je 33 až 34 kg.

Claims

1. Způsob výroby (2S,3S)-3-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-2,3-dihydro-l,5-benzothiazepin-4(5H)-onu vzorce I, (I)

3 CS 274 214 Bl vyznačující se tím, že sůl kyseliny (2S,3S)-3-(2-aminofenylthio)-2-hydroxy-3-(4-methoxyfenyl)propionové s L-lysinem vzorce II reaguje ve směsi vody a organického rozpouštědla, například toluenu nebo xylenu, účelně toluenu za přítomnosti minerální kyseliny, účelně kyseliny chlorovodíkové po dobu 5 až 20 hodin, v průběhu reakce se z reakční směsi azeotropně oddestilovává voda, po skončení reakce se krystalická hmota separuje a sloučenina vzorce I se oddělí od L-lysin-hydrochloridu extrakcí do organického rozpouštědla, například do chloroformu nebo dichlormethanu nebo 1,2-dichlorethanu nebo acetonu a z tohoto rozpouštědla se izoluje sloučenina vzorce I jako krystalická látka.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že množství vody a toluenu nebo xylenu pro reakci lysinové soli vzorce II je 0,5 až 3 ml, účelně 1 až 2 ml vody na 1 g lysinové soli vzorce II a 1 až 6 ml, účelně 3 ml toluenu nebo xylenu na 1 g lysinové soli vzorce II.

3. Způsob podle bodů 1 a 2, vyznačující se tím, že množství kyseliny chlorovodíkové je určeno hodnotou pH vodné fáze, která je 2,5 až 5, účelně 3,4 až 3,5.

4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že k oddělení sloučeniny vzorce I od L-lysin-hydrochloridu se použije 10 až 25 ml, účelně 16 až 18 ml organického rozpouštědla, například chloroformu, dichlormethanu, 1,2-dichlorethanu nebo acetonu.