CS276067B6

CS276067B6 - Hydrogel proeteglendinů řady E

Info

Publication number: CS276067B6
Application number: CS902773A
Authority: CS
Inventors: Milos Mudr Kravciv; Zdenek Rndr Phmr Vltavsky; Tadeas Rndr Csc Greichmann; Jaroslav Doc Ing Csc Palecek; Vladimir Ing Novak; Michal Ing Mairych; Jiri Akademik Mostecky
Original assignee: Vysoka Skola Chem Tech
Priority date: 1990-06-05
Filing date: 1990-06-05
Publication date: 1992-03-18
Also published as: CS277390A3

Abstract

.Hydrogel proetaglandlnů řady E zvláště pro lokální použiti a obsahem hydroxyalkanů a esterů polykarboxylových sloučenin obsahuje 1.10“ až „2 1,10 % hmot, proetaglandlnů řady E obecného vzorce I, kde A znáči CH»CH nebo CHgCHg skupinu, R znáči n-pentyl-,/3-chlorfenoxy/methyl-, nebo /3-trifluormethylfenoxy/methyl skupinu, R1 značí vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě přerušená jedním atomem kyslíku, 0,3 až 3 % hmot. baaicky reagujících složek, 0,05 ež 5 % hmot."gelotvorné složky na basi polymernich sloučenin allylsacharoay a akrylové kyseliny, 0,2 až 5 % hmot. stabilizační přísady na basi orthoesterů kyselin nebo esterů polykarboxylových kyselin nebo jejich smšsl, 10 až 60 % hmot. hydroxy- a polyhydroxyalkánů popřípadě z části ve formě jejich esterů, přičemž tyto látky do 100 % hmot. Jaou doplněny eterilní vodou pro injekce. Hydro l obvykle obeahuje dále 0,05 až 0,5 % hmot. ueslnfekčni látky. Hydrogel je vhodný při léčbě všech typů vředů, hlubokých exhoriací, popálenin, hematonů a dalších případů, kdy je třeba zvýšit lokální prokrveni pokožky, podkoži a sliznic.

Description

Vynález se týká farmaceuticky účinného stabilizovaného hydrogelu prostaglandinu řady E obecného vzorce I, kde A znáči CH«CH nebo CH₂CH₂ skupinu

R znač! n-pentyl-, nebo /3-chlorfenoxy/methyl- nebo /3-trifluormethylfenoxy/methyl skupinu

R^ znáči vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku k lokální léčbě.

Známá biologická aktivita prostaglandinů řady E zahrnuje účinky hypotenaivní, vasodilatační, bronchodilateční, inhibici sekrese žaludečních šťáv, inhibici agregace krevních destiček, cytoprotsktivni a uterotonické, kde našly prozatím největšího klinického použití při indukci porodu a jako abortive (D.S.Bindra, R.Bindra v knize: Proetaglandin Synthesis, Academie Press, Inc.New York, 1977» Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Reeearch, Vol. 14: Chemistry of the Proetaglandins and Leukotrienea (Ed. O.E.Pike, D.R. Morton) Raven Prese, New York 1965; Prostaglandins in Clinical Practice (Ed. W.D.Watkins, M.B. Peterson, 3.R. Fletcher), Raven Press, New York 1989). V patentních spisech je chráněno i jejich použiti do opalovacích krémů a emulsí /Eur. Pat. Appl. O 302 147 Al/ a gelů pro lokální léčení vředů a různých teematomů /DOS DE 37 04 825 Al/.

Základní účinná látka prostaglandin řady E obecného vzorce X zvyšuje prokrveni pokožky a podkoží, a tím i výživy tkáni následujícím mechanisme·: umělá vyvoláni časné fáze akutního zánětu má za náeledek dilataci arteriol a prokapilárních sfinkterů, dochází k dlouhodobé vasodilataci arteriol a venul zvýšené permeability, hromadění leukocytů a souČasnáho zvýšení prokrveni kostního svalu v místě aplikace /viz. Karim, S.S.M., a spal. Cardiovasc. Res. 5, 525 /1971/, Ouatig, G.3.,a spol. Progr. cardiovasc. Dig. 21, 405 /1979/; Nielson, P.E., a epol.: Scand. 3.din.Lab.Invest. 36 , 633 /1976/; Ferreira, 5.H., a spol.: Prostaglandins 15, 706 /1978/. Zvýšené prokrveni, které způsobuje zvýšené záeobení tkáně kyslíkem, zvýšenou výživu v dané oblaeti, rychlejší odplavováni katabolických produktů má déle za náeledek zvýšení obrsnyechopnosti organismu v míatě aplikace.

Nevýhodou přípravků je nestabilita účinné složky a nutnost přípravy vždy před použitím. Široké klinická využívání prostaglandinů řady E je značně omezeno jejich malou etáloetí. Při teplotě místnosti ββ reletivně rychle mění a ztrácí tak svoji původní činnost. Přítomnost kyselin nebo basí tento rozklad podstatně urychluje. Mimoto, farmaceutická přípravky obsahující vodu nebo hydrolytické sloučeniny ztrácejí ve většině případů během 24 hodin podetatnou část aktivity. Dobré stabilita tohoto typu prostaglandinů při -20 °C u substanci tak i některých roztoků je z praktického hlediska pro běžný provoz nepřijatelná. Rovněž tak roztoky prostaglandinů řady E v bezvodém alkoholu ee muei skladovat při nízké teplotě /U.S.Pat. No 3 749 800/, což rovněž představuje značnou překážku k jejich širokému využiti v klinické praxi. . .

V nedávné době bylo popeáno několik látek, které podstatným způsobem stabilizují prostaglandiny řady E jako například triethylcitrát /U.S.Pat. No 4 211 793/, hydroxylované deriváty mastných kyselin /U.S.Pat. No 4 431 833/, polyhydroxysilany /Eur. Pat.Appl. No 0 249 194 A 2/, glyceroltriacetát /Eur.Pat.Appl. No 0 183 237 A 2/, terc.-butanol/freony 115 nebo 114 /Ce.pat. No 191 244/, nebo acetaly aldehydů /Eur. Pat. Appl. No. 0 063 367 Al/. U těchto látek bylo prokázáno, že zlepšují stabilitu prostaglandinů řady E i v některých lékových formách.

Vyhovujici stabilitu farmakologicky účinné látky zajišťuje hydrogel proetaglandinů řady E podle vynálezu, který obsahuje 1.10⁴ až 1.10“² % hmot, prostaglandinu řady E obecného vzorce I

kde A značí CH-CH nebo CH₂CH₂ skupinu,

R značí n-pentyl, nebo /3-chlorfenoxy/methyl- nebo /3-trifluormethylfenoxy/methyl skupinu,

R^ značí vodík nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, 0,3 až 3 % hmot, basicky reagujících složek, 0,5 až 5 % hmot, gelotvorné složky na basi polymerních sloučenin allylsacharosy a akrylové kyseliny, například carbooxymethylenový derivát, Carbamer, Carbopol, 0,2 až 5 % hmot, stabilizační přísady na bázi ortho esterů kyselin nebo esterů polykarboxylových kyselin nebo Jejich směsi, 10 až 80 % hmot, hydroxy- a polyhydroxyalkánů pro připadá z části ve formě jejich esterů a zbytek do 100 % hmot. Je tvořen vodou pro injekce. Výsledné pH hydrogelu podle vynálezu má hodnotu 6,5 až 7,5 s výhodou 6,9 až 7,1. Z hlediska mikrobielní stability lze gel stabilizovat přídavkem 0,05 až 0,5 % hmot, desinfekčních látek.

Při výrobě gelu se jako basicky reagující složky s výhodou používají aminoalkoholy jako triethanolamin, tris./hydroxymethyl/-methylamin, bis-l,4-/2-hydroxyethyl/-l,4-piperazin nebo l-/2-hydroxyethyl/-l,4-piperazin. Sako stabilizační přísady se osvědčily ortoestery kyselin, zvláště o-triethylacetát, o-tetraethylkarbonát, a dále estery polykarboxylových kyselin Jako citran ethylnatý, Jablečnan ethylnatý, vinan ethylnatý a další. Z hydroxyalkanů představuji významné zástupce ethanol, propanol, isopropylalkohol a z polyhydroxy sloučenin se zvláětě osvědčil glycerol a jeho estery s kyselinou octovou (triacetin), máselnou (tributirin) nebo propylenglykol. Pro případné použití látek e der sinfekčními účinky byly s velmi dobrými výsledky testovány estery kyeeliny p-hydroxybenzoové, a to methylester nebo propylester nebo Jejich směsi.

Při výrobě hydrogelů podle vynálezu se postupuje tak, že se v homogenisačním zařízení při teplotě místnosti postupně přidávají gelotvorné složky do části hydroxyalkanů, polyhydroxyalkánů a vody. Oo vytvořeného hydrogelu se potom pozvolna přidá roztok žádaného množství účinné substance obecného vzorce X, etabilizaSní přísady, případně desinfekčního činidla v hydroxyalkanů. K této směsi se potom pozvolna přidá roztok zbytku polyhydroxyalkanu, basicky reagující složky a vody v takovém množství, aby konečné pH farmaceuticky účinného hydrogelu mělo hodnotu 6,5 až 7,5.

Lokální aplikace hydrogelu podle vynálezu umožňuje přímý vstup účinné látky prostaglandinu řady E do cévního řečiště v oblasti, kde potřebujeme jeho účinek, a to v koncentracích, kterých není možné dosáhnout při intravenosním (i.v.) podání ani při kontinuální infusi. Lokální způsobu podání obchází možnost inaktivace prostaglandinu řady E v plicní tkáni, kde Je po intravenosním podáni po jednom průchodu inaktivována cca 90 % prostaglandinu, takže z celkově podané dávky po jednom průchodu plícemi je k dispozici Jen cca 10 % původní dávky, a to Ještě rozptýlené v celkovém objemu krve. Mimoto nelze do organismu dávkovat neúměrně vysoké Jednorázové dávky, aniž by došlo k řadě vedlejších nežádoucích účinků, jako průjmy, bolesti hlavy, potíže zažívacího traktu, zvracení, nechutenství, hypotenze a flebitida v místě aplikace.

Farmaceuticky účinný hydrogel podle vynálezu se aplikuje 1 až 4krát denně ve slabé vrstvě. Hydrogel je zvláště výhodný při léčení všech typů vředů, hlubokých exkoriaci, po

CS 276067 86 pálenin, hematomů a dalších případů, kdy je potřebné zvýšit lokální prokrveni pokožky, podkoži, sliznic a přilehlých tkání, například při hojení kožních štěpů.

Výhody hydrogelu podle vynálezu při aplikaci představuje: snadná manipulace a nanášení, zabraňuje kontaminaci postiženého místa bakteriální florou, zabraňuje hnisání a tim že je dokonale průhledný, umožňuje sledovat postup hojeni, lokálně nedráždí ošetřená místa. Farmaceuticky účinný hydrogel si uchovává biologickou aktivitu podle podmínek skladováni 1 až 3 roky. Další výhodou je jeho snadná příprava ze snadno dostupných substancí a přídavných látek.

Příklady formulace farmaceuticky účinného stabilizovaného hydrogelu prostaglandinů řady E jsou uvedeny v následujících příkladech provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Přiklad 1

Do homogenisátoru bylo předloženo 50 hmot, dílů glycerolu, 7 hmot, dílů ethanolu, 7 hmot, dílů vody pro injekce a za sterilních podmínek při teplotě 18 až 22 °C bylo při. dáno 0,5 hmot, dílů gelotvorné složky (Carbepol 940). Po dokonalóm zhomogenizování směsi (cca 2 až 6 hodin) bylo v roztoku 1 hmot, dílu ethanolu přidáno 1.10 hmot, dílů prostaglandinu E₂, 0,8 hmot, dílu o-tristhylacetátu. Nakonec byla přidána směs 25 hmot, dílů glycerolu, 0,7 hmct. dílů tristhanolamlnu, 0,1 hmot, dílu methylparabenu a zbytek do 100 hmot, dílů byla voda pro injekce. Po dokonalém zhomogenisování směsi byl získán farmaceu-

ticky účinný stabilizovaný hydrogel s pH hodnotou 6,95.
Příklad 2 Bylo postupováno jako v přikladl	u 1, složení hydrogelu
Prostaglandin E₂isopropylalkohol Carbopol 940 triathanolaminu glyceroltriacetát o-triethylacetát glycerol propylanglykol methylpareben zbytek do 100 hmot, dílů je voda	pro	1.10³ hmot, dílů 10,0 hmot, dílů 0,5 hmot, dílů 0,7 hmot, dílů 2,5 hmot, dílů 1,0 hmot, dílů 60 hmot, dílů 5,0 hmot, dílů 0,1 hmot, dílů injekce.
Příklad 3 Prostaglandin E^ glycerol glyceroltriacetát propylenglykol o-triethylacetát tristhylcitrát triethanolamin ethanol Carbopol 940 zbytek do 100 hmot, dílů je voda	pro	2.10 ^J hmot, dilů 45,0 hmot, dílů 1,5 hmot, dílů 2,5 hmot, dilů 2,0 hmot, dílů 3,5 hmot, dílů 0,6 hmot, dílů 15,0 hmot, dílů 0,7 hmot, dílů injekce.
Příklad 4 Prostaglandin obecného vzorce I, *	kde	R /3-chlorfenoxy/methyl-.
A-CH-CH skupina a R = OH propylenglykol pentaerytritol glycerol Carbopol 934 isopropylalkohol tristhylcitrát o-tatraethylkarbonát tria-/hydroxymethyl/methylamin		2,5.10”³ hmot, dílů 1,5 hmot, dílů 3,5 hmot, dílů 55,0 hmot, dílů 1,0 hmot, dílů 10,0 hmot, dilů 1,0 hmot, dílů 0,5 hmot, dílů 0,6 hmot, dílů

CS 276057 B6 propylparaben zbytek do 100 hmot. dílů je voda pro injekce. Přiklad 5 Prostaglandin E₂Carbopol 940 triethanolamin propylenglykol ethanol o-tristhylacstát zbytek do 100 hmot, dílů je voda pro injekce.

0,1 hmot, dild

1.10³ hmot, dílů 0,8 hmot, dílů 0,8 hmot, dílů 10,0 hmot, díla 10,0 hmot, díla 0,2 hmot, díla

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Hydrogel proataglandina řady E zvláště pro lokální použití s obsahem hydroxyalkana a esterů polykarboxylových sloučenin, vyznačený tím, že obsahuje 1.10 až 1.10 % hmot, proataglandina řady E obecného vzorce I

kde A značí CH-CH nebo CH₂CH₂ skupinu,

R značí n-pentyl-, /3-chlorfenoxy/methyl-, nebo /3-trifluormethylfenoxy/mathyl skupinu, r| značí vodík a nebo alkyl obsahující 1 až 4 atomy uhlíku popřípadě přerušené jedním atomem kyslíku, 0,3 až 3 % hmot, basicky reagujících složek, 0,5 sž 5 % hmot, gelotvorné složky na basi polymerních sloučenin allylsacharosy a akrylové kyseliny, 0,2 až 5 % hmot, stabilizační přísady na basi orthoesterů kyselin nebo estera polykarboxylových kyselin nebo jejich smšsi, 10 až 80 % hmot, hydroxy- a polyhydroxyslkánů popřípadě z části ve formě jejich estera, přičemž jsou tyto látky do 100 % hmot, doplněny sterilní vodou pro injekce.
2·. Hydrogel podle bodu 1, vyznačený tím, že obsahuje 0,05.až 0,5 % hmot, desinfekčních látek.
3. Hydrogel podle bodč 1 až 2, vyznačený tím, že obsahuje 1.10”³ až 5.10³ % hmot, prostaglandinu E₂ obecného vzorce I, kde A je CH-CH, R^ je H,a R je n-pentyl.
4. Hydrogel podle bodá 1 a 2, vyznačený tím, že obsahuje 5.10^-4 až 5.10^-3 % hmot, prostaglandinu E^ obecného vzorce I, kde A je CH₂CH₂, R je n-pentyl a R* je H,
5. Hydrogel podle bodá 1 a 2, vyznačený tím, že obsahuje 1.10“³ až 5,10~³ % hmot.

methylesteru prostaglandinu E₂ obecného vzorce I, kde A je CH-CH, R je n-pentyl, R^ je CH₃.
6. Hydrogel podle bodá 1 až 5, vyznačený tím, že obsahuje jako basicky reagující složky aminosloučeniny rozpustné v hydrogelu jako například triethanolaain, tris-/hydroxymethy/ methyleain, l,4-/2-hydroxyethyl/-l₍4-piperazin.
7, Hydrogel podle bodů 1 až 6, vyznačený tím, že se jako gelotvorná složka použije Carboxypolymethylanový derivát v množství 0,5 až 0,9 % hmot.
8. Hydrogel podle bodů 1 až 7, vyznačený tím, že použité hydroxyalkány obsahují 2 až

4 atomy uhlíku, například ethanol, 2-propanol.
9. Hydrogel podle bodů 1 až 8, vyznačený tím, že se Jako polyhydroxyalkany použijí sloučeniny s obsahem 3 až 4 atomů uhlíku a 2 až 4 hydroxylovými skupinami, například glycerol nebo propylenglykol.
10, Hydrogel podle bodů 1 až 9, vyznačený tím, že se jako estery polyhydroxyalkanů použiji estery nižších mastných kyselin obsahujících 2 až 4 atomy uhlíku jako například glyceroltriacetát nebo glycaroltributyrát.
11. Hydrogel podle bodů 1 až 10, vyznačený tím, že ee jako esterů polykarboxylových kyselin použijí alkyleetery s počtem uhlíků 2 až 4, například od kyseliny citrónové, jablečné nebo vinné. '
12. Hydrogel podle bodů 1 až 11, vyznačený tím, že se jako desinfekční látky použijí estery kyseliny p-hydroxybenzoové například methylester, propylester nebo Jejich směsíi