KR100413202B1 - 경피흡수제제 - Google Patents

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Abstract

본발명은 약효성분으로서 PGI2유도체 및 지방산류를 함유하여 PGI2유도체의 피부투과성이 높은 경피흡수제제, 특히 5,6,7-트리놀-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2유도체 및 탄소수 6∼24로 구성되는 지방산. 그 염 또는 에스테르류 또는 그것들의 2종 이상을 함유하는 피부투과성이 높은 경피흡수제를 제공한다. 이 경피흡수제제는 약효의 지속화 및 부작용의 경감의 가능성을 제시하며, 국소 및 전신작용을 목적으로 한 약제로서, 다양한 질병치료에 사용이 기대된다.

Description

경피흡수제제
PG는 생체내의 각종 장기나 체액중에 넘게 분포하며 미량으로 강력한 생리활성을 나타내기 때문에 여러 방면에서 주목받고 있는 약물로서, PG류중에서도 PGI2는 강력한 혈소판응집억제작용 및 혈관확장작용을 나타내어 각종 질병의 치료약으로서의 가능성이 기대되고 있다.
그러나 이 PGI2를 함유하는 PG류는 화학적으로 매우 불안정하기 때문에, 유효한 투여방법도 정맥내 투여 등 한정적이다. 그래서 안정한 유도체의 개발 또는 새로운 투여경로 및 투여형태의 가능성에 관한 연구가 진행되고 있다.
많은 약물에 대하여 경피흡수제제에 관한 연구가 이루어지며, 특히 수용성 약물의 피부투과성을 높이는 피부투과성 촉진제를 개발하려는 연구는 지방산류, 테르펜류 등을 중심으로 실시되고 있다(J.Pharm. Pharmacol., 39, 535(1987),J.Pharm. Sci., 80, 39(1991), Drug Des. Delivery. 1, 245(1987), Drug Des. Delivery, 6, 229(1990), Drug Delivery system, 6, 5(1991), 특개평 3-261721, 특개평 2-3613, 특개소 60-36423, 일본특허PCT 평2-503672, 일본특허PCT 소63-502108).
한편 PGI2등의 PG류의 경피흡수제제에 관한 연구도 광범위하게 이루어지고 있다(특개소58-124778, 특개평4-22808, 특개평4-138187, 특개평4-243827, 특개평4-164034, 특개소63-211241, 특개평4-312520, 일본특허PCT 6-509346).
그러나 상기 PGI2유도체를 함유하고 있는 경피흡수제는 반드시 만족할만한 피부투과성을 보유하고 있지 않는다는 문제가 있다.
본 발명은 프로스타글란딘(이하 'PG'로 칭함)I2유도체를 유효성분으로 함유한 경피흡수제제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는 피부투과촉진제로서 지방산 또는 그 유도체에 의해 PGI2유도체를 첨가하여 PGI2의 피부투과성을 향상시키기 위한 경피흡수제제에 관한 것이다.
본 발명은 약효성분으로서 PGI2유도체 및 지방산류를 함유하여 PGI2유도체의 피부투과성이 높은 경피흡수제제, 특히 5,6,7-트리놀-4,8-인터-m-페닐렌 PGI2유도체 및 탄소수 6∼24로 구성되는 지방산, 그 염 또는 에스테르류 또는 그것들의 2종 이상을 함유하는 피부투과성이 높은 경피흡수제를 제공한다.
본 발명자는 상기 문제를 해결하기 위해서 예의검토를 거듭한 결과, 피부투과 촉진을 위한 기제성분 및 약제를 선발함으로써 PGI2유도체의 피부투과성이 높은 경피흡수제제를 발견하여 본발명을 완성하였다.
즉 본 발명은 약효성분으로서 PGI2유도체 및 지방산류를 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제에 관한 것이다.
본 발명에 사용되는 PGI2유도체로서는 안정성이 우수하며 혈소판응집억제작용 및 혈관확장작용을 보유한 것을 선택한다. 예를 들어 특개소 58-124778호에 기재되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있는 일반식(Ⅰ)
(식중 R1은 약학적으로 허용되는 양이온, 수소 또는 탄소수 1∼12의 직쇄알킬기를 나타내고; R2는 수소, 탄소수 2∼10의 아실기 또는 탄소수 7∼18의 아로일기; R3는 수소, 탄소수 2∼10의 아실기 또는 탄소수 7∼18의 아로일기; R4는 수소, 메틸기 또는 에틸기; n은 0 또는 1∼4의 정수, R5는 탄소수 1∼5의 직쇄알킬을 나타내며, A는
i ) -CH2-CH2- 또는 ii) 트랜스-CH=CH-
를 표시하고, X는
i ) -CH2-CH2-또는 ii) 트랜스-CH=CH-
를 표시한다)로 표시되는 화합물, 그 염 또는 에스테르류를 본 발명에서 사용할 수 있다.
PGI2의 바람직한 예로서 (±)-(1R*, 2R*, 3aS*, 8bS*)-2,3,3a,8b-테트라히드로-2-히드록시-1-[(E)-(3S*)-3-히드록시-4-메틸-1-옥텐-6-이닐]-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부티르산(이하 '베라프로스트'로 칭함), 그 염 및 에스테르류를 들 수 있다.
약효성분의 농도는 치료효과가 있는 농도에서는 한정되지 않으며, 예를 들어 0.00005∼0.1%, 바람직하게는 0.0001∼0.05일 수 있다.
피부투과촉진제로서 사용될 수 있는 지방산류, 그의 염 및 에스테르류의 예에는 탄소수 6∼24의 지방산, 그 염 또는 에스테르류, 예를 들어 카프론산, 카프릴산, 카프린산, 라우린산, 미리스트산, 팔미틴산, 이소팔미틴산, 스테아린산, 이소스테아린산, 아라킨산, 베헨산, 리그노세르산, 미리스톨레산, 팔미톨레인산, 올레인산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산, 에루카산, 도코사헥사엔산 및 테트라코센산, 그 염 및 에스테르류와 그것들 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다. 바람직하게는 카프릴산, 카프린산, 라우린산, 미리스틴산, 팔미틴산 및 스테아린산 등의 탄소수 8∼18의 포화지방산; 팔미톨레인산, 올레인산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산, 에루카산 및 도코사헥사엔산 등의 탄소수 16∼22의 불포화지방산; 그 염 및 에스테르류와 이것들 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다. 특히 바람직한 예에는 카프린산, 라우린산, 미리스틴산 등의 탄소수 10∼14의 포화지방산; 올레인산, 리놀레산 등의 탄소수 18의 불포화지방산; 그 염 및 에스테르류와 이것들 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다. 경피투과촉진제의 배합량은 예를 들어 제제 전량의 0.01∼10%의 범위에서사용된다. 바람직하게 배합량은 1∼5%이고, 더욱 바람직하게 1∼3%이다.
기제로서는 경피흡수제제에 사용되는 기제이면 좋고, 예를 들어 실리콘오일, 백색바셀린, 플라스티베이스, 유동파리핀, 알코올계 기제, 글리콜계 기제, 감압성실리콘점착제, 실리콘고무, 스티렌-이소부티렌-스티렌블록공중합체고무, 폴리이소프렌고무, 폴리이소부티렌고무, 스티렌-부타디엔고무, 부틸고무, 천연고무, 폴리비닐알킬에테르, 폴리(메타)아크릴레이트, 폴리우레탄, 폴리아미드, 에틸렌-비닐아세테이트공중합체, 알킬아크릴레이트-아크릴산공중합체 및 히드록시프로필셀룰로오스 또는 이것들의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다. 이들 중에서 바람직하게 실리콘오일, 감압성 실리콘점착제, 실리콘고무, 천연고무, 폴리(메타)아크릴산계 점착제 또는 이것들의 2종 이상의 혼합물을 들 수 있다.
본 발명의 제제에는 필요에 따라서 방부제, 점착부여제, 가용화제, 흡수촉진조제 및 안정화제 등의 사용가능한 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 제제는 경피투여 가능한 형태, 예를 들어 연고제, 외용액제, 테이프제 등으로 종래의 공정을 거쳐 가공할 수 있다.
본 발명의 제제는 제제적으로 안정하고, 지속성이 있는 제제이다. 팔, 가슴 등에 도포 또는 점착하여 하루에 1회 내지 수회 또는 일주일에 1회 내지 수회 교환함으로써, 투여가 쉽고 안정성이 높은 안정된 약효를 얻을 수 있다.
본 발명의 제제는 국소 및 전신작용을 목적으로 하며, 위궤양, 십이지장궤양 등에 대한 항궤양제; 욕창, 열상성 궤양, 혈관장애성 궤양, 당뇨증성 궤양, 말초순환장애에 따른 궤양, 또는 치질 등에 대한 창상치료제; 뇌경색, 말초순환장애, 심근경색, 또는 협심증 등에 대한 항혈전제; 당뇨증성 신경증 치료제; 동맥경화증에 대한 약제; 과지방혈증에 대한 약제; 간질환치료제; 또는 악성종양전이억제제 등으로 사용된다.
이하에 배합예를 들어서 본 발명을 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것들에 한정되는 것은 아니다.
상기 액제는 베라프로스트나트륨염 0.5g을 1.5g 또는 2.5g의 각각의 지방산에 용해한 것을 500g의 실리콘오일에 균일하게 혼합하여 배합하였다.
상기 연고제는 베라프로스트나트륨염 0.5g을 2.5g의 카프린산에 용해한 것을 50g의 유동파라핀에 혼합하고, 최후에 가열한 450g의 백색바셀린과 균일하게 혼합하고 냉각하여 배합하였다.
상기 테이프제는 베라프로스트나트륨염 0.5g을 2.5g의 올레인산에 용해한 것을 적량의 용제에 혼합한다. 최후에 250g의 점착성 기제와 혼합하고, 용제에 의해 점도를 조정한다. 본 혼합액을 PET필름 위에 캐스팅한 후, 바람으로 건조하여 배합한다.
상기 액은 베라프로스트나트륨염 0.5g을 소량의 에탄올에 용해하고, 50g의 실리콘오일과 균일하게 혼합한다. 최후에 에탄올을 감압하에서 증발시켜 배합하였다.
상기 연고제는 베라프로스트나트륨염 0.5g을 소량의 에탄올에 용해한 것을 50g의 유동파라핀에 혼합하고, 최후에 가온한 450g의 백색바셀린과 균일하게 혼합하여 냉각배합하였다.
상기 테이프제는 베라프로스트나트류염 0.5g을 소량의 에탄올에 용해하고, 250g의 헵탄에 혼합한다. 최후에 250g의 점착성 실리콘기제와 혼합한다. 본 혼합물을 PET필름 위에 캐스팅한 후 바람으로 건조하여 배합하였다.
실시예1 : 헤어레스 마우스(hairless mouse) 등부분 피부를 사용한 베라프로스트나트륨염의 생체 외에서(in vitro)의 피부투과시험
베라프로스트나트륨의 경피흡수촉진효과를 확인하기 위해서, 피부투과시험을 실시하였다.
적출한 헤어레스 마우스 등부분 피부를 Loveday형 확산셀에 장착하고, 배합예1∼11 및 비교예1의 각 처방을 피부상부에 도포하였다. 리셉터상(receptor phase)으로서 생리식염수를 사용하여 25℃에서 피부투과시험을 실시하였다. 그 결과를 표1에 표시한다.
시험결과로부터 배합예 1∼11의 처방은 비교예1의 촉진제 무첨가의 계에 비해서 높은 피부투과성을 나타내므로, 지방산에 의해 그 피부투과촉진효과가 다른 것이 판명되었다.
표 1 : 헤어레스 마우스 등부분 피부에 의한 베라프로스트의 시험관내 피부투과속도
실시예2 : 랫트(rat)를 사용한 베라프로스트나트륨염의 생체 내에서(in vivo)의 경피흡수시험
시험관내에서 베라프로스트나트륨염의 피부로부터의 혈액순환계의 이행성을 평가하기 위해서, 랫트를 사용한 경피흡수시험을 실시하여 경피흡수촉진제의 유효성을 확인하였다.
각 랫트의 등부분 피부의 털을 제거하고, 배합예 17∼19 또는 비교예3의 처방에 따른 1cm×1cm의 테이프제를 첩부하였다. 테이프제를 붙인 후, 경시적으로 꼬리 정맥으로부터 채혈하여 혈액중 약물농도를 측정하였다.
표2의 시험결과에서 보여지듯이, 비교예3의 경우 혈액중에 거의 약물이 검출되지 않는 것에 반하여, 배합예 17∼19는 현저하게 높은 혈중농도를 나타내어 흡수의 지속화도 확인되었다.
표 2 : 베라프로스트나트륨염함유 실리콘테이프제 첩부후 랫트의 혈중 약물농도
*1 : 평균값±표준오차(n=5)
실시예3 라우린산나트륨 유발성 토끼말초동맥폐색모델에 대한 베라프로스트나트륨염의 치료효과
본 발명의 생체 내 약리적 효과성을 확인하기 위해서 라우린산 유발성 토끼말초동맥폐색모델을 사용하여 촉진제의 유효성을 평가하였다.
각각의 수놈 일본백색 집토끼(2.5∼3.0kg)를 사용하여 양쪽 귀를 동물가위로 털을 제거하였다. 5mg의 라우린산나트륨(pH 4.7, 10mM등장인산완충액)을 각 토끼의 우측 귀뒤의 귀동맥에 주입하여 말초동맥폐색을 유발시켰다.
피검약제로서 배합예 12, 13 및 비교예1 각각 0.1㎖를 패치테스트용 반창고(2.25㎠)에 스며들게 하여, 1일 1회 왼쪽귀에 붙이고, 오른쪽 귀의 병변(病)의 진행상태를 이하의 기준에 의해 육안적으로 기록하여 경시변화를 관찰하였다.
오른쪽귀 병변부 스코어
0; 정상, 1; 귀 선단부의 변색, 2; 귀 전체의 변색, 3; 귀 선단부의 괴사, 4; 귀 전체의 괴사, 5; 귀 괴사부분의 탈락 개시.
표3의 시험결과에서 보여지듯이, 실리콘오일 기제 투여군에서는 라우린산나트륨처방에 의해 심한 혈관폐색이 일어나고, 투여 7일 후에는 오른쪽 귀 선단부의 넓은 범위에 걸쳐 변색이나 조직괴사가 관찰되었다. 또, 흡수촉진제를 함유하지 않은 비교예1 투여군은 기제만 투여한 군에 비해 매일 투여함으로써 병변의 진행이 다소 억제되었다.
한편 흡수촉진제로서 올레인산 및 카프린산을 함유한 배합예 12, 13투여군은 실시예1, 2에 있어서 인지된 피부투과촉진효과에 의해 현저한 병변부의 진행억제가 관찰되었다. 특히 배합예12 투여군은 붙인 다음 3일째에 치료경향이 나타나며, 7일후에는 거의 정상인 상태까지 회복하였다.
표 3: 라우린산 유발성 토끼말초동맥폐색모델에 대한 베라프로스트나트륨염의 치료효과
치료효과의 스코어 평균치 ±표준오차(N=3)
비교예1 투여군에 대한 유의차 :*p < 0.05
본 발명에 의해서 피부흡수촉진제의 첨가에 의해 피부에서 체내로 PGI2유도체류를 빠르게 흡수시켜서 높은 혈중농도를 장시간 지속시킬 수 있는 것이 확인되었으며, PGI2유도체의 피부투과성이 높은 경피흡수제제를 제공할 수 있다.
이것은 약효의 지속화 및 부작용의 경감의 가능성을 제시하며, 국소 및 전신작용을 목적으로 한 약제로서, 다양한 질병치료에 사용이 기대된다.

Claims (6)

  1. 약효성분으로서 프로스타글란딘I2유도체 및 카프릴산, 카프린산, 라우린산 또는 미리스틴산 또는 탄소수 16~22의 불포화지방산 또는 이들의 염, 또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약효성분이 일반식(Ⅰ)
    (식중 R1은 약학적으로 허용되는 양이온, 수소 또는 탄소수 1∼12의 직쇄 알킬기를 나타내고; R2는 수소, 탄소수 2∼10의 아실기 또는 탄소수 7∼18의 아로일기; R3는 수소, 탄소수 2∼10의 아실기 또는 탄소수 7∼18의 아로일기; R4는 수소, 메틸기 또는 에틸기; n은 0 또는 1∼4의 정수; R5는 탄소수 1∼5의 직쇄알킬을 나타내며, A는
    i ) -CH2-CH2- 또는 ii) 트랜스-CH=CH-
    를 표시하고, X는
    i ) -CH2-CH2- 또는 ii) 트랜스-CH=CH-
    를 표시한다)로 표시되는 화합물, 그 염 또는 에스테르류인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  3. 제1항에 있어서, 프로스타글란딘I2유도체가 (±)-(1R*, 2R*, 3aS*, 8bS*)-2,3,3a,8b-테트라히드로-2-히드록시-1-[(E)-(3S*)-3-히드록시-4-메틸-1-옥텐-6-이닐]-1H-시클로펜타[b]벤조푸란-5-부티르산(일반명 '베라프로스트'), 그 염 또는 에스테르류인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불포화지방산이 팔미톨레인산, 올레인산, 리놀레산, 리놀렌산, 아라키돈산, 에루카산 또는 도코사헥사엔산인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 불포화 지방산이 탄소수 18의 불포화지방산인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
  6. 제1항 내지 제3항 또는 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불포화지방산이올레인산 또는 리놀레산인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제.
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