CS276205B6 - 3-Alkylamino-2-hydroxy-l-propylestery kyseliny alkoxyfenylkarbámovej a spůsob ich výroby - Google Patents
3-Alkylamino-2-hydroxy-l-propylestery kyseliny alkoxyfenylkarbámovej a spůsob ich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CS276205B6 CS276205B6 CS905128A CS512890A CS276205B6 CS 276205 B6 CS276205 B6 CS 276205B6 CS 905128 A CS905128 A CS 905128A CS 512890 A CS512890 A CS 512890A CS 276205 B6 CS276205 B6 CS 276205B6
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- ark
- alkylamino
- acid
- Prior art date
Links
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Vynález sa týká 3-alkylamino-2-hydroxy-l-propylesterov kyseliny alkoxyfenylkarbámovej všeobecného vzorca I
OH
KHCOOGH2CHCH2NHR
· 2 v ktorom R je nerozvetvený alkyl s 2 až 4 atomami uhlíka a R je pentyloxysubstituent v o-, m- a p- polohe. Tieto nové v literature nepopísané zlúčeniny všeobecného vzorca I z híadiska chemickej štruktúry patria medzi izostérne analogy betaadrenolytik, u ktorých je éterický kyslík medzi aromatickým jadrom a spojovacím retazcom nahradený karbamátovou skupinou. Podobné ako iné látky typu aryloxyaminopropanolov připravených s podobnou farmakoterapeutickou indikáciou /například čs. patentový spis č. 220 271/ i tieto zlúčeniny sa vyznačujú výraznou antiarytmickou aktivitou. Signifikantně zvyšovali spotřebu arytmogénnych látok /ouabain, akonitín a adrenalin/ potřebných na vyvolanie extrasystólií, fibrilácii a letálnej zástavy srdca. Niektoré látky /ARK-5210, ARK-5211, ARK-5310 a ARK-5311/ sa ukázali účinnejšie ako standard propafenon /Tab. 1 až 3/. Všetky študované látky bolí mierne lokálně anesteticky účinné při povrchovej a infiltračnej anestéze a toxicita látok sa pohybovala v rozmedzí 100 až 400 mg.kg-1 /Tab. 4/.
| Látka | Spotřeba ouabainufAg.kg“1 | ||
| Arytmie | Fibriláoia | Letalita 4 | |
| Propafenon | 198,4 t 8,6 | 353,6 - 8,7 | 479,4 Í 2,2 |
| Kontrola | 243,7 Í 8,4 | 353,4 - 13,6 | 430,4 Í 15,4 |
| ARK-5210 | 278,5 t 24,7 | 422,6 t 26,7 | 563,1 i 18,5 |
| ARK-5211 | 255,1 - 18,6 | 363,8 t 8,7 | 496,8 í 6,0 |
| ARK-5212 | 304,5 Í 14,0 | 454,1 i 32,2 | 606,8 t 40,7 |
| ARK-5310 | 323,8 i 24,2 | 439,4 i 20,5 | 535,2 t 16,9 |
| ARK-5311 | 286,3 Í 15,3 | 362,2 t 9,3 | 429,2 i 12,7 |
| ARK-5312 | 229,5 Í 11,1 | 351,9 í 17,4 | 444,5 í 19,1 |
Ťabuíka 1. Arytmogénna, fibrilačná a letálna spotřeba ouabainu po intrvenóznej aplikácii látok v koncetrácii 1.10-^ mól.kg-1.
CS 276 205 B6
| Látka | Spotřeba akonitínu^g.kg”·'’ | ||
| Arytmie | Fibrilácie | Letalita | |
| Propafenon | 93,3 - 2,0 | 215,6 - 4,8 | 306,0 - 22,3 |
| Kontrola | 113,1 Í 11,0 | 189,8 Í 21,2 | 324,4 - 15,4 |
| ARK-5210 | 165,4 - 5,3 | 283,1 * 5,9 | 396,7 - 14,1 |
| ARK-5211 i | 154,6 i 21,5 | 274,1 i 20,9 | 369,9 t 14,1 |
| ARK-5212 | 129,8 t 17,1 | 226,9 - 20,5 | 338,0 - 12,0 |
| ARK-5310 | 252,4 Í 7,0 | 356,0 Í 14,8 | 457,7 - 6,2 |
| ARK-5311 | 120,4 í 7,5 | 191,1 i 13,6 | 389,3 i 12,3 |
| ARK-5312 | 108,6 t 2,8 | 156,3 - 4,5 | 423,2 í 12,9 |
Tabulka 2. Arytmogénna, fibrilačná a letálna spotřeba akonitínu po intravenóznej aplikácii látok o koncentrácii I.IO-^ mól.kg’·*·
| Látka | X | 8 | SE |
| Kontrola | 56,83 | 10,16 | 4,15 |
| ARK-5210 | 14,83 | 2,56 | 1,04 |
| ARK-5211 | 10,62 | 2,83 | 1,01 |
| ARK-5212 | 14,14 | 11,84 | 4,47 |
| ARK&531O | 14,71 | 2,43 | 0,92 |
| ARK-5311 | 6,16 | 1,60 | 0,65 |
| ARK-5312 | 7,66 | 2,63 | 1,08 |
Tabulka 3. Absolutná suma extrasystol po predeaplikácii látok v dávke
1.10’5 a aplikácii adrenalinu intravenózne 20 + 20 /jgkg1.
CS 276 205 B6
| Látka | Povrchová anestéza /kokain=l/ | Infiltračná aneatéza /prokain=l/ | W50 mg.kg”1 |
| ARK-5210 | 28,6 | 16,0 | 150-200 |
| ARK-5211 | 40,0 | 16,6 | 150-200 |
| ARK-5212 | 58,8 | 30,7 | 200-400 |
| ABK-5310 | 22,2 | 16,0 | 100-150 |
| ARK-5311 | 19,2 | 22,3 | 100-300 |
| ARK-5312 | 19,6 | 13,8 | 200-400 |
Tabuíka 4. Lokálně anestetická aktivita pri povrchovej a infiltračnej anestézii a akútna toxicita látok po s. c. aplikácii 1% roztoku myšiam.
Substituované 3-alkylamino-2-hydroxy-l-propylestery kyseliny alkoxyfenylkarbámovej všeobecného vzorca I, je možné podía vynálezu pripravií různými spůsobmi, například tak, že sa nechá reagovaí v polárnom rozpúšíadle:
a) l-/alkoxyfenylkarbamoyloxý/-3-bróm-2-hydroxypropán všeobecného vzorca II
/ II /, v ktorom R znamená to isté ako vo vzorci I, s primárným nerozvetveným alkylamínom všeobecného vzorca Nl^R1, v ktorom R1 znamená to isté ako vo vzorci I s výhodou v prostředí vody pri teplote miestnosti po dobu 24 h.
b) l-/alkoxyfenylkarbamoyloxy/-2,3-epoxypropán všeobecného vzorca III
/ III /, v ktorom R znamená to isté ako vo vzorci I, s primárným nerozvetveným alkylamínom všeobecného vzorca Ni^R1, v ktorom R1 znamená to isté ako vo vzorci I, s výhodou v prostředí alkanolu s 1 až 4 atómami uhlíka, s výhodou etanolu pri teplote varu reakčnej zmesi po dobu 8 h.
CS 276 205 B6
Po skončení reakcie sa z reakčného produktu najčastejšie oddestiíuje rozpústadlo a surový produkt sa rozpustí v zriedenej kyselině chlorovodíkovéj, pretrepe éterom a z oddelenej vodnej fáze alkalizáciou uvolněná báza sa vytrepe do éteru. Z éterického roztoku je možné bazický ester previesí priamo na žiadanú soí a tú ďalej kryštalizovaí z organického rozpúšíadla alebo zo zmesi organických rozpúštadieí.
Zo solí s organickými kyselinami vhodnými pře aplikačně formy prichádzajú do úvahy například hydrobromid, hydrochlorid, síran, fosforečnan, připadne zo solí s organickými kyselinami například šíavelan, maleinát, fumarát, vínan, citrát a podobné.
Východzími surovinami sú běžné dostupné chemikálie ako například 2, 5 a 4-aminofenoly, alkylamíny, 2,3-epoxy-l-hydroxypropán alebo látky popísané v literatúre. Sú to například alkoxyfenylizokyanáty a anilíny popísané v literatúre /Borovanský A., Hartl I., Kopáčové L., Českoslov. farm. 20, 10/1971/.
Podrobnosti přípravy sú uvedené v nasledujúcich príkladoch prevedenia:
Příklad 1
3-propylamino-2-hydroxy-l-propylester kyseliny 2-pentyloxyfenylkarbámovej
K 6,9 g /0,12 mol/ propylamínu v 30 ml vody sa postupné za miešania přidá 20,7 g /0,06 mol/ l-/2-pentyloxyfenylkarbamoyloxy/-3-bróm-2-hydroxypropán a mieša pri teplote miestnosti po dobu 24h. Z reakčného prostredia za mierného vákua sa oddestiíuje propylamín a odparok sa rozpustí v zriedenej kyselině chlorovodíkovéj. Po pretrepaní éterom z oddelenej vodnej fáze sa alkalizáciou uvolněná báza vytrepe do éteru a vysuší bezvodým uhličitanům draselným. Z filtrátu přidáním éterického roztoku suchého chlórovodíka sa vylúči biela krystalická látka, ktorá sa kryštalizujujeme zacetou /T. t. 94 až 97 °C/.
Příklad 2
3-butylamino-2-hydroxy-1-propylester kyseliny 2-pentyloxyfenylkarbámovej
K reakčnej zmesi 25,1 g /0,09 mól/ l-/”/2-pentyloxy/-fenylkarbamoyloxy7-2,3-epoxypropánu v 50 ml etanolu sa přidá roztok 10,5 g /0,18 mól/ butylamínu v 30 ml etanolu a zahrieva pri teplote varu reakčnej zmesy po dobu 8 h. Za mierného vákua sa oddestiíuje etanol a butylamín. Surový produkt sa rozpustí v zriedenej kyselině chlorovodíkovéj a pretrepe éterom. Po alkalizácii vodnej fázy sa uvolněná báza vytrepe do éteru, vysuší bezvodým uhličitanem sodným a po přidaní éterického roztoku kyseliny chlórovodíkovej sa vylúči biela krystalická látka, ktorá sa krystalizuje z acetonu /T. t. 98 až 100 °C/.
S použitím hoře popísaných metod boli připravené tieto nové v literatúre doposiaí nepopísané látky:
1/ 3-etylamino-2-hydroxy-l-propylester kyseliny 2-pentyloxyfenyIkarbámovej /ARK-5210/ hydrochlorid, t. t. 133 až 138 °C /2-propanol/
2/ 3-propylamino-2ihydroxy-l-propylester kyseliny 2-pentyloxyfenylkarbámovej /ARK-5211/ hydrochlorid, t. t. 94 až 97 °C /aceton/ .
3/ 3-butylamino-2-hydroxy-l-propylester kyseliny 2-pentyloxyfenylkarbámovej /ARK-5212/ hydrochlorid, t. t. 98 až 100 °C /aceton/
4/ 3-etylamino-2-hydroxy-l-propylester kyseliny 3-pentyloxyfenylkarbámovej /ARK-5310/ hydrochlorid, t. t. 132 až 134 °C /2-propanol/
5/ 3-propylamino-2-hydroxy-l-propylester kyseliny 3-pentyloxyfenylkarbámovej /ARK-5311/ hydrochlorid, t. t. 120 až 123 °C /2-propanol/
6/ 3-butylamino-2-hydroxy-l-propylester kyseliny 3-pentyloxyfenylkarbámovej /ARK-5312/ hydrochlorid, t. t. 105 až 108 °C /2-propanol/
Claims (3)
1 . Substituované 3-alkylamino-2-hydroxy-l-propylestery kyseliny alkoxyfenylkarbámovej
PATENTOVÉ NÁROKY všeobecného vzorca I
1 . 2 v ktorom R je nerozvetvený alkyl s 2 až 4 atomami uhlika a R je pentyloxysubstituent v o-, m- a p- polohe, ako i ich soli s anorganickými a organickými kyselinami.
2. Sposob přípravy substituovaných 3-alkylamino-2-hydroxy-l-propylesterov kyseliny alkoxyf enylkarbámovej všeobecného vzorca I podía bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovaí l-/alkoxyfenylkarbamoyloxy/-3-brém-2-hydroxypropán všeobecného vzorca II
v ktorom R znamená to isté ako vo vzorci I, s primárným nerozvetveným alkylamínom všeobecného vzorca NHgR^, v ktorom R^ znamená to isté ako vo vzorci I, v prostředí polárného rozpúštadla pri teplote miestnosti.
3. Sposob přípravy substituovaných 3-alkylamino-2-hydroxy-l-propylesterov kyseliny alkoxyf enylkarbámovej všeobecného vzorca I, podía bodu 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovat l-/alkoxyfenylkarbamoyloxy/-2,3-epoxypropán všeobecného vzorca III
/ III Λ v ktorom R znamená to isté ako vo všeobecného vzorca , v ktorom alkanolu pri teplote varu reakčnej vzorci I, s primárným nerozvetveným alkylamíno znamená to isté ako vo vzorci I, v prostředí zmesi.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS905128A CS276205B6 (cs) | 1990-10-22 | 1990-10-22 | 3-Alkylamino-2-hydroxy-l-propylestery kyseliny alkoxyfenylkarbámovej a spůsob ich výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS905128A CS276205B6 (cs) | 1990-10-22 | 1990-10-22 | 3-Alkylamino-2-hydroxy-l-propylestery kyseliny alkoxyfenylkarbámovej a spůsob ich výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS512890A3 CS512890A3 (en) | 1992-04-15 |
| CS276205B6 true CS276205B6 (cs) | 1992-04-15 |
Family
ID=5395570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS905128A CS276205B6 (cs) | 1990-10-22 | 1990-10-22 | 3-Alkylamino-2-hydroxy-l-propylestery kyseliny alkoxyfenylkarbámovej a spůsob ich výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS276205B6 (sk) |
-
1990
- 1990-10-22 CS CS905128A patent/CS276205B6/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS512890A3 (en) | 1992-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0026848B1 (de) | Tetralinderivate, ihre Herstellung und Heilmittel, welche diese Verbindungen enthalten | |
| DE1948144C3 (de) | 1 -(I -Keto-tetrahydronaphthyl-5-oxy) ^-hydroxy-S-alkylaminopropane, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzung auf deren Basis | |
| EP0144991B1 (en) | Polymethoxybenzyl piperazine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing said derivatives | |
| US4123530A (en) | N-cyclohexyl-piperazino acetamides and propionamides | |
| DD295353A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzonitrilderivaten | |
| DE1518373C3 (de) | 2-Amino-halogen-benzylamine und Verfahren zu deren Herstellung | |
| CS204008B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 0-/3-amino-2-hydroxypropyl/-amidoxime | |
| DE69105786T2 (de) | Harnstoffderivate, deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. | |
| EP0018360B1 (de) | N-(5-Methoxybentofuran-2-ylcarbonyl)-N'-benzylpiperazin und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| CS276205B6 (cs) | 3-Alkylamino-2-hydroxy-l-propylestery kyseliny alkoxyfenylkarbámovej a spůsob ich výroby | |
| IE55387B1 (en) | Amine derivatives | |
| DE2728315C2 (de) | Glycerin-1,2-bis-(aminoalkyläther), Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| AU551523B2 (en) | Quaternary piperidinium halides | |
| EP0266336B1 (de) | Neue 1-/ 3-(2-Dialkylaminoäthoxy)-2-thienyl/-3-phenyl-1-propanone und ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| DE2923817B1 (de) | (3-Alkylamino-2-hydroxypropoxy)-furan-2-carbonsaeureanilide und deren physiologisch vertraegliche Saeureadditionssalze und Verfahren zu deren Herstellung sowie Arzneimittel mit einem Gehalt dieser Verbindungen | |
| US4143140A (en) | Morpholine carboxamides and use thereof | |
| US3317526A (en) | Omega-tertiaryamino butynol-1-phenylcycloalkane carboxylates | |
| EP0069527B1 (en) | Cystine derivatives | |
| US3452030A (en) | 4-(n-isobutyrylanilino)-1-benzylpiperidine | |
| DE1247315B (de) | Verfahren zur Herstellung von am Stickstoff disubstituierten Carbonsaeureamiden | |
| US4172150A (en) | Cardiac stimulants | |
| US4042590A (en) | Diaminopropanols | |
| DE2435248A1 (de) | 1,3-diamino-2-propanole, ein verfahren zu deren herstellung und ein dieselben enthaltendes mittel | |
| US5071855A (en) | Pharmacologically active piperidinylimidazopyridine compounds | |
| US3975389A (en) | Caffeine derivatives |