CS276266B6

CS276266B6 - Injekční léková forma na bázi prostaglandinu E?

Info

Publication number: CS276266B6
Application number: CS892836A
Authority: CS
Inventors: Zdenka Ing Mrvova; Eva Ing Drncova; Jaroslav Doc Ing Csc Palecek
Original assignee: Leciva
Priority date: 1989-05-11
Filing date: 1989-05-11
Publication date: 1992-05-13
Also published as: CS283689A3

Abstract

Řešení se týká injekční lékové formy pro humánní použití, která obsahuje jako účinnou látku 0,1 mg až 10,0 mg dinoprostonu v 1 ml absolutního ethanolu, / popřípadě s přídavkem 0,08 mg až 16,0 mg, s výhodou 0,4 mg a 1,6 mg triethyl'ortho- benzoátu. Injekční léková forma byla použita jako uterotonikum ve všech fázích gravidity.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy injekční lékové formy na bázi prostaglandinu E₂ (PGE₂, generický název dinoproston), všech fázích gravidity.

zejména pro humánní použití jako uterotonikum ve

Prostaglandiny mají širokou škálu farmakologických vlastností, včetně schopnosti stimulovat orgány, které obsahují hladké svaly a modulovat odpověS orgánu na jiné hormonální podněty (Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, Vol. 14. Chemistry of the Prostaglandins and Leukotriens (Eds. J.E. Pike, D.R. Morton,Jr), Raven Press, New York (1985), Prostaglandins in Clinical Practice (Eds. W.D. Watkins, M.B. Peterson, J.R. Fletcher), Raven Press, New York (1989)).

Tyto základní vlastnosti jsou důvodem, proč prostaglandiny vhodným způsobem ovlivňují mnohé aspekty fyziologie. Dinoproston patří do skupiny přirozeně se vyskytujících látek, navozuje rytmické stahy dělohy. Na rozdíl od uterotonika oxytocinu, ovlivňuje činnost dělohy v kterémkoliv období gravidity.

Rozsáhlému klinickému použití prostaglandinu E₂ byla doposud na překážku jeho značná n_estálost, zejména ve zředěných i slabě kyselých a zásaditých roztocích. V těchto systémech se za normálních podmínek PGE₂ relativně rychle rozkládá (odštěpení HO skupiny z uhlíku 11-eliminace vody) za tvorby prostaglandinu A₂/PGA₂/ respektive prostaglandinu B₂/PGB₂/ (J. lip. Res. 10, 320/1969/, J. Pharm. Pharmacol. 23, 804 (1971). Dobrá stabilita některých rcztoků PGE₂ při teplotách -20 °C je však z hlediska širokého therapeutického nasazení prakticky nerealizovatelná. Z těchto důvodů jsou hledány alterna·^ tivní metody pro stabilizaci zředěných roztoků PGE₂: například čs. autorské osvědčení č. 191 244 chrání jako stabilizátor terciární butanol, U.S. pat. spisy 3,749,800: 3,833,725: 3,826,823: 3,996,962: 4,221,793 a Euro. pat. appl No 0 183 237 A 2 bezvodé nízkomolekulární alkoholy, polyethylénglykoly, estery glycerinu zvláště triacetin, triethylester kyseliny citrónové a další. Významný pokrok pro stabilizaci PG typu E přineslo použití rozpouštědel na bázi cyklických karbonátů - zvláště propylenkarbonát (Us. pat. spis. 4,328,245) a stabilizátorů na bázi dialkylacetálů aldehydů jako acetaldehyd diethylacetalu nebo benzaldehyddiethylacetalu (Euro. pat. appl. No 0 063 367).

V návaznosti na tento známý stav techniky jsme z PGE₂ který je dobře rozpustný v ethanolu, připravili lékovou formou s použitím ethanolu lékopisné kvality, tj. s obsahem 95%. Stabilita lékové formy z důvodů tvorby rozkladných produktů (přítomnost PGA₂a PGB₂) byla nevyhovující. V další fázi vývoje byl použit ethanol dostupné kvality z hlediska obsahu vody, tj. 99,6%. Avšak i v tomto případě tvorba rozkladných produktů nepříznivě ovlivnila stabilitu lékové formy. Dále byly připraveny lékové formy s přídavkem triethyl orthobenzoátu. Vzhledem k tomu, že z hlediska terapeutického je minimum pomocných látek příznivější, bylo pokračováno na vývoji lékové formy pouze v ethanolovém roztoku. Ověřovacími pokusy bylo zjištěno, že použitím etanolu s obsahem 99,95 % a vhodnou úpravou technologie je dosaženo příznivých výsledků. Dále jsme dokázali, že stability roztoků připravených tímto způsobem se ještě zlepší přidáním 0,01 až 2,0 % s výhodou 0,05 až 0,2 % triethylortobenzoátu.

Uvedené nevýhody odstraňuje injekční léková forma na bázi prostaglandinu E₂ podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje 0,1 mg až 10,0 mg dinoprostonu v 1 ml výše uvedeného absolutního ethanolu popřípadě s přídavkem 0,08 mg až 16 mg triethyl orthobenzoátu.

Injekční léková forma podle vynálezu se připravuje tak, že se rozpustí účinná látka dinoproston, popřípadě triethyl orthobenzoát v absolutním etanolu, roztok se účinně chrání vůči vzdušné vlhkosti, sterilizuje se membránovou filtrací a plní do ampulí pod ochranou vůči vzdušné vlhkosti.

Injekční léková forma podle vynálezu je stabilní, způsob podle vynálezu byl ověřován řádnými stabilitními testy a bylo potvrzeno, že řeší problém jakosti a stability injekční lékové formy na bázi prostaglandinu E^. Při aplikaci injekční lékové formy v praxi byl potvrzen uterotonický účinek ve všech fázích gravidity.

Klinick é ověřování potvrdilo vhodnost použití injekční lékové formy na bázi prostaglandinu E2, pro přerušení těhotenství v 2.trimestru, evakuaci dělohy při zamlklém porodu, indukci porodu mrtvého plodu a pro provokaci porodu při předčasném odtoku plodové vody v termínu porodu.

Stabilita injekční lékové formy na bázi prostaglandinu E₂ býla ověřena tříměsíčními stabilitními testy při teplotách 5 °C, 25 °C, 35 °C, 25 °C/40 °C, RV 95 % a 60 °C. Léková forma byla hodnocena zkouškou totožnosti, zkouškou obsahu prostaglandinu E₂ metodou vysokotlaké kapalinové chromatografie, obsahu vody a zkouškou sterility. Výsledky stabilitních testů byly vyhovující ve všech parametrech při teplotních zatíženích 5 °C a 25 °C, při vyšších teplotách dochází k poklesu obsahu účinné látky. Stabilitní testy prokázaly vyhovující stabilitu lékové formy při skladovacích teplákách 1 °C až 5 °C po dobu minimálně 1 roku.

Následující příklady provedení injekční lékovou formu podle vynálezu pouze dokládají, ale neomezují.

Příklad 1 dinoproston 1,0 mg ethanol absolutní ad 1,0 ml

Do náděby předem vysušené a dále propláchnuté dusíkem, zbaveným vlhkosti, se odměří 90 % objemu absolutního ethanolu, s obsahem vlhkosti max. 0,05 %. Za intenzivního chránění ethanolu vůči vlhkosti sycením dusíkem, se rozpustí dinoproston a doplní objem ethanolem. Roztok se sterilizuje filtrací vhodným membránovým filtrem o velikosti pórů 0,2/u a za aseptičkých podmínek, pod ochranou vůči vzdušné vlhkosti se plní do ampulí.

Takto připravené injekce, lem mají exspiraci 1 rok.

skladované při teplotě 1 °C až 5 °C, chráněné před světPříklad 2 dinoproston 0,1 mg ethanol absolutní ad 1,0 ml

Injekce připravené stejným způsobem jako je uvedeno v příkladu 1 a skladované při teplotě 1 °C až 5 °C, chráněné před světlem, mají exspiraci 1 rok.

P ř í k 1 a d 3 .

dinoproston 1,0 mg triethyl orthobenzoát 1,0 mg ethanol absolutní ad 1,0 ml

Do nádoby předem vysušené a dále propláchnuté dusíkem, zbaveným vlhkosti, se odměří 90 % objemu absolutního ethanolu, s obsahem max. 0,05 ?ó vlhkosti, Za intenzivního chránění ethanolu vůči vlhkosti sycením dusíkem, se rozpustí triethyl orthobenzoát a dinoproston a doplní objem ethanolem. Roztok se sterilizuje filtrací vhodným membránovým filtrem □ velikosti pórů 0,2/u a za aseptických podmínek, pod ochranou vůči vzdušné vlhkosti se plní do ampulí. '

Takto připravené injekce, lem, mají exspiraci 1 rok.

skladované při teplotě

Claims

PATENTOVÉ. NÁROKY .

Injekční léková forma na bázi prostaglandinu E₂, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 mg až 10,0 mg dinoprostonu v 1 ml absolutního ethanolu, popřípadě _s přídavkem 0,08 mg až 16,0 mg s výhodou 0,4 mg až 1,6 mg triethyl orthobenzoátu.