JPH10511364A - 安定なブデゾナイド溶液、その製造方法並びに該溶液を浣腸剤及び医薬泡沫剤として使用する用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ブデゾナイドを水、アルコ−ル又は水／アルコ−ル混合液に溶解せしめた、pHが6 又はそれ以下である安定なブデゾナイド溶液に係わる。かかる溶液は、好ましくは更に付加してEDTAナトリウム塩、シクロデキストリン又はその混合物を含有する。本発明に従った安定なブデゾナイド溶液は、浣腸剤又は直腸泡沫剤を製造するために使用することが出来る。

Description

【発明の詳細な説明】安定なブデゾナイド溶液、その製造方法並びに該溶液を浣腸剤及び医薬泡沫剤と して使用する用途 本発明は、安定なブデゾナイド（又はブデゾニド= Budesonide）溶液、その製 造方法並びに該溶液を医薬製剤、特に浣腸剤及び医薬泡沫剤を製造するために使 用する用途に関する。 ブデゾナイド(INN; 16、17−ブチリデンジオキシ−11、21−ジヒドロキシ−１ 、４−プレグナジエン−３、20−ジオン)は、コルチコイド群に属する公知の有 効物質であり、具体的には気管支疾患の治療のみならず、例えばクロ−ン病や特 に潰瘍性大腸炎などの炎症性腸疾病においても使用されている。特に後者の適応 症については、例えば浣腸製剤又は圧縮ガス充填パックされた医薬泡沫剤などの 直腸投与医薬剤型を投与するのが適していることが明らかにされているが、その 理由は、前記有効物質が疾患部位に直接的に適用されるからであり、またブデゾ ナイドは特に局所的に有効であるからである。 ブデゾナイドは、二種類のジアステレオマ−である22Ｒ及び22Ｓとの混合物か ら成るラセミ体である。このラセミ体は、本発明の目的のために使用することが 出来るのであるが、22Ｒジアステレオマ−の方が、幾つかの薬理学的側面におい てほぼ２乃至３倍活性が高いため好ましく使用される。かかるエナンチオマ−を 分別する為の方法は、例えばEPA 92.901023.9 に基き既に公知となっている。 ブデゾナイドは、脂溶性が高いため水には殆ど不溶であるが、アルコ−ル類に は易溶であるので、有効物質として充分な量を溶解させるには、例えば有機の、 水溶性アルコ−ル類などの可溶化剤を使用すればよい。しかしながら、このよう にして得られる溶液は、含まれる有効物質の大半量が短時間で分解されるため、 医薬用途としての安定性が殆どないことが判っている。 このような不安定性の故に、ブデゾナイド製剤として、直ちに使用可能な投与 剤型で患者がそのまま使用できるものは未だ知られていない。ブデゾナイドを含 有する浣腸剤は現在幾つかの国で販売されているとはいえ、これらは何れの場合 も、そのまま使用可能なものではなく、有効物質を含有する錠剤と水を入れた浣 腸容器とを組み合わせる型式のものである。投与に先立って、患者は使用するに 際してその都度錠剤を取り出し、開放した浣腸容器にこれを入れ、錠剤が崩壊す るまで待機し、次いで使用する前に激しく容器を振盪して有効成分を可能な限り 均質に分散させて分散液とする必要がある。 直ちに使用可能な浣腸剤の調製は、このように面倒でしかも煩わしく、特に病 弱な患者が行えたとしても不充分でしかない。有効物質の均質な分散は、このよ うな手順では不充分でしか達成出来ず、また浣腸液容器を圧迫し、絞り出すこと によって有効物質を完璧に残らず投与することは、分散した有効物質が最終剤型 の調整後短時間で容器の底面に析出する傾向を示すので、殆ど保証出来るわけで はない。直腸投与型の泡沫剤によってブデゾナイドを直腸内投与することは、使 用上の便宜という点で幾つか利点があるが、この場合の問題点は、圧縮ガスでパ ックした状態で投与するに充分な安定性を示すブデゾナイド溶液を提供出来るか 否かである。従って、ブデゾナイドを含有する直腸投与型泡沫剤は従来開示され たことはなかった。 本発明の一つの目的は、充分に安定性の高いブデゾナイドの溶液を提供するこ とである。 このような目的は、pHが６又はそれ以下であるブデゾナイド溶液によって達成 される。 全く驚くべきことに、ブデゾナイド含有溶液の安定性はそのpHに強度に依存し て変動することが見出されたのである。かかる溶液の安定性は、そのpHが低下す るに応じて増大するのである。本発明に従ったブデゾナイド溶液は、水性及び／ 又はアルコ−ル性ベ−スで調製することが出来るが、また水性とアルコ−ル性と の混合液にブデゾナイドを溶解することも可能である。 全く驚くべきことに、pHが特に水性、水性／アルコ−ル性又はアルコ−ル性溶 液においてはブデゾナイド溶液の安定性に決定的な影響をおよぼすことが、本発 明の範囲において見出されたのである。 以下に掲げる表１は、貯蔵時間とpHとを函数とするブデゾナイドの水溶液の安 定性を示し、また表２は、貯蔵時間とpHとを函数とするブデゾナイドのアルコ− ル溶液（プロピレングリコ−ル）溶液の安定性を示す。 上掲した表から、当該溶液の安定性は、pH値が低下するにつれて増大すること が明らかである。20°Ｃ且つpH 3.0において14日間貯蔵後でさえも、有効物質は 、なお100 % 残存しているのである。これよりも遙かに高い温度、即ち40°C で 且つpH 3.0において貯蔵した場合、14日後でも溶液中にはなお97.9 %のブデゾナ イドが残存している。 上掲した表から、当該溶液の安定性は、pH値が低下するにつれて増大すること が明らかである。 4.0 以下のpH値において認められる有効物質の喪失減少量は、医薬品製剤とし ての貯蔵時間を函数とした場合その大きさは受容可能であるほど充分に低いもの である。 医薬用途としては、直ちに使用可能な剤型の好ましいpH値は＞3.5 であるが、 これは、幾つかの生理学的要因に基くほかに投与する量が浣腸剤の場合ほぼ30乃 至100ｍｌまた直腸泡沫剤の場合ほぼ4 ｇであることを勘案した結果である。 かかるpHを調節するためには、薬学的に受容可能な有機及び無機の酸であれば 如何なるものでも使用可能であり、例えば塩酸、リン酸、クエン酸又は酒石酸な どを使用することが出来る。 更にかかる安定製を増大させて、例えば運送・輸送費や保管費を節減しまた非 直腸投与剤型として使用するためには、pH＜3.5 であるブデゾナイドの濃厚溶液 を調製することも可能である。後刻使用するために、かかるpHを生理学的に認容 されたpH値である＞3.5 に調節する必要が生じた場合は、使用直前に行えばよい のであって、例えば希釈するか又は塩基を添加することによって行うことが出来 る。かかる希釈方式よって、pHを上昇せしめられる。 その他の好ましい実施態様においては、本発明に従ったブデゾナイド溶液は、 EDTAナトリウム塩(エチレンジアミン四酢酸ナトリウム；コンプレクソン＝Kompl exon)を添加していてもよく、これによって更に安定性が増大する。 本発明のまた別の好ましい実施態様においては、かかる溶液の安定性は、シク ロデキストリン、好ましくはヒドロキシ−β−シクロデキストリン又はγ−シク ロデキストリンを使用することによって増大させることが出来る。シクロデキス トリン類を添加することによって、ブデゾナイドの更に濃厚な溶液を使用するこ とが可能となる。 従って本発明は、pHが6 又はそれ以下である安定なブデゾナイドの溶液に係わ るものである。ブデゾナイドは、本発明に従えば水、アルコ−ル又は水／アルコ −ルの混合液に溶解される。 本発明の目的の為に使用されるアルコ−ル類は、好ましくはプロピレングリコ −ル、エタノ−ル又はイソプロパノ−ルである。 アルコ−ル／水混合液を使用する場合は、アルコ−ルの水に対する比率は、10 0:0 と80:20 との間、好ましくは98:2と93:7との間である。 直ちに使用可能な溶液中のブデゾナイドの含有量は、0.001 と1 重量％との間 、好ましくは0.01と0.1 重量％との間であり、また浣腸剤の場合は特に好ましく は0.001 と0.1 重量％との間である。 本発明に従った溶液は更には、相当する医薬処方に於いて通常使用される助剤 を含有していてもよい。かかる序材は、コルチコイド類を可溶化するのに適して いる可能性がある。当業者ならば、この種の助剤に通暁している。 従来公知の助剤としては、かかる溶液の粘度を左右する、通常は増大せしめるも の、例えばエタノ−ル、クロロブタノ−ル、ベンジルアルコ−ル、フェニルエタ ノ−ル、ソルビン酸、安息香酸、二亜硫酸ナトリウム、p-ヒドロキシ安息香酸塩 、フェノ−ル、m-クレゾ−ル、p-クロロ-m- クレゾ−ル、四級アンモニウム塩、 クロ−ルヘキシジンなどの保存剤、例えばゼラチン、トラガカント、ペクチン、 セルロ−ス誘導体（例えばメチルセルロ−ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロ −ス、カルボキシメチルセルロ−スナトリウムなど）、ポリビニルピロリドン、 ポリビニルアルコ−ル、ポリアクリル酸類、キサンタンガム、ザンサンガムなど の増粘剤、例えば酢酸、クエン酸、酒石酸、塩酸、リン酸などの酸類、例えば水 酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどの塩基類、例えば塩酸緩衝液、フタ−ル酸 塩緩衝液、リン酸塩緩衝液、硼酸塩緩衝液、酢酸塩緩衝液又はクエン酸塩緩衝液 などの緩衝液などが挙げられる。当該有効物質の溶解度を上げるためには、例え ばエタノ−ル、イソプロパノ−ル、グリセリン、プロピレングリコ−ル、ポリエ チレングリコ−ル類などのアルコ−ル類を充分な量添加するか、又は例えばシク ロデキストリン類、好ましくはβ−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル− β−シクロデキストリン及び／又はγ−シクロデキストリンなどの可溶化剤を使 用することが適している。 本発明に従ったブデゾナイド溶液を直腸泡沫剤として使用する場合は、先ず、 当該分散液が発砲することを可能ならしめるような常用の助剤を添加することが 必要である。この種の助剤としては、オイムルギン類(Eumulgins)や種々のラネ ッテ(Lanette)タイプのものなどの当業者にとって公知である乳化剤が挙げられ る。更には、例えばソルビン酸、パラヒドロキシ安息香酸エステル類、安息香酸 などの保存剤、例えば酢酸、クエン酸、酒石酸、塩酸やリン酸などの酸類を添加 することも可能である。直腸泡沫剤の場合は、適当な噴射ガスも圧力包装パック に封入する。過去これまでにクロフルオロカ−ボン類が噴射ガスとして適してい るとされてきたのであるが、この種のガスの使用は、目下のところ環境保護の理 由で回避される傾向にある。従って、好ましく使用される噴射ガスとしては、例 えばイソブタン、n-ブタン又はプロパン／n-ブタン混合物などの炭化水素類であ る。 本発明に従ったブデゾナイド溶液のpHは、6.0 又はそれ以下である。5.と3.5 との間の範囲が好ましく、また4.5 と4.0 との間のpH範囲が特に好ましい。 ブデゾナイドは、本発明に従った溶液中においては0.001 と1 重量% との間の 量含まれており、浣腸剤として使用される溶液中の当該濃度は、直腸泡沫剤とし て使用される溶液中の濃度よりも低い。浣腸剤用の溶液中におけるの当該濃度と して好ましいのは、0.01と0.1 重量% との間の範囲であり、また直腸泡沫剤の好 ましい範囲は、0.01と0.1 重量% との間である。 EDTAナトリウム塩は好ましくは、0.01ないしと1 重量% までの量を添加するが 、0.01から0.1 重量% までの範囲が浣腸剤には好ましくまた0.05から1 重量% ま での濃度が直腸泡沫剤には好ましい。 シクロデキストリン類は、可溶化剤として添加するのであるが、かかる添加は 、0.05と0.5 重量% との間の量において行われ、ほぼ0.1 重量% の添加が好まし い。 浣腸剤用の溶液は、自体公知の方法によって調製される。例えば、ブデゾナイ ドのエタノ−ル性原液を他の配合成分の水溶液に均質化させながら添加混合する ことが可能である。抗酸化剤の使用又は酸素の排除並びに光防御の分野での対策 は特に必要ではないが、これらによって、得られる製品の品質や安定制が改善さ れる可能性がある。直腸投与用として、最終溶液をアプリケーターチップを取り 付けた通常の弾性浣腸容器に計量充填するのであるが、容器もチップも好ましく は、不透明性のプラスチック製とする。 直腸泡沫剤用の溶液の調製は、当該技術分野でやはり公知である。例えば、保 存剤や泡沫形成に必要な乳化剤を、適当な溶液、好ましくは適当なアルコ−ルに 溶解すればよい。次いでこの溶液に有効物質をアルコ−ル性原液として添加混合 する。最後の工程として、このアルコ−ル性溶液中にコプレクソンと適当な酸を 少量の水に溶解して、均質化しながら攪拌して混入する。 本発明に従ったブデゾナイド溶液を用いて直腸泡沫剤を製造する場合は、最終 溶液を、単回又は多回投与器具として市販のバルブシステムを備えた適当なガス 充填パックに封入し、次いで噴射ガスを添加する。このパックには、更にプラス チック製のアプリケ−タ−チップが付けられている。本発明に従った安定なブデ ゾナイド溶液の化学的及び物理的性質の故に、投与すると直ちに泡沫が直腸内に おいて不可避的に生成するのである。 一つの好ましい実施態様においては、本発明にしたがった安定なブデゾナイド 溶液は、浣腸剤又は直腸泡沫剤を製造するために使用される。その他の使用形態 として、例えば計量配合エアロゾル、吸入スプレ−又はその他滴剤、シロップ剤 又はエリキシル剤なども同様に可能であり、本記載に基いて熟練技術者ならば容 易に製造することが出来る。本発明を、下記の実施例によって更に詳細に説明す る。実施例１ 上記したプロセスによって溶液を調製し、適当なプラスチックの容器内に充填 するが、この溶液は60 gの浣腸容器一個につき下記の成分を含有する： ブデゾナイド ２ mg β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル− β−シクロデキストリン(0.9)又はγ−シクロデキストリン 60 mg EDTAナトリウム塩 30 mg 安息香酸ナトリウム 300 mg サンタンガム 360 mg 2N HCl、pH 4.0、エタノ−ル中 400 mg 水 60.00 mg かくして製造した溶液は、40°C において数週間貯蔵した後でも安定であるこ とが判った。実施例２ 下記を含有する、常法で製造した浣腸剤： ブデゾナイド ２ mg 安息香酸ナトリウム 300 mg EDTAナトリウム塩 30 mg プロピレングリコ−ル 500 mg サンタンガム 360 mg 2N塩酸、pH 3.5 60.00 mg かくして製造した浣腸剤は、40°C において数週間貯蔵した後でも安定である ことが判った。実施例３ 実施例１と同様にして、下記成分を含有する水溶液を製造する： ブデゾナイド ２ mg β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル− β−シクロデキストリン(0.9) 又はγ−シクロデキストリン 60 mg 安息香酸ナトリウム 300 mg サンタンガム 360 mg 2N HCl、pH 4.0、エタノ−ル中 400 mg 水 60.00 mg かくして製造した溶液は、室温において数週間貯蔵した後でも安定であること が判った。実施例４ 実施例１と同様にして、下記成分を含有する水溶液を製造する： ブデゾナイド ２ mg EDTAナトリウム塩 30 mg 安息香酸ナトリウム 300 mg サンタンガム 360 mg 2N塩酸、pH 4.0、エタノ−ル中 400 mg 水 60.00 mg かくして製造した浣腸剤は、室温において数週間貯蔵した後でも安定であるこ とが判った。実施例５ 実施例１と同様にして、下記成分を含有する水溶液を製造する： ブデゾナイド ２ mg 安息香酸ナトリウム 300 mg サンタンガム 360 mg 2N塩酸、pH 4.0、エタノ−ル中 400 mg 水 60.00 mg かくして製造した浣腸剤は、室温において数週間貯蔵した後でも安定であるこ とが判った。実施例６ 本発明に従った溶液の安定性に係わる検討 下記表３に示す処方溶液を実施例１と同様にして製造し、１ないし39週間貯蔵 した後それらの安定性を検討した。以下に掲げる結果を得た。 上記の結果から、本発明に従ったpHが6 以下であるこれらの溶液は、数週間貯 蔵した後でもなお安定であることが判る。EDTA及びシクロデキストリンを含有す る溶液は、特に安定である。即ち、これらの溶液は，40°C pH 4において6 週 間貯蔵した後でもなお有効物質を100%含有しているのである。実施例７ 溶液を上記した方法で調製し、噴射剤（圧力＞1.5 バ−ル。例えば、イソブタ ン、n-ブタン、ブロパン／n-ブタン混合物）を添加して、適当な加圧ガス容器（ アルミニウムモノブロック缶、容量55 ml 、液体バルブ、シ−ルド及び計量ヘッ ド付き）に充填する。 この溶液は、下記の成分を含有するものである： 35 gにつき： ブデゾナイド 0.01820 g ラネッテ 0 0.45500 g オイムルギン B1 0.09100 g オイムルギン B2 0.09100 g ソルビン酸 0.00845 g コンプレクソン 0.03000 g クエン酸、pH 3.5 0.01000 g 精製水 0.90000 g プロピレングリコ−ル 35.0000 g かくして製造した浣腸剤は、40°C において数週間貯蔵した後でも安定である ことが判った。実施例８ ブデゾナイド 0.01820 g ラネッテ 0 0.45500 g オイムルギン B1 0.09100 g オイムルギン B2 0.09100 g 安息香酸 0.06000 g クエン酸、pH 4.0 適量 精製水 0.90000 g プロピレングリコ−ル 35.0000 g かくして製造した浣腸剤は、40°C において数週間貯蔵した後でも安定であ ることが判った。実施例９ ブデゾナイド 0.01820 g ラネッテ 0 0.45500 g オイムルギン B1 0.09100 g オイムルギン B2 0.09100 g コンプレクソン 0.03000 g 酒石酸、pH 3.5 適量 精製水 0.90000 g プロピレングリコ−ル 35.0000 g かくして製造した浣腸剤は、40°C において数週間貯蔵した後でも安定である ことが判った。実施例10 本発明に従った溶液の安定性に係わる検討 幾つかの処方溶液をpHを変えて実施例7 と同様にして製造し、0 ないし6 カ月 間貯蔵した後それらの安定性を検討した。以下に掲げる結果を得た。 上記の試験結果から、本発明に従ったpHが6 以下であるブデゾナイドのアルコ −ル性溶液は、数週間貯蔵した後でも安定であることが判る。更にコンプレクソ ン(Komplexon)を含有する溶液は、特に安定である。40°C において6 ないし9 カ月間保存した場合生じる有効物質の逸失・減少は、極めて小さい。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９６年１２月２日 【補正内容】特許請求の範囲 ： １． ブデゾナイドを水、アルコ−ル又は水／アルコ−ル混合液に溶解せしめて なる、pHが6 又はそれ以下である安定なブデゾナイド溶液において、該アルコ− ルが、エタノ−ル、イソプロパノ−ル又はプロピレングリコ−ルである、前記安 定なブデゾナイド溶液。 ２． 更に付加してEDTAナトリウム塩、シクロデキストリン又はその混合物を含 有して成る、請求項１において記載された安定なブデゾナイド溶液。 ３． 0.001 ないし0.1 重量% のブデゾナイドを含有して成る、前記請求項の内 の何れか一項において記載された安定なブデゾナイド溶液。 ４． 0.01ないし1 重量% のEDTAナトリウム塩及び/ 又は0.05ないし1.0 重量% のシクロデキストリン類を含有して成る、前記請求項の内の何れか一項において 記載された安定なブデゾナイド溶液。 ５． pHが6 以下であり且つ0.001 ないし0.1 重量% のブデゾナイド、0.001 な いし0.1 重量% のEDTAナトリウム塩及び/ 又は0.05ないし1.0 重量% のシクロデ キストリン類を含有して成る、前記請求項の内の何れか一項において記載された 安定なブデゾナイド溶液。 ６． ブデゾナイドを水、アルコ−ル又は水／アルコ−ル混合液に溶解せしめる に際して、該アルコ−ルとして、エタノ−ル、イソプロパノ−ル又はプロピレン グリコ−ルを用い、且つ得られたブデゾナイド溶液のpHを6.0 又はそれ以下の値 に調整することから成る、前記請求項の内の何れか一項において記載された安定 なブデゾナイド溶液を製造する方法。 ７． 請求項1 ないし５の内の何れか一項において記載された安定なブデゾナイ ド溶液を含有して成る浣腸剤。 ８． 請求項1 ないし５の内の何れか一項において記載された安定なブデゾナイ ド水溶液を含有して成る直腸泡沫剤。 ９． 浣腸剤を製造するために請求項1 ないし５の内の何れか一項において記載 された安定なブデゾナイド溶液を使用する用途。 10． 直腸泡沫剤を製造するために請求項1 ないし５の内の何れか一項において 記載された安定なブデゾナイド溶液を使用する用途。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． pH が6 又はそれ以下である安定なブデゾナイド溶液。 ２． ブデゾナイドを水、アルコール又は水／アルコール混合液に溶解せしめて なる、請求項１において記載された安定なブデゾナイド溶液。 ３． アルコ−ルが、エタノ−ル、イソプロパノ−ル又はプロピレングリコ−ル である、請求項１において記載された安定なブデゾナイド溶液。 ４． 更に付加してEDTAナトリウム塩、シクロデキストリン又はその混合物を含 有して成る、前記請求項の内の何れか一項において記載された安定なブデゾナイ ド溶液。 ５． 0.001 ないし0.1 重量% のブデゾナイドを含有して成る、前記請求項の内 の何れか一項において記載された安定なブデゾナイド溶液。 ６． 0.01ないし1 重量% のEDTAナトリウム塩及び/ 又は0.05ないし1.0 重量% のシクロデキストリン類を含有して成る、前記請求項の内の何れか一項において 記載された安定なブデゾナイド溶液。 ７． pHが6 以下であり且つ0.001 ないし0.1 重量% のブデゾナイド、0.001 な いし0.1 重量% のEDTAナトリウム塩及び/ 又は0.05ないし1.0 重量% のシクロデ キストリン類を含有して成る、前記請求項の内の何れか一項において記載された 安定なブデゾナイド溶液。 ８． ブデゾナイド溶液のpHを6.0 又はそれ以下の値に調整することから成る、 前記請求項の内の何れか一項において記載された安定なブデゾナイド溶液を製造 する方法。 ９． 請求項1 ないし７の内の何れか一項において記載された安定なブデゾナイ ド溶液を含有して成る浣腸剤。 10． 請求項1 ないし７の内の何れか一項において記載された安定なブデゾナイ ド水溶液を含有して成る直腸泡沫剤。 11． 浣腸剤を製造するために請求項1 ないし７の内の何れか一項において記載 された安定なブデゾナイド溶液を使用する用途。 12． 直腸泡沫剤を製造するために請求項1 ないし７の内の何れか一項において 記載された安定なブデゾナイド溶液を使用する用途。