CS276440B6 - Substituted derivatives of aminoalkylbenzene, process and application thereof - Google Patents

Substituted derivatives of aminoalkylbenzene, process and application thereof Download PDF

Info

Publication number
CS276440B6
CS276440B6 CS902831A CS283190A CS276440B6 CS 276440 B6 CS276440 B6 CS 276440B6 CS 902831 A CS902831 A CS 902831A CS 283190 A CS283190 A CS 283190A CS 276440 B6 CS276440 B6 CS 276440B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
carbon atoms
group
dimethylamino
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
CS902831A
Other languages
English (en)
Other versions
CS283190A3 (en
Inventor
Philippe Dr Guerry
Synese Dr Jolidon
Rene Dr Zurfluh
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of CS283190A3 publication Critical patent/CS283190A3/cs
Publication of CS276440B6 publication Critical patent/CS276440B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/04—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
    • C07C225/08—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings
    • C07C225/12—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and containing rings with doubly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms being part of rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/104—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/108—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C215/22—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C215/28—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/48—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/58—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Fats And Perfumes (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

(54) Název vynálezu
Substituované deriváty amirioalkylbenzenu,' způsob jejich výroby a jejich použití (57) Anotace :
• Popisují se sloučeniny vzorce I, ve kterém' R1 a Rz znamenají vodík, C^_y-alkyl nebo C-^-alkenyl nebo společně přímý alkylen se 2 až 4 atomy uhlíku, R3 znamená vodík, halogen nebo C^_^-alkyl, Q znamená Cj-ll -alkylen s alespoň dvěma atomy uhlíku mezi dvěma volnými valencemi nebo C^-^-alkylen s alespoň 4 atomy uhlíku mezi dvěma volnými valencemi a Y a Y' znamenají přímou vazbu nebo skupinu -CH2-, -CH2CH2-, CH=CH- nebo -CH=_CH-, skupina R3R3N-Q-CH2 je vázána v poloze 3 nebo 4 kruhu označeného písmenem A, a symbol R znamená, že kruh neni substituován nebo je substituován halogenem, trifluormethylem, kyanoskupinou, nitroskupinou, C^_^-alkylem nebo C1_?-alkoxyskupinou, a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami. Tyto sloučeniny mají zejména výrazný antifungální účinek a vykazuji synergické efekty v kombinaci se známými antifungálně účinnými látkami, které inhibují • biosyntézu sterolu, jako je Ketoconazol a Terbinafin. Sloučeniny vzorce I se mohou používat jako léčiva> zejména k léčení a k prevenci topických nebo systemických infekcí, které jsou způsobovány patogenními houbami. Popisují se rovněž různé způsoby výroby sloučenin vzorce I.
N-Q-CH,
(I)
Vynález se týká nových substituovaných derivátů aminoalkylbenzenu, které mají cenné farmakologické vlastnosti. Dále se vynález týká způsobu jejich výroby a jejich použití k výrobě léčiv.
Předmětem vynálezu jsou nové sloučeniny obecného vzorce I
(I) ve kterém
12'
R a R znamenají jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo znamenají společně alkylenovou skupinu s přímým řetězcem obsahujícím 2 až 4 atomy uhlíku,
O
R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
Q znamená alkylenovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku a alespoň 2 atomy uhlíku mezi dvěma volnými valencemi nebo znamená alkenylenovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku a s alespoň 4 atomy uhlíku mezi dvěma volnými valencemi a
Y a Y1 znamenají přímou vazbu nebo skupinu -CI^-, -CHjCHg-, -CH=CH- nebo -C=C-,
2 přičemž skupina R R N-Q-CHg- je vázána v poloze 3 nebo 4 kruhu označeného písmenem A a symbol R znamená, že kruh ne nesubstituován nebo je substituován atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, jakož i jejich farmeceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.
Uvedené sloučeniny mají cenné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny mají zejména výrazný účinek proti houbám a v kombinaci se známými látkami, které jsou účinné proti houbám a které inhibují biosyntézu sterolu, jako je Ketoconazol a Terbinafin, vykazují synergické účinky. Sloučeniny vzorce I se mohou tudíž používat jako léčiva zejména k léčení nebo k prevenci topických nebo systemických infekcí, které jsou způsobovány pathogenními houbami.
2
Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R a R znamenají jednotlivě atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo společně znamenají přímou alkylenovou sku3 pinu se 2 až 4 atomy uhlíku, R znamená atom vodíku, Q znamená nerozvětvenou alkylenovou skupinu se 2 až 3 atomy uhlíku a Y a Y' znamenají přímou vazbu, jsou známé z amerického patentového spisu č. 3 123 643. Uvedené sloučeniny se v citované publikaci popisují jako meziprodukty pro výrobu určitých inhibitorů syntézy cholesterolu. Pro samotné meziprodukty se nepopisuje žádný účel terapeutického použití. Překvapivě se ukázalo, že také tyto známé sloučeniny vzorce I mají shora zmíněné terapeutické účinky.
Předmětem vynálezu jsou tudíž: shora uvedené sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami k použití jako terapeuticky účinné látCS 276440 B6 ky, léčiva na bázi těchto látek a jejich výroba, použití těchto látek jako léčiv a k výrobě léčiv účinných proti houbám, jakož i nové sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami jako takové, tj. ty sloučeniny obecného vzorce I, ve 1 2 kterém Y a Y' neznamenají současně přímou vazbu, jestliže R a R znamenají vodík nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo společně přímou alkylenovou skupinu Se 2 až 4 3 atomy uhlíku, R znamená atom vodíku a Q znamená přímou alkylenovou skupinu s méně než 4 atomy uhlíku, výroba těchto nových sloučenin a určité meziprodukty k jejich výrobě jako takové.
Výraz alkyl označuje přímé nebo rozvětvené, nasycené uhlovodíkové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku, výhodně s 1 až 4 atomy uhlíku, jako methylovou skupinu, ethylovou skupinu, propylovou skupinu, isopropylovou skupinu a terč.butylovou skupinu. Výraz alkenyl11 označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny s olefinickou dvojnou vazbou se 2 až 7 atomy uhlíku jako je alkylová skupina a 2-butenylová skupina. Výraz alkoxyskupina označuje alkylové skupiny ε 1 až 7 atomy uhlíku vázané přes atom kyslíku jako je methoxyskupina a ethoxyskupina. Výraz alkylen označuje přímé nebo rozvětvené, nasycené uhlovodíkové skupiny se 2 volnými valencemi se 2 až 7 atomy uhlíku, jako je dimethylenová skupina, trimethylenová skupina, tetramethylenová skupina, pentamethylenová skupina nebo hexamethylenová skupina. Výraz alkenylen označuje přímé nebo rozvětvené uhlovodíkové skupiny se 2 volnými valencemi asi olefinickou dvojnou vazbou, jako je 2-buten-l,4-diylová skupina. Výraz halogen označuje všechny 4 formy, tj. atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu.
Výraz odštěpitelná skupina, používaný v další části, označuje výhodně atomy halogenu, zejména chloru, bromu a jodu, a nižší alkyl- a arylsulfonyloxyskupiny jako je methylsulfonyloxyskupina, benzensulfonyloxyskupina, p-toluensulfonyloxyskupina a p-chlorsulfonyloxyskupina.
Při zvláštní formě provedení se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém
Q znamená alkylenovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku a s alespoň 2 atomy uhlíku mezi 12 3 volnými valencemi, a R , R a R , R, Y a Y' mají shora uvedený význam.
Q přitom obsahuje výhodně 4 až 7 atomů uhlíku a má výhodně nerozvětvený řetězec. 12 ,
R a R znamenají výhodné jednotlivé alkylovou skupinu s 1 az 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo společně alkylenovou skupinu se 3 až 4 atomy uh,3 12 liku. R znamená výhodně atom vodíku. Skupina R R N-Q-CI^- je výhodně vázána v poloze 4 kruhu označeného písmenem A. Symbol Y znamená výhodně přímou vazbu nebo skupinu -CH.,-, zejména přímou vazbu. Symbol Y' znamená výhodně přímou vazbu nebo skupinu -CHg-, -CHgCHgnebo -CH=CH-, zejména přímou vazbu nebo skupinu -CHg-. Symbol R znamená výhodně, že kruh je nesubstituován nebo je substituován, výhodně monosubstituován nebo disubstituován atomem halogenu, zejména chloru, bromu, nebo fluoru, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku.
V rámci tohoto aspektu jsou zvláště výhodnými sloučeninami vzorce I následující sloučeniny :
4-/7-(dimethylamino)heptyl/benzofenon,
41-/7-(dimethylamino)heptyl/-3-fenylacetofenon,
4'-fluor-4-/7-(dimethylamino)heptyl/benzofenon,
4-/7-(dimethylamino,heptyl/-4'-(trifluormethyl)benzofenon,
2,4-difluor-4'-/7-(dimethylamino)heptyl/benzofenon,
4-/7-(allylmetlylamino)heptyl/-4'-brombenzofenon,
4-/6-(allylmethylamino)hexyl/-41-brombenzofenon a
4-/7-(allyimethylamino)heptyl/benzofenon.
Při dalším zvláštním způsobu provedení vynálezu se vynález týká sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Q znamená alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku a alespoň dvěma atomy uhlíku mezi volnými valencemi a Y a Y' znamenají jednotlivě přímou vazbu nebo skupinu -CH,-, -CH,CH,-, -CH=CH- nebo -C=C-, avšak neznamenají současně oba přímou vazbu, z 3 * a R , R , R a R mají shora uvedený význam.
2
Uhlovodíkový zbytek Q je přitom výhodně nerozvetven. R a R znamenají výhodně vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo společně alkylenovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku. R znamená výhodně atom vodíku.
2
Skupina R R N-Q-C^- je výhodně vázána v poloze 4 kruhu, který je označen písmenem A. Symbol Y znamená výhodně přímou vazbu a Y' znamená skupinu -CHj-, -CH2CH2- nebo -CH=CH-. Symbol R znamená výhodně, že kruh není substituován nebo je substituován, výhodně mononebo disubstituován atomem halogenu, zejména,chloru, bromu, nebo fluoru, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku.
V rámci tohoto aspektu jsou zvláště výhodnými sloučeninami vzorce I následující sloučeniny:
3-(4-chlorfeny1)-4'-(3-(dimethylamino)propyl/propiofenon,
3-(2-methylfenyl)-41-/3-(dimethylamino)propyl/propiofenon a (E)-3-fenyl-41-/3-(1-pyrrolidinyl)propyl/akrylofenon.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou podle tohoto vynálezu vyrábět tím, že se
a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
X znamená odštěpitelnou skupinu a
A, R , Q, Y, Y' aR mají shora uvedené významy, s aminem obecného vzorce
2
HNR R , ve kterém 1 2
R a R mají shora uvedené významy, nebo se
b) oxiduje sloučenina obecného vzorce III (III)
ve kterém
3
A, R , R , R , Q, Y, Y' a R mají shora uvedené významy, nebo se
c) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IV
ve kterém
R' znamená nižší alkylovou skupinu a
3
A,R,R,R,QaY mají shora uvedené významy, se sloučeninou obecného vzorce V
ve ktL.^..,
M znamená skupinu -MgCl, -MgBr, -MgJ nebo -Li a
Y' a R mají shora uvedené významy, nebo se
d) na sloučeninu obecného vzorce VI ve kterém
R a R’
RO 0Rm
X, τ' 1
N-Q-CHg — j- A (VI)
3
A, R,R,R,Q, Y, Y’aR mají shora uvedené významy, znamenají nižší alkylovou skupinu nebo společně dimethylenovou skupinu nebo trimeťhylenovou skupinu a působí vodnou kyselinou, nebo se
e) sloučenina obecného vzorce Vila nebo Vllb
(Vila) hooc-y’ (Vllb) ve formě reaktivního derivátu nechá reagovat v přítomnosti Lewisovy kyseliny se sloučeninou obecného vzorce Vlila, popřípadě VlIIb (Vlila) v
(YHIb) přičemž
3 .
A, R , R , R , Q, Y, Y' a R mají shora uvedene vyznamy, nebo se
f) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce IX
Y-CO-CH-J (IX) ve kterém mají shora uvedené významy, v přítomnosti báze se sloučeninou obecného vzorce X
A, R1, R2, R3, Q a Y
OHC %/ (X) ve kterém
R nebo se
g) hydrogenuje sloučenina obecného vzorce la nebo XI má shora uvedený význam,
(la) (XI)
ve kterém
Q znamená skupinu Q bez jednoho atomu vodíku a
3
A, R , R , R , Q, Y, Y' a R mají shora uvedené významy, a
h) získaná sloučenina vzorce I se popřípadě převede na farmaceuticky použitelnou adiční sůl s kyselinou.
2
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s aminem obecného vzorce HNR R podle varianty a) se může provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami. Reakce se provádí výhodně v molárnim rozpouštědle a v přítomnosti báze jako činidla vázajícího kyselinu v rozmezí teplot od asi O *C do asi 150 'C. Vhodnými rozpouštědly jsou například nižší alkoholy, jako je methanol a ethanol a nižší dialkylketony, jako aceton. Vhed12 nými bázemi jsou například amin vzorce HNR R v nadbytku, terciární aminy, jako triethylamin a anorganické báze, jako uhličitany, hydroxidy a alkoxidy alkalických kovů.
Oxidace sloučeniny vzorce III podle varianty b) postupu podle vynálezu se může provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami. Reakce se výhodně provádí v inertním rozpouštědle a v přítomnosti oxidačního činidla při teplotě v rozsahu teplot od asi -80 c do asi teploty místnosti. Vhodnými rozpouštědly jsou například chlorované, nižší uhlovodíky, jako methylenchlorid a chloroform. Vhodnými oxidačními činidly jsou například oxid manganičitý nebo směsi dimethylsulfoxidu s oxalylchloridem, dicyklohexylkarbodiimidem nebo acetanhydridem a terciárním aminem, jako triethylaminem.
Reakce sloučeniny vzorce IV se sloučeninou vzorce V podle varianty c) postupu podle vynálezu se může provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami. Reakce se provádí výhodně v inertním rozpouštědle a v rozsahu teplot od asi -80 *C až do asi teploty místnosti. Vhodnými rozpouštědly jsou například ethery s otevřeným řetězcem a cyklické ethery, jako diethylether, methyl-terc.butylether a tetrahydrofuran, jakož i jejich směsi.
Pro reakci sloučeniny vzorce VI s vodnou kyselinou podle varianty d) postupu podle vynálezu se používá výhodně zředěné, vodné minerální kyseliny, například zředěné vodné kyseliny, a pracuje se v rozsahu teplot od asi 0 'c až do ási teploty místnosti.
Reakce reaktivního derivátu sloučeniny vzorce Vila se sloučeninou vzorce Vlila popřípadě reakce reaktivního derivátu sloučeniny vzorce Vllb se sloučeninou vzorce VlIIb podle varianty e) postupu podle vynálezu se může provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami. Reakce se provádí výhodně v inertním rozpouštědle a v přítomnosti Lewisovy kyseliny v rozmezi teplot od asi 0 'C do asi 100 C. Vhodnými rozpouštědly jsou například halogenované nižší uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform a ethylenchlorid, nitrobenzen, sirouhlík a nadbytek sloučeniny vzorce Vlila. Jako Lewisovy kyselimy se používá výhodně chloridu hlinitého. Vhodnými reaktivními deriváty sloučenin vzorce Vila nebo Vllb jsou například odpovídající chloridy karboxylové kyseliny.
Reakce sloučeniny vzorce IX se sloučeninou vzorce X v přítomnosti báze podle varianty f) postupu podle vynálezu se může provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami. Reakce se provádí výhodně v polárním rozpouštědle a v rozsahu teplot od asi 0 ‘c až do asi 60 *C. Vhodnými rozpouštědly jsou například nižší alkoholy, jako methanol a ethanol, a směsi těchto rozpouštědel s vodou. Jako bází se používá výhodně uhličitanů a hydroxidů alkalických kovů, jako uhličitanu draselného a uhličitanu sodného.
Hydrogenace sloučeniny vzorce la nebo XI podle varianty g) postupu podle vynálezu se může provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami. Reakce se provádí výhodně v polárním rozpouštědle působením elementárního vodíku v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru a v rozsahu teplot od asi 0 c do asi teploty místnosti. Vhodnými rozpouštědly jsou například nižší alkoholy, jako methanol a ethanol. Vhodnými katalyzátory jsou například palladium nebo platina na uhlí, oxid platičitý nebo Raney nikl.
Výroba farmaceuticky použitelných adičních solí sloučenin vzorce I s kyselinami podle varianty h) postupu podle vynálezu se může provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami. V úvahu přitom přicházejí soli s farmaceuticky použitelnými anorganickými a organickými kyselinami. Výhodnými adičními solemi s kyselinami jsou hydrochloridy, hydrobromidy, sulfáty, nitráty, citráty, acetáty, sukcináty, fumaráty, methansulfonáty a p-toluensulfonáty.
Známé sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou rovněž připravovat podle shora uvedených variant a) až h) postupu podle vynálezu. Odpovídající výchozí látky se mohou vyrábět způsoby popsanými v další části pro výchozí látky pro nové sloučeniny vzorce X.
Různé sloučeniny, které se používají jako výchozí látky, se mohou vyrábět například podle následujících reakčnich schémat I až VIII a podle navazujících popisů různých reakcí. V těchto reakčnich schématech mají symboly R3, R3, R3, R, R', R, R’, A, M, Q, Q', X, Y a’Y' shora uvedené významy, M' znamená skupinu -MgCl, -MgBr nebo -MgJ, a 0 znamená fenylovou skupinu.
Reakční schéma I
+ x-q-ch2-x (XIII) reakce A
RO OR*
(XIV) reakce B
Y-CO-Y'
-ax-q-ch2-
(II)
Reakční schéma II
Reakčni schéma III
OR
+ x-q-ch2-x (XIII)
OR
OR™ reakce A
1001¼2-a»
0RM reakce D
R1
R2n-q-ch2
OR* reakce B (XIX)
,2/ (χχΊ
n-q-ch2-
Reakční schéma IV
' ©
N-Q-P03 (XXII)
R2-^
reakce F
(IV)
Reakční schéma V
RO OR” \ / . R
(VI)
Reakční schéma VI ,2/
Y-COOR reakce H
R1 r2z/Z
(Vila)
Y-COOH
Reakční schéma VII
R”0 OR*
x-q-ch2-x (XIII) reakce A ...........>
(XXIV)
(XXVI) reakce B
N-Q-CH2Ϊ-CO-CH, (IX)
Reakční schéma VIII
\ © N-Q-P0.
r© (XXII)
(XI)
Reakce A
Tato reakce se může provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami a provádí se výhodně v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti vhodného kopulačniho činidla jako dilithiumtetrachlorkuprátu a v rozsahu teplot od asi 0 *C do asi teploty místnosti. Vhodnými rozpouštědly jsou1 například ethery s otevřeným řetězcem a cyklické ethery, jako diethylether, dimethoxyethan a tetrahydrofuran.
Reakce B
Tato reakce se může provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami a provádí se býhodně působením vodné kyseliny. Používá se výhodně zředěné, vodné minerální kyseliny, například zředěné chlorovodíkové kyseliny, a pracuje se v rozsahu teplot od asi 0 c do asi teploty místnosti.
Reakce C
Tato reakce se může provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami. Sloučenina vzorce Vllb se používá ve formě reaktivního derivátu, například ve formě odpovídajícího chloridu karboxylové kyseliny. Reakce se provádí v inertním rozpouštědle a v přítomnosti Lewisovy kyseliny v rozsahu teplot od asi 0 *C do asi 100 ‘c. Vhodnými rozpouštědly jsou například halogenované nižší uhlovodíky, jako methylenchlorid, chloroform a ethylenchlorid, nitrobenzen a sirouhlík. Jako Lewisovy kyseliny se používá výhodně chloridu hlinitého.
Reakce D
1„2
Reakce s aminem obecného vzorce HNR R se může provádět o sobě známými a každému od17 horníkovi běžnými metodami. Reakce se výhodně provádí v polárním rozpouštědle a v přítomnosti báze jako činidla vázajícího kyselinu v rozsahu teplot od asi 0 *C dó asi 150 'c. Vhodnými rozpouštědly jsou napřiklad nižši alkoholy, jako methanol a ethanol, a nižší dialkylketony, jako aceton. Vhodnými bázemi jsou například amin vzorce HNR R používaný v nadbytku, terciární aminy, jako triethylamin a anorganické báze, jako uhličitany, hydro xidy a alkoxidy alkalických kovů.
Reakce E
Reakce se sloučeninou vzorce V se může provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami. Reakce se provádí výhodně v inertním rozpouštědle a v rozsahu teplot od asi -80 c do asi teploty místnosti. Vhodnými rozpouštědly jsou například ethery s otevřeným řetězcem a cyklické ethery, jako diethylether, methylterc.butylether a tetrahydrofuran, jakož i jejich směsi.
Reakce F
Tato reakce se může provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami a provádí se výhodně v inertním organickém rozpouštědle v přítomnosti silné báze a v rozsahu teplot od asi -80 'c až do asi teploty místnosti. Vhodnými rozpouštědly jsou například ethery s otevřeným řetězcem a cyklické ethery, jako diethylether, terč.butylmethylether a tetrahydrofuran. Vhodnými silnými bázemi jsou například nižší alkoxidy alkalických kovů, jako terč. butoxid draselný, hydrid sodný a nižší alkyllithium, jako n-butyllithium.
Reakce G . Tato hydrogenace se může provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami a provádí se výhodně v polárním rozpouštědle za použití molekulárního vodíku v přítomnosti vhodného hydrogenačního katalyzátoru a při rozsahu teplot od asi 0 *C do asi teploty místnosti. Vhodnými rozpouštědly jsou například nižší alkoholy, jako methanol a ethanol. Vhodnými katalyzátory jsou například palladium nebo platina na uhlí, oxid platič itý nebo Raney-nikl.
Reakce H
Při této reakci se jedná o hydrolýzu. Hydrolýza se může provádět o sobě známými a každému odborníkovi běžnými metodami. Výhodně se provádí působením hydroxidu alkalického kovu, jako hydroxidu sodného a hydroxidu draselného, nebo působením minerální kyseliny, jako kyseliny chlorovodíkové a kyseliny bromovodíkové, v polárním rozpouštědle a při rozsahu teplot od asi 0 *C do asi 100 ’C. Vhodnými rozpouštědly jsou například směsi nižších alkoholů, jako methanolu a ethanolu, a s vodou mísitelných etherů s otevřeným řetězcem a cyklických etherů, jako tetrahydrofuranu, s vodou.
3
Výchozí látky vzorců II, III a VI, ve kterých R , R. , R , R, Q, Y a Y’ mají významy uvedené pro nové sloučeniny vzorce I, jsou rovněž novými sloučeninami a jsou také předmětem tohoto vynálezu.
Jak již bylo uvedeno, mají sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami cenné antifungální vlastnosti. Uvedené látky jsou účinné proti velkému počtu pathogenních hub, které vyvolávají topické a systemické infekce, jako je Candida albicans a Histoplasma capsulatum. 2,3-epoxysqualen-lanosterol-cykláza, tj. enzym, podílející se na biosyntéze sterolu eukaryotických buněk, je esenciálním enzymem pro houby. Tak je například kmen S. cerevisiae, ve kterém tento enzym chybí, není životaschopný (srov. F. Karst and F. Lacroute, Molec. Gen. Genet. 154, 269 (1977). Inhibiční účinek sloučeniny vzorce I na shora uvedený enzym z kmene Candida albicans byl použit jako měřítko antifungálního účinku. Tuto inhibici lze měřit například podle dále popsané metody.
Stanovení hodnoty IC5Q pro inhibici 2,3-epoxysqualen-lanosterol-cyklázy Candida albicans
Buňky kultury Candida albicans se na konci logaritmické růstové fáze odeberou a promyjí se 100 mM fosfátovým pufrem (pH = 6,9), trávicím pufrem a 50 mM fosfátovým pufrem (pH = 7,4) , který obsahuje 1 mol mannitolu a 5 mM DTT.
1,0 g těchto buněk se suspenduje v 5 ml trávicího pufru, k získané suspenzi se přidá 1 mg zymolázy 100T (výrobek firmy Seikagaku Kogyo, Japonsko) a 12,5 ^ul/3-merkaptoethanolu a směs se inkubuje po dobu 30 minut při teplotě 30 'c. Vzniklé protoplasty se izolují odstředěním (10 minut při 2500 g) a poté se rozruší přidáním 2 ml 100 mM fosfátového pufru (pH = 6,9). Potom se buňky znovu odstředí (10 minut při 10 000 g), přičemž se získá jako supernatant extrakt prostý buněk (CFE). Tento extrakt se zředí na obsah 10 mg proteinu/ml a hodnota pH se upraví na 6,9.
Aktivita 2,3-epoxysqualen-lanosterol-cyklázy v CPE se měří reakcí C-squalen-epoxidu v přítomnosti n-decylpentaoxyethylenu, jako detergentů. Titrace s odměřeným množstvím testované látky umožňuje stanovení hodnoty IC5Q (koncentrace testované látky, která snižuje aktivitu enzymu o 1/2).
Pokus se provádí následujícím způsobem.
Působením ultrazvuku se připraví 250 yUM roztok 14C-squalen-epoxidu v 100 nM fosfátového pufru (pH =6,9) za přídavku 1 % n-decylpentaoxyethylenu. Ke 100 yUl tohoto roztoku se přidá 20 ^ul roztoku testované látky v dimethylsulfoxidu (popřípadě 20 ^ul čistého dimethylsulfoxidu v případě kontrolního pokusu). Po přidání 880 yul CFE se dobře promísený roztok inkubuje za třepání po dobu 1 hodiny při teplotě 30 *C. Potom se přidáním 500 /Ul 15% hydroxidu draselného v 90% ethanolu reakce zastaví.
Směs se dvakrát extrahuje 1 ml n-hexanu, hexan se odpaří a zbytek lipidu se vyjme 200 yul diethyletheru. Po chramotografii na tenké vrstvě silikagelu za použití methylenchloridu jako rozpouštědlového systému se desky vyhodnotí pomocí zařízení k detekci radioaktivity na tenké vrstvě.
Za použitých podmínek lze nalézt výlučně lanosterol jako radioaktivní produkt. Jeho množství se srovnává s množstvím radioaktivního lanosterolu při kontrolním pokusu.
Hodnoty IC5Q se zjistí graficky a udávají se v ^ug testované látky na 1 ml. Následující tabulka I obsahuje hodnoty IC5Q zjištěné ve shora uvedeném pokusu pro vybrané zástupce skupiny sloučenin, která je definována vzorcem I, jakož i údaje akutní toxicity při subkutánním podáni myším (DL5q v mg/kg).
TABULKA I
ΙΛ <M
VO
I
CM r-t
o «
to &
p a o rH a
číslo R R Rj Q(poloha)
o ďS t—t T co ΙΓ\ O H *e σ\ co
•Φ lť\ rH CM CM ”Φ H *Φ co
θ' O O O O O O ΙΛ O O O O
H
u U >> P O b
o O X o O β
r™l 2 P H P H o
Λ iH a> X •H X Í4
O Vi s • o t « O | &
t y 1 1 CM 1 m 1 x- X X X X X Μ- -Φ
1 1 1 1 1 1 J CM
CM CM CM CM CM X X
x X X X X o o
O o o O o u CM
CM CM CM CM CM X X
x X X X X O o
O | O | O 1 o I o I 1 1 I 1 I 1 1 1 | Ι | 1 t
i x·*» x*-> 1 x—s x™«. *—>
«e M· ”ť 'Φ ** Φ •Φ «Φ ·* <Φ
\«X | χ«χ %»x *wX »—X |
I CM i CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM 1 CM CM r- 1 f* 1 VO 1 Ό
/-S <-, X—X «. *—K x~«. x“'·. X“s x->. X“\ x*
CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM CM
X X X X X X X X X X X X
O o o O a O O o o o O O
I 1 1 1 1 *-x» 1 *^z 1 ^»x 1 'w* 1 'w* 1
x X X X X X X X X X X X
m m m ΓΊ ' n <n
X X X X X X X X X X
o 1 o 1 o 1 ϋ o 1 o 1 o 1 a 1 o I o
1 Φ •M·
CM CM
X X
o O
v—X t 1
ΓΊ m m m ΓΊ m PO fl ΓΊ
X X X X X X X X X X
o 1 o 1 a 1 O 1 C_> 1 o 1 O 1 o 1 O 1 O 1
c— co σ\ O r~í CM <*Ί ΙΛ VO r* co
H rH K Γ< «-Η r1 <P H f-4
o
O > ig bo a
P
LG
O
H rM a
bú !h
O
o.
GJ «
o i—I a Ή XJ u\
GJ ό
I
GJ rd
i.r\
IG Ό trs Ό as Gí GJ Ό r—< r-C
t- GJ O rd O O OS rd GJ r~J
·» ·» e. M M * •K z.
O O O O O O o o O O o
«Φ *φ
-s x_z x-z |
so SO 1 SO t SO 1 SO 1 LG t LG 1 CG 1 LG 1 LG 1 LG
S·*. Z-X z—·» z—\ z—x Z“X z“x z—s z-s Z—X Z^X
GJ GJ GJ GJ GJ GJ GJ GJ GJ GJ Gí
X X X X X X X X X X X
O a o o O O O o O O O
X-Z x-z '—z X_z X—Z x_z x_z x_z x_z x-z
11(1111111
32 35 n
X a
i
33^
O l
33 33
33 m m x x o o
I
m m <n
X X X w X
o o o o o
I I 1 I »
GJ GJ GJ GJ
X X X X
o o O o
H a u u
X X X X
o o o o
lili <*·»
X a
i
Gí GJ Gí GJ ΡΊ ΓΊ m
X X X X X X X X X X
o O o o o O O O o o
I I I I I i I J ( m
σ\ o «η gj
H GJ GJ GJ
GJ GJ
IG SO
GJ GJ ř co os
GJ GJ GJ
Již zmíněný synergický účinek sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky použitelných adičních solí s kyselinami v kombinaci s inhibitory biosyntézy sterolu, jako je Ketoconazol, lze prokázat například pokusy na agaru za použití zředovací řady. Přitom se používá Casitonagaru a inokula (10 buněk/mg) kultury Candida albicans, která je Stará 48 hodin. Testované látky (TS, sloučeniny vzorce I) se přidávají v koncentracích 80 až 1,25 yUg/ml a inhibitory biosyntézy sterolu (SBH) v koncentracích od 20 do 0,001 ^ug/ml, přičemž zředovací poměr činí vždy 1 : 2. Kultury se inkubují vždy po dobu 2 dnů při teplotě 37 ’C. Potom se zjistí minimální inhibiční koncentrace (MIC) různých účinných látek při použití jednotlivé účinné látky a při použití kombinací účinných látek a ze zjištěných hodnot MIC se vypočítá frakcionovaná inhibiční koncentrace (FIC) podle následujícího vzorce:
MIC (TS samotná) MIC.(SBH samotný)
FIC = ___ + ____.
MIC (TS v kombinaci) MOC (SBH v kombinaci)
Synergický účinek se dostavuje tehdy, jestliže FIC je menší než 0,5. Data obsažená v následující tabulce II pro sloučeninu 1 podle tabulky I, tj. vybraného zástupce skupiny sloučenin definovaných vzorcem I, v kombinaci s KetoconaZolem, tj. vybraným inhibitorem biosyntézy sterolu, dokládají synergický účinek.
TABULKA II
Candida albicans
MIC v yUg/ml sloučenina 1 Ketoconazol sloučenina 1 Ketoconazol FIC samotné v kombinaci
H12 20 5 2,5 0,3 0,19
H29 10 1,29 1,2 0,075 0,19
H42 20 5 1,2 0,15 0,005
B5 20 0,15 1,2 0,075 0,53
B4 20 2,5 1,2 0,15 0,06
Sloučeniny Vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami se mohou používat jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků vhodných pro enterální, parenterální nebo topickou aplikaci. Tyto sloučeniny se mohou aplikovat perorálně, například ve formě tablet, lakovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí, rektálně, například ve formě čípků, parenterálně, například ve formě injekčních roztoků nebo infuzních roztoků, nebo topicky, například ve formě mastí, krémů nebo olejů.
Farmaceutické přípravky se mohou připravovat způsobem, který je pro každého odborníka běžný tím, že se shora popsané sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami, popřípadě v kombinaci s dalšími terapeuticky cennými látkami, například s již zmíněnými inhibitory biosyntézy sterolu, společně s vhodnými, netoxickými, inertními, terapeuticky snášenlivými pevnými nebo kapalnými nosnými materiály a popřípadě s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami převedou na vhodnou galenickou aplikační formu.
Inhibitory biosyntézy sterolu, které jsou vhodné pro kombinaci se sloučeninami vzorce I, jsou například systemicky, antifungálně účinné azoly typu Miconazolu, například Kotoconazol, Intraconazol a Fluconazol, a systemicky, antifungálně účinné allylaminy typu Naftifinu, například Naftifin a Terbinafin.
Jako nosné látky jsou vhodné jak anorganické tak i organické nosné látky. Tak lze pro tablety, lakované tablety, dražé a tvrdé želatinové kapsle používat například laktózy, kukuřičného škrobu nebo jeho derivátů, mastku, kyseliny stearové nebo jejích solí jako nosné látky. Pro měkké želatinové kapsle jsou vhodné jako nosné materiály například rostlinné oleje, vosky, tuky a polopevné a kapalné polyoly (vždy podle skupenství účinné látky nemusí však být v případě měkkých želatinových kapslí zapotřebí žádných nosných látek). K výrobě roztoků a sirupů se hodí jako nosné látky například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr a glukosa. Pro injekční roztoky se hodí jako nosné látky například voda, alkoholy, polyoly, glycerol a rostlinné oleje. Pro čípky se hodí jako nosné látky například přírodní nebo ztužované oleje, vosky, tuky a polokapalné nebo kapalné polyoly. Pro topické přípravky se hodí jako nosné látky glyceridy, polosyntetické a syntetické glyceridy, hydrogenované oleje, kapalné vosky, kapalné parafiny, kapalné mastné alkoholy, steroly, polyethylenglykoly a deriváty celulosy.
Jako farmaceutické pomocné látky přicházejí v úvahu obvyklé stabilizační prostředky, konzervační prostředky, smáčedla a emulgátory, prostředky ke zlepšení konsistence, prostředky pro zlepšení chuti, soli ke změně osmotického tlaku, pufry, pomocná rozpouštědla, barviva a potahové prostředky a antioxidační prostředky.
Dávka sloučenin vzorce I může v závislosti na druhu pathogenních hub, v závislosti na stáří a individuálním stavu pacienta a v závislosti na způsobu aplikace, kolísat v širokých mezích a lze ji přirozeně v každém jednotlivém případě přizpůsobit individuálním okolnostem. K prevenci a léčení topických a systemických infekcí vyvolaných pathogenními houbami přichází pro dospělé pacienty v úvahu v případě monoterapie denní dávka od asi 0,01 g do asi 4 g, zejména asi 0,05 g až asi 2 g. Vždy podle aplikované dávky je přitom účelné rozdělit denní dávku do několika jednotlivých dávek. V případě kombinované terapie přichází v úvahu denní dávka od asi 0,01 g do asi 2 g, zejména asi 0,02 až asi 1 g sloučeniny vzorce I a od asi 0,02 g do asi 0,2 inhibitoru biosyntézy sterolu.
Farmaceutické monopreparáty obsahují účelně asi 10 až 1 000 mg, výhodně 50 až 500 mg sloučeniny vzorce I. Kombinované preparáty obsahují účelně asi 10 až 500 mg, výhodně 20 až 250 mg sloučeniny vzorce I a asi 50 až 100 mg inhibitoru biosyntézy sterolu.
Následující příklady slouží k bližšímu objasnění vynálezu. Uvedené příklady však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuji. Veškeré teploty jsou udávány ve stupních Celsia.
Příklad 1
a) 9,3 g 1,6-dibromhexanu a 5 g trifenylfosfinu se míchá pod atmosférou argonu při teplotě 100 'c po dobu 1 hodiny, potom se reakční směs ochladí a chromatografuje se na 90 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 95 : 5 jako elučního činidla. K 6,37 g (65 % teorie) získaného 6-bromhexylfosfoniumbromídu se přidá 35 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu a směs se míchá po dobu 24 hodin při teplotě místnosti pod atmosférou argonu. Získaný roztok se odpaří a zbytek se pečlivě vysuší ve vysokém vakuu. Získaný 6-(dimethylamino)hexyltrifenylfosfoniumbromid-hydrobromid se suspenduje v 50 ml tetrahydrofuranu, načež se po částech při teplotě 0 ’c přidá 2,09 g terc.butoxidu draselného. Směs se míchá 15 minut při teplotě 0 *C. Potom se při teplotě 0 *C přidá roztok 1,86 g 4-benzoylbenzaldehydu (srov. Tetrahed. Lett. 24, 4287 /1983/) v 10 ml tetrahydrofuranu a směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti. Reakčni směs se odpaří, zbytek se vyjme 100 ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje 100 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje za chlazení ledem 2N roztokem hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. získaný surový produkt se chromatografuje na 100 g oxidu hlinitého (neutrální, aktivity III. stupně) za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu v poměru 95 : 5 jako elučniho činidla. Po odpařeni se získá 1,98 g (31 % teorie) 4- [(Z)-7-(dimethylamino)-1-heptenylJ benzofenonu ve formě bezbarvého oleje.
-NMR spektrum .(deuterochloroforra, hodnoty v ppm):
1,3 - 1,8 (m, 6H), 2,22 (s, 6H), 2,29 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,35 (m, 2H),
5,80 (dxt, J = 12 Hz, J = 7 Hz, 1 H), 6,48 (dxt, J = 12 Hz, J = 2 Hz, 1H),
7,39 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,4 - 7,7 (m, 7H).
b) 1,12 g 4- £(Z)-7-(dimethylamino)-1-heptenylJ -benzofenonu se rozpustí ve 30 ml methanolu, k získanému roztoku se přidá 5 % palladium na uhlí a získaná suspenze se míchá pod atmosférou vodíku při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti po dobu 2,5 hodiny. Poté se reakčni směs zfiltruje přes silikagel a filtrát se odpaří. Získá se 1,10 g (98 % teorie) 4- [7-(dimethylamino)heptylj benzofenonu ve formě bezbarvého oleje.;
'''H-NMR spektrum (deuterochloroform, hodnoty Γν ppm) :
1,3 - 1,6 (m, 8H), 1,67 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 2,23 (s, 6H), 2,29 (t, J = 8 Hz,
2H), 2,69 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,3 - 7,9 (m, 9H).
Příklad 2
a) K suspenzi 5,06 g 6-(dimethylamino)hexyltrifenylfosfoniumbromid-hydrobromidu (srov. příklad la) v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 *C přidá pod atmosférou argonu 2,47 g terc.butoxidu draselného. K získané suspenzi se přikape roztok 1,64 g methylesteru p-formylbenzoové kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu v průběhu 15 minut. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 18 hodin a potom se odpaří. Zbytek se rozpustí ve 100 ml lN roztoku kyseliny chlorovodíkové a vodná fáze se třikrát promyje 100 ml diethyletheru. Vodná fáze se pak zalkalizuje pevným uhličitanem draselným a třikrát se extrahuje 100 ml etheru. Etherické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 100 : 10 : 1. Získá se 880 mg (32 % teorie) methylesteru
4- £(Z)-7-(cimethylamino)-1-heptenylJ benzoové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
b) 0,88 g methylesteru 4- [(Z)-7-(dimethylamino)-1-heptenylJ benzoové kyseliny se rozpustí ve 20 ml ethanolu, přidá se 20 mg 5% palladia na uhlí a suspenze se míchá pod atmosférou vodíku při atmosférickém tlaku a při teplotě místnosti po dobu 2 hodin. Reakční směs se zfiltruje přes křemelinu a filtrát se odpaří. Získá se 0,85 g (95 % teorie) methylesteru 4- [.7-(dimethylamino) heptyl J benzoové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
c) K roztoku 0,85 g methylesteru 4- L7-(dimethylamino)heptyl Jbenzoové kyseliny ve 20 ml tetrahydrofuranu se při teplotě -78 *C přikape pod atmosférou argonu roztok benzylmagnesiumbromidu vo 20 ml etheru (připravený z 74 mg hořčíku a 524 mg benzylbromidu) v průběhu 30 minut. Reakčni směs se míchá 2 hodiny při teplotě -78 C, poté se vylije do 50 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a extrahuje se třikrát 50 ml ethylacetátu. Spojené organické fáze se promyji 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se. Po chromatografování zbytku na 100 g silikagelu za použiti směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 100 : 10 : 1 se získá 340 mg (35 % teorie) 4'- [7-(dimethylamino)heptyl ]-2-fenylacetofenonu ve formě nažloutlého oleje.
^H-NMR spektrum (deuterochloroform, hodnoty 6^v ppm):
1,3 - 1,7 (m, 10H), 2,40 (s, 6H), 2,52 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,64 (t,
J = 7 Hz, 2H), 4,26 <s, 2H>, 7,3 - 7,4 (m, 7H), 7,93 (d, J = 8 Hz,
2H) .
Příklad 3
Analogickým způsobem jako v příkladu 2c) se z methylesteru 4- [7-(dimethylamino) heptylJ benzoové kyseliny a
a) fenethylmagnesiumbromidu získá 47-(dimethylamino)heptylJ -3-fenylpropiofenon ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 35 %) .
^H-NMR spektrum (deuterochloroform, hodnoty ď v ppm):
1,3 - 1,7 (m, 10H), 2,20 (s, 6H), 2,1 - 2,3 (m, 2H), 2,64 (t, J = 8 Hz,
2H), 3,0 - 3,4 (m, 4H), 7,2 - 7,4 (m, 7H), 7,88 (d, J = 8 Hz, 2H);
b) p-(trifluormethyl)fenylmagnesiumbromidu získá 4- [7-(dimethylamino)heptylJ -4'-(trifluormethyl)benzofenon ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 40 %).
^H-NMR spektrum (deuterochloroform, hodnoty ppm):
1,3 - 1,7 (m, 10H), 2,24 (s, 6H), 2,28 (t, J = 8 Hz, 2H), 2,69 (t, J = 8 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,7 - 7,9 (m, 6H).
Hmotové spektrum:
391 (1,5 %, M+), 372 (1 %), 235 (2,5 %) , 173 (3,8 %) , 145 (4,5 %) , (100 %) .
Příklad 4
a) 1,2 g methylesteru 4-[?-(dimethylamino)heptylJ -benzoové kyseliny se smísí s přídavkem 25 ml methanolu a 10 ml 20% hydroxidu sodného ve vodě, načež se směs zahřívá po dobu 2 hodin k varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení na teplotu 0 c se upraví hodnota pH roztoku kyselinou octovou na 5. Vyloučený materiál se odfiltruje a vysuší se ve vysokém vakuu přes noc při asi 6,7 Pa. Získá se 0,97 g (85 % teorie) 4-£7-(dimethylamino) heptyljbenzoové kyseliny.
b) Tato látka se suspenduje ve 20 ml methylenchloridu, k získané suspenzi se přidá
1,2 ml oxalylchloridu, reakčni směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 2 hodin a potom se odpaří. Surový chlorid kyseliny se vysuší ve vysokém vakuu, rozpustí se ve 3 ml fluorbenzenu a získaný roztok se ochladí na teplotu 0 C. K tomuto roztoku se přidá 760 mg chloridu hlinitého a směs se míchá 30 minut při teplotě 0 C a potom po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Reakčni směs se zředí 50 ml methylenchloridu a poté se promyje dvakrát vždy 50 ml 2N roztoku hydroxidu sodného. Methylenchloridová fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se čistí na 100 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a hydroxidu amonného v poměru 90 : 10 : 1. Získá se 0,5 g (40 % teorie) 4- [7-(dimethylamino)heptyl ]-4'-fluorbenzofenonu ve formě bezbarvého oleje.
''H-NMR spektrum (deuterochloroform, hodnoty v ppm) :
1,3 - 1,7 (m, 10H), 2,23 (s, 6H), 2,26 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,68 (t,
J = 7,5 Hz, 2H), 7,1 - 7,2 (m, 2H), 7,28 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,70 (d,
J = 8 Hz, 2H), 7,7 - 7,9 (m, 2H).
CS 276440 Β 6
Příklad 5
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 4b) se z 4- £ 7-(dimethylamino)heptylJJ benzoové kyseliny a 1,3-difluorbenzenu.získá 2,4-di£luor-4'- £7-(dimethylamino)heptylj benzofenon ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 32 %) .
^H-NMR spektrum (deuterochloroform, hodnoty v ppm);
1,3 - 1,7 (m, 10H) , 2,25 (s, 6H), 2,28 (t, J = 7 Hz, 2H), 2,67 (t,
J = 8 Hz, 2H) , 6,8 - 7,8 (m, 7H) .
Přiklad 6
K suspenzi 486 mg hořčíkových třísek v 10 ml tetrahydrofuranu se přikape pod atmosférou argonu během 30 minut roztok 6,1 g 2-(p-bromfenyl)-2-fenyl-l,3-dioxolanu (německý vykládací spis č. 2509474) v 50 ml tetrahydrofuranu. Získaný hnědý roztok se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se ochladí na teplotu 0 C a přikape se k roztoku 5,12 g dibromhexanu a 0,1 mmol dilithiumtetrachlorkuprátu (srov. Synthesis, 1971, 303) v 10 ml tetrahydrofuranu během 1 hodiny při teplotě 0 C. Směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří. Ke zbytku se přidá 100 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a poté se provede třikrát extrakce 100 ml etheru. Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek· obsahující 2- ^4-(6-bromhexyl)fenyl ] -2-fenyl-1,3-dioxolan,'se smísí s přídavkem 25 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu a směs se míchá 24 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se zahustí; zbytek obsahující 2-[_4-[/6-(dimethylamino)hexylJ fenyl J-2-fenyl-l,3-dioxolan, se vyjme 100 ml IN roztoku chlorovodíkové kyseliny a roztok se třikrát promyje 100 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje za chlazení ledem 2N roztokem hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje 100 ml etheru. Organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Surový produkt se čistí destilaci v kuličkovém destilačním přístroji při 180 až 190 ”C a asi 6,7 Pa. Získá se 2,55 g (41 % teorie) 4- £ 6-(dimethylamino)hexyl Jbenzofenonu ve formě světle žlutého oleje.
Tento olej se rozpustí v 5 ml ethanolu a k horkému roztoku se přidá 0,956 g kyseliny fumarové ve 20 ml ethanolu. Po přidání 50 ml etheru a po ochlazení na teplotu 0 *C se bezbarvé krystaly odfiltruji, promyjí se etherem a vysuší se. Získá se 3,0 g (85 % teorie)
4- {/6-(dimethylamino)hexyl3-benzofenon-fumarátu (1 : 1) o teplotě tání 87 až 89 C.
Příklad 7
a) 15 g 4-(3-brompropyl)acetofenonu a 10,8 ml pyrrolidinu se rozpustí v 60 ml ethanolu a získaný roztok se zahřívá po dobu 24 hodin na teplotu 40 *C. Potom se reakční směs odpaří a ke zbytku se přidá 250 ml ethylacetátu a 150 ml polonasyceného roztoku chloridu sodného, načež se směs protřepává. Vodná fáze se znovu extrahuje 250 ml ethylacetátu a organické 'fáze se znovu promyjí 150 ml polonasyceného roztoku chloridu sodného. Spojené organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Získá se 13,8 g (96 % teorie)
4'- ^3-(1-pyrrolidinyl)propylJ acetofenonu ve formě nahnědlé kapaliny. Hmotové spektrum m/e: M+ 431 (6,4), 84 (100), 42 (10,9).
b) 4 g 4'- [3-(1-pyrrolidinyl)propyljacetofenonu a 2 g benzaldehydu se rozpustí v 80 ml methanolu a k získanému roztoku se za chlazení na ledové lázni přidá během 15 minut roztok 9,55 g uhličitanu draselného v 38 ml vody. Potom se směs nechá reagovat 18 hodin při teplotě místnosti a dalších 18 hodin při teplotě asi 40 ’C. Reakční směs se poté vyjme 200 ml ethylacetátu a extrahuje se 100 ml vody. Vodná fáze se znovu extrahuje 200 ml ethylacetátu a organické fáze se pak znovu extrahují 100 ml polonasyceného roztoku chloridu sodného. Spojené organické fáze se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití acetonu jako elučního činidla. Získá se 4,5 g (81 % teorie) (E)-3-fenyl-43-(1-pyrrolidinyl)propylJ akrylofenonu ve formě žlutého oleje.
Hmotové spektrum m/e: M+ 319 (7,1), 131 (1,4), 84 (100), 42 (7,5).
Za účelem tvorby hydrochloridu se volný amin rozpustí v malém množství ethanolu a k získanému roztoku se přidá 10M roztok ethanolického chlorovodíku. Po překrystalováni zís kané látky z isopropylalkoholu se získá čistý hydrochlorid. Teplota tání 211 až 213 *C.
Přiklad 8
4,1 g 4- £3-(dimethylamino)propylj acetofenonu a 3,1 g 4-chlorbenzaldehydu se rozpustí v 80 ml methanolu a k získanému roztoku se přidá při teplotě místnosti v průběhu 15 minut roztok 6,4 g hydroxidu sodného ve 32 ml vody. POtom se směs nechá míchat 48 hodin při teplotě místnosti. Za účelem zpracování se vylije do 150 ml ledové vody. Vyloučené krystaly se odfiltrují, třikrát se promyjí vždy 30 ml vody a poté se vysuší při teplotě 40 C za sníženého tlaku. Získá se 6,36 g (97 % teorie) (E)-3-(4-chlorfenyl)-4'- £ 3-(dimethylamino)propylj akrylofenonu o teplotě táni 83 až 86 C.
4- £3-(dimethylamino)propylJ acetofenon se může vyrobit analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 7a).
Přiklad 9 g (E)-3-(4-chlorfenyl)-43-(dimethylamino)propylJakrylofenonu se rozpustí ve 100 ml ethanolu a po přidání 300 mg 5% palladia na uhli se provádí hydrogenace. Po spotřebování teoretického množství vodíku se katalyzátor odfiltruje a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v ethanolu a přidáním 10M ethanolického chlorovodíku se převede na hydrochlorid, který se vysráží přidáním hexanu. Po překrystalováni ze směsi ethylacetátu a ethanolu v poměru 5:1 se získá 1,44 g (43 S teorie) 3-(4-chlorfenyl)-4£ 3-(dimethylamino) propylj propiofenon-hydrochloridu o teplotě tání 161 až. 164 *C.
Příklad 10
Analogickým postupem jako je popsán v příkladech 7b) a 8 se mohou vyrobit dále uvedené sloučeniny:
a) (E)-3-(4-methylfenyl-43-(dimethylamino)propylJ -akrylofenon, teplota tání 76,5 až 77,5 *C,
b) (E)-3-(4-isopropylfenyl)-43-(dimethylamino)-propylJ akrylofenon, teplota táni 44 až 45 c,
c) (E)-3-(4-methoxyfenyl)-43-(dimethylamino)propylJ akrylofenon ve formě oleje;
^H-NMR spektrum (deuterochloroform, 400 MHz, hodnoty v ppm):
2,24 (s, 6H), 3,86 (s, 3H),
d) (E)—3— [4-(trifluormethyl)fenylJ-4'- [3-(dimethylamino)propylJakrylofenon., teplota tání 71,5 až 73,5 'c,
e) (E)-3-(3-methylfenyl)-4'-£ 3-(dimethylamino)propylJ akrylofenon ve formě oleje;
^H-NMR spektrum (deuterochloroform, 400 MHz, hodnoty v ppm):
2,25, (s, 6H) , 2,40 (s, 3H) ,
f) (E)-3-(4-nitrofenyl)-43-(dimethylamino)propylJ akrylofenon, teplota tání 97 až 99 'C,
g) (E)-3-(3-chlorfenyl)-4'- [_3-(dimethylamino)propyl Jakrylofenon ve formě vosku; hmotové spektrum m/e: M+ 327 (1,1), 205 (0,8), 143 (0,9), 58 (100),
h) (E)-3-fenyl-4'- 3-(ethylmethylami.no)propylJ akrylofenon ve formě oleje;
hmotové spektrum m/e: M+ 307 (4), 72 (100) (4- [3-(ethylamino)propylJ acetofenon, který se používá jako výchozí látka, se může vyrobit analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 7a)),
i) (E)-3-(4-terc.butylfenyl)-4'- [3-(dimethylamino)propyl ] akrylofenon-hydrochlorid, teplota tání 217 až 219 c (z ethanolu),
j) (E,-3-(3,5-dichlorfenyl,-4'- [3-(dimethylamino)propylj akrylofenon-hydrochlorid, teplota tání 230 *C (rozklad),
k) (E)-3-(4-fluorfenyl)-43-(dimethylamino)propylJ akrylofenon-hydrochlorid, teplota tání 219 až 220,5 *C (z ethanolu),
l) (E)-3-(2-methylfenyl)-4'- £ 3-(dimethylamino)propyl Jakrylofenon-hydrochlorid, teplota tání 150,5 až 152 *C (ze směsi ethanolu a toluenu).
Příklad 11
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 9 se mohou vyrobit dále uvedené slou čeniny:
a) 3-(4-methylfeny 1-4'-[_ 3-(dimethylamino) propyl ] -propiofenon ve formě oleje;
''H-NMR spektrum (deuterochloroform, 400 MHz, hodnoty v ppm):
2,22 (s, 6H), 2,32 (s, 3H),
b) 3-(4-isopropylfenyl)-4’- [3-(dimethylamino)propylJ propiofenon ve formě oleje; hmotové spektrum m/e: M+ 337 (5), 133 (4), 58 (100),
c) 3-(4-methoxyfenyl,-4'- £3-(dimethylamino)propylJ propiofenon ve formě sirupu; hmotové spektrum m/e: M+ 325 (4), 121 (9), 58 (100),
d) 3- ^4-(trifluormethyl)fenyl] -4'- [ 3-(dimethylamino)propyl] propiofenon ve formě oleje?
hmotové spektrum m/e: M+ 363 (2), 159 (3), 58 (100),
e) 3-(3-methylfenyl)-41 - J^3-(dimethylamino)propylJ -propiofenon ve formě oleje; hmotové spektrum m/e: M+ 309 (10,4), 145 (3,8), 105 )7,0), 58 (100),
f) 3-(3-chlorfenyl)-4'- £3-(dimethylamino)propyl Jpropiofenon ve formě oleje; hmotové spektrum m/e: M+ 329 (1,0), 125 (2,5), 58 (100),
g) 3-fenyl-4'- [_3-(ethylmethylamino)propyl ] propiofenon ve formě sirupu; hmotové spektrum m/e: M+ 309 )6), 294 )1), 91 (6), 72 (100),
h) 3-(4-terc.butylfenyl)-43-(dimethylamino)propylJpropiofenon ve formě oleje; hmotové spektrum m/e: M+ 351 (34,7), 131 (32,8), 91 (34,5), 58 (100),
i) 3-(4-fluorfenyl)-41 - £3-(dimethylamino)propylJ propiofenon ve formě sirupu; hmotové spektrum m/e: M+ 313 (3), 109 (11) , 58 (100) ,
j) 3-(2-methylfenyl)-4'- [3-(dimethylamino)propylJ propiofenon, teplota tání 145 až 147 C (z tetrahydrofuranu),
k) 3-fenyl-4‘- [_3-(1-pyrrolidinyl)propylJ propiofenon ve formě sirupu; hmotové spektrum m/e: M+ 321 (7), 91 (6), 84 (100).
Příklad 12
Analogickým způsobem jako je popsán v příkladu 1 se mohou vyrobit dále uvedené sloučeniny:
a) 4- £5-(dimethylamino)pentylJbenzofenon ve formě bezbarvého oleje, ve výtěžku 96 %; hmotové spektrum m/e: M+ 295 (2 %, M+), 100 (3 %) , 58 (100 %),
b) 4- £8-(dimethylamino)oktylJ benzofenon ve formě bezbarvého oleje, ve,výtěžku 88 %; hmotové spektrum m/e: M+ 337 (2 %, M+), 149 (2,8 %) , 105 (3,3 %), 58 (100 %) .
Příklad 13
a) K roztoku 10 g 7-chlorheptanolu (srov. Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 99, 87 /1980/) a 18,7 ml triethylaminu ve 100 ml methylenchloridu se pod atmosférou argonu přikape během 1 hodiny při teplotě 0 ’C roztok 13,3 g p-toluensulfonylchloridu ve 100 ml methylenchloridu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 6 hodin, potom se dvakrát promyje vždy 200 ml 2N roztoku kyseliny chlorovodíkové, dvakrát vždy 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a jednou 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem hořečnátým a zahustí se. Surový 7-chlorheptyl-p-toluensulfonát (19,5 g, 96 % teorie) se rozpustí ve 40 ml tetrahydrofuranu, který obsahuje přídavek 0,6 mmol dilithiumtetrachlorkuprátu. Získaný roztok se ochladí pod atmosférou argonu na teplotu 0 'c. Poté se přikape během 2 hodin roztok fenylmagnesiumbromidu (připravený z 3,1 g hořčíkových třísek a 20 g brombenzenu v 80 ml tetrahydrofuranu). Reakční směs se míchá 18 hodin při teplotě místnosti a potom se odpaří.
Ke zbytku se přidá 200 ml nasyceného roztoku chloridu amonného a směs se třikrát extrahuje vždy 200 mi etheru. Organické fáze se vysuší síranem hořečnátým a odpaří se.
Zbytek se destiluje ve vysokém vakuu při teplotě 100 až 110 ‘C a při asi 13,4 Pa. Získá se 13 g (86 % teorie) 7-chlor-heptylbenzenu ve formě bezbarvé kapaliny.
b) 1,07 g 7-chlorheptylbenzenu a 0,89 g 4-chlorbenzoylchloridu se rozpustí v lf). ml nitrobenzenu a k získanému roztoku se pod atmosférou argonu přidá za chlazení ledem 0,82 g chloridu hlinitého. Směs se pak míchá po dobu 18 hodin, při teplotě místnosti, vyjme se 100 ml ledem ochlazeného 2N roztoku chlorovodíku a třikrát se extrahuje vždy 50 ml etheru. Organické fáze se promyji 50 ml 10% roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem horečnatým a zahustí se. Nitrobenzen se odstraní destilací při teplotě 80 až 100 C a při 20 Pa. Destilací při teplotě 240 až
250 C a při asi 13,4 Pa se získá 1,32 g (74 % teorie) 4-chlor-41 -(7-chlorheptyl)benzofenonu ve formě světle žlutého oleje.
1H-NMR spektrum (deuterochloroform, hodnoty ďv ppm):
1.2 - 1,9 (m, 911), 1,72 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,53 (t, J = 7,2 Hz, 2H),
7.2 - 7,9 (m, 9H).
c) 1,32 g 4-chlor-4(7-chlorheptyl)benzofenonu a 0,85 g jodidu sodného se zahřívá pod zpětným chladičem k varu ve 20 ml ethylmethylketonu. Po 24 hodinách se reakční směs odpaří. Zbytek se suspenduje v 50 ml vody, načež se suspenze třikrát extrahuje vždy 50 ml ethylacetátu, spojené organické fáze se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml), vysuší se síranem hořečnátým a odpaří se. Získá se 1,5 g (90 %) surového 4-chlor-41 -(7-jodheptyl)benzofenonu ve formě nažloutlého oleje, který sé pro příští stupeň používá bez dalšího čištění.
d) K tomuto surovému oleji se přidá 10 ml 33% roztoku dimethylaminu v ethanolu, směs se míchá 24 hodin při teplotě místnosti, poté se reakční směs odpaří, odparek se vyjme ml IN roztoku kyseliny chlorovodíkové a roztok se promyje třikrát vždy 50 ml etheru.
Vodná fáze se zalkalizuje za chlazení ledem 2N roztokem hydroxidu sodného a třikrát se extrahuje vždy 50 ml etheru. Organické fáze se vysuší síranem hořeěnatým a odpaří se. Surový produkt se chromatografuje na 100 g silikagelu za použití směsi methylenchloridu, methanolu a chloridu amonného v poměru 90 : 10 : 1. Získá se 0,6 g (51 % teorie) 4-chlor-4'- [_7-(dimethylamino)heptylJ -benzofenonu ve formě bezbarvého oleje.
Hmotové spektrum m/e: 357 (0,6 % M+), 128 (4 %), 58 (100 %).
Příklad i4
Analogickým postupem jako je popsán v příkladu 14 se mohou vyrobit dále uvedené slou ceniny:
a) 4-brom-4'- [7-(dimethylamino)heptyl] benzofenon ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 38 %). Přidáním etherického chlorovodíku se získá odpovídající hydrochlorid o teplotě tání 122 až 123 c (výtěžek 85 %).
b) 2,4-dichlor-4'-[7-(dimethylamino)heptyl ] benzofenon ve formě bezbarvého oleje (výtěžek
%). .
Hmotové spektrum m/e: 391 (0,3 %, M+), 173 (1,3 %), 128 (4,2 %), 58 (100 %).
c) 4- £ 4-(dimethylamino)heptyl ] benzoyl ] benzonitril ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 68 %) .
Hmotové spektrum m/e: 348 (0,6 %, M+), 128 (2,7 %), 58 (100 %).
d) 4- [_7-(allylmethylamino) heptyl ] benzofenon ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 66 %). Hmotové spektrum m/e: 349 (1,7 %, M+), 167 (4,3 %), 84 (100 %).
e) 4-[7-(allylmethylamino)heptyl] -4'-brombenzofenon ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 62 %) .
Hmotové spektrum m/e: 427 (0,7 %, M+), 400 (3,3 %), 84 (100 %).
f) 4- [,4'- [7-(allylmethylamino)heptyl ] benzoylJ benzonitrol ve formě žlutého oleje (výtěžek 46 %) .
Hmotové spektrum m/e: 374 (2 %, M+), 345 (8 %), 84 (100 %).
g) 4-brom-46-(dimethylamino)hexylJ benzofenon-hydrochlorid ve formě bezbarvých krystalů o teplotě tání 115 až 117 'c (výtěžek 72 %) .
h) 4- [6-(allylmethylamino)hexylj -4'-brombenzofenon ve formě bezbarvého oleje (výtěžek 77 %) .
Hmotové spektrum m/e: 415 (0,8 %, M+), 413 (0,8 %), 386 (2 %), 84 (100 %).
i) 3-brom-41-[ 6-(dimethylamino)hexylJ benzofenon ve formě světle žlutého oleje (výtěžek
U.
Hmotové spektrum m/e: 387 (0,3 %, M+), 114 (7 %), 58 (100 %).
j) 4- [δ-(dimethylamino)hexyl] -21-methylbenzofenon ve formě světle žlutého oleje (výtěžek 36 %) .
Hmotové spektrum m/e: 325 (0,9 %, M+), 114 (8 %), 58 (100 %).
k) 4- £6-(dimethylamino)hexyl ] -4'-nitrobenzofenon ve formě žlutého oleje (výtěžek 80 %). Hmotové spektrum m/e: 354 (0,4 %, M+), 114 ( 6 %), 58 (100 %) .
l) 2-chlor-4'- £δ-(dimethylamino)hexyl ]benzofenon (výtěžek 59 %). Působením etherického chlorovodíku se získá odpovídající hydrochlorid o teplotě tání 176 až 178 ’c (výtěžek
%) .
m) 4- ^7-(dimethylamino)heptylJ -2-methylbenzofenon ve formě bezbarvého oleje.
Hmotové spektrum m/e: 337 (1,5 %, M+), 128 (6 %), 105 (4 %), 77 (3 %), 58 (100 %).
Příklad A
4-* [7-(dimethylamino)heptyl ] benzofenon se může použit jako účinná látka k výrobě tablet a to následujícím způsobem:
Složky mg/tableta účinná látka 200 prášková laktosa 100
Povidone K 30 15 natriumkarboxymethylovaný škrob 10 mastek 3 hořečnatá sůl kyseliny stearové 2 hmotnost tablety 330
Účinná látka a prášková laktosa se intenzivně promisí, získaná směs se zvlhčí vodným roztokem Povidone K 30 a prohněte se, načež se získaná hmota granuluje, granulát se vysuší a proseje se sítem. Získaný granulát se smísí s ostatními složkami a poté se slisuje do tablet vhodné velikosti.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (24)

1. Substituované deriváty aminoalkylbenzenu obecného vzorce I (X) ve kterém
12 , .
R a R znamenali jednotlivé atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 az 7 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo znamenají společně alkylenovou skupinu s přímým řetězcem obsahujícím 2 až 4 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
Q znamená alkylenovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku a alespoň se 2 atomy uhlíku mezi dvěma volnými valencemi nebo znamená alkenylenovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku a s alespoň 4 atomy uhlíku mezi dvěma volnými valencemi a
Y a Y* znamenají přímou vazbu nebo skupinu -CH2-, -CH2CH2-, -CH=CH- nebo -C=C-,
1 2 přičemž skupina R R N~Q-CH2“ je vázána v poloze 3 nebo 4 kruhu označeného písmenem A a symbol R znamená, že kruh je nesubstituován nebo je substituován atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, a přičemž substituenty
1 2
Y a Y' neznamenají současně přímou vazbu, jestliže R a R znamenají jednotlivě atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku nebo znamenají spo léčně alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem,
R^ znamená atom vodiku a
Q znamená alkylenovou skupinu s méně než 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem, jakož i jejich farmaceuticky použitelné adiční soli s kyselinami.
2. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém 1 2
R a R znamenají jednotlivě atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 az 7 atomy uhlíku nebo znamenají společně přímou alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku,
R znamená atom vodíku,
Q znamená alkylenovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku a s alespoň 2 atomy uhlíku mezi dvěma volnými valencemi a
Y a Y' znamenají přímou vazbu nebo skupinu -CHg-, -CHgCHg-, -CH=CH- nebo -C=C-,
1 2 skupina R R N-Q-CHg- je vázána v poloze 3 nebo 4 kruhu označeného písmenem A, a symbol R znamená, že kruh není substituován nebo je substituován atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 ato my uhlíku nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, pricemz Y a Y' neznamenají současně přímou vazbu, jestliže R znamená vodík a Q znamená přímou alkylenovou skupinu s méně než 4 atomy uhlíku.
3. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená přímou alkylenovou skupinu se 4 až 7 atomy uhlíku.
1 2
4. Sloučeniny podle nároku 3 obecného vzorce I, ve kterém R a R znamenají jednotlivě alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo znamenají společně alkylenovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku.
5. Sloučeniny podle nároku 3 nebo 4 obecného vzorce I, ve kterém R znamena atom vodíku.
6. Sloučeniny podle jednoho z nároků 3 až 5 obecného vzorce X, ve kterém skupina 1 2
R R N-Q-CHg- je vázána v poloze 4 kruhu označeného písmenem A.
7. Sloučeniny podle jednoho z nároků 3 až 6 obecného vzorce I, ve kterém Y znamená přímou vazbu nebo skupinu -CHg-.
8. Sloučeniny podle jednoho z nároků 3 až 7 obecného vzorce I, ve kterém Y' znamená přímou vazbu nebo skupinu -CH^-, -CHgCHg- nebo -CH=CH-.
9. Sloučeniny podle jednoho z nároků 3 až 8 obecného vzorce I, ve kterém symbol R znamená, že kruh není substituován nebo je substituován halogenem, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku.
10. 4- ^7-(dimethylamino)heptyl Jbenzofenon.
11. 4'- [_7-(dimethylamino) heptyl J -3-fenylacetofenon.
12. 4'-fluor-4- [7-(dimethylamino)heptylJ benzofenon.
13. 4- \_7-(dimethylamino)heptylJ-4'-(trifluormethyl)benzofenon.
14. 2,4-difluor-41 - [7-(dimethylamino)heptylJ benzofenon.
15. Sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I, ve kterém Q znamená přímou alkylenovou skupinu se 2 nebo 3 atomy uhlíku.
1 2
16. Sloučeniny podle nároku 15 obecného vzorce I, ve kterém R a R znamenají alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku nebo společně znamenají alkylenovou skupinu se 3 až 4 atomy uhlíku.
17. Sloučeniny podle nároku 15 nebo 16 obecného vzorce I, ve kterém R3 znamená atom vodíku.
18. Sloučeniny podle jednoho z nároků 15 až 17 obecného vzorce I, ve kterém je skupina 1 2
R R N-Q-CH2- vázána v poloze 4 kruhu označeného písmenem A.
19. Sloučeniny podle jednoho z nároků 15 až 18 obecného vzorce I, ve kterém Y znamená přímou vazbu a Y' znamená skupinu -CH2~, CH2CH2~ nebo -CH=CH-.
20. Sloučeniny podle jednoho z nároků 15 až 19 obecného vzorce I, ve kterém R znamená, že kruh není substituován nebo je substituován halogenem, trifluormethylovou skupinou, nitroskupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku.
21. 3-(4-chlorfenyl)-4'- (dimethylamino)propylj propiofenon.
22. 3-(2-methylfenyl)-4'- C 3-(dimethylamino)propylj propiofenon.
23. (E)-3-fenyl-4'- £3-(1-pyrrolidinyl)propyl ] alkrylofenon.
24. Způsob výroby nových substituovaných derivátů aminoalkylbenzenu obecného vzorce I ve kterém
12,
R a R znamenají jednotlivě atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku nebo alkenylovou skupinu se 2 až 7 atomy uhlíku nebo znamenají společně alkylenovou skupinu s přímým řetězcem obsahujícím 2 až 4 atomy uhlíku,
R3 znamená atom vodíku, atom halogenu nebo alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
Q znamená alkylenovou skupinu se 2 až 11 atomy uhlíku a alespoň se 2 atomy uhlíku mezi dvěma volnými valencemi nebo znamená alkenylovou skupinu se 4 až 11 atomy uhlíku a s alespoň 4 atomy uhlíku mezi dvěma volnými valencemi a
Y a Y' znamenají přímou vazbu nebo skupinu -CH2~, -CH2CH2~, -CH=CH- nebo -C=Č-, „.„„12 pncsmz skupina R R N-Q-CH.,- je vázána v poloze 3 nebo 4 kruhu označeného písmenem A a symbol R znamená, že kruh je nesubstituován nebo je substituován atomem halogenu, trifluormethylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, alkylovou skupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, nebo alkoxyskupinou s 1 až 7 atomy uhlíku, a přičemž substituenty * v 1 2
Y a Y' neznamenají současně přímou vazbu, jestliže R a R znamenají jednotlivě atomy vodíku nebo alkylové skupiny s 1 až 7 atomy uhlíku nebo znamenají společně alkylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem,
R2 znamená atom vodíku a
Q znamená alkylenovou skupinu s méně než 4 atomy uhlíku s přímým řetězcem, jakož i jejich farmaceuticky použitelných solí s kyselinami, podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
a) nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II ve kterém
X znamená odštěpitelnou skupinu a
A, R2, q, y, y a R mají shora uvedené významy, s aminem obecného vzorce
1 2 HNR R ve kterém 1 2
R a R mají shora uvedene významy, nebo se
b) oxiduje sloučenina obecného vzorce III ve kterém
12 3
A, R , R , R , Q, Y, y' a R mají shora uvedené významy,
CS902831A 1989-06-08 1990-06-07 Substituted derivatives of aminoalkylbenzene, process and application thereof CS276440B6 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH215989 1989-06-08
CH89090 1990-03-19

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS283190A3 CS283190A3 (en) 1992-01-15
CS276440B6 true CS276440B6 (en) 1992-05-13

Family

ID=25686023

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS902831A CS276440B6 (en) 1989-06-08 1990-06-07 Substituted derivatives of aminoalkylbenzene, process and application thereof

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5137920A (cs)
EP (1) EP0401798B1 (cs)
JP (1) JPH0742257B2 (cs)
KR (1) KR100195648B1 (cs)
AT (1) ATE116963T1 (cs)
AU (1) AU633923B2 (cs)
CA (1) CA2016738A1 (cs)
CS (1) CS276440B6 (cs)
DE (1) DE59008219D1 (cs)
DK (1) DK0401798T3 (cs)
DZ (1) DZ1424A1 (cs)
ES (1) ES2066907T3 (cs)
FI (1) FI102167B1 (cs)
GR (1) GR3015715T3 (cs)
HU (1) HUT58278A (cs)
IE (1) IE65830B1 (cs)
IL (1) IL94605A (cs)
MC (1) MC2130A1 (cs)
MY (1) MY106220A (cs)
NO (1) NO173136C (cs)
NZ (1) NZ233901A (cs)
PH (1) PH27360A (cs)
PT (1) PT94310B (cs)
YU (1) YU48452B (cs)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1250436B (it) * 1991-07-01 1995-04-07 Mini Ricerca Scient Tecnolog Benzofenoni ad azione antifungina
TW438774B (en) * 1993-07-14 2001-06-07 Hoffmann La Roche Pharmaceutical composition for lowering cholesterol containing phenalkylamines and certain novel phenalkylamines
GB9509631D0 (en) * 1995-05-12 1995-07-05 Sandoz Ltd Antifungal combination
CA2190699A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Tertiary amines
CA2190708A1 (en) * 1995-12-08 1997-06-09 Johannes Aebi Aminoalkyl substituted benzo-heterocyclic compounds
RU2288221C2 (ru) * 2001-12-12 2006-11-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Замещенные производные циклогексана

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3123643A (en) * 1964-03-03 Basic - substituted x a alkyl triphenyl-
US1894865A (en) * 1930-08-28 1933-01-17 Soc Of Chemical Ind Basic ether of aromatic ketones
US2668813A (en) * 1952-07-21 1954-02-09 Hoffmann La Roche Basic ketones and salts thereof
US2668850A (en) * 1952-04-24 1954-02-09 Hoffmann La Roche Phenyl-phenethyl ketones
US2796435A (en) * 1955-02-16 1957-06-18 Hoffmann La Roche Derivatives of 4(diethylaminoethoxy)-diphenylpropane
GB923727A (en) * 1960-02-04 1963-04-18 Wellcome Found Benzoylphenalkyl quaternary ammonium compounds and their preparation
US3312696A (en) * 1964-02-20 1967-04-04 Turbanti Luigi 2-tertiary amino alkoxy-betaphenyl-propiophenones
US3494961A (en) * 1965-03-12 1970-02-10 Hoffmann La Roche 1,4-bis-(p-(dialkylaminoalkoxy)aryl)-1,4-bis-(aryl)-2-b-1,4-diols
US3553332A (en) * 1967-06-27 1971-01-05 Hoffmann La Roche Anti-tubercular benzophenone derivatives
US3864501A (en) * 1973-10-10 1975-02-04 Us Agriculture Method of enhancing coloration of fruits and vegetables with a dialhylamino-alkoxybenzene
US4216326A (en) * 1975-01-20 1980-08-05 Sterling Drug Inc. Intermediates for preparing anti-inflammatory phenyl-lower-alkylamines
DD158237A1 (de) * 1981-04-21 1983-01-05 Helmut Roehnert Verfahren zur herstellung von substituierten[2-(aminomethyl)-phenyl]-phenylmethanonen
HU187204B (en) * 1982-12-28 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing new diethyl-amino-alkoxy-benzhydrol derivatives, acid additional salts, and quaternary salts and pharmaceutical compositions contatining them
HU187208B (en) * 1982-12-28 1985-11-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new dialcil-amino-alcoxi-benzoalcohole derivates, their acid additional and quaterner soils and medical preparates consisting of them
US4568695A (en) * 1983-12-07 1986-02-04 A. H. Robins Company, Incorporated 2-Amino-3-benzoyl-phenethylalcohols and intermediates therefor
DE3512179A1 (de) * 1985-04-03 1986-12-04 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Fotoinitiatoren fuer die fotopolymerisation in waessrigen systemen

Also Published As

Publication number Publication date
PT94310A (pt) 1991-02-08
FI102167B (fi) 1998-10-30
KR100195648B1 (ko) 1999-06-15
NO173136C (no) 1993-11-03
IL94605A (en) 1997-04-15
EP0401798B1 (de) 1995-01-11
GR3015715T3 (en) 1995-07-31
NO902528L (no) 1990-12-10
PH27360A (en) 1993-06-21
DZ1424A1 (fr) 2004-09-13
IL94605A0 (en) 1991-04-15
NZ233901A (en) 1993-03-26
FI902769A0 (fi) 1990-06-04
YU48452B (sh) 1998-08-14
DE59008219D1 (de) 1995-02-23
AU5626190A (en) 1990-12-13
NO902528D0 (no) 1990-06-07
EP0401798A2 (de) 1990-12-12
CA2016738A1 (en) 1990-12-08
CS283190A3 (en) 1992-01-15
JPH0742257B2 (ja) 1995-05-10
ATE116963T1 (de) 1995-01-15
MY106220A (en) 1995-04-29
KR910000618A (ko) 1991-01-29
YU111390A (sh) 1992-09-07
MC2130A1 (fr) 1992-01-03
NO173136B (no) 1993-07-26
US5137920A (en) 1992-08-11
PT94310B (pt) 1997-01-31
EP0401798A3 (de) 1992-03-11
HU903315D0 (en) 1990-10-28
HUT58278A (en) 1992-02-28
FI102167B1 (fi) 1998-10-30
DK0401798T3 (da) 1995-05-01
JPH0324043A (ja) 1991-02-01
IE902041L (en) 1990-12-08
AU633923B2 (en) 1993-02-11
ES2066907T3 (es) 1995-03-16
IE65830B1 (en) 1995-11-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5177067A (en) Substituted aminoalkyl biphenyl compounds and method of treating fungal infections
NO152130B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av bronchospasmolytisk virksomme forbindelser
NO791387L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av triazolderivater
WO2000042023A1 (en) Substituted imidazoles, their preparation and use
KR0172122B1 (ko) 치환된 아미노알콕시벤젠 유도체
US5239084A (en) Substituted aminoalkyl biphenyl compounds
AU594972B2 (en) N-substituted-arylalkyl and arylalkylene aminoheterocyclics as cardiovascular antihistaminic and antisecretory agents
US5637771A (en) Compound useful for lowering cholesterol
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
CS276440B6 (en) Substituted derivatives of aminoalkylbenzene, process and application thereof
US4109088A (en) 2-(indenyloxymethyl) morpholine derivatives
DK163182B (da) Dialkylaminoalkoxybenzylalkoholderivater og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte og kvaternaere ammoniumsalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat og fremgangsmaade til fremstilling deraf
NO159079B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive alkan- og alken-derivater.
US5214046A (en) Substituted aminoalkoxybenzene anti-fungicidal compositions and use
FI67075B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav
US4331684A (en) Compounds having antidepressive activity
US3250767A (en) 1, 1, 2 triaryl ethanes, ethenes and ethanols
EP0724578A1 (en) Amine derivatives as calcium channel antagonists
DK158730B (da) N-phenoxypropylpiperidinderivater, farmaceutisk praeparater indeholdende disse og fremgangsmaade til fremstilling deraf
US4237141A (en) Derivatives of α-methyl-β-aminopropiophenone and use thereof
RU2033991C1 (ru) Производные аминоалкилбензола или их фармацевтически приемлемые соли с кислотами
US4304790A (en) 2-(Alkylthio, alkylsulfinyl or alkylsulfonyl)-4-[2-anilinoalkylamino)-1-hydroxyethyl]phenols and derivatives thereof
EP0090275A2 (en) Isoxazole (5,4-b) pyridines
HU180492B (en) Process for preparing indolizine derivatives and pharmaceutical composition containing such compounds as active materials
JPH01149780A (ja) 新規なアゾリルメチルカルビノール類

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20000607