DK166584B1

DK166584B1 - Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem

Info

Publication number: DK166584B1
Application number: DK572987A
Authority: DK
Inventors: Eric Cossement; Jean-Pierre Geerts; Jean Gobert; Philippe Michel
Original assignee: Ucb Sa
Priority date: 1986-11-04
Filing date: 1987-11-02
Publication date: 1993-06-14
Also published as: FI874789A0; AU592733B2; US4814343A; KR880006205A; EP0269599A3; ZA878170B; SU1662349A3; HK78895A; JPS63132876A; SU1635899A3; IL84322A0; EP0269599A2; NO874572L; KR910003116B1; EP0269599B1; IL84322A; FI91858C; NO169960C; SU1628857A3; PT86040B

Description

DK 166584 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte substituerede 4-benzyl-lH-imidazoler og de ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af disse, samt fremgangsmåder til fremstilling af dem og farmaceutiske 5 præparater indeholdende disse forbindelser.

Europæisk patentskrift nr. nr. 24.829 beskriver 4-benzyl-lH-imidazoler, i hvilke phenylringen i benzyl- t gruppen indeholder forskellige substituenter valgt fra hydrogenatomer, chloratomer, bromatomer, fluoratomer og 10 methyl-, ethyl-, methoxy-, amino-, hydroxy- og nitrogrupper. Disse forbindelser har anti-hypertensive, anti-ulcer, diuretiske, sedative, smertestillende, an-ti-inflammatoriske og beroligende egenskaber.

Europæisk patentskrift nr. 58.047 beskriver lig-15 nende 4-(phenylalkyl)-lH-imidazoler, hvor phenylringen er substitueret på samme måde som ovennævnte kendte forbindelser,’ men i hvilke alkylradikalet fra phenyl-alkylgruppen indeholder 1-6 carbonatomer; i de fleste af forbindelserne er imidazolringen desuden substitue-20 ret med en alkylradikal med 1-7 carbonatomer, en phe-nylgruppe eller en substitueret eller ikke-substitueret benzylradikal. Disse forbindelser har anti-thromboti-ske, anti-hypertensive, anti-mikrobiske og anti-fungale egenskaber.

25 Europæisk patentskrift nr. 72.615 beskriver også lignende 4-benzyl-lH-imidazoler, men i hvilke benzyl-gruppen er substitueret i α-position med et alkylradikal. Benzylgruppen indeholder i phenylringen forskellige substituenter valgt fra hydrogen- og halogenatomer, 30 methyl, ethyl, hydroxy og methoxyradikaler og methylen-dioxybroen mellem to nærliggende carbonatomer. De farmakologiske eksperimenter som er beskrevet i dette sidste patent viser, at forbindelserne har antihypertensi-ve, antithrombotiske og diuretiske egenskaber. J. M.

35 SAVOLA i NaunynSchmiedeberg's Arch.Pharmacol., 334, (1986), 423-9 [Chem. Abstr. 106, (1987), 9559ln] har DK 166584 B1 2 hos rotter undersøgt de hypotensive og bradykardiske aktiviteter af nogle 4-(phenylalkyl)-lH-imidazoler, i hvilke phenylringen er substitueret i 2-, 2,3- eller 2,6-stillingerne med methylradikaler. Blandt andre ef-5 fekter vises der i denne undersøgelse, at indførslen af et hydroxylradikal i α-stilling til broen mellem imida-zol- og phenylringene altid reducerer de hypotensive og bradykardiske aktiviteter.

Ingen anti-iskæmisk aktivitet er imidlertid 10 nævnt i de nævnte dokumenter.

Nærværende opfindelse frembringer nye, substituerede 4-benzyl-lH-imidazoler med glimrende hjerte-, hjerne- og vævs-anti-iskæmiske egenskaber. Disse forbindelser kan anvendes blandt andet til forebyggelse og 15 behandling af forstyrrelser, der alment induceres af iskæmi. Blandt disse forstyrrelser af angina pectoris, et klinisk udtryk for en akut myokardisk iskæmi, hvilken skyldes en øjeblikkelig ubalance mellem det myokar-diske oxygen-krav og oxygenforsyningen af coronar cir-20 kulation, hvilken mangel på ligevægt i meget alvorlige tilfælde kan lede til myokardisk infarkt. På grund af dette er de nye forbindelser ifølge opfindelsen særlig nyttige ved behandling af angina pectoris og af myokardisk infarkt. I tillæg har vi også fundet at nogle af 25 de nye forbindelser har en ikke ubetydelig hypotensiv aktivitet.

De nye forbindelser ifølge opfindelsen er substituerede 4-benzyl-lH-imidazoler med den almene formel: 30 °fZ1 Y1 R3 .r^N^N--γ*—N / R2

Xji '-X

i, 35 hvori R·^, R2, R3 og R5, som kan være ens eller forskellige, hver repræsenterer et hydrogenatom eller en al- DK 166584 B1 3 kylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, R4 repræsenterer et hydrogenatom, en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer eller en alkoxygruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, ét af symbolerne Y·^ og Y2 repræsenterer 5 et hydrogenatom og det andet en gruppe 0Z2, og Z^ og z2 repræsenterer hver for sig hydrogen eller en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, eller repræsenterer sammen med en gruppe -CH2- eller -C(CH3)2-, og farmaceutisk acceptable ikke-giftige syreadditionssalte 10 heraf.

Forbindelserne med den almene formel I kan enten være i form af en racemisk blanding eller i form af en af de optisk aktive (d og 1) isomerer når molekylet indeholder et enkelt asymmetrisk carbonatom. Når mole-15 kylet indeholder to asymmetriske carbonatomer, er forbindelserne normalt i form af diastereomerer. Disse forskellige former er også omfattet af den foreliggende opfindelse.

Når, i den almene formel I, symbolerne Z^ og Z2 20 hver repræsenterer et hydrogenatom, er en specifik repræsentant for forbindelserne ifølge opfindelsen f.eks., 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxybenzen- methanol, mens, når i den almene formel I, symbolerne Zj og z2 hver repræsenterer et alkylradikal, med 1 til 25 4 carbonatomer, er en specifik forbindelse ifølge opfindelsen, f.eks. 4-[(2,6-dimethoxy-3-methoxymethylphe-nyl)methyl]-IH-imidazol. I tilfældet, hvor symbolerne Z^ og Z2 taget tilsammen repræsenterer et -CH2- eller -C(CH3)2-radikal, kan der nævnes som specifikke eksemp-30 ler på forbindelser ifølge opfindelsen 4-[(4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-methyl]-lH-imidazol (Y-j^ = OZ2; Y2 = H) , 4-[ (4H-1,3-benzodioxi»n-6-yl)methyl]-lH-imidazol (Y·^ = H; Y2 = OZ2) og 4-[l-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodio-xin-8-yl)ethyl]-lH-imidazol (Yj = OZ2; Y2 = H).

35 Foretrukne forbindelser ifølge opfindelsen er lH-imidazolerne med den almene formel I hvori R·^, R2, DK 166584 B1 4 r4 og Rg hver repræsenterer et hydrogenatom, R3 repræsenterer et hydrogenatom eller e.t alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer og Z-j_ og Z2 taget hver for sig, hver repræsenterer et hydrogenatom eller Z1 og Z2 taget til-5 sammen repræsenterer et -CH- eller C-(CH3)2-radikal; samt de ikke toksiske farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Forbindelser som er særlig foretrukne ifølge opfindelsen omfatter 10 - 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxybenzenmethanol; - 3-[ (lH-imidazol-4-yl)methyl]-6-hydroxybenzenmethanol; - 3-[1-(lH-imidazol-4-yl) ethyl]-2-hydroxybenzenme-thanol; - 3-[l-(lH-imidazol-4-yl)pentyl]-2-hydroxybenzenme- 15 thanol; - 4-[(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-IH-imidazol og hydrochloridet deraf; - 4-[1-(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)ethyl]-IH-imidazol; - 4-[ (2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-lH-20 imidazol; - 4-[l-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)ethyl]-1H-imidazol; og - 4-[ 1-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)pentyl]-IH-imidazol.

25 Som allerede nævnt ovenfor omfatter opfindelsen de ikke-toksiske farmaceutisk acceptable syreadditionssalte af de nye forbindelser med den almene formel I. Eksempler på farmaceutisk acceptable syrer omfatter uorganiske syrer, såsom saltsyre, hydrogenbromid, 30 svovlsyre, salpetersyre og phosphorsyre, organiske syrer, såsom eddikesyre, citronsyre, vinsyre, benzoesyre, salicylsyre og maleinsyre.

Opfindelsen angår også fremgangsmåder til fremstilling af forbindelserne med formlen I, hvilke frem-35 gangsmåder er ejendommelige ved det i krav 8's kendetegnende del angivne.

DK 166584 B1 5

De substituerede lH-imidazoler med den almene formel I, i hvilke z± og Z2, hver for sig repræsenterer et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer eller tilsammen repræsenterer et -CH2- eller -C(CH3)2-radi-5 kal, kan fremstilles ved at reducere, ifølge konventionelle fremgangsmåder, en imidazolforbindelse med formlen: x' Y' 1,3 10 AJTT? R7 hvor R2, R3 og R5 har betydningen som ovenfor givet, Rg 15 er et hydrogenatom eller et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer, R7 har den samme betydning som R·^ givet ovenfor eller er et radikal der let kan fjernes ved reduktion, f.eks. et benzyl eller triphenylmethylradikal,

Rg har den samme .betydning som R4 ovenfor eller er et 20 chloratom, et af symbolerne og Y2 repræsenterer et } ) ί hydrogenatom, og det andet et OZ2 radikal, og og -z2 betyder hver især C^.g-alkyl eller tilsammen -CH2- eller C(CH3)2-.

Denne reduktion udføres vanligvis enten i ised-25 dikesyre eller i methanol i nærværelse af en katalysator, f.eks. palladium på kul ved en temperatur på fra 20 til 80°C, og ca. 80°C foretrækkes, og under en atmosfære af hydrogen ved et tryk på fra 2 til 5 bar, eller i flydende ammoniak i nærværelse af et alkalimetal, 30 som lithium, eller hellere natrium, og et hjælpeopløsningsmiddel såsom toluen eller en ether, f.eks. tetra-hydrofuran. Når der er et chloratom tilstede på phenyl-ringen af udgangsforbindelserne med formel II (Rg =

Cl), fjernes dette chloratom i løbet af reduktionen.

35 De substituerede lH-imidazoler med den almene formel I, i hvilke Z-^ og Z2 er hydrogenatomer, kan fremstilles DK 166584 B1 6 ved hydrolyse i vandigt surt medium af en 4-[[2,2-di-methyl-4H-l,3-benzodioxin-6(eller 8)-ylJmethyl]lH-imi-dazol med formlen: ?Z;' V R_ 5 AÅ i* AOAry «i« ’Τ'* R4 R., 10 hvor , R2, R3, R4 og R5 har de samme betydninger som givet ovenfor. Et af symbolerne Y-, og Y2 repræsenterer et hydrogenatom og det andet et 0Z2 radikal, og og Z2 tilsammen repræsenterer -C(CH3) 2-radika.let.

Denne hydrolyse udføres ved hjælp af en mineral- 15 syre, som vandig saltsyre (pH 2 til 3) og ved en temperatur på fra 20 til 100°C, i omkring 1 til 2 timer.

Reaktionsblandingen gøres derpå alkalisk til en pH på fra 8 til 8,6 ved hjælp af en uorganisk base, som natriumhydroxid, og reaktionsproduktet indvindes ved 20 filtrering, det vaskes med vand for at fjerne de uorganiske salte og omkrystalliseres derpå fra et passende opløsningsmiddel.

Ifølge en anden udførelse, kan de substituerede lH-imidazoler med den almene formel I, i hvilke Y^ = 25 0Z2 og Y2, Z±, Z2 og R5 er hydrogenatomer, også fremstilles ved reduktion ved konventionelle metoder, af et alkyl· 3- [ (IH-imidazol-4-yl)methyl ] -2-hydroxybenzoat med formlen:

0H R

3° R9OOC I3 ^nxR, trnii Λ *1 35 hvori R-l, R2, R3 og R4 har de betydninger som er givet ovenfor og R er et alkylradikal med 1 til 4 carbona-tomer og helst et methyl eller ethylradikal.

DK 166584 B1 7

Denne reduktion kan udføres ved hjælp af forskellige hydrider, fortrinsvis lithiumaluminiumhydrid, ved tilbageløbstemperatur i et inert organisk opløsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, dette senere har 5 fordel, at der gives en hurtig, ren og fuldstændig reaktion.

De ikke-toksiske, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte kan fremstilles ud fra lH-imidazolerne med formlen I ved kendte metoder. Udgangsforbindelserne 10 med formlen II, hvor R6 er et hydrogenatom og R7 repræsenterer et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer eller et radikal som let kan fjernes ved reduktion og som også er nye forbindelser, kan fremstilles ved en af de to følgende metoder: 15 a) en organometallisk forbindelse med formel V omsættes med en 4-(R3-CO)-lH-imidazol med formlen VI efter følgende reaktion: °ζ· y; o oz; y;

..X^vR, R5 IW1-hlf'V

XX X Y2 *8 i

2 R8 R? 5T

(v) (VI) hvor. R0 = H og R? r H (n) > > ) > 25 hvor r2, R3, R5, R7, Rg, Y1# Y2, Z-^ og Z2 har betydningerne som er givet ovenfor, idet R7 dog er andet end et hydrogenatom og Me repræsenterer MgBr eller Li; 30 b) en keton med formlen VII ansættes med en organomag-nesiumforbindelse med formel VIII efter følgende ligning: DK 166584 Bl 8 °Ζΐ Υί . .

Il ' oz' Y R'

“s'rwr S-irlc r2 AA i ^ R

y,J^j οΓΑ/ * RjMgHai-Rs jO L [ø> 5 -2 "* *7 *8 i7 iVII) (VIII) hvor Rg = H og ^ Η (II) ) Λ 1 } hvor R2, Rg, R7, Rg, Y^, Y2, Z1 °9 z2 ^ar betydnin-10 ger som er givet ovenfor, R3 er et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer, idet R7 dog er andet end et hydrogenatom og Hal er et halogenatom.

Processerne a) og b) ovenfor udføres fortrinsvis i tetrahydrofuran under en inert atmosfære. I til-15 fældet med forbindelse i hvilke og Z2 tilsammen repræsenterer et -CH2-radikal, kan temperaturen ved hvilken denne eksoterme reaktion udføres, kan være op til 50°C. I tilfældet med forbindelser i hvilke og z2 taget hver for sig repræsenterer et alkylradikal med 1 20 til 4 carbonatomer, eller tilsammen repræsenterer et -C(CH3)2-radikal, som er mere følsomme overfor varme holdes reaktionstemperaturen i almindelighed på 0 til 20°C, og må i intet tilfælde overskride 40°C.

Forbindelserne med formel II, fremstillet efter 25 processerne a) og b) og i hvilke Rg er et chloratom, kan eventuelt omdannes til de tilsvarende forbindelser med formel II, i hvilke Rg er et hydrogenatom, ved reduktion ifølge konventionelle metoder.

De organometalliske derivater med formlen V op-30 nås på kendt måde ved reaktion af magnesium eller lithium med de tilsvarende bromderivater. I tilfældet med > i forbindelser i hvilke og Z2 tilsammen repræsenterer et -CH2-radikal, kan dannelsestemperaturen af den orga-nometalliske forbindelse med formel V være op til 50°C.

35 I tilfældet med forbindelser, i hvilke og Z2, hver for sig repræsenterer et alkylradikal med 1 til 4 car- DK 166584 B1 9 bonatomer og tilsammen repræsenterer et -C(CH3)2-radi-kal, holdes temperaturen under 40°C.

Når bromderivaterne er bromerede 4H-1,3-benzo-dioxiner (Z·^ og Z2 = -CH2~), kan de fremstilles ved at 5 lade formaldehyd reagere med en passende bromphenol, mens når derivaterne er bromerede, 2,2-dimethyl-4H-l,3-benzdioxiner (Z^ og Z2 = -C(CH3)2-)/ kan de opnås ved at lade 2,2-dimethoxypropan reagere med en passende substitueret bromeret 2-hydroxybenzenmethanol, som 10 fremstilles ud fra en passende bromphenol og en vandig opløsning af formaldehyd.

De bromderivater, i hvilke Zj_ og Z2 repræsenterer et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer kan fremstilles ved alkylering af de tilsvarende bromphenoler 15 efter kendte metoder.

4-(R3-CO)-lH-imidazolerne med formlen VI kan generelt opnås ved oxidation af de tilsvarende lH-imidazol-4-methanoler ved hjælp af aktivt mangandio-xid ifølge metoden beskrevet af J.L. KELLEY, C.A. MIL-20 LER og E.W. McLEAN (J. Med. Chem., 20, (1977), 721-723).

Ketonerne med formlen VII fremstilles ved oxidation af de tilsvarende alkoholer med formlen II, hvor R3 og Rg er hydrogenatomer, f.eks. ved reaktion med 25 mangandioxid i et chloreret opløsningsmiddel, fortrinsvis i chloroform, ved kogepunktet. Udgangsalkoholen med formlen II fremstilles ved metode a) som ovenfor beskrevet.

Organomagnesium-forbindelserne med formlen VIII 30 opnås på kendt måde ved at lade magnesium reagere med det tilsvarende alkylhalogenid.

Udgangsforbindelserne med formlen II, hvori Rg og Ry er hydrogenatomer er også nye forbindelser og fremstilles ved reduktion af en tilsvarende forbindelse 35 med formel II, i hvilken Rg er et hydrogenatom og R7 er et radikal, der let kan fjernes ved reduktion (f.eks.

DK 166584 Bl 10 et benzyl eller triphenylmethylradikal). Denne reduktion kan udføres i flydende ammoniak i nærværelse af natrium. Det er imidlertid vanskeligt at følge reaktionsudviklingen, så det foretrækkes at udføre en hy-5 drering i nærværelse af palladium på kul i alkohol, ved en temperatur på fra 20 til 80°C og under en atmosfære af hydrogen ved et tryk på fra 2 til 5 bar.

Udgangsforbindelserne med formlen II, hvori Rg er et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer og R7 er et 10 hydrogenatom, opnås ved reduktion i en alkohol med formlen RgOH, (hvor Rg er et alkylradikal med 1 til 4 carbonatomer) af en tilsvarende forbindelse med formel II, hvori Rg er et hydrogenatom og R7 er et radikal, der let kan fjernes ved reduktion.

15 I de fleste tilfælde resulterer denne reduktion ikke kun i dannelsen af den ønskede alkoxyforbindelse med formel II (Rg = alkyl; R7 = H), men der opnås en blanding af denne alkoxyforbindelse og den tilsvarende alkohol med formlen II (Rg = H; R7 = H), denne 20 blanding bruges i regel som sådan for at udføre det følgende trin med eliminering af Rg radikalet ved reduktion. Hvis det ønskes, kan imidlertid alkoholen med formlen II (Rg = R7 = H) og alkoxyforbindelsen med formlen II (Rg .= alkyl; R7 = H), isoleres i ren til-25 stand, f.eks. ved chromatografi af blandingen.

Endvidere kan hydrochloriderne af alkoholerne med formlen II (Rg = R7 = H) let omdannes til hydrochloriderne af alkoxyforbindelserne med formlen II (Rg = alkyl; R7 = H) simpelthen ved opvarmning i den til-30 svarende alkohol med formlen RgOH, hvor Rg er C-^-al-kyl.

Når der er et chloratom på phenylringen af udgangsforbindelsen, med formlen II (Rg = Cl), elimineres det i almindelighed samtidig med det let fjernede R7 35 radikal i løbet af den tidligere beskrevne reduktionsproces .

DK 166584 B1 11 4-[[2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6(eller 8)-yl]methyl]-lH-imidazolerne med formlen III fremstilles ved reduktion ved en konventionel metode, af en forbindelse med formlen II, hvor R2, R3, R5, Rg, R7, 5 Rø, og Y2 har de ovenfor givne betydninger og Z^ og Z2 tilsammen repræsenterer -C(CH3)2-radikalet.

Denne reduktion udføres almindeligvis enten i iseddike eller i methanol i nærværelse af en katalysator, f.eks. palladium på carbon, ved en temperatur på 10 fra 20 til 80°C og fortrinsvis på omkring 80°C under en atmosfære af hydrogen ved et tryk på fra 2 til 5 bar eller i flydende ammoniak i nærværelse af et alkalimetal, som lithium eller fortrinsvis natrium og i et hjælpeopløsningsmiddel som toluen eller en ether, 15 f.eks. tetrahydrofuran. Et chloratom, som kan være tilstede på phenylringen af udgangsforbindelsen med formlen II (Rø = Cl) elimineres i løbet af denne reduktion.

Alkyl 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxy- benzoaterne med formlen IV, der er brugt som udgangs-20 materiale, kan fremstilles ved at: a) lade et alkyl 2-oxo-cyclohexancarboxylat med formlen IX reagere i nærværelse af natriumethoxid med en 4-chlormethyl-lH-imidazol med formlen X for at give et alkyl l-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-oxo-cyclo- 25 hexancarboxylat med formlen XI ifølge ligningen: 0R, n 1 C00Rg Λ. D n 1 .COOR- rj ♦ ^ 30 ** 3 ϊ, (IX) (X) (XI) b) opvarme alkyl l-[(IH-imidazol-4-yl)methyl]-2-oxo-ey-clohexancarboxylatet med formlen XI i flere timer 35 ved en temperatur på omkring 100 til 105°C i nærværelse af et overskud af natriumethoxid, hvilket re- DK 166584 B1 12 suiterer i rearrangement af molekylet for at give et alkyl 3-[(IH-imidazol-4-yl) methylj-2-oxo-cyclohexan-carboxylat med formlen XII ifølge ligningen: ς 0 U C°°R R R 00C j? h R1 ! A ^ (XI) (XII) 10 c) oxidere alkyl 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-oxo-cyclohexancarboxylatet med formlen XII med brom i eddikesyre ved tilbageløbstemperatur i flere timer 15 for at give en blanding af alkyl 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxybenzoatet og dets derivater bro-meret i 2- og/eller 5-stillingen på imidazolringen, derefter hydrogenere den resulterende blanding i nærværelse af palladium på kul og rhodium på kul 20 under et hydrogentryk på 3,5 bar, hvilket til slut giver alkyl 3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyl]-2-hydroxy-benzoatet med formlen IV ifølge ligningen:

0 R, OH

25 β900ΐ:χ^ I R, R9°0C\^tXi Γ ^ *2

XjXi C ί, (XII) (IV) 30 I de ovenstående formler har R^, R2, R3 og R4 de betydninger som er givet ovenfor og Rg er et alkylra-dikal med 1 til 4 carbonatomer og fortrinsvis et methyl- eller ethylradikal.

35 4-chlormethyl-lH-imidazolerne med formlen X kan fremstilles ud fra de tilsvarende lH-imidazol-4-metha-noler ved chlorering efter kendte metoder.

DK 166584 B1 13

Som allerede nævnt ovenfor, har de nye substituerede lH-imidazoler med formlen I, såvel som deres ikke-toksiske farmaceutisk acceptable syreadditionssalte, glimrende hjerte-, hjerne- og vævsanti-iskæmiske 5 egenskaber. Opfindelsen angår derfor også farmaceutiske præparater indeholdende en farmaceutisk effektiv mængde af en lH-imidazol med formlen I sammen med faste eller væskeformede farmaceutiske excipienter. De farmakologiske prøver, som beskrives i det følgende viser dis-10 se vigtige egenskaber.

De følgende forbindelser ifølge opfindelsen er blevet farmakologisk prøvet: - 3- [ (lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxybenzenmethanol (forbindelse A); 15 - 3-[ (lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxy-5-methyl-ben-zenmethanol (forbindelse B); - 3-[ (lH-imidazol~4-yl)methyl]-6-hydroxybenzenmethanol (forbindelse C); 4-[(6-methyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-lH-20 imidazol hydrochlorid (forbindelse D); - 4-[(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-lH-imidazol hydrochlorid (forbindelse E); - 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-lH-imidazol (forbindelse F); 25 - 4-[(2,2,6-trimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-1H-imidazol (forbindelse G); - 4-[1-(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)ethyl]-lH-imidazol (forbindelse H); 4-[1-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)pentyl]-30 lH-imidazol (forbindelse I); - 3—[1—(lH-imidazol-4-yl)pentyl]-2-hydroxybenzenmetha-nol (forbindelse J); - 4-[[2,6-d imethoxy-3-(1-methoxyethyl)phenyl]methyl ] -lH-imidazol hydrochlorid (forbindelse K); 35 - 4-[l-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)ethyl]-1H-imidazol (forbindelse L); - 3-[1-(lH-imidazol-4-yl)ethyl]-2-hydroxybenzenmethanol DK 166584 B1 14 (forbindelse M); - d-4-[1-(4H-1,3-benzodioxin-8-yl) ethyl]-lH-imidazol (forbindelse N).

5 1. Anti-iskæmisk aktivitet på hjertet 1.1 Hos rotter.

Hos en bedøvet og thoractomiseret rotte, inducerer en corbnar ligatur en stabil hjerteiskæmi (se H.

Selye et al., Angiology, 3Λ, (1960), 398-407), hvilket 10 resulterer i en forhøjelse af R-bølgen, i det epikar-diale elektrokardiogram (se L.G.T. RIBEIRO et. al., J. Electrocardiol., 12 (1979), 89-95). Den anti-iskæmiske virkning af en forbindelse resulterer i en reaktion i forhøjelsen af R-bølgen.

15 Tabel I viser, for de forbindelser som blev prø vet, den dosis (DE20 i mg/kg) der, administreret intravenøst til en gruppe på 5 rotter, giver en gennemsnitlig reduktion på mindst 20% i forhøjelsen af R-bølgen på gruppen af dyr. Følgende forbindelser blev 20 brugt som referenceforbindelser: propranolol : 1-(isopropylamino)-3-(1-naphthyloxy)-2-propanol; verapamil : α-[ 3-[ [2-( 3,4-dimethoxyphenyl) ethyl]me-thylamino]propyl]-3,4-dimethoxy-a-(1-me-25 thylethyl)benzenacetonitril; nifedipin : dimethyl l,4-dihydro-2,6-dimethyl-4-(2-ni-trophenyl)-3,5-pyridincarboxylat.

DK 166584 B1 15

TABEL I

Prøveforbindelse DE20 (i mg/kq) A 0,006 5 B 0,22 C 0,20 D 0,09 E 0,25 F 0,24 10 G 0,26 J 0,26 L 0,03 tø 0,02 N < 0,23 15 propranolol 9,47 verapamil 0,32 nifedipin 1,70 1.2. Hos hunde 20 Hos den vågne hund, der bærer en pneumatisk co- ronar okkluder, inducerer coronarokklusion en forhøjelse af S-T-segmentet i det epikardinale elektrokardiogram. Den anti-iskæmiske virkning af en forbindelse resulterer i en reduktion af forhøjelsen af S-T-seg-25 mentet (se P.R. MAROKO og E. BRAUNWALD, Circ., 5_3, (1976, Suppl.I), 162-168; S.E. EPSTEIN et al., Circ.

53, (1976, Suppl.I), 191-197).

Tabel II viser, for de forbindelser som er blevet afprøvet, den dosis (DE20) i mg/kg) der, admini-3 0 streret intravenøst til en gruppe på 10 dyr, giver en gennemsnitlig reduktion på mindst 20% af forhøjelsen på S-T-segmentet på gruppen af dyr.

DK 166584 B1 16

TABEL II

Prøveforbindelse DE20 (i mg/kq) A 0,002 5 B 0,02 C 0,02 D 0,09 E 0,01 F 0,24 10 G 0,26 H 0,007 I 0,1 J 0,03 K 0,31 15 L 0,008 M 0,0007 propranolol 0,53

Fra disse tabeller kan det ses, at forbindel-20 serne ifølge opfindelsen er meget aktive og referenceforbindelserne overlegne.

2. Anti-iskæmisk aktivitet på hjernen

Underbinding af de to halspulsårer hos bedøvede 25 mus medfører langsomt døden hos mindst halvparten af dyrene efter 90 minutter.

I denne prøve, til en gruppe på 18 dyr, administreres der intraperitonalt, 30 minutter før man laver ligaturerne, en dosis på 0,2 mg/kg af forbindelse A 30 opløst i 10 ml af fysiologisk saltopløsning. En kontrolgruppe, også bestående af 18 dyr, fik kun den samme mængde af den fysiologiske saltopløsning (en 0,9% vandig opløsning af natriumchlorid). Der er derefter noteret 30 og 90 minutter efter at ligaturerne blev lavet, 35 antallet af overlevende dyr i kontrolgruppen og i den behandlede gruppe. Resultaterne, der blev opnået, er DK 166584 B1 17 givet i tabel III:

TABEL III

5 Prøveforbindelse Antal overlevende dyr varighed (min)

Kontrolgruppe Behandlet gruppe A 12/18 17/18 30 A 9/18 15/18 90 10

Denne tabel viser, at forbindelse A signifikant forøger antallet overlevende dyr i gruppen behandlet med forbindelse A sammenlignet med antallet overlevende dyr i kontrolgruppen. Beskyttelsen, der blev opnået og 15 beregnet ifølge ABBOTT'S formel (se FINNEY, Statis.

Meth. in Biol. Assay, 2nd edn., 1964) er 66% efter 90 minutter.

3. Anti-iskæmisk aktivitet i væv 20 I dyrefysiopatologi er akkumuleringen af calci- umioner i iskæmisk væv en indikation på beskadigelsen af cellerne (se A. D. SHARMA et al., J. Clin. Invest., 72, (1983), 802-818). En langvarig (150 minutter) kransarterie okklusion udført på bedøvede rotter resul-25 terer i en akkumulering af calciumioner (+ 250%) i vævet i det nekrotiserede område.

I denne prøve administreres den undersøgte forbindelse intravenøst over en periode på 1 minut, 10 minutter før kransarterie okklusion, til en gruppe på 30 mindst 6 rotter, med en dosis på 100 yg/kg opløst i 0,8 ml fysiologisk saltopløsning. Denne administrering følges umiddelbart efter af en langsom infusion af testforbindelsen med en dosis på 100 yg/kg/time i 2,5 ti mer. Det nekrotiserede område dissekeres ud og vævscal-35 ciumakkumulationen måles ved atomabsorptionsspektrosko-pi ifølge fremgangsmåden beskrevet af Hideto OHHARA et DK 166584 B1 18 al. (J. Mol. Cell. Cardiol·., 14, (1982), 13-20). En kontrolgruppe bestående af mindst 6 rotter fik kun den fysiologiske saltopløsning.

Aktiviteten af forbindelse A er sammenlignet med 5 verapamil administreret under de samme betingelser; Der er dog brugt en dosis på 320 yg/kg verapamil i stedet for 100 yg/kg.

I den følgende tabel IV er der givet nedsættelsen (i %) i den gennemsnitlige calciumionkoncentration 10 i det iskæmiske væv hos den behandlede gruppe, sammenlignet med den gennemsnitlige calciumkoncentration i det iskæmiske væv hos kontrolgruppen. Resultaterne viser, at selv om den administrerede dosis er tre gange mindre end den af verapamil, er forbindelse A mere end 15 to gange så aktiv med hensyn til at forhindre infiltration af calcium i vævet i det nekrotiserede område.

TABEL IV

20 Prøveforbindelse Nedsættelse af calciumion koncentrationen i vævet _ (1 %)_ .

verapamil 18 25 A 40 4. Toksicitet

Toksiciteten af forbindelserne ifølge opfindelsen er blevet bestemt hos NMRI musehanner ved hjælp af 3 0 Irwin's test (S. IRWIN, psychopharmacologia, l_3, (1968), 222-257).

Stigende dosis af testforbindelsen administreres intraperitonalt til grupper på tre mus indtil den dødelige dosis er nået (den dosis der forårsager døden hos 35 2 ud af 3 dyr i løbet af 48 timer).

Følgende tabel V giver den dødelige dosis i mg/kg, fundet for forbindelserne ifølge opfindelsen.

DK 166584 B1 19

Det kan ses af denne tabel, at forbindelserne ifølge opfindelsen ikke er meget toksiske, den dødelige dosis ligger et godt stykke højere end de aktive doser.

5 TABEL V

Prøveforbindelse Dødelig dosis (i mq/kg) A 204 10 B > 218 C 613 D 80 E 253 F 73 15 G 258 H 69 I 300 J 260 K 31,2 20 L 25,8

De farmaceutiske præparater, der indeholder forbindelserne ifølge opfindelsen kan administreres oralt, parenteralt eller rektalt. De farmaceutiske præparater, 25 som kan bruges ved oral administration, kan være faste eller flydende, f.eks. i form af dækkede eller udækkede tabletter, piller, dragéer, til at indkapsle, opløsninger, syrer og lignende. Præparaterne, der kan bruges ved parenteral administration, er de farmaceutiske præ-30 parater, som er kendt for denne administrationsmåde, f.eks. vandige eller olieagtige opløsninger, suspensioner og emulsioner. Ved rektal administrering bruges almindeligvis præparaterne, indeholdende forbindelserne ifølge opfindelsen i form af suppositorier.

35 De farmaceutiske formler såsom injicerbare opløsninger, injicerbare suspensioner, tabletter, DK 166584 B1 20 drops, suppositorier og lignende, fremstilles ved metode som er kendt af farmaceuter. Forbindelserne ifølge opfindelsen blandes med en fast eller flydende, ikke-toksisk og farmaceutisk acceptabel bærer og eventuelt 5 med et dispergeringsmiddel, et desintegreringsmiddel, et stabiliseringsmiddel og lignende. Om ønsket, kan sødgørings- og farvemidler på lignende måde også tilsættes .

Procentindholdet af den aktive forbindelse i de 10 farmaceutiske præparater kan variere indenfor vide grænser, afhængig af patienten og administreringsmåden og især afhængig af frekvensen af administreringen. Med hensyn til den daglige dosologi, kan den varieres indenfor et bredt område af doseringsenheder, f.eks. fra 15 0,1 yg til 1 yg af aktive forbindelser, afhængig af administreringsmåden. Således kan f.eks. den daglige dosis være fra 0,1 yg til 160 yg, fortrinsvis fra 1 yg til 80 yg, når forbindelsen administreres intravenøst.

Som et ikke-begrænsende eksempel på et præparat 20 indeholdende en forbindelse af opfindelsen, gives formuleringen af en steril opløsning til intravenøs administrering:

Forbindelse A 250 yg natriumacetat 19,15 mg 25 natriumchlorid 81 mg eddikesyre 3,59 mg sterilt vand 10 ml

De følgende eksempler er givet med den hensigt at belyse fremstillingen af lH-imidazolerne ifølge op-30 findelsen, såvel som deres intermediære. I disse eksempler, blev kernemagnetisk resonans (NMR) spektra bestemt med et Perkin-Elmer apparat på 60 MHz, med tetra-methylsilan som intern reference; de kemiske skift er opgivet i δ (ppm). Bogstaverne s, d, t, g, m og J indi-35 kerer henholdsvis en singlet, dublet, triplet, kvartet, multiplet og koblingskonstanterne i hertz.

DK 166584 B1 21

Eksempel 1

Fremstilling af udgangsforbindelse med formlen II (Rg = H; R7 = C-^-C^-alkyl eller triphenylmethyl) ved metode __ 5 A. Fremstilling af bromderivaterne, der er precursor til de organometalliske derivater med formel V.

1. 8-brom-6-chlor-4H-l,3-benzo-dioxin.

10 l.a. 2-brom-5-chlorphenol.

Denne forbindelse fremstilles ifølge I.I.

LAPKIN et al. (se ZH. Obchch. Khim., 35, (2) (1965), 251-253; Chem. Abstr. 62, (1965), 15 13111).

1.b. 8-brom-6-chlor-4H-l,3-benzodioxin.

Til en blanding af 229 ml koncentreret svovlsyre og 620 ml eddikesyre, afkølet til 15°C 20 tilsættes alt på én gang 311 g paraformaldehyd (tidligere vasket med 200 ml eddikesyre), fulgt af 462,6 g (2,23 mol), 2-brom-4-chlorphenol. Reaktionsblandingen omrøres i 148 timer ved 15°C.

Den neutraliseres derefter med 3,1 1 af en 7,8N 25 vandig opløsning af natriumhydroxid. Det dannede bundfald filtreres fra, tørres og opløses derefter i toluen. Opløsningen tørres over vandfrit natriumsulfat og destilleres. Inddampningsresten omrøres i hexan og lades krystallisere. 364 g 30 8-brom-6-chlor-4H-l,3-benzodioxin opnåes. · DK 166584 B1 22

Udbytte: 65,5% af det teoretiske;

Smp. 108-110°C.

Analyse for CgHgBrC102 i %:

Beregnet: C 38,47, H 2,40 5 Fundet : 38,9, 2,51 2. 6-brom-4H-l,3-benzodioxin.

Denne forbindelse fremstilles som beskrevet 10 i l.b. ovenfor, idet man går ud fra følgende mængde af reaktanter: 3,8 1 eddikesyre, 654 ml koncentreret svovlsyre, 1 kg (5,78 mol) 4-brom-phenol og 870 g (28,9 mol) paraformaldehyd. Reaktionsvarighed er 120°C ved 0°C.

15 Efter neutralisering af reaktionsblandingen med en opløsning indeholdende 1350 g natriumhydroxid opløst i 13 1 vand, filtreres det opnåede bundfald fra og opløses derefter i 7 1 toluen. Den organiske fase tørres ved azeotrop 20 destillation, filtreres varmt for at fjerne formaldehydpolymerer og afdampes under reduceret tryk. Inddampningsresten destilleres under reduceret tryk. 933 g 6-brom-4H-l,3-benzodioxin opnås .

25 Udbytte: 75% af det teoretiske;

Kogepunkt: 80-90°C/0,13 mbar.

Produktet krystalliserer, når det omrøres i en blanding af diisopropylether/hexan;

Smp. 43-47°C.

30 NMR (CDClg): 6 4,88 (2H, s, Ar-CH2), 5,24 (2H, S, -0CH20-), 6,39 (IH, d, J = 8,7 Hz, ArH), 7,13 (IH, m, ArH), 7,31 (IH, dd, J = 8,7 og 2,4 Hz, ArH).

DK 166584 B1 23 3. 8-brom-6-chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin.

3. a. 3-brom-5-chlor-2~hydroxybenzenmethanol.

880 g (4,241 mol) 2-brom-4-chlorphenol 5 opløses i 8,2 1 af en 38%'ig vandig opløsning af formaldehyd (omtrent 100 mol). Blandingen afkøles på et isbad, og blandes derpå med 1380 g (24 mol) kaliumhydroxid tilsat i 100 g portioner. Tilsætningen udføres over et tidsrum på 150 mi-10 nutter ved en temperatur på fra 18 til 23°C. Om røringen fortsættes i 2 timer ved omgivelsestemperatur og derpå opvarmes reaktionsblandingen langsomt på et vandbad til 40°C. Reaktionen er svag eksoterm og blandingens temperatur stabili-15 seres på omkring 45°C. Omrøringen fortsættes endnu i 178 timer ved 40°C.

Herefter køles reaktionsblandingen. 2 1 vand tilsættes fulgt af surgøring til pH 3 ved hjælp af 1420 ml koncentreret saltsyre. Ekstrak-20 tionen udføres med 2 1 dichlormethan og derefter 6 gange med 1 dichlormethan. Den organiske fase vaskes med 2 1 vand, tørres over vandfri natriumsulfat og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk.

25 Den opnåede rå inddampningsrest (1490°C) indeholder omkring 68,8% 3-brom-5-chlor-2-hy-droxybenzenmethanol og omkring 23,8% 2-brom-4-chlorphenol udgangsmateriale, som ikke har reageret. Denne blanding anvendes som sådan i 30 følgende trin.

DK 166584 B1 24 3.b. 8-brom-6-chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzo-dioxin.

De 1490 g af rå inddampningsrest opnået i foregående trin opløses i 20 1 toluen og 4,68 1 5 2,2-dimethoxypropan i nærværelse af 296 g mont- morillonit K10 (frisk dehydreret ved azeotrop destillation med toluen). Blandingens temperatur stiger til 30°C; Omrøringen fortsætter ved denne temperatur i 115 timer. Reaktionsblandingen fil-10 treres og toluen afdampes under reduceret tryk.

Den opnåede inddampningsrest renses ved destillation under reduceret tryk. 527 g 8-brom-6-chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin opnås med en renhed på 90% (analyse ved HPLC chromatogra-15 fi);

Kogepunkt: 100-112°C/0,026 mbar.

Totalt udbytte: 75% af det teoretiske (baseret på den anvendte mængde af 2-brom-4-chlorphenol).

NMR (CDCl3): δ 1,55 (6H, s, C(CH3)2), 4,78 (2H, 20 s, CH2), 6,9 (IH, m, ArH), 7,4 (IH, m, ArH).

4. 6-brom-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin.

25 4.a. 5-brom-2-hydroxybenzenmethanol.

Denne forbindelse fremstilles som beskrevet i 3.a. som ovenfor ud fra 4-bromphenol. Efter inddampning af dichlormethan, der er brugt ved ekstraktion, opnås der 709 g inddampningsrest 30 som chromatograferes på 1,2 kg kiselgel (elue- ringsmiddel: dichlormethan). Efter inddampning af opløsningsmidlet opnås der 602 g inddampningsrest indeholdende omkring 50% af den ønskede 5-brom-2-hydroxybenzenmethanol (analyse ved 35 HPLC chromatografi). Denne inddampningsrest an vendes som sådan i næste trin.

DK 166584 B1 25 4.b. 6-brom-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin.

572 g af inddampningsresten opnået i foregående trin opløses i 12,5 1 tør toluen og 2,94 1 2,2-dimethoxypropan. Hertil tilsættes 186 g 5 montmorillonit K10 og blandingen omrores i 25 timer ved omgivelsernes temperatur. Derefter filtreres den, den organiske fase afdestilleres under reduceret tryk og inddampningsresten opløses igen i 600 ml toluen. Denne opløsning passe-10 res gennem en søjle indeholdende 3 kg aluminium oxid (elueringsmiddel: 6 1 toluen). Eluatet inddampes ved reduceret tryk og giver 180 g ind-dampningsrest, der destilleres under reduceret tryk. Der opnås 60 g 6-brom-2,2-dimethyl-4H-15 1,3-benzodioxin.

Kogepunkt: 110-130°C/0,027 mbar.

Udbyttet: baseret på mængden af 4-bromphenol der er anvendt som udgangsmateriale, er omkring 10%.

NMR (CDC13): δ 1,52 (6H, s, C(CH3)2), 4,80 (2H, 20 s, CH2), 6,71 (IH, d, J = 7,9 Hz,

ArH), 7,07-7,5 (2H, m, ArH).

5. 8-brom-2,2,6-trimethyl-4H-l,3-benzodioxin.

25 Denne forbindelse fremstilles efter Η. E.

KATZ og D. J. CRAM (J. Am. Chem. Soc., 106, (1984), 4977). Den isoleres i form af et residum som bruges som det er i følgende trin.

30 6. l-brom-2,6-dimethoxy-3-methoxymethylbenzen.

« 6. a. 3-brom-2-hydroxy-4-methoxybenzenmethanol.

28 g (0,12 mol) methyl-3-brom-2-hydroxy-4-methoxybenzoat (fremstillet ifølge T. M. CRESP 35 et al.1 s metode, J. Chem. Soc. Perkin Trans.,

Part 1, (1973), 340-345) opløst i 250 ml tetra- DK 166584 B1 26 hydrofuran, tilsættes dråbevist i løbet af 70 minutter ved 0°C, til en opslæmning af 6,06 g (0,159 mol) lithiumaluminiumhydrid i 100 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 3 5 timer ved omgivelsestemperatur. Derefter tilsæt tes der en blanding af 11,5 ml vand og 12 ml tetrahydrofuran, efter først at surgøringen med 28,6 ml koncentreret saltsyre opløst i 300 ml vand. Blandingen ekstraheres med dichlormethan.

10 De organiske faser vaskes med vand, tørres over vandfrit natriumsulfat og fordampes under reduceret tryk. Inddampningsresten (22,9 g) bruges som den er i næste trin.

Udbytte: 91% af det teoretiske.

15 NMR (CDCl3): δ 3,88 (3H, s, OCH3), 4,72 (2H, s, CH2), 6,45 (IH, d, J = 8,6 Hz;

ArH), 7,1 (IH, d, J = 8,6 Hz, ArH).

6.b. 2-brom-3-methoxy-6-methoxymethylphenol.

20 En blanding af 22,8 g 3-brom-2-hydroxy- 4-methoxybenzenmethanol, 230 ml 2,2-dimethoxy-propan og 23 g montmorillonit K10 (frisk dehydreret ved azeotrop destillation med toluen) i 200 ml toluen omrøres ved omgivelsestemperatur i 25 90 minutter. Efter filtrering og fjernelse af opløsningsmidlet fås der 24,1 g 2-brom-3-me-thoxy-6-methoxymethylphenol, der kan omkrystalliseres fra diisopropylether.

Udbytte: 99% af det teoretiske; 30 Smp. 98-100°C.

Analyse for CgH-j^BrC^ i %:

Beregnet: C 43,72, H 4,45

Fundet : 44,32, 4,49 DK 166584 B1 27 6. c. l-brom-2,6-dimethoxy-3-methoxymethylbenzen.

24,1 g (0,098 mol) 2-brom-3-methoxy-6-me-thoxymethylphenol og 27,7 g methyliodid opløses i 200 ml acetone i nærværelse af 14,82 g (0,107 5 mol) kaliumcarbonat. Opløsningen opvarmes ved tilbageløbstemperatur, med omrøring i 2,5 timer. Derefter afkøles den, mineralsaltene filtreres fra og filtratet destilleres for at fjerne acetone. Inddampningsresten tages op i vand og ek-10 straheres med dichlormethan. Den organiske fase tørres over vandfrit natriumsulfat og destilleres under reduceret tryk. 13,1 g l-brom-2,6-dimethoxy-3-methoxymethylbenzen opnås.

Udbytte: 51% af det teoretiske; 15 Kogepunkt: 92-115°C/0,005 mbar.

NMR (CDCl3): 6 3,4 (3H, s, OCH3), 3,88 (3H, s, OCH3), 3,9 (3H, S, OCH3), 4,48 (2H, S, CH2), 6,74 (IH, S, J = 8,6 Hz, ArH) , 7,33 (IH, d, J = 8,6 Hz, 20 ArH).

7 . l-brom-2,6-dimethoxy-3-(1-methoxyethyl)benzen.

7. a. 3-brom-2-hydroxy-4-methoxy-a-methylbenzen- 25 methanol.

64,3 g (0,262 mol) 31-brom-2'-hydroxy-41 -methoxyacetophenon (fremstillet ifølge T. M.

CRESP et al. metode, J. Chem. Soc. Perkin Trans., Part 1, (1973), 340-345) opløst i 560 ml 30 tetrahydrofuran, tilsættes dråbevis i løbet af 80 minutter og ved en temperatur fra 13 til 18°C til en opslæmning af 13,89 g (0,367 mol) natri-umborhydrid i 300 ml tetrahydrofuran. Derefter fortsættes omrøringen i 2 timer ved omgivelses-35 temperatur. Reaktionsblandingen dekomponeres ved tilsætning af 140 ml tetrahydrofuran indeholden- DK 166584 B1 28 de 3 ml vand, derefter tilsættes 60 ml vand dertil. Blandingen surgøres ved tilsætning af 415 ml af en vandig opløsning af saltsyre. Tetra-hydrofuran fjernes ved reduceret tryk og vandfa-5 sen ekstraheres 4 gange med dichlormethan. De organiske faser tørres over vandfrit natriumsulfat og destilleres derefter. Inddampningsresten (70 g) anvendes som sådan i næste trin.

10 7.b. 2-brom-3-methoxy-6-(1-methoxyethyl)phenol,

Denne forbindelse fremstilles ved metoden beskrevet i 6.b. ovenfor ud fra 65 g 3-brom-2-hydroxy-4-methoxy-a-methylbenzenmethanol opnået i foregående trin. Råproduktet, der opnås i 15 kvantitativt udbytte, anvendes som sådant i næ ste trin.

NMR (CDCI3): δ 1,48 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH3), 3,35 (3H, S, OCH3), 3,88 (3H, s, OCH3), 4,54 (IH, q, J = 6,6 Hz, 20 CH), 6,48 (IH, d, J = 8,6 Hz, ArH), .

7,02 (IH, d, J = 8,6 Hz, ArH).

7.c. l-brom-2,6-dimethoxy-3-(1-methoxyethyl)-benzen.

25 Denne forbindelse fremstilles ved metoden beskrevet i 6. c. beskrevet ovenfor ud fra 2-brom-3-methoxy-6-(1-methoxyethyl)phenol der blev isoleret i det foregående trin. Der blev opnået 56 g l-brom-2-,6-dimethoxy-3-(1-methoxy-30 ethyl)benzen.

Udbytte: 77% af det teoretiske;

Kogepunkt: 95-120°C/0,001 mbar.

DK 166584 B1 29 NMR (CDC13): 6 1,42 (3H, d, J = 6,6 Hz, CH3), 3,23 (3H, s, OCH3), 3,88 (3H, s, OCH3), 3,90 (3H, S, OCH3), 4,68 (IH, q, J = 6,6 HZ, CH), 6,79 (IH,

5 d, J = 8,6 Hz, ArH), 7,38 (IH, d, J

= 8,6 Hz, ArH).

B. Fremstilling af 4-(R3-CO)-lH-imidazoler med formlen VI.

10 1. i-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd.

1. a. l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.

Denne forbindelse fremstilles efter metoden 15 beskrevet af J. L. KELLEY et al., (J. Med.

Chem., 20, (1977), 721-723).

Udbytte: 71,3% af det teoretiske;

Smp.: 236°C.

20 l.b. l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-carboxal- dehyd.

Denne forbindelse fremstilles også efter J.

L. KELLEY's et al. metode. (loc. cit.). Udbytte: 87,5% af det teoretiske; 25 Smp.: 190-198°C.

2. l-methyl-lH-imidazole-4-carboxaldehyd.

Denne forbindelse fremstilles efter G.

LINDGREN et al. (J. Het„. Chem., 17, (1980), 679).

30 3. 5-methyl-l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-car-boxaldehyd.

DK 166584 B1 30 3.a. 5-methyl-lH-imidazol-4-methanol.

Denne forbindelse fremstilles ifølge metoden beskrevet i belgisk patent nr. 878.490.

Udbytte: 59,3% af det teoretiske. ' 5 3.b. 5-methyl-l-triphenylmethyl-lH-imidazol-3- methanol.

230 ml (1,659 mol) triethylamin tilsættes i ; løbet af 15 minutter til en opløsning af 100 g 10 (0,673 mol) 5-methyl-lH-imidazol-4-methanol i 1,5 1 dimethylformamid, der holdes mellem 10 og 14°C. Derefter tilsættes ved mellem 8 og 11°C en opløsning indeholdende 192 g (0,69 mol) triphe-nylmethylchlorid i 2 1 dimethylformamid. Redak-15 tionsblandingen omrøres i 2 timer og hældes der efter ud på 14 1 is. Omrøringen fortsættes i 1 time, hvorefter det opnåede bundfald frafiltre-res, vaskes med 6 1 vand og tørres. Dette bundfald tages igen op i 4 1 kogende ethanol og det 20 uopløselige materiale fraskilles ved varm fil trering. Således opnås et første udbytte (19 g; smp. 255-260°C) af det ønskede produkt. Dét alkoholiske filtrat filtreres varmt på Norit, koncentreres derefter og afkøles under omrøring. Et 25 næste udbytte af det ønskede produkt krystalli serer ud. Det filtreres fra.

Udbytte: 28,3 g;

Smp.: 255-262°C.

Til slut destilleres filtratet under redu-30 ceret tryk og inddampningsresten opløses ill af en 95: 5 v/v dichlormethan-methanolblanding og den opnåede opløsning renses ved passage gennem en søjle med 1,8 kg siliciumoxid (0,2-0,5 mm) (elueringsmiddel: en 80:20 v/v dichlorme- 35 thanmethanolblanding). På denne måde opnås end nu 72,1 g af det ønskede produkt. Totalt er der DK 166584 B1 31 opnået 119,4 g indeholdende praktisk talt kun én af de to mulige isomere i 4- og 5-stillingen, nemlig 5-methyl-l-triphenylmethyl-lH-imidazol- 4-methanol.

5 Udbytte: 50,1% af det teoretiske.

Det opnåede produkt anvendes som det er i næste trin.

3.c. 5-methyl-l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-10 carboxaldehyd.

En opløsning af 10 g (0,0536 mol) af produktet fra foregående trin i 400 ml chloroform opvarmes under tilbagesvaling i 85 minutter i nærværelse af 32,65 g (0,375 mol) mangandioxid.

15 Mangansaltene fjernes ved filtrering over dica- lit og filtratet destilleres. Inddampningsresten omkrystalliseres fra 200 ml ethylacetat. Der opnås et første udbytte på 4,37 g af det ønskede produkt. Efter koncentration af moderluderne til 2 0 et volumen på 60 ml og krystallisation, . opnås der et andet udbytte på 9,43 g.

Udbytte: 73,5% af det teoretiske;

Smp.: 195-196 °C.

Det opnåede produkt indeholder kun en stilling-25 sisomer.

Analyse for C24H20N2O i %:

Beregnet: C 81,18, H 5,68, N 7,95

Fundet : 81,37, 6,25, 7,95 30 4. l-(l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-l-etha- non.

DK 166584 B1 32 4.a. α-methyl-l-triphenylmethyl-lH-imidazole-methanol .

Denne forbindelse fremstilles efter J. L.

KELLEY et al. (J. Med. Chem., 20, (1977), 721- 5 723).

4. b. l-(l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-l- ethanon.

t

En blanding af 221,3 g (2,544 mol) mangan-10 dioxid og 56,9 g (0,161 mol) a-methyl-l-triphe- nylmethyl-lH-imidazol-4-methanol opløst i 2,5 1 chloroform opvarmes under tilbagesvaling i 90 minutter. Opløsningen afkøles derefter til omkring 50°C, filtreres og chloroformen fjernes 15 ved destillation. Inddampningsresten opløses i 400 ml isopropylalkohol og filtreres varmt på Norit. Produktet krystalliseres ved afkøling.

Der opnås 32,8 g 1-(1-triphenylmethyl-lH-imida- zol-4-yl)-1-ethanon.

20 Udbytte: 58% af det teoretiske;

Smp.: 158-160°C.

O

Analyse for C24H20N2O i %:

Beregnet: C 81,82, H 5,68, N 7,95

Fundet : 81,89, 5,65, 7,90 25 5 . 1-(l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-1-penta- non.

5. a. a-n-butyl-l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4- 30 methanol.

En opløsning af 0,22 mol n-butyl magnesium-bromid i 75 ml tetrahydrofuran tilæsttes langsomt, under en argonatmosfære, til 67,6 g (0,2 mol) l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-carboxal-35 dehyd (opnået som beskrevet i l.b. ovenfor) i 500 ml tetrahydrofuran. Temperaturen af blandin- DK 166584 B1 33 gen holdes på omkring 20°C ved afkøling på et isbad. Når tilsætningen er afsluttet, omrøres der i 30 minutter ved omgivelses temperatur og derefter tilsættes successivt 11 g ammoniumchlo-5 rid og 100 ml vand. Blandingen ekstraheres med dichlormethan. De organiske faser tørres over vandfrit natriumsulfat, og fordampes derefter under reduceret tryk. Inddampningsresten omkrystalliseres fra 2:1 v/v ethylacetat-diethyl-10 etherblånding. Der opnås 45,8 g a-n-butyl-1- triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.

Udbytte: 58% af det teoretiske;

Smp.: 119-120°C.

Analyse for C27H23N2O i %: 15 Beregnet: C 81,82, H 7,07, N 7,07

Fundet : 79,13, 6,82, 6,65 5.b. 1-(l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-1-pentanon.

20 Denne forbindelse opnås ved metoden beskre vet i 4.b. ovenfor, ud fra a-n-butyl-l-triphe-nylmethyl-lH-imidazol-4-methanol opnået i det foregående trin.

Den olieagtige inddampningsrest, der·opnås 25 efter afdampningen af chloroform renses ved chromatografi på siliciumdioxid (elueringsmid-del: dichlormethan). Der opnås 39 g l-(l-tri-phenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)-1-pentanon.

Udbytte: 85,3% af det teoretiske: 30 Smp.: 115-118°C.

Analyse for C27H25N2O i %.

Beregnet: C 82,23, H 6,60, N 7,11

Fundet : 82,18, 6,61, 7,14 DK 166584 B1 34 C. Reaktion af et organometallisk derivat med formlen V . med 4-(Rg-CO)-lH-imidazoler med formlen VI.

1. a-(6-chlor-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-l-triphe-5 nylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.

121 g (0,485 mol) 8-brom-6-chlor-4H-l,3-benzodioxin, opløst i 400 ml tør tetrahydrofu-ran, tilsættes dråbevis, under en atmosfære af nitrogen, til en opslæmning af 12,16 g (0,5 mol) 10 magnesium i 430 ml vandfri tetrahydrofuran holdt under tilbagesvaling.

Efter tilsætningen fastholdes tilbagesvalingen i 30 minutter og blandingen nedkøles til omkring 40°C. Den således opnåede organomagnesi-15 umforbindelse tilsættes hurtigt til 164 g (0,485 mol) l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-carboxal-dehyd opløst i 2 1 tetrahydrofuran, forvarmet til 40°C.

Temperaturen stiger til 50°C i løbet af 20 tilsætningen. Der omrøres i endnu 1 time ved 40°C. Reaktionsblandingen afkøles derpå til 0°C og dekomponeres ved tilsætning af 1 1 af en mættet vandig opløsning af ammoniumchlorid. Det dannede bundfald filtreres fra og vaskes med 25 methanol og med diethylether. Der blev således indvundet 140,7 g produkt. Produktet renses videre ved omrøring ill vand. Det filtreres fra, vaskes med ethanol og derpå med diethylether. Der opnås således 121,3 g a-(6-chlor-30 4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-l-triphenylmethyl-lH- imidazol-4-methanol.

DK 166584 B1 35

Udbytte: 49,2% af det teoretiske;

Smp.: 233-235°C.

Analyse for C31H25C-*-N2°3 ^

Beregnet: C 73,15, H 4,91, N 5,50 5 Fundet : 73,21, 4,94, 5,48 2. a-(4H-1,3-benzodioxin-6-yl)-1-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.

Denne forbindelse fremstilles ligesom den 10 foregående forbindelse, men ud fra 6-brom-4H- 1,3-benzodioxin og 1-triphenylmethyl-lH-imida-zol-4-carboxaldehyd. Efter at reaktionsblandingen er dekomponeret, ekstraheres reaktionsproduktet med dichlormethan og omkrystalliseres fra '15. isopropylalkohol. Ved chromatografi af inddamp- ningsresten, der opnås efter fordampning af moderluderne, opnås der et næste udbytte af produktet .

Udbytte: 53% af det teoretiske; 20 Smp.: 165-167°C.

Analyse for ε31Η25Ν203 i %:

Beregnet: C 78,48, H 5,48, N 5,91

Fundet : 78,19, 5,82, 5,84.

25 3. a-(6-chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8- yl)-l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.

2 ml dibromethan tilsættes til en opslæmning af 26,73 g (1 mol + 10% overskud) magnesium i 250 ml vandfri tetrahydrofuran og varmes til 30 ca. 30°C for at sætte reaktionen i gang. Umiddelbart derefter tilsættes dråbevis dertil på sådan måde, at temperaturen ikke overskrider 40 °C 277,5 g (1 mol) 8-brom-6-chlor-2,2-dime- thyl-4H-l,3-benzodioxin opløst i 250 ml tetrahy-35 drofuran. Tilsætningen tager omkring 150 minut ter. Organomagnesiumforbindelsen afkøles til DK 166584 B1 36 omkring 10°C (delvis udfældning) og den tilsættes derefter til en opløsning af 3 38 g (1 mol) l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-carbox-aldehyd i 2,8 1 tetrahydrofuran som på forhånd er afkø-5 let til 0°C. Under tilsætningen stiger blandin gens temperatur gradvist til 20°C. Omrøringen fortsættes i 1 time ved denne temperatur og derefter tilsættes 53,5 g (1 mol) ammoniumchlorid.

Efter omrøring i 1 time, tilsættes 18 ml vand og 10 omrøringen fortsættes i endnu 1 time. Tetrahy- drofuranet fjernes ved reduceret tryk. Inddamp-ningsresten optages i 5 1 dichlormethan og vaskes med 2 1 vand indeholdende 30 g natriumbi-sulfit. Vandfasen afskilles og vaskes med 1 1 15 dichlormethan. De organiske faser vaskes igen med vand, tørres derefter over vandfrit natriumsulfat og opløsningsmidlet fjernes ved reduceret tryk. Inddampningsresten omkrystalliseres fra omkring 4 1 toluen ved 80°C og filtreres varmt 20 på Norit. Der opnås således 335,6 g a-(6-chlor- 2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-l-triphe-nylmethyl-lH-imidazol-4-methanol, der indeholder et molekyltoluen.

Smp.: 120°C fulgt af 188°C.

25 Analyse for Cggl^gCl^Og + C?Hg i %:

Beregnet: C 76,81, H 5,78, N 4,37

Fundet : 74,78, 5,24, 4,73

De følgende forbindelser blev fremstillet ved metoden beskrevet under 3. ovenfor.

30 4. a-(6-chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-l-methyl-lH-imidazol-4-methanol.

Udgangsmaterialet fra 8-brom-6-chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin og 1-methyl-lH-imi-35 dazol-4-carboxaldehyd. Tilsætningen af organo- magnesiumforbindelsen udføres ved 0°C.

DK 166584 B1 37

Udbytte: 63,5% af det teoretiske.

Smp.: 131-136°C. (Omkrystalliseret fra ethylace- tat).

Analyse for C17H17C1N203 i %: 5 Beregnet: C 58,35, H 5,51, N 9,08, Cl 11,55

Fundet : 58,47, 5,54, 8,97, 11,49 5. a-(6-chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8- yl)-5-methyl-l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-me-10 thanol.

Udgangsmaterialet af 8-brom-6-chlor-2,2-di-methyl-4H-l,3-benzodioxin og 5-methyl-l-triphe-nylmethyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd. Tilsætningen af organomagnesiumforbindelsen udføres 15 ved 0°C.

Udbytte: 50% af det teoretiske.

Smp.: 100-120°C (omkrystalliseret fra acetoni- tril).

NMR (CDClg): δ 1,4 (CH, m, CH3-C-CH3), 1,94 (3H, 20 s, CH3), 4,79 (2H, s, CH2), 5,98 (IH, s, CHOH), 6,65-7,70 (18H, m,

ArH + ImH).

6. a-(2,2,6-trimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1- 25 triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.

Udgangsmaterialerne er 8-brom-2,2,6-trime-thyl-4H-l,3-benzodioxin og 1-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd. Organomagnesiumforbindelsen tilsættes ved omgivelsernes tempera-30 tur. Reaktionsproduktet oprenses ved chromato- grafi på siliciumdioxid (15 ym) (elueringsmid-del: 98:2 v/v dichlormethan-methanol).

Udbytte: 31% af det teoretiske.

Smp. : 205-215°C (omkrystalliseret fra acetoni- 35 tril).

DK 166584 B1 38 NMR (CDCl3): δ 1,3 (3H, s, CH3-C-CH3), 1,38 (3H, s, CH3-C-CH3), 2,21 (3H, S, CH3), 4,78, (2H, s, CH2), 6,02 (IH, bred s, CHOH) , 6,72 (2H, m, ImH + 5 OH), 7,0-7,65 (18H, m, ArH + ImH).

7. a-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)-1-tri-phenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.

Udgangsforbindelsen af 6-brom-2,2-dimethyl-10 4H-l,3-benzodioxin og 1-triphenylmethyl-lH-imi- dazol-4-carboxaldehyd. Reaktionsblandingens temperatur overskrider ikke 40°C.

Udbytte: 54,5% af det teoretiske.

Smp.:' 155-162°C (omkrystalliseret fra acetoni-15 tril).

NMR (DMSO): δ 1,43 (6H, s, CH3-C-CH3), 4,77 (2H, s, CH2), 5,53 (2H, s, CH og OH), 6,6-7,7 (20 H, m, ArH + ImH).

20 8. a-(2,6-dimethoxy-3-methoxymethylphenyl)-l-tri- phenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.

Udgangsstofferne er l-brom-2,6-dimethoxy- 3-methoxymethylbenzen og 1-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd. Reaktionsproduktet 25 renses ved chromatografi på siliciumdioxid og er tilstede i form af en glasagtig lak.

Udbytte: 48% af det teoretiske.

NMR (CDCI3): δ 3,36 (3H, s, OCH3), 3,7 (6H, s, 2 x OCH3), 4,43 (2H, S, CH2), 6,0-30 6,4 (IH, m, CH), 6,5-7,6 (20H, m,

ArH + ImH + OH).

DK 166584 B1 39 9. a-[2,6-dimethoxy-3-(l-methoxyethyl)phenyl]-l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.

Udgangsmaterialerne er l-brom-2,6-dimetho-xy-3-(l-methoxyethyl)benzen og 1-triphenylme-5 thyl-lH-imidazol-4-carboxaldehyd. Reaktionspro duktet oprenses ved chromatografi på silicium-dioxid (elueringsmiddel 98:2 v/v dichlormethan-methanol).

Udbytte: 49,7% af det teoretiske.

10 Smp.: 96-99 °C (omkrystalliseret fra acetoni- tril).

Analyse for C34H34N2°4 1 Beregnet: C 76,4, H 6,36, N 5,24

Fundet : 76,37 6,31 5,29 15 10. a-(6-chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8- yl)-a-methyl-l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-me-thanol.

Organomagnesiumforbindelsen af 8-brom-6-20 chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin fremstil let som beskrevet i 3. ovenfor. Derpå, i løbet af 20 minutter, og ved en temperatur som ikke overskrider 25°C, tilsættes der 15 g (0,046 mol) af denne organomagnesiumforbindelse til 15 g 25 (0,0426 mol) 1-(l-triphenylmethyl-lHimidazol-4- yl)-l-ethanon opløst i 150 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingen omrøres i 165 minutter og dekomponeres med 2,5 g ammoniumchlorid opløst i 50 ml vand. Den ekstraheres med dichlormethan; 30 Den organiske fase tørres over vandfrit natrium sulfat og destilleres derpå. Inddampningsresten renses ved chromatografi på siliciumdioxid (elueringsmiddel: 98:2 v/v dichlormethan-metha-nol). Der opnås 5,68 g a-(6-chlor-2,2-dimethyl-35 4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-a-methyl-l-triphenyl- methyl-lH-imidazol-4-methanol; DK 166584 B1 40

Smp.: 182-184°C (omkrystalliseret fra ethylace- tat).

Denne forbindelse er identisk med den, som blev fremstillet i eksempel 2.b.2.

5 11. a-n-butyl-a-(6-chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3-ben-zodioxin-8-yl)-l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.

Denne forbindelse fremstilles på samme måde 10 som den foregående forbindelse ved at lade orga- nomagnesiumforbindelsen af 8-brom-6-chlor-2,2-dimethyl-4H- l,3-benzodioxin med l-(l-triphe-nylmethyl-lH-imidazol4-yl)-1-pentanon.

Udbytte 54,6% af det teoretiske; 15 Smp.: 124°C (omkrystalliseret fra petrolether).

NMR (CDC13): δ 0,6-3,3 (15H, m, C4~H9 og CH3-C-CH3), 4,26 (IH, bred s, OH), 4,78 (2H, s, CH2), 6,7-8,0 (19H, m, ArH + ImH).

20 12. a-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-l-me- thyl-lH-imidazol-4-methanolhydrochlorid.

15,88 g a-(6-chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benz od i ox in-8-y1)-1-methyl-IH-imidazol-4-methanol (fremstillet som i 4. ovenfor), opløst i 160 25 ml methanol hydrogeneres i nærværelse af 3 g 10%'ig palladium på kul ved et hydrogentryk på 3,5 bar ved 50°C i 150 minutter. Katalysatoren frafiltreres derefter, opløsningsmidlet fjernes og inddampningsresten røres med diethylether.

30 Etherfasen dekanteres fra og den opnåede rest bruges som den er i næste trin.

DK 166584 Bl 41

Eksempel 2

Fremstilling af udgangsmaterialerne med formlen II (Rg = H, R7 = C1-C4-alkyl eller triphenylmethyl) ved meto-de b) .

5 A. Fremstilling af ketoner med formlen vil.

1. (6-chlor-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)(1-triphenylme-thyl-lH-imidazol-4-yl)-keton.

10 Denne forbindelse fremstilles efter frem gangsmåden beskrevet i eksempel l.B.4.b. ud fra a-(6-chlor-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-triphe-nylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstillet i eksempel l.C.l.).

15 Udbytte: 95% af det teoretiske.

Smp.: 175-182°C. En prøve omkrystalliseret fra ethanol smelter ved 182-185°C og 203°C.

Analyse for C31H23CIN2O3 i %:

Beregnet: C 73,45, H 4,54, N 5,53, Cl 7,01 20 Fundet : 72,48, 4,48, 5,18, 6,96 2. (6-chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-(l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)keton.

25 Denne forbindelse fremstilles efter frem gangsmåden beskrevet i eksempel l.B.4.b. ud fra a-(6-chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstillet i eksempel I.C.3.).

30 Udbytte: 88% af det teoretiske (praktisk taget et rent produkt.

Smp.: 200-205°C.

Analyse for C33H27CIN2O3 i %:

Beregnet: C 74,08, H 5,05, N 5,24, Cl 6,64 35 Fundet : 74,17, 5,03, 5,22, 6,73 DK 166584 B1 42 B. Reaktion af et keton med formel vil med en organo-magnesiumforbindelse med formel VIII.

1. a-(6-chlor-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-a-methyl-1-5 triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.

En opslæmning af 0,148 mol methylmagnesiu-miodid i 150 ml diethylether ved en temperatur ved 30°C, tilsættes ved omgivelsestemperatur til 17,3 g (0,033 mol) (6-chlor-4H-l,3-benzodioxin-10 8-yl) (l-triphenyl-methyl-lH-imidazol-4-yl)keton opløst i 200 ml tetrahydrofuran. Reaktionsblandingens temperatur stiger til 40°C. Når tilsætningen er afsluttet, omrøres der i 1 time ved omgivelsernes temperatur. Derpå tilsættes 8 g 15 ammoniumchlorid og omrøringen fortsættes i endnu 1 time. Herefter tilsættes 100 ml vand og'reaktionsblandingen ekstraheres 2 gange med dichlor-methan. De organiske faser tørres over vandfrit natriumsulfat og opløsningsmidlet fjernes ved 20 reduceret tryk. Inddampningsresten omkrystalli seres fra 100 ml ethylacetat. 13,77 g a-(6-chlor-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-a-methyl-l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol opnåedes. Udbytte: 80% af det teoretiske.

25 Smp.: 248-250°C (sønderdeling).

Analyse for C32H27CIN2O3 i %:

Beregnet: C 73,49, H 5,16, N 5,36, Cl 6,7 Fundet : 73,41, 5,05, 5,26, 6,93 30 2. a-(6-chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8- yl)-a-methyl-l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol.

Denne forbindelse fremstilles som den foregående, idet man går ud fra magnesiumiodid og 35 (6-chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl) (l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-yl)keton. Ind- DK 166584 B1 43 dampningsresten, der opnås efter afdampningen af dichlormethan krystalliserer ved omrøring i diethylether.

Udbytte: 80% af det teoretiske.

5 Smp.: 182-184°C (omkrystalliseret fra ethylace- tat) .

Analyse for 03^3-^1^03 i %:

Beregnet: C 74,11, H 5,63, N 5,08, Cl 6,45 Fundet : 73,98, 5,65, 5,00, 6,49 10 Denne forbindelse er identisk med den, der blev fremstillet i eksempel 1.C.10.

Eksempel 3

Fremstilling af udgangsmaterialet med formlen II (Rg = 15 H eller C1-C4-alkyl/ R? = H) .

1. 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl) (me- thoxy)methyl]-IH-imidazol-hydrochlorid og a- (2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1H-20 imidazol-4-methanolhydrochlorid.

125,4 g (0,23 mol) a-(6-chlor-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-1-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstillet i eksempel I.C.3.), delvist opløst i 1250 ml methanol, hy-25 drogeneres i nærværelse af 6 g 10% palladium på kul under et begyndelseshydrogentryk på 2,7 bar. Reaktionen udføres ved en temperatur på 60°C. Katalysatoren filtreres derpå fra på Hyflo-cel og methanolen fjernes ved reduceret tryk. Ind-3 0 dampningsresten optages i 100 ml ethanol og af køles på isbad. Triphenylmethan, som er krystalliseret, filtreres fra og filtratet inddampes. Inddampningsresten der opnås omrøres i mindst 12 timer i 650 ml diethylether. Bundfaldet frafil-3 5 t reres og vaskes med diethylether. Der opnås 64,59 g af et amorft pulver bestående af den DK 166584 Bl 44 ønskede alkohol og O-methylderivatet i forholdet 35:65, bestemt ved NMR. Denne blanding bruges som sådan i næste trin.

En 5,36 g prøve af denne blanding af pro-5 duktet omkrystalliseres fra 20 ml af en 1:1 v/v ethanol-diethyletherblanding. Der isoleres ved 1,35 g rent a-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin- 8-yl)-lH-imidazol-4-methanolhydrochlorid. Dette produkt har ikke noget skarpt smeltepunkt (søn-10 derdeling).

Analyse for C14H16N2°3-HC1 1 %:

Beregnet: C 56,66, H 5,40, N 9,44, Cl- 11,97 Fundet : 55,81, 5,77, 8,94, 11,83 O-methylderivatet dannet i løbet af hy-15 drogeneringen ? adskilles fra reaktionsblandin gen, neutraliseres ved tilsætning af ammoniak og renses som tidligere ved chromatografi. Den opnåede 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-(methoxy)methyl]-lH-imidazol omdannes til hy-20 drochloridet ved tilsætning af en opløsning af hydrogenchlorid i methanol.

Smp.: 150-155°C (sønderdelinge).

Analyse for C15H18N2°3-HC1 1

Beregnet: C 57,97, H 6,12, N 9,02, Cl- 11,43 25 Fundet : 58,12, 6,08, 9,10, 11,40 2. a-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-5-me-thyl-lH-imidazol-4-methanolhydrochlorid og 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)(me-30 thoxy)methyl]-5-methyl-lH-imidazolhydrochlorid.

17,5 g (0,032 mol) a-(6-chlor-2,2-dimethyl-4H-1,3-benzodioxin-8-yl)-5-methyl-l-triphenyl-methyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstillet i eksempel I.C.5.), opløst i 300 ml methanol, hy-35 drogeneres i nærværelse af 1,5 g 10% palladium på kul ved et hydrogentryk på 3,5 bar ved 50°C i DK 166584 B1 45 3 timer. Katalysatoren frafiltreres derpå, opløsningsmidlet fjernes og inddampningsresten omrøres i diethylether for at fjerne triphenyl-methan. Resten der opnås efter fradekantering af 5 etherfasen karakteriseres ved dens NMR spektrum og en blanding indeholdende 65% hydrochlorid af O-methylderivatet og 35% hydrochlorid af alkohol. Denne blanding bruges som den er i næste trin.

10 3. 4-[(2,2,6-trimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)- (methoxy)methyl]-lH-imidazol og 4-[(2,2,6-tri-methyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-lH-imi-dazol.

15 9,45 g (0,0183 mol) a-(2,2,6-trimethyl-4H- 1,3-benzodioxin-8-yl)-1-triphenylmethyl-lH-imi-dazol-4-methanol (fremstillet i eksempel I.C.6.), opløst i 300 ml methanol, hydrogeneres i nærværelse af 0,6 g 10% palladium i 4' timer 20 ved 80°C, under et hydrogentryk på 2 bar. Kata lysatoren filtreres derpå fra og opløsningsmidlet fjernes. Den opnåede inddampningsrest omrøres i diethylether for at fjerne triphenylmethan' og chromatograferes derpå på 700 g siliciumdio-25 xid (10 ym) (elueringsmiddel: 95:5 v/v dichlor- methan-methanol). En 60:40 blanding af 4-[(2,2,6-trimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl) (methoxy)methyl]-IH-imidazol og 4-[(2,2,6-trime-thyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-IH-imidazol 30 isoleres og identificeres ved NMR ved nærværel sen af en topsvarende til methoxyradikalet (DMSO: δ 3,13). Blandingen bruges som den er i følgende trin.

DK 166584 B1 46 4 . a-(2,2-dimethyl-4H-l, 3-benzodioxin-6-yl)-lH-imi-dazol-4-methanol.

Fremgangsmåden der anvendes er den samme som den beskrevet under 2. ovenfor, men der gås 5 ud fra a-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6- yl)-l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstillet i eksempel l.C.7.)· Inddampningsresten chromatograferes på siliciumdioxid (15 um) (elueringsmiddel: 95:5 v/v dichlormethan-me- 10 thanol). Den isolerede a-(2,2-dimethyl-4H-l,3- benzodioxin-6-yl)-lH-imidazol-4-methanol omkrystalliseres fra ethylacetat.

Smp.: 96°C.

Analyse for C14H16N2°3 1 15 Beregnet: C 64,62, H 6,15, N 10,77

Fundet : 64,37, 6,40, 10,68 5. a-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-lH-imi-dazol-4-methanol.

20 5,75 g (0,25 mol) natrium tilsættes stykke for stykke til en opslæmning af 21,46 g (0,04 mol) a-(6-chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin- 8-yl)-l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstillet i eksempel l.C.3.) i 2 1 ammoniak 25 og 200 ml toluen. Der omrøres i 40 minutter, derefter dekomponeres reaktionsblandingen ved tilsætning af 6,42 g (0,12 mol) ammoniumchlorid. Hertil tilsættes 500 ml toluen indeholdende 10% methanol, ammoniaken fordampes og der tilsættes 30 500 ml vand. Toluenfasen afdekanteres, tørres over vandfrit natriumsulfat og destilleres derpå. Inddampningsresten, indeholdende triphe-nylmethan, opløses delvist i 50 ml vand indeholdende 3,3 ml koncentreret saltsyre og opslæmnin-35 gen, der opnås, ekstraheres med diethylether.

vandfasen justeres til pH 8 ved tilsætning af DK 166584 B1 47 natriumbicarbonat og derefter ekstraheres med dichlormethan. Herefter fjernes opløsningsmidlet ved destillation til opnåelse af 3,5 g ct-(2,2-dimethyl-4H~l,3-benzodioxin-8-yl)-lH-imidazol-5 4-methanol..

Udbytte: 33% af det teoretiske.

Produktet danner et hydrochlorid, der kan omkrystalliseres i en 1:1 v/v ethanol-diethylether-blanding), som har et glasagtigt udseende og ik-10 ke har nogen smelteskarpt ? smeltepunkt.

Analyse for ε14Η16Ν203.HC1 i %:

Beregnet: C 56,66, H 5,40, N 9,44, Cl- 11,97 Fundet : 55,81, 5,77, 8,94, 11,83 15 6. a-(2,6-dimethoxy-3-methoxymethylphenyl)-lH-imi- dazol-4-methanol.

Fremgangsmåden er nøjagtig den samme som i 1. ovenfor, men udføres ved 80°C, idet der gås ud fra a-(2,6-dimethoxy-3-methoxymeethylphenyl)-20 l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstillet i eksempel l.C.8.) Efter fjernelse af den krystallinske triphenylmethan og inddamp-ning af methanol renses inddampningsresten ved chromatografi på siliciumdioxid (elueringsmid-25 del: 80:20 v/v dichlormethan-methanol) . Der op nås en olie karakteriseret ved dens NMR' spektrum.

Udbytte: 68% af det teoretiske.

NMR (CDC13): δ 3,38 (3H, S, OCH3), 3,66 (3H, s, 30 OCH3), 3,76 (3H, S, OCH3), 4,43 (2H, s, CH2), 6,28 (IH, s, CH), 6,69-7,70 (6H, m, ArH + ImH + OH + NH) .

48 DK 166584 B1 7. α-[2,6-dimethoxy-3-(l-methoxyethyl)phenyl]-1Η-imidazol-4-methanol.

Som i 6. ovenfor hydrogeneres a-[2,6-dime-thoxy-3-(1-methoxyethyl)phenyl]-l-triphenylme-5 thyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstillet i eks empel 1. C. 9 . ) .

Udbytte: 79,6% af det teoretiske.

Smp.: 138-145°C (omkrystalliseret fra tetrahy- drofuran-diethylether).

10 Analyse for C15H20N2°4 1

Beregnet: C 61,64, H 6,85, N 9,59

Fundet : 61,48, 7,0, 9,38 8. a-n-butyl-a-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8- 15 yl)-lH-imidazol-4-methanol.

Fremgangsmåden er nøjagtig den samme som i 1. ovenfor, men udføres ved 80°C, idet man går ud fra a-n-butyl-α-(6-chlor-2,2-dimethyl-4H- 1,3-benzodioxin-8-yl)-1-triphenylmethyl-lH-imi-20 dazol-4-methanol (fremstillet i eksempel 1. C.ll.). Inddampningsresten, der opnås efter filtrering af triphenylmethan og inddampning af methanol bruges som den er i næste trin.

25 9. a-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-a-me- thyl-lH-imidazol-4-methanolhydrochlorid.

Fremgangsmåden er nøjagtig den samme som i 2. ovenfor, der bruges en temperatur på 20°C, idet man går ud fra a- (6-chlor-2,2-dimethyl-4H- 30 l,3-benzodioxin-8-yl)-a-methyl-l-triphenylme- thyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstillet i eksempel 2.B.2. ) .

Udbyttet er praktisk taget kvantitativt;

Smp.: 85-100°C (sønderdeling).

35 En prøve til analyse fremstilles ved omrøring i diethylether;

Smp.: 72-90°C (sønderdeling).

DK 166584 B1 49

Analyse for C^gH-^g^Og .HC1 i %:

Beregnet: C 57,97, H 6,12, N 9,01, Cl- 11,43

Fundet : 57,94, 6,95, 8,12, 9,51 5 Eksempel 4

Fremstilling af lH-imidazoler med formlen I (Z1 = Z2 = alkyl og Ζ± + Z2 = -CH2~).

1. 4-[(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-lH-imidazolhy- 10 drochlorid.

50,85 g (0,1 mol) a-(6-chlor-4H-l,3-benzodioxin- 8-yl)-l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstillet i eksempel l.C.l.), opløst i 500 ml eddikesyre, hydrogeneres i nærværelse af 3 g 10% pal-15 ladium på kul i 2 timer ved 80°C under et hydrogentryk på 2,41 bar. Katalysatoren filtreres derpå fra og opløsningsmidlet destilleres ved reduceret tryk.

I den opnåede inddampningsrest ekstraheres 3 gange med diethylether for at fjerne den dannede triphe-20 nylmethan. Derefter omkrystalliseres den fra 50 ml acetonitril. Der opnås 21,2 g 4-[(4H-1,3-benzodio-xin-8-yl)methyl]-IH-imidazolhydrochlorid.

Udbytte: 83% af det teoretiske:

Smp.: 168-173°C.

25 Analyse for C12H12N2°2,HC1 1

Beregnet: C 57,03, H 5,15, N 11,09, Cl- 14,06 Fundet : 57,01, 5,20, 11,02, 13,83 2. 4-[(4H-l,3-benzodioxin-6-yl)methyl]-lH-imidazol.

30 Denne forbindelse fremstilles som den foregåen de, men ud fra 25 g (0,051 mol) a-(4H-1,3-benzodio-xin-6-yl)-l-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstillet i eksempel I.C.2.). Den blandede trip-henylmethan fjernes ved flere ganges ekstraktion med 35 hexan og resten renses ved chromatografi på silici-umdioxid (elueringsmiddel: 95:5 v/v dichlormethan- DK 166584 B1 50 methanol). Fraktionerne indeholdende produktet inddampes og inddampningsresten tages op i en fortyndet opløsning af ammoniak i methanol. Denne opløsning destilleres og inddampningsresten omkrystalliseres 5 fra ethylacetat. Der opnås 3,5 g 4-[(4H-1,3-benzo-dioxin-6-yl)methyl]-lH-imidazol.

Udbytte: 31,2% af det teoretiske.

Smp.: 145°C.

Analyse for C12H12N2°2 1 %: 10 Beregnet: C 66,66, H 5,55, N 12,96

Fundet : 66,14, 5,62, 12,69 3. 4-[(2,6-dimethoxy-3-methoxymethylphenyl)methyl]-lH-imidazolhydrochlorid.

15 6,75 g (0,0243 mol) a-(2,6-dimethoxy-3-methoxy- methylphenyl)-lH-imidazol-methanol (fremstillet i eksempel 3.6.), opløst i 200 ml tetrahydrofuran, tilføres til 1 1 flydende ammoniak. Der tilsættes først 1,3 g (0,0243 mol) ammoniumchlorid og deref-20 ter, i 30 minutter, 1,12 g (0,0486 mol) natrium stykke for stykke. Efter at natriumet er fuldstændig forsvundet, tilsættes 1,3 g ammoniumchlorid og'reaktionsblandingen omrøres derefter i 30 minutter. Der tilsættes derpå 300 ml toluen indeholdende 10 ml 25 methanol. Herefter afdampes ammoniaken på et vandbad. Der tilsættes 100 ml vand og den orgåniske fase dekanteres. Denne tørres over vandfrit natriumsulfat og opløsningsmidlet afdampes ved reduceret tryk. Det opnåede produkt renses ved chromatografi 30 på siliciumdioxid (elueringsmiddel: 95:4,5:0,5 v/v/v dichlormethan-methanol-ammoniak). De.r opnås 1,81 g af produktet i form af en lak, udbyttet er 28,4% af det teoretiske. Den opløses i diisopropylether og omdannes til hydrochloridet ved tilsætning af en 35 ækvivalent af en opløsning af isopropylalkohol; DK 166584 B1 51

Smp.: 130-135°C.

Analyse for 014Η18Ν203.HCl i %:

Beregnet: C 56,28, H 6,36, N 9,38

Fundet : 56,13, 6,39, 9,10 5 4. 4-[[2,6-dimethoxy-3-(l-methoxyethyl)phenyl]methyl]-lH-imidazolhydrochlorid.

Fremgangsmåden er nøjagtig den samme som i 3. ovenfor, men man går ud fra a-[2,6-dimethoxy-3-(l-10 methoxyethyl)phenyl]-IH-imidazol-4-methanol (frem stillet i eksempel 3.7.)· Olien, der fås efter afdampning af toluen tages op i diethylether og omdannes til hydrochloridet ved tilsætning af en opløsning af HC1 i methanol.

15 Udbytte: 68,5% af det teoretiske.

Smp.: 168-170°C.

Analyse for C15H20N2°3*HC1 1

Beregnet: C 57,6, H 6,72, N 8,96, Cl- 11,36 Fundet : 57,52, 6,84, 8,89, 11,27 20 5. 4-[1-(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)ethyl]-IH-imidazol.

Fremgangsmåden er nøjagtig den samme som i l. ovenfor, men man går ud fra a-(6-chlor-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-a-methyl-l-triphenylmethyl-lH-25 imidazol-4-methanol (fremstillet i eksempel 2.B.I.).

Efter at triphenylmethan er fjernet, opløses resten i vand og opløsningen gøres basisk til pH 8 ved tilsætning af en mættet vandig opløsning af natrium-carbonat. Det dannede bundfald opløses igen i di-30 chlormethan. Den organiske fase tørres over vandfrit natriumsulfat og opløsningsmidlet afdampes under reduceret tryk. Inddampningsresten chromatograferes på siliciumdioxid (elueringsmiddel: 95:4,5:0,5 v/v/v dichlormethan-methanol-ammoniak).

DK 166584 B1 52

Udbytte: 52% af det teoretiske.

Smp.: 145-148°C (omkrystalliseret fra ethylacetat).

Analyse for C13H14N2°2 1 Beregnet: C 67,83, H 6,09, N 12,17 5 Fundet : 67,68, 6,11, 12,10

Den således opnåede forbindelse er i form af en racemisk blanding. Dette racemat skilles i dets op-/ tisk aktive isomere ved følgende fremgangsmåde: 10 2,47 g (0,0165 mol) d-vinsyre opløst i 3 3 ml isopropylalkohol tilsættes til en varm opløsning af 7,57 g (0,0329 mol) af racemisk 4-[l-(4H-1,3-benzo-dioxin-8-yl)ethyl]-IH-imidazol i 263 ml_isopropylalkohol . Der udskilles et flaget bundfald. Opslæmnin-15 gen omrøres i 16 timer ved omgivelsestemperatur, hvorefter væskefasen fjernes ved dekantering. Den opnåede rest tages op i 300 ml kogende isopropylalkohol; Det uopløselige materiale udkrystalliserer. Blandingen afkøles til 45°C og omrøres i 4 timer ved 20 denne temperatur. Den filtreres derefter varmt (45°C). Der opnås 3,21 g af et krystallinsk salt (hemitartrat).

Smp.: 164°C.

[a]^5 = + 40,8 (c = 1, methanol).

25 Filtratet, der er et resultat af separation af krystallerne vil blive behandlet som beskrevet under b) herefter.

a) Krystallerne, der blev opnået ovenfor omkrystalliseres først to gange fra isopropylalkohol.

30 Smp.: 178°C. [a]^5 = 53,3 (c = 1. methanol).

Derpå opløses 1 g af dette salt i 33 ml vand og opløsningen gøres basisk til pH 9,5 ved tilsætning af en IN vandig opløsning af natriumhydroxid. Der dannes et bundfald, som frafiltre-35 res og omkrystalliseres fra 1 ml ethylacetat.

Der opnås 0,457 g af den højredrejende isomer d- DK 166584 B1 53 4-[1-(4H-1,3-benzodioxin-8-yl) ethyl]-lH-imida-zol.

Smp. : 113,7°C. [a]2"5 = +69,8 (c = 1, methanol). Analyse for C13H14N202 i %: 5 Beregnet: C 67,83, H 6,09, N 12,17

Fundet : 67,88, 6,06, 12,13 b) Filtratet fordampes under reduceret tryk for at fjerne isopropylalkoholen. Den opnåede inddamp-10 ningsrest opløses i vand og opløsningen gøres basisk til pH 9,5 ved tilsætning af en IN vandig opløsning af natriumhydroxid. Den frie base, som bundfalder, filtreres fra og behandles derefter i isopropylalkohol med en halv ækvivalent 15 1-vinsyre. Det opnåede salt, der bundfældes, filtreres fra og omkrystalliseres fra isopropylalkohol.

Smp.: 178°C. [a]25 = -51,57 (c = 1, methanol).

Dette salt opløses igen i vand og opløsnin-20 gen gøres basisk til pH 9,5 ved tilsætning af IN

vandig opløsning af natriumhydroxid. Der dannes et bundfald, som filtreres fra og omkrystalliseres to gange fra ethylacetat. Der opnås 0,296 g af den venstredrejende isomer 1-4-[l-(4H-1,3-25 benzodioxin-8-yl)ethyl]-lH-imidazol.

Smp.: 114,4°C. [a]25 = -72,6 (c = 1, methanol). Analyse for C13H14N202 i %:

Beregnet: C 67,83, H 6,09, N 12,17

Fundet : 67,78, 6,10, 12,24 DK 166584 B1 54 6. 4-[(6-methyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-lH-imi-dazolhydrochlorid.

Denne forbindelse fremstilles på samme måde.

Smp: 175-183°C (sønderdeling).

5 Analyse for C13H14N202.HC1 i %:

Beregnet: C 58,58, H 5,63, N 10,51

Fundet : 56,47, 5,63, 9,93

Eksempel 5 10 Fremstilling af 4-[l-[2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6(eller 8)-yl]alkyl]-lH-imidazoler med formlerne I og III (Z1 + z2 = -C(CH3)2-).

1. 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)methyl]-lH- 15 imidazol.

3,4 g (0,013 mol) a-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzo-dioxin-6-yl)-lH-imidazol-4-methanol (fremstillet i eksempel 3.4.) hydrogeneres i methanol ved 80°C i 5 timer i nærværelse af 10% palladium på kul og ved et 20 hydrogentryk på 2,8 bar. Katalysatoren filtreres derpå fra og opløsningsmidlet fjernes under reduceret tryk. Den opnåede inddampningsrest chromatogra-feres på Siliciumdioxid (elueringsmiddel 90:10 v/v dichlormethan-methanol). Der opnås 3 g 4-[(2,2-di-25 methyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)methyl]-IH-imidazol.

Udbytte: 94% af det teoretiske.

Smp.: 150-170°C.

NMR (DMSO): 6 1,45 (6H, S, CH3-C-CH3), 3,78 (2H, s, CH2); 6,5-7,7 (5H, m, ArH + ImH).

30 2. a. 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)me thyl ]-IH-imidazol.

94,13 g (0,317 mol) a-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-lH-imidazol-4-methanol tilsæt-35 tes til 1 1 vandfri flydende ammoniak. Reagenset opløses fuldstændigt ved tilsætning af l 1 DK 166584 B1 55 tetrahydrofuran. Derefter tilsættes 14,6 g (0,634 mol) natrium stykke for stykke. 5 minutter efter at natriumet er forsvundet, tilsættes 34 g ammoniumchlorid og reaktionsblandingen om-5 røres i 30 minutter. Derpå tilsættes 1,56 1 af en 10%'ig opløsning af methanol i toluen. Ammoniakken afdampes derefter på vandbad. Der tilsættes derefter 780 ml vand og den organiske fase fraskilles. Den vandige fase ekstraheres to 10 gange med 500 ml toluen. De organiske faser kom poneres og vaskes med 1 1 vand, og tørres derefter på vandfrit natriumsulfat og destilleres under reduceret tryk. Den opnåede destillationsrest omkrystalliseres fra 900 ml kogende 15 acetone. Der opnås således 57,8 g 4-[(2,2-dime- thyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-lH-imida-zol.

Smp.: 160-170°C.

Udbytte: 74,6% af det teoretiske.

20 Analyse for C14Hi6N202 i %:

Beregnet: C 68,85, H 6,56, N 11,48

Fundet : 69,15, 6,70, 11,53 2. b. Den samme forbindelse fremstilles ud fra 0,8 g 25 (0,0015 mol) a-(6-chlor-2,2-dimethyl-4H-l,3- benzodioxin-8-yl)-1-triphenylmethyl-lH-imidazol-4-methanol (fremstillet i eksempel l.C.3.) og 0,245 g (0,0106 mol) natrium efter fremgangsmåden beskrevet i eksempel 3.5. Inddampningsresten 30 der opnås efter fordampning af toluenfasen chro- matograferes på 150 g siliciumdioxid (10 ym) (elueringsmiddel: 95:5 v/v ethylacetat-metha- nol). Der opnås 123 mg af et produkt, der er identisk med forbindelsen opnået i 2.a. ovenfor.

35 De følgende forbindelser er fremstillet ved me toden, der er beskrevet i 2.a. ovenfor.

DK 166584 B1 56 3. 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-l-methyl-lH-imidazol.

Denne forbindelse fremstillet ud fra a-(2,2-di- methyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-1-methyl-lH-imida- 5 zol-4-methanolhydrochlorid (fremstillet i eksempel 1.C.12.). Den opnåede inddampningsrest renses ved chromatografi på siliciumdioxid (elueringsmiddel: 98:2 v/v dichlormethan-methanol).

Udbytte: 67% af det teoretiske.

0 10 Smp.: 67-72 C (omkrystalliseret fra diisopropyl- ether-hexan).

Analyse for C15H18N2°2 1

Beregnet: C 69,74, H 7,02, N 10,84

Fundet : 69,93, 7,54, 10,78 15 4. 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-5-methyl-lH-imidazol.

Denne forbindelse fremstilles ud fra 9,68 g af en blanding af hydrochloriderne af O-methyl og alko-20 holderivaterne fremstillet i eksempel 3.2. Den ren ses ved chromatografi på siliciumdioxid (elueringsmiddel: 90:10 v/v dichlormethan-methanol). Der opnås 4 g af det ønskede produkt.

Smp. : 172-178°C (omkrystalliseret fra dichlorme- 25 than).

Analyse for c15h18n2°2 1 %:

Beregnet: C 69,74, H 7,02, N 10,84

Fundet : 67,55, 6,98, 10,38 30 5. 4-[(2,2,6-trimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-1H-imidazol.

Denne forbindelse fremstilles ud fra 2,3 g af blandingen der indeholder O-methylderivater fremstillet i eksempel 3.3. 0,9 g af det ønskede produkt 35 isoleres.

DK 166584 B1 57

Smp.: 152-155°C (omkrystalliseret fra ethylacetat). Analyse for C15H18N202 i %:

Beregnet: C 69,74, H 7,02, N 10,84

Fundet : 69,82, 7,04, 10,64 5 6. 4-[1-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)ethyl]-lH-imidazol.

Denne forbindelse fremstilles fra a-(2,2-dime- thyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)a-methyl-lH-imidazol-10 4-methanolhydrochlorid (fremstillet i eksempel 3.9.)· Inddampningsresten opnået efter fordampning af toluen krystalliserer ved omrøring ved 60°C i diisopropylether.

Udbytte: 60% af det teoretiske.

15 Smp.: 118 og 130°C.

Analyse for C15H18N2°2 i

Beregnet: C 69,76, H 6,97, N 10,85

Fundet : 69,64, 6,95, 10,72 20 7. 4-[l-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)pentyl]-lH-imidazol.

Denne forbindelse fremstilles ved reduktion af a-n-butyl-a-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)-lH-imidazol-4-methanol (fremstillet i eksempel 3.8.) 25 Udbytte: 23,6% af det teoretiske.

Smp.: 108-112°C (omkrystalliseret fra cyclohexan).

Analyse for C18H24n202 i %:

Beregnet: C 72,0, H 8,0, N 9,33

Fundet : 72,08, 8,15, 9,32 DK 166584 B1 58

Eksempel 6

Fremstilling af 3-ri-(lH-imidazol-4-yl)alkyl1-2( eller 6)-hydroxybenzenmethanoler med formel I (= Z2 = H).

5 1. 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxybenzenmetha- nol.

82,83 g (0,339 mol) 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-lH-imidazol (fremstillet i eksempel 5.2.) opslæmmes i 1645 ml vand (pH 7,9) og 10 opløses ved tilsætning i løbet af 80 minutter, af 349 ml af en IN vandig opløsning af saltsyre. Når denne tilsætning er fuldstændig, er pH i opløsningen 2,5. Reaktionsblandingen opvarmes derefter i 1 time over et oliebad ved 120°C. Opløsningen afkøles. Be-15 handles med 5 g Norit og filtreres på Hyflo-cel. Opløsningen gøres derefter basisk ved tilsætning af 242,5 ml af en IN vandig opløsning af natriumhydroxid (pH 8,5). Det opnåede bundfald frafiltreres, vaskes med vand og tørres. Dette bundfald opløses 20 derefter i 3,3 1 ethylacetat i nærværelse af Norit og af nogle få gram natriumsulfat. Blandingen filtreres derpå, inddampes til et volumen på 400 ml og henstår for at krystallisere. Der opnås 55,67 g 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxybenzenmethanol.

25 Udbytte: 80,4% af det teoretiske.

Smp.: 152-155°C.

Analyse for C11H12N2°2 i Beregnet: C 64,69, H 5,92, N 13,72

Fundet : 65,05, 5,69, 13,72 30 De følgende forbindelser er fremstillet efter metoden som er beskrevet ovenfor.

DK 166584 B1 59 2. 3-[(l-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxyben-zenmethanol.

Denne forbindelse fremstilles fra 7 g 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-l-methyl-5 lH-imidazol (fremstillet i eksempel 5.3.)· Der opnås 5.6 g af det ønskede produkt.

Udbytte: 73% af det teoretiske.

Smp.: 139-144°C (omkrystalliseret fra acetonitril).

Analyse for C12H14N2°2 1 10 Beregnet: C 66,03, H 6,46, N 12,83

Fundet : 65,81, 6,65, 12,55 3. 3-[(5-methyl-lH-imidazol-4-yl)methyl]-2rhydroxyben-zenmethanol.

15 Denne forbindelse er fremstillet af 4 g 4-[(2,2- dimetiiyl-4H-l, 3-benzodioxin~8-yl )methyl ] -5-methyl-lH-imidazol (fremstillet i eksempel 5.4.). Der opnås 2.7 g af det ønskede produkt.

Udbytte: 80% af det teoretiske.

20 Smp.: 126-130°C (omkrystalliseret fra acetonitril).

Analyse for C12H14N2°2 1

Beregnet: C 66,03, H 6,46, N 12,83

Fundet : 66,25, 6,44, 12,76 25 4. 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxy-5-methylben-zenmethanol.

Denne forbindelse fremstilles ud fra 3 g 4-[(2,2,6-trimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)me-thyljlH-imidazol (fremstillet i eksempel 5.5.). Der 30 opnås 2,4 g af det ønskede produkt.

Udbytte: 95% af det teoretiske.

Smp.: 170-175°C (sønderdeling).

Analyse for C12H14N2°2 1 %:

Beregnet: C 66,03, H 6,46, N 12,83 35 Fundet : 66,02, 6,56, 12,73 DK 166584 B1 60 5. 3 — [1—(IH-imidazol-4-yl)ethyl]-2-hydroxybenzenmetha-nol.

Denne forbindelse er fremstillet ved hydrolyse af 4-[1-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)- 5 ethyl]-IH-imidazol (fremstillet i eksempel 5.6.)

Udbytte: 60% af det teoretiske.

Smp.: 135-136°C.

Analyse for Cl2H14N2°2 i Beregnet: G 66,03, H 6,46, N 12,83 10 Fundet: 65,97, 6,44, 12,80 6. 3-[1-(lH-imidazol-4-yl)pentyl]-2-hydroxybenzenme-thanol.

Denne forbindelse er fremstillet ved hydrolyse 15 af 4-[l-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)pentyl] -IH-imidazol (fremstillet i eksempel 5.7.).

Udbytte: 94% af det teoretiske.

Smp.: 93°C.

Analyse for C15H20N2°2 1 20 Beregnet: C 69,23, H 7,69, N 10,77

Fundet : 69,30, 7,70, 10,81 7. 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-6-hydroxybenzenmetha-nol.

25 Denne forbindelse er fremstillet fra 4 g 4-[2,2- dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-6-yl)methyl]-IH-imidazol (fremstillet i eksempel 5.1.). Der opnås 1,6 g af det ønskede produkt.

Udbytte: 48% af det teoretiske.

30 Smp.: 149-155°C (sønderdeling).

Analyse for C11H12N2°2 1

Beregnet: C 64,70, H 5,88, N 13,72

Fundet : 65,11, 6,11, 13,45 DK 166584 B1 61

Eksempel 7

Fremstilling af udgangs alkyl 3-[(lH-imidazol-4-yl)-methyll-2-hydroxybenzoater med formlen IV.

5 Ethyl 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxybenzoat.

a. Ethyl 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-oxo-cyclohexan-carboxylat.

En opløsning af natriumethoxid fremstilles ved 10 at opløse 58,2 g (2,53 mol) natrium i 2 1 absolut ethanol under en atmosfære af argon. Den afkøles til 10°C og der tilsættes hurtigt 195,5 g (1,15 mol) ethyl 2-oxo-cyclohexancarboxylat under kraftig omrøring. Natriumsaltet fælder ud og blandingen om-15 røres i l time ved 20°C. Afkøles derefter til -10°C.

193,5 g (1,26 mol) 4-chlormethyl-lH-imidazolhydro-chlorid opløst ill absolut ethanol tilsættes dråbevist dertil. Reaktionsblandingen holdes ved -10°C i 1 time og får derefter lov til at komme tilbage 20 til omgivelsestemperatur og holdes på den temperatur i 20°C ved omrøring. 2 1 opløsningsmiddel afdestil-leres ved atmosfæretryk og en opløsning af natriumethoxid, dannet ved at opløse 79,35 g (3,45 mol) natrium i 1,2 1 absolut ethanol tilsættes dertil ved 25 30-40°C. Afdestillation af opløsningsmidlet fortsæt ter indtil reaktionsblandingens temperatur når 100-105°C. Destillationen stoppes og reaktionsblandingen opvarmes under tilbagesvaling i 10 timer. Den afkøles derefter til omgivelsernes temperatur, og 30 der tilsættes 200 ml absolut ethanol. Blandingen afkøles derpå til -10°C og 400 ml af 9,9N methanolisk opløsning af HC1 tilsættes dråbevis dertil. Temperaturen tillades at stige til 10°C. Det dannede na-triumchlorid fjernes ved centrifugering. Efter af-35 dampning af opløsningsmidlet under reduceret tryk, opnås der 180 g af en brun olie. Den centrifugerede DK 166584 B1 62 afsætning af natriumchlorid, der blev opnået ved centrifugeringen, vaskes to gange med 1 1 dichlor-methan. Dette opløsningsmiddel fjernes derefter under reduceret tryk, hvorved der opnås endnu 60 g af 5 olie. Olien oprenses ved chromatografi på silicium-dioxid (søjlediameter 80 mm; silicium Merck TLC 60 H 15 μππ; elueringsmiddel: 93:6,5:0,5 v/v/v dichlormethan-ethanol-ammoniak). Der opnås til slut 138 g ethyl 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-oxo-cy-10 clohexan-carboxylat i form af en olie, der langsomt størkner (blanding af diastereomere).

Udbytte: 48% af det teoretiske.

Ethyl 2-oxo-cyclohexancarboxylat brugt som udgangsmateriale er fremstillet som metoden beskrevet 15 af H. R. Snyder et al., (Organic Syntheses, Coll.

Vol. II, (1943), 531-534).

4-chlormethyl-lH-imidazolhydrochlorid brugt som udgangsmateriale er fremstillet ved fremgangsmåden beskrevet af R. A. Turner et al., (J. Am. Chem.

20 SOC., 71, (1949), 2801-2803).

b. Ethyl 3-[(IH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxybenzoat.

176 g (56,5 ml; 1,1 mol) brom opløst i 400 ml iseddike tilsættes dråbevis i løbet af 30 minutter 25 ved 17 til 20°C og under en argon atmosfære til en opløsning indeholdende 37,5 g (0,55 mol) ethyl 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-oxo-cyclohexancar-boxylat i 1,5 1 iseddike. Reaktionsblandingen opvarmes derved under tilbagesvaling i 4 timer. Den røde 30 opløsning blev gradvis sortere. Blandingen afkøles til 20°C, inddampes under reduceret tryk. Inddamp-ningsresten optages i 1,2 1 50%'ig vandig eddikesyre. Der tilsættes derpå en spatelspids anionbyt-terharpiks (Amberlite IR 45 acetat), 25 g 10%'ig 35 palladium på kul og 25 g 10% rhodium på kul og hydrogenering udføres i 150 minutter ved et hydrogen- DK 166584 B1 63 tryk på 3,5 bar. Reaktionsblandingen filtreres på Celite og filtratet inddampes ved reduceret tryk.

Den opnåede olie opløses i 1 1 af en is-vand blanding og opløsningen justeres til pH på 8 ved tilsæt-5 ning af en 2N vandig natriumhydroxidopløsning og ek-straheres hurtigt 5 gange med 400 ml ethylacetat. De organiske faser kombineres, tørres over vandig magnesiumsulfat, filtreres og inddampes ved reduceret tryk. Inddampningsresten renses ved chromatografi på 10 siliciumdioxid (elueringsmiddel: 93,5:6,0:0,1: v/v/v dichlormethan-ethanol-ammoniak). Der opnås 75,9% ethyl 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxybenzoat i form af en olie der krystalliserer langsomt.

Udbytte: 55% af det teoretiske.

15 Smp.: 133 °C.

Analyse for C13H14N203 i %:

Beregnet: C 63,41, H 5,69, N 11,38

Pundet : 63,72, 5,80, 11,32 20 Eksempel 8

Fremstilling af 3-Γ(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxy-benzenmethanoler med formlen I (Y^ = 0Z2, Y2 = zl = z2 = % = «).' 25 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxybenzenmethanol.

22,8 g (0,6 mol) lithiumaluminiumhydrid tilsættes i små portioner under en argonatmosfære, til en opløsning af 73,9 g (0,3 mol) ethyl 3-[(lH-imidazol-4-30 yl)methyl]-2-hydroxybenzoat (fremstillet i eksempel 7) i 4 1 vandfri tetrahydrofuran. Temperaturen stiger gradvist og når tilsætningen er komplet, opvarmes blandingen under tilbagesvaling i 3 timer. Den afkøles derpå til 10 °C, og der tilsættes dråbevist 200 ml 35 ethylacetat. Reaktionsblandingen inddampes ved reduceret tryk og den opnåede inddampningsrest tages op i 1 1 DK 166584 B1 64 af en is-vandblanding. Opslæmningen justeres til pH 7,5 med tilsætning af koncentreret saltsyre. Dertil tilsættes 700 ml ethylacetat fulgt af kraftig omrøring i 30 minutter og derefter filtrering. Filtratet dekanteres 5 og vandfasen ekstraheres 3 gange med 500 ml ethylacetat. De organiske faser kombineres, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og inddampes ved reduceret tryk. Der opnås 61 g af en olie som krystalliserer. Filterkagen vaskes omhyggeligt med 10 ethylacetat. Kagen tages op i 1,5 1 ethylacetat og ekstraheres ved tilbagesvaling i 3 time. Det filtreres derpå, og efter afdampning af opløsningsmidlet ved reduceret tryk, opnås der 7 g olie. Produktet oprenses ved chromatografi på siliciumdioxid (elueringsmiddel: 15 91,5:8:0,5 v/v/v dichlormethan-ethanol-ammoniak) fulgt af omkrystallisering fra ethylacetat. Der opnås 33,8 g 3 — [C IH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxybenzenmethanol, der er identisk med forbindelsen, der blev opnået i eksempel 6.1.

20 Udbytte: 55% af det teoretiske.

Claims

1. Substituerede 4-benzyl-lH-imidazoler, deres optiske isomere og deres racemiske blandinger kendetegnet ved, at de har den almene formel: 5 y1 R,

5 XT'hTI? (i> ^ R * A R1 10 hvori R·^, R2, R3 og Rg, som kan være ens eller forskellige hver repræsenterer et hydrogenatom eller en alkyl-gruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, R4 repræsenterer et hydrogenatom, en alkylgruppe indeholdende 1-4 car-15 bonatomer eller en alkoxygruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, ét af symbolerne og Y2 repræsenterer et hydrogenatom og det andet en gruppe OZ2, og Z1 og Z2 repræsenterer hver for sig hydrogen eller en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer, eller re-20 præsenterer sammen en gruppe -CH2- eller -C(CH3)2-, og farmaceutisk acceptable ikke-giftige syreadditiorissal-te heraf. 2. lH-imidazoler med den almene formel I ifølge krav 1, kendetegnet ved, at R^, R2, R4 og R5 25 repræsenterer hydrogen eller en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer og Zj og Z2 repræsenterer hver for sig hydrogen eller sammen en gruppe -CH2- eller -C(CH3)2-, og farmaceutisk acceptable ikke-toksiske syreadditionssalte heraf. 30 3. 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-2-hydroxyben- zenmethanol, og farmaceutisk acceptable ikke-toksiske syreadditionssalte heraf. 4. 3-[(lH-imidazol-4-yl)methyl]-6-hydroxyben- zenmethanol og farmaceutisk acceptable ikke-toksiske 35 syreadditionssalte heraf. DK 166584 B1 5. 3-[1-(lH-imidazol-4-yl) ethyl]-2-hydroxyben-zenmethanol og farmaceutisk acceptable ikke-toksiske syreadditionssalte heraf. 6. 3-[1-(lH-imidazol-4-yl)pentyl]-2-hydroxyben-5 zenmethanol og farmaceutisk acceptable ikke-toksiske syreadditionssalte heraf. 7. 4-[(4H-1,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-IH-imi-dazol og farmaceutisk acceptable ikke-toksiske syreadditionssalte heraf, eller 10 4 —[1— (4H-1,3-benzodioxin-8-yl)ethyl]-IH-imidazol og farmaceutisk acceptable ikke-toksiske syreadditionssalte heraf, eller 15 4-[(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)methyl]-lH-imidazol og farmaceutisk acceptable ikke-toksiske syreadditionssalte heraf, eller 4-[1-(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)ethyl]-lH-20 imidazol og farmaceutisk acceptable ikke-toksiske syreadditionssalte heraf, eller 4—[1—(2,2-dimethyl-4H-l,3-benzodioxin-8-yl)pentyl]-lH-imidazol og farmaceutisk acceptable ikke-toksiske 25 syreadditionssalte heraf.

8. Fremgangsmåde til fremstilling af substituerede lH-imidazoler ifølge krav l, kendetegnet ved, at man 30 a) for at fremstille lH-imidazolerne med den almene formel I i hvilken Z1 og Z2 taget hver for sig repræsenterer en alkylgruppe indeholdende 1-4 car-bonatomer eller taget sammen repræsenterer en gruppe -CH2- eller -C(CH3)2-, reducerer en imidazolfor-35 bindelse med formlen DK 166584 81 i2'1 V -4 5 *5 X3«ττχ <w VS 6

2 R 1 R8 R7 10 i hvilken R2, R3 og R5 har betydningen som givet i krav 1, Rg repræsenterer et hydrogenatom eller en alkylgruppe, der har 1-4 carbonatomer, R7 repræsenterer en gruppe R·^ som defineret i krav 1 eller 15 en gruppe, der nemt kan fjernes med reduktion, Rg repræsenterer en gruppe R4, som defineret i krav 1 eller et chloratom, en af symbolerne Y-j^ og Y2 repræsenterer hydrogen og det andet en gruppe OZ2 og Zj og Z2 betyder uafhængigt C1_4-alkyl eller sammen 20 -CH2- eller -C(CH3)2-; eller b) for at fremstille lH-imidazolerne med den almene formel I, i hvilken Z^_ og Z2 er hydrogen, hydrolyserer i surt vandigt miljø en 4-[[2,2-dimethyl-4H- 1,3-benzodioxin-6(eller 8)-yl]methyl]lH-imidazol med 25 formlen F jl *3

2 R« i, hvor R-i , R9, Ro, r, og Rr har den betydning som er -3 * 3 w ft 35 givet i krav l, en af grupperne Y·^ og Y2 repræ- senterer hydrogen og det andet en gruppe OZ2 og Z^ DK 166584 B1 w og Z2 udgør tilsammen gruppen -C(CH3)2-; eller c) for at fremstille lH-imidazolerne med den almene formel I, hvor Y-j^ = 0Z2 og Y2, Z^, Z2 og Rg er hydrogen, reducerer et alkyl-3-[(lH-imidazol-4- 5 yl)methyl]-2-hydroxybenzoat med formlen OH R-ι Ro00C i 3 >· 'φίΧΫ! R I r4‘ R-, 15 hvor r1,R2, R3 og R4 har betydningen som er givet i krav l, og Rg repræsenterer en alkylgruppe indeholdende 1-4 carbonatomer; og d) man om ønsket omdanner lH-imidazolerne med formlen I således opnået til farmaceutisk acceptable ikke-20 toksiske syreadditionssalte heraf.

9. Anvendelse af lH-imidazoler ifølge et hvilket som helst af kravene 1 til 7 til fremstilling af et anti-iskæmisk middel.

10. Farmaceutiske præparater indeholdende en 25 farmaceutisk effektiv mængde af en lH-imidazol ifølge et hvilket som helst af kravene 1-7, sammen med faste eller væskeformede farmaceutiske excipienter.