CS277027B6 - Process for preparing beta-lactam derivatives - Google Patents

Process for preparing beta-lactam derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS277027B6
CS277027B6 CS230289A CS230289A CS277027B6 CS 277027 B6 CS277027 B6 CS 277027B6 CS 230289 A CS230289 A CS 230289A CS 230289 A CS230289 A CS 230289A CS 277027 B6 CS277027 B6 CS 277027B6
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
group
defined above
alkyl
groups
atom
Prior art date
Application number
CS230289A
Other languages
English (en)
Other versions
CS8902302A2 (en
Inventor
Pierluigi Bissolino
Marco Alpegiani
Ettore Perrone
Piergiuseppe Orezzi
Giuseppe Cassinelli
Giovanni Franceschi
Original Assignee
Erba Carlo Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB8800701A external-priority patent/GB2210334A/en
Application filed by Erba Carlo Spa filed Critical Erba Carlo Spa
Publication of CS8902302A2 publication Critical patent/CS8902302A2/cs
Publication of CS277027B6 publication Critical patent/CS277027B6/cs

Links

Landscapes

  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Vynález se týká 4-acylcefemsulfonů a 3-acylpenamsulfonů. a farmaceutických a veterinárních prostředků obsahujících tyto sloučeniny a jejich přípravy.
V souladu s tím popisuje vynález 4-acylcefemsulfony obecného vzorce Ia a 3-acylpenamsulfony obecného vzorce lb
v nichž
A představuje atom vodíku nebo organický zbytek vybraný ze skupiny zahrnující přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny s 5 až 8 atomy uhlíku, aralkylové, aralkenylové, aralkinylové a cykloalkylalkylové skupiny, v nichž arylové, cykloalkylové, alkylové, alkenylové a alkinylové části mají shora uvedený význam, pěti- nebo šestičlenné, nasycené nebo nenasycené heterocyklické kruhy obsahující nejméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, popřípadě nakondenzoCS 277027 B6 vane na druhou pěti- nebo šestičlennou heteročyklickou skupinu nebo na cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a dále heterocyklylalkylové, heterocyklylalkenylové a heterocyklylalkinylové skupiny, v nichž heterocyklické, alkylové, alkenylové a alkinylové části mají shora uvedený význam, přičemž všechny, shora uvedené organické zbytky mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika atomy či skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, .
hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, azidoskupinu, diazoskupinu, aminoskupinu -NH2, -NHR' nebo -NR'R'', kde R' a R'' jsou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou nebo benzylovou skupinu, formylovou skupinu -CHO, merkaptoskupinu - SH nebo -SR', kde R' má shora uvedený význam, kyanoskupinu, karboxy(alkylovou) skupinu -(CH2)-t.CO2H nebo -(CH2)fC02R' , kde R' má shora uvedený význam a t má hodnotu 0, 1, 2 nebo 3, sulfoskupinu -SOgH, acylovou skupinu -C(0)R', kde R' má shora uvedený význam, nebo trifluoracetylovou skupinu -C(O)CF3, karbamoylovou skupinu -C0NH2, N-methylkarbamoylovou skupinu -CONHCH3 nebo N-(karboxymethyl)karbamoylovou skupinu
-conh-ch2co2h, karbamoyloxyskupinu -OCONH2, acyloxyskupinu -OC(O)R', kde R' má shora uvedený význam a formyloxyskupinu -OC(O)H, alkoxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu -C(O)OR', kde R' má shora uvedený význam, alkoxykarbonyloxyskupinu nebo benzyloxykarbonyloxyskupinu -0C(0)R', kde R' má shora uvedený význam, alkoxy-, fenoxy- nebo benzyloxyskupinu -0-R', kde R' má shora uvedený význam, alkylthio-, fenylthio- nebo benzylthioskupinu -S-R', kde R' má shora uvedený význam, alkylsulfinylovou, fenylsulfinylovou nebo benzylsulfinylovou skupinu -S(O)R', kde R' má shora uvedený význam, alkylsulfonylovou, fenylsulfonylovou nebo benzylsulfonylovou skupinu -S(O)2R', kde R' má shora uvedený význam, acylaminoskupinu -NHC(O)R''' nebo -NHC(O)OR''', kde R''' znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu CH2CH2CO2H nebo CH2CH2CH2CO2H, sulfonamidoskupinu -NH-SO2R', kde R' má shora uvedený význam, guanidinoskupinu -NHC(=NH)NH2, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a substituovaný methyl vybraný ze skupiny zahrnující chlormethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, aminomethyl, azidomethyl, kyanmethyl, karboxymethyl, karbamoyImethyl, karbamoyloxymethyl, hydroxymethyl, alkoxykarbonyImethyl se 3 až 4 atomy uhlíku a guanidinomethyl.
R1 znamená (1) atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu, (2) zbytek A definovaný výše, (3) etherový zbytek -O-A, kde A má shora uvedený význam, (4) thioetherový, sulfoxidový nebo sulfonový zbytek -S(O)nA, kde n má hodnotu 0, 1 nebo 2 a A má shora uvedený význam, (5) acyloxyskupinu -OC(O)A, kde A má shora uvedený význam, (6) sulfonyloxyskupinu -O-SOoA, kde A má shora uvedený význam nebo (7) acylaminoskupinu -NHC(O)A, kde A má shora uvedený význam, nebo acylaminoskupinu -NH-Z, kde Z znamená mono-, di- nebo tripeptid sestávající z D-nebo L-a-aminokyselin vybraných ze skupiny zahrnující Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Phe a Pro, v němž terminální aminoskupina je bud volná nebo acylovaná zbytkem -C(O)R''’ nebo -C(O)OR''' , kde R''' má shora uvedený význam,
R2 představuje bud atom vodíku nebo (1) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (2) alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo (3) atom chloru, bromu nebo fluoru,
R3 znamená buď atom vodíku nebo (1) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (2) alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (3) benzylovou skupinu, (4) atom halogenu nebo (5) methylenovou skupinu =CH2 nebo =CHRIV, kde RIV znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, karboxyskupinu nebo alkoxvkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku
R4 představuje (1) zbytek A definovaný výše, (2) atom chloru nebo fluoru, (3) etherovou skupinu -O-A, kde A má shora uvedený význam, (4) sulfenylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu -S(O)nA, kde n a A mají shora uvedený význam, (5) acylovou skupinu -C(O)A, -C(O)OA nebo -CO2H, kde A má shora uvedený význam, (6) oxymethylovou skupinu -CH2-O-A, kde A má shora uvedený význam, (7) thiomethylovou skupinu nebo její derivát vzorce -CH2S(O)nA, kde n a A mají shora uvedený význam, (8) acyloxymethylovou skupinu -CH2OC(O)A nebo -CH2-O-Z, kde Z a A mají shora uvedený význam, (9) acylthiomethylovou skupinu -CH2SC(O)A, kde A má shora uvedený význam, (10) aminomethylovou skupinu -CH2-N(A)A', kde A má shora uvedený význam a A' má buď stejný význam jako A, přičemž zbytky ve významu symbolů A a A'mohou být stejné nebo rozdílné, nebo A a A' společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující nejméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru á dusík, (11) amoniomethylovou skupinu -CH2N+
kde A a A' mají shora uvedený význam a A'’ má stejný význam jako A, přičemž je stejné nebo rozdílné od A, nebo A znamená alkylovou skupinu a A' a A'' společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující nejméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo A, A' a A'' spolu s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný aromatický heterocyklický kruh obsahující nejméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo (12) acylaminomethylovou skupinu -CH2NH-C(O)A nebo -CH2NH-Z, kde A a Z mají shora uvedený význam, a jejich farmaceuticky a veterinárně upotřebitelné soli.
Do rozsahu vynálezu spadají soli těch sloučenin obecných vzorců Ia a Ib, které obsahují solitvorné skupiny, zejména soli těchto sloučenin obsahujících karboxylovou skupinu, bázickou skupinu (například aminoskupinu nebo guanidinoskupinu) nebo kvarterní amoniovou skupinu. Solemi se míní zejména fyziologicky snášitelné soli, například soli s alkalickými kovy a kovy alkalických zemin (například soli sodné, draselné, lithné, vápenaté a hořečnaté), amonné soli a soli s vhodnými organickými aminy nebo aminokyselinami (například soli s argininem nebo prokainem) a adiční soli vytvořené- s vhodnými organickými nebo anorganickými kyselinami, například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou sírovou, organickými karboxylovými a sulfonovými kyselinami (například s kyselinou octovou, trifluoroctovou nebo p-toluensulfonovou). Některé sloučeniny obecného vzorce Ia nebo lb, které obsahují karboxylovou a amoniovou skupinu,, mohou existovat ve formě obojetných iontů. Takovéto soli rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Cykloalkylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, uváděné v tomto textu, zahrnují skupinu cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexylovou a cykloheptylovou.
Mezi cykloalkenylové skupiny s 5 až 8 atomy uhlíku náležejí skupina cyklopentenylová a cyklohexenylová.
Jako příklady heterocyklických kruhů se uvádějí zbytek thiazolylový, triazolylový, thiadiazolylový, tetrazolylový, triazinylový, pyrrolylový, imidazolylový, furylový, thienylový, morfolinylový, pyranylový, pyřídylový, pyrimidinylový, pyrazinylový, pyridazinylový a thiopyranylový.
Vynález zahrnuje všechny možné stereoisomery, jakož i jejich racemické nebo opticky aktivní směsi. Zvlášt výhodné jsou však konfigurace znázorněné obecnými vzorci Ia' a lb'
v nichž
A představuje přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou či alkinylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku, dimethylfenylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, přičemž alkylové, fenylové a benzylové skupiny jsou bud nesubstituované nebo substituované fluorem, chlorem, karboxylovou skupinou, alkoxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, karbamoylovou skupinou, karbamoyloxyskupinou, methylsulfonylovou skupinou, diazoskupinou, hydroxylovou skupinou, methoxyskupinou, athoxyskupinou, terč.butoxyskupinou, benzyloxyskupinou, acetoxyskupinou, pivaloyloxyskupinou, benzoxyskupinou nebo fenylacetoxyskupinou,
R1znamená (1') atom chloru, fluoru nebo bromu, (2') alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 1-hydroxyethylovou skupinu, 1-benzyloxyethylovou skupinu, 1-(benzyloxykarbonyloxy)ethylovou skupinu 1-fenylacetoxyethylovou skupinu, 2-fluor-l-hydroxyethylovou skupinu, isopropylovou skupinu, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, (3') methoxyskupinu, ethoxyskupinu, isopropoxyskupinu, fenoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, (4') methylthioskupinu, (5') formyloxyskupinu, acetoxyskupinu nebo fenylacetoxyskupinu, (6') mesyloxyskupinu nebo tosyloxyskupinu, (7') formamidoskupinu, acetoamidoskupinu, fluoracetamidoskupinu, trifluoracetamidoskupinu nebo chloracetamidoskupinu, (8') zbytek Rv-Ala-řIH, kde Rv je acetylová skupina, terc.butoxykarbonylová skupina, benzoxykarbonylová skupina nebo skupina HOOC-Cí^CI^CÍO)-, (9’) zbytek Rv-Val-NH, kde Rv má shora uvedený význam nebo (10’) zbytek Val-Pro-NH, Lys-NH, Ala-Ala-Pro-NH, kde terminální aminoskupina zbytku Val, Lys nebo Ala, nebo a-aminoskupina zbytku Lys je bud volná nebo acylovaná shora definovaným zbytkem Rv,
R2 představuje atom vodíku, chloru nebo fluoru,
R3 znamená atom vodíku, methylovou skupinu, benzylovou skupinu nebo atom bromu a
R4 představuje buď atom vodíku nebo (1') methylovou, chlormethylovou, brommethylovou nebo benzylovou skupinu, (2') atom chloru, (3’) methoxyskupinu nebo benzyloxyskupinu, (4') methylthioskupinu, (5') formylovou skupinu, acetylovou skupinu, benzoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, methoxykarbonylovou skupinu, ethoxykarbonylovou skupinu, terč.butoxykarbonylovou skupinu nebo benzyloxykarbonylovou skupinu, (6’) methoxymethylovou skupinu, ethoxymethylovou skupinu, isopropoxymethylovou skupinu, benzyloxymethylovou skupinu, fenoxymethylovou skupinu nebo 3-pyridyloxymethylovou skupinu, v nichž fenylové a pyridylové kruhy jsou buď ne— substituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující hydroxylovou skupinu, karboxylovou skupinu, aminoskupinu a alkoxykarbonylové skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylové části, (7') methylthiomethylovou skupinu, fenylthiomethylovou skupinu, methylsulfonylmethylovou skupinu, fenylsulfinylmethylovou skupinu, fenylsulfonylmethylovou skupinu nebo skupinu -CH2-Š-CH2-CH(NH2)C02H, kde aminoskupina je buď volná nebo chráněná terc.butoxykarbonylovou, benzoxykarbonylovou nebo acetylovou skupinou a karboxylová skupina je buď volná nebo chráněná ve formě ethylesteru, terč.butylesteru, benzylesteru, methylesteru nebo difenylmethylesteru, (8') zbytek -CH2-S-Het, kde Het znamená heterocyklický kruh, s výhodou vybraný ze skupiny zahrnující zbytky
CH-
ch2co2h
ch2ch2ch2cc~h (9') acetoxymethylovou skupinu, benzoxymethylovou skupinu·, fenylacetoxymethylovou skupinu nebo alkanoyloxymethylovou skupinu se 3 až 10 atomy uhlíku v alkanoylové části, přičemž shora uvedené skupiny jsou bud nesubstituované nebo substituované jedním nebo dvěma stejnými či rozdílnými substituenty vybranými ze skupiny zahrnující karboxylovou skupinu, hydroxylovou skupinu a aminoskupinu, přičemž aminoskupina může být bud volná nebo acylovaná ačetylovou skupinou (Ac), benzoxykarbonylovou skupinou (Cbz), terč.butoxykarbonylovou skupinou (Boc), sukcinylovou skupinou HOOCCH2CH2CO- nebo glutarylovou skupinou hooc-ch2-ch2-ch2-co-, (10') zbytek Z-OCH2-, kde Z znamená skupinu Val-Pro,
Ac-Val-Pro, Cbz-Val-Pro nebo Boc-Val-Pro, (11') acetylthiomethylovou skupinu, (12') aminomethylovou skupinu nebo alkylaminomethylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylové části, přičemž alkylová část je bud nesubstituované nebo substituovaná karboxylovou skupinou, zejména skupinu -CH2-Ala, -CH2“Gly nebo
-CH2-Val, (13') trialkylamoniomethylovou skupinu, v níž alkylová část je vybrána z methylové, ethylové, propylové nebo butylové skupiny, popřípadě substituované karboxylovou skupinou, alkyl(cykloalkyl)amoniomethylovou skupinu vybranou ze skupiny zahrnující zbytky vzorce
kde A má shora uvedený význam, pyridiniomethylovou skupinu
-ch2--k
kde A má shora uvedený význam,
4-karbamoylpyridiniomethylovou skupinu nebo chinuklidiniomethylovou skupinu popřípadě substituovanou karbamoylovou skupinou nebo shora definovaným zbytkem A, nebo (14') acetylaminomethylovou skupinu, benzoylaminomethylovou skupinu, skupinu Ala-NH-CH2-, Gly-NH-CH2-, Val-NH-CH2-, Pro-NH-CH2- nebo Phe-NH-CH2-, v nichž terminálni aminoskupina zbytku Ala, Gly, Val, Pro, Phe je buď volná nebo acylovaná zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující Ac, Cbz, Boc, sukcinylovou a glutarylovou skupinu, nebo zbytek Z“NH-CH2-, kde Z znamená skupinu Val-Pro, Ala-Aia nebo Ala-Pro a terminálni aminoskupina zbytků Val a Ala je buď volná nebo acylovaná zbytkem vybraným ze skupiny zahrnující Ac, Cbz, Boc, sukcinylovou a glutarylovou skupinu, a jejich farmaceuticky a veterinárně upotřebitelné soli.
Ještě výhodněji pak jsou sloučeniny odpovídající obecným vzorcům Ia a Ib
v nichž
A představuje atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, terč.butylovou skupinu, neopentylovou skupinu, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, 1-fenylethylovou skupinu, dimethy lf enylovou skupinu, difenylmethylovou skupinu, propenylovou skupinu, fenylethinylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu, 1-karboxycyklopentylovou skupinu, diazomethylovou skupinu, chlormethylovou skupinu, hydroxymethylovóu skupinu, methoxymethylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu nebo pivaloyloxymethylovou skupinu,
R3· znamená atom chloru, bromu či fluoru, methoxyskupinu, formamidoskupinu, acetamidoskupinu, trifluoracetamidoskupinu, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 1-hydroxyéthylovou skupinu, l-(benzyloxykarbonyloxy)ethylovou skupinu, 1-benzoyloxyethylovou skupinu, l-(fenylacetoxy)ethylovou skupinu nebo skupinu Ala-NH, Ac-Ala-NH, sukcinyl-Val-NH, L-Val-L-Pro-NH, sukcinyl-Lys-NH, Ala-Ala-Pro-NH nebo Ac-Ala-Ala-Pro-NH,
R2 představuje atom vodíku,
R3 znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo atom bromu,
R4 představuje methylovou skupinu, brommethylovou skupinu, acetoxymethylovou skupinu, hydroxymethylovou skupinu, karbamoyloxymethylovou skupinu, methoxymethylovou skupinu, karboxylovou skupinu, fenoxymethylovou skupinu, aminomethylovou skupinu, pyridiniomethylovou skupinu nebo zbytek vybraný ze skupiny zahrnující zbytky
1) -ch2oconh-ch2co2h,
2) -CH2OCONH-CH(Rvi)CO2H, kde RVI znamená fenylovou skupinu nebo přímou či rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
3) -ch2oc(o)ch2ch2co2h,
5) -CH2O-C-CH2NH2 nebo jeho Ν-Ac-, N-Boc- nebo
N-Cbz-derivát,
6) -CH2OC-CH-CH3 nebo jeho Ν-Ac-, N-Boc- nebo
O nh2
N-Cbz-derivát, - ----------7) -CH90C-CH-CH(CH7)9 nebo jeho Ν-Ac-, N-BocII I
NHj nebo N-Cbz-derivát,
8) -CH2OCOCH-CH, nh-c-(ch2)3-co2h,
N-CO-CH-CH(CH^)2 nebo jeho N-Ac-,
NH.
N-Boc- nebo N-Cbz-derivát,
10) -CH2-OCH2-Ph nebo -CH2O
11) -CH2-OC-Ph nebo
-CH2O-C-CH2Ph,
12) —CH2SO2CH3 nebo
-CH2-S(O)Ph,
ch2co2 ,
-ch2nh co2h,
15) -CH2NH-C-CH-CH(CH3)2 a o nh2
16) -CH2SHet, kde Het znamená heterocyklický kruh vybraný s výhodou ze skupiny zahrnující zbytky
ch2ch2ch2co2h
‘í
a s
/N-
N
SCH2C02H a jejich farmaceuticky a veterinárně upotřebitelné soli.
Konkrétní příklady výhodných sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následujících přehledech
sloučenina č. A R1
R'
1 2 t-C4H9 1? Cl lt
3 ’ lt lt
4 ti lt
5 tt II
6 tt tt
7 tt lt
8 VI IV
9 tt tt
H CH3 '· CH2Br
CH2OCOCH3
CH2OH ch2oconh2 ch2och3
CH2O-Ph
CH2NH2
10 tt II
11 tl tt
12 tt 11
ch2oconh-ch2co2h ch2ococh2ch2co2h
CH2OCOPh
CH2OCO·
sloučenina č. A R1
R3 R4 t-C4Hg Cl
H CH2OCOCH2-Ph CH2S-Ph
ch2occh2nh2
O
CHnOCCHoNH-C-Ot-C.Hn 2 || 3 II 49 o o
CH90C-CH-CH 2 II I o nh2
ch3 ch3
CH21
CH,OC-CH-CH 2 II |
O NH
CHCOOt-C4Hg
sloučenina č. A R1 ch3 t-C4Hg Cl
H CH90C-CH 2 II o
NHC-Ot-C4HQ II 4 9 o
CH90C-CH-CH9C09H 2 ll I 2 2
O NH.
CH90C-CH-CH9 2 ll I 3
O NH-J-(CH2)3-CO2H o
CH90C Z II
CH27
N-C-CH-CH !1 I
\
CHCHC-CH-CH
O NH CH.
I
COO-t-C4Hg ch2so2ch3
O
II
CH2S-Ph t-C4Hg Cl H
II fl II
II II II
C2H5 II II
fl II II
CH2Ph II II
II II II
CH2-t-C4Hg II II
Ph II II
H II II
ch2ococh3 II II
ch2och3 II II
CH(CH3)Ph II II
ch2ci II II
ch2n2 II II
ch3 ll II
ch2i II II
ch2oh II II
CH2OPh II 11
t-C4Hg och3 Η
II II 11
II II 1«
CH2NH-C-CH(NH2)CH(CH3)2 O ch3 ch2ococh3 ch2ococh3 ch2oconhch2co2h ch2ococh3 ch3
CH2Br ch2ococh3 sloučenina č. A R1
R-
52 t-C4Hg och3 H ch2oh
53 II II II ch2oconh2
54 11 11 -11 ch2och3
55 II 11 11 CH2O-Ph
56 II II II CH2NH2
ch2oconh-ch2co2h ch2ococh2ch2co2h
CH2OCOPh
CH2OCOCH2Ph
CH2S-Ph ch2so2ch3
O
II
CH2S-Ph
-CH2 +N
CH sloučenina č. A R1
R3 R4 t-C4Hg OCH3
ch2ococh2nh2
CH2OCOCH2NHCOO-t-C4Hg
,CH72 ch2oc-ch-ch <5
NH.
CHr
CH73 ch2oc-ch-ch
O NH <j!H-CH C
KTW \
CHC-Q-t-C4H9 ch3
CH,OC-CH 2 II o
nh2 sloučenina č. A R1
R3 R4 :h.
t-C4Hg OCH3 ch2oc-ch
NHC-O-t-C4H9
CH90C-CH-CH9C09H 2 II I 22 o nh2
II
CHoOC-CH-CH-, 2 II | J o nh-c-(ch2)3-co2h
II
CH(CH3)2
NHCO2-t-C4H9 fl
CO2CHPh2
NHCO2-t-C4H9
CH2SCH2CH(CO2H)NHCO2-t-C4H9 ch2sch2ch(co2h)nh2 CH2NH-<j:-CH(NH2)CH(CH3)2
O
CS. 277027 B6 sloučenina č. A R1
R3 R4
84 85 86 87 88 89 C2H5 tl CH2Ph tt CH2-t-C4Hg Ph och3 tt tt tt H tf lt tf tl tt CH2SOPh CH2OCOCH3 CH2SOPh CH2OCOCH3 tt tt
90 H tt
91 ch3 tt ff
92 ch2och3 tt tf
93 CH2OPh tt lt tt
94 CH2C1 lt lt tt
95 t-C4H9 F tl tt
‘ 96 lt NHCH II 0 tt tt
97 tt NHCCH II 0 3 lt tf
98 lt NHCCF II 0 3 lt ff
99 lt ch3 tt tf
100 t-C4Hg C2H5 ^OH lt lt
101 tl CH -ch3 ff tt
102 lt CH^ OCCH,Ph II 2 0 tt lt
ch3
103
nhcooh3 lt tt ch3
CS 277027 Ββ sloučenina č.
104
105
106
107
108
109
110
111
A R1 t-C4H9
NH-C-CH
II o
NH-C-CH II o
R3 R4
-NHCH-CH(CH3)2
NHC(CH)oCO9H II z z o
t-C4Hg NH-C-CH-(CH2)4-NH2 o nhco-ch2ch2co2h ch2ococh3
It II
NHCOCHCH3
NHCOCH-j t-C4H9 Cl ch2ci ch3 ch3ococh3
II II sloučenina č. A
R3 R4
112 t_C4H9 0CH3
113 CH2F ch3 ch2ococh3
II M
sloučenina č. A R1
114 CH2Ph
115 ch3
116 C2H5
117 t-C4H9
118 H
119 Ph
120 ch2n2
121 ch2ci
122 CH2Ph
123 ch3
124 c2h5
125 t-C4H9
126 H
127 Ph
128 CH2OPh
129 ch2ci
130 t-C„Ho
Cl och3 sloučenina č. A
131
132
133
NHCH
II o
NHCCHII ' o
NHCCF134
135 ch3 C2H5
OH
136
CH
CHOC-O-CH2“Ph
137
CH
138
CH-
-NHCOCH<
139
NH-C-CH II o
CHNH140
NH-C-CH
II ' o
CHCS 277027 B6 sloučenina č. A R3,
141
NH-C-(CH)9C09H II 2 2
142
NH-G
II
N-CO-CH
CH
NH2
143
NH-C-CH- (CH-,) δ-ΝΗα l| I 24 2
O NHCO-CH2CH2CO2H
144
CH nk2
145 sloučenina č. A R1
146 C2H5 ...........Br
sloučenina č. A Rx RJ R4
147 C2H5 och3 H ch3
148 Ph Cl H ch3
149 -ch=ch-ch3 Cl H ch2ococh3
ft lt
150 t-C4H9 Cl H ch2-s - 1
CH
151 och3 h
152
Cl
CHV CH
CH2-F \ 0 sloučenina č. A R1 RJ R4
153 . OCH3
N
154 t-C4Hg OCH3
Br CH2-S
CH155 och3
156 och3
N
H
157 och3
H
II
N
158 och3 h co2h
CH2CH2CH2CO2H sloučenina č. A
R3 R4
160
CH
161 co2h
162
163 CMe3Ph ch2ococh3
164 CMe2Ph
N
CH sloučenina č. A R1 R3 R4
166 C=C-Ph
167 ·· tt
co2h
168 ch2-s
Způsob výroby sloučenin podle vynálezu se vyznačuje tím, že se v libovolném pořadí převede karboxylová skupina -CO2H v poloze 4 cefemového jádra nebo v poloze 3 penamového jádra sloučeniny obecného vzorce Ha a lib
R1
co2h
(IId)y v nichž
R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, na karbonylovou skupinu -C-A, kde A má shora uvedený význam, a atom síry v poloze 1 li o
cefemového nebo penamového jádra se oxiduje za vzniku žádaného sulfonu, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce Ia nebo lb převede na farmaceuticky nebo veterinárně upotřebitelnou sůl.
Při shora popsané konverzi se typicky postupuje tak, že se karboxylové skupina aktivuje »a formě halogenidu kyseliny, anhydridu, smíšeného anhydridu, thioesteru nebo esteru a pak se podrobí reakci se syntetickým ekvivalentem aniontu A“, kde A má shora uvedený význam. Vhodnými syntetickými ekvivalenty A“ jsou následující organokovové deriváty obsahující zbytek A:
A-MgX (Grignardova činidla),
A-Li (organolithná činidla, například fenyl1ithium),
A2CuLi (lithium-dialkylmědnatá činidla),
A(PhS)CuLi (lithium-fenylsulfenyl(alkyl)mědnatá činidla),
A-Cu (měčťná reakční činidla, například acetylidy mědi),
A2Cd (organokademnatá činidla),
AZnBr (organozinečnatá činidla),
ARh^íCO)(Ph3P)2 (bis(trifenyIfosfin)karbonylaikylrhodná činidla) a
AjjSnX/^.Hj (organociničitá činidla, v nichž X znamená alkylovou skupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, atom chloru nebo feny; lovou skupinu a n může mít hodnotu 0, 1, 2, 3 nebo 4).
Znamená-li A atom vodíku, jsou vhodnými syntetickými ekvivalenty A” smíšené hydridy, zejména organoborité, organohlinité nebo organociničité hydridy, například borohydrid bis(trifenylfosfin)mědný, tri-terc.butoxyaluminiumhydrid nebo tributylcínhydrid.
Znamená-li A skupinu CHN2, je syntetickým ekvivalentem A“ diazomethan. Získané sloučeniny, v nichž A představuje skupinu CHN2, je možno dále převádět na odpovídající sloučeniny, ve kterých A znamená skupinu CH2C1 (reakcí s chlorovodíkem v inertním organickém rozpouštědle, například v dichlormethanu, etheru nebo acetonu), skupinu CH2I (reakcí s molekulárním jodem), skupinu CH2OH (reakcí s kyselinou sírovou ve směsi dioxanu a vody), skupinu CH2OCH3 (reakcí s bortrifluorid-etherátem v methanolu), skupinu CH2OCOR', kde R’ má shora uvedený význam (reakcí se sloučeninou obecného vzorce R'CO2H), skupinu CH2OSO2R' (reakcí se sloučeninou obecného vzorce R'SO3H) nebo skupinu CH3 (reakcí s nadbytkem 47% jodovodíku).
Podmínky shora uvedených reakcí jsou popsány nebo je o nich hovořeno v základních učebnicích (viz mj. J. March, Advanced Organic Chemistry, McGraw-Hill) a mohou se měnit v širokých mezích v závislosti na konkrétním substrátu a charakteru skupiny A.
V oxidačním stupni se příslušné sloučeniny oxidují na odpovídající sulfony. Výhodnými oxidačními činidly jsou perkyseliny v inertním organickém rozpouštědle nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla. Vhodnými perkyselinami jsou například kyselina peroctová, kyselina m-chlorperoxybenzoová, monoperftalová kyselina a vhodnými rozpouštědly jsou chloroform, dichlormethan, tetrahydrofuran a ethanol. Dalším oxidačním činidlem používaným s výhodou v případě substrátů penamového typu, je manganistan draselný ve směsi vody a kyseliny octové.
Je pochopitelné, že při shora popsaném postupu je možno všechny funkční skupiny, u nichž je to potřebné nebo žádoucí, běžným způsobem chránit a po ukončení reakce pak popřípadě chránící skupiny zbavit. Rovněž je třeba zdůraznit, že skupinu R4 je možno na konci výše popsaného postupu nebo v libovolném jeho stupni běžným způsobem převést na jinou skupinu R4 v rámci shora
31.
CS 277027 B6~' uvedené definice významu této skupiny. Tyto konverze nebo zavádě§ ní či odštěpování chránících skupin jsou v oblasti cefemderivátů obecného vzorce Ha a jejich sulfonů dobře známé..
Sloučeniny obecných vzorců Ha a lib jsou známé nebo je lze připravovat ze známých sloučenin známými metodami.
Možnosti terapie pomocí inhibitorů proteas při léčbě stavů vznikajících při destrukci pojivových tkání vyvolávají v poslední době značnou pozornost. Značné úsilí bylo věnováno vyhledávání inhibitorů elastasy lidských leukocytů (HLE), která je primárním destruktivním činidlem při pulmonárním emfysemu a pravděpodobně se podílí na rheumatoidní arthritidě (J. C. Power, Am. Rev. Resp. Diseases 127, str. 54 až 58, 1983; C. H. Hassal a spol., FEBS Letters, 183, č. 2, 201, 1985; G. Weinbaum a V. V. Damiano, TIPS, 8, 6, 1987; M. Velvart, Rheumatol. Int. 1, 121, 1981). Zdá se, že inhibitory s nízkou molekulovou hmotností mají oproti přírodním inhibitorům proteas s vysokou molekulovou hmotností, získávaným bud z rostlinných nebo živočišných zdrojů, řadu předností;
1) lze je získávat ve větších množstvích,
2) jejich strukturu je možno racionálně určovat nebo optimalisovat,
3) nej sou antigenní a
4) lze je aplikovat orálně nebo v aerosolech.
Četné až dosud nalezené inhibitory elastasy mající nízkou molekulovou hmotnost obsahují reaktivní funkční skupiny (chlormethylketony, isokyanáty apod.). Tyto látky mohou tedy reagovat s funkčními skupinami bílkovin a proto mohou být tyto sloučeniny značně toxické. V tomto ohledu jsou β-laktamové deriváty zvlášt zajímavé protože, i když reagují s proteasami jsou, jak je známo, i ve velmi vysokých koncentracích netoxické.
Pro sloučeniny podle vynálezu je charakteristická jejich vysoká inhibiční účinnost na HLE. Při testech in vitro vykazují tyto látky výhody oproti dříve známým inhibitorům β-laktamového typu. Navíc pak jsou popisované látky neočekávaně dobře stálé při fyziologickém pH, což naznačuje jejich další přednosti za podmínek in vivo. Tak například pro sloučeninu č. 51 (příklad 4) vyznívá příznivě srovnání s odpovídajícím esterem cefalosporanové kyseliny (srovnávací látka) pokud jde o (tl/2), vyšší rychlost tvorby komplexu lepší chemickou stálost s HLE (Kon), nižší rychlost disociace (KOff) a lepší efektivnost, (nižší zdánlivá disociační konstanta komplexu HLE - inhibitor v ustáleném stavu,
K± ss). Výsledky dosažené při tomto srovnávání jsou shrnuty do následujícího přehledu.
X-t-C.Ho
9 látka chemická stabilita(a kinetické parametry inhibice HLE(b) t 1/2 (h) Kon Koff (104M’1s~1) (10_3s_1)
K^3 (nM) sloučenina č. 51 19,3 (X = vazba) srovnávací látka 3,2 (X = -O-)
2,0 2,6 11
0,9 3,5 18,4
Legenda:
chemická stabilita při teplotě 37 °C v 0,05M fosfátovém pufru o pH 7,4 (5 % dimethylsulfoxidu jako solubilisační nosné prostředí) se stanovuje sledováním časového průběhu úbytku výchozího materiálu (dosti rychlá kinetika; počáteční koncentrace 10 mM) za použití vysoce rozlišovací kapalinové chromatografie (stacionární fáze Whatman Partisphere 5 C18, kolona 110x4,7 mm (vnitřní průměr), mobilní fáze A: 0,lM fosfátový pufr o pH 2,5, mobilní fáze B: směs fáze A a acetonitrilu v poměru 60:40, detekce UV zářením při A = 254 nm) kinetické parametry inhibice HLE (Calbiochem. Lot 702738) se stanovují při 37 °C v 0,027M fosfátovém pufru o pH 7,4 s 1 % dimethylsulfoxidu, 1 % acetonitrilu a NaCl (I = 0,15) sledováním uvolňování 7-amino-4-methylkumarinu (fluorescenční detekce) z N-methoxysukcinyl-alanyl-prolyl-valyl-7-amido 4-~ -methylkumarinu jako substrátu, podle následujících rovnic:
(Vz-Vs) [P] = V t + (1-e kt ), K = Koff κοη · EU + -- , + CS]!^ + [SJ/Kjh i + [sj/Kjh + [υ/κ^ kde [P3, [I] [S] = koncentrace produktu, inhibitoru a substrátu ’ Vs = rychlost při ustáleném stavu Vz = rychlost v čase O
VQ = rychlost při [I] — O
- Michaelisova konstanta pro pár enzym-substrát (nezávisle stanovená za stejných experimentálních podmínek)
Vzhledem ke své vysoké inhibični aktivitě na elastasu a zcela nepatrné toxicitě se sloučeniny podle vynálezu mohou používat při léčbě zánětiivých a degenerativních onemocnění způsobovaných u savců, včetně člověka, proteolytickými enzymy. Popisované sloučeniny je možno používat k výrobě léčiv použitelných k prevenci nebo zástavě progrese chorob způsobovaných proteolytickou degradací tkání plic a pojivových tkání, k omezení nebo potlačení zánětu a horečky a k úlevě bolesti. Jako výše zmíněná onemocnění je možno uvést emfysem, akutní respirační nedostatečnost, zánět průdušek, rheumatoidní arthriťidu, osteoarthritidu, infekční arthritidu, rheumatickou horečku, spondylitidu, dnu, lupus, psoriasu apod.
V souladu s tím popisuje vynález farmaceutické a veterinární prostředky obsahující vhodný nosič nebo/a ředidlo a jako účinnou složku 4-acylcefemsulfon obecného vzorce la nebo 3-acylpenamsulfon obecného vzorce lb, nebo jejich farmaceuticky nebo veterinárně upotřebitelnou sůl. Farmaceutické nebo veterinární prostředky obsahující sloučeninu obecného vzorce la nebo lb nebo jejich sůl je možno připravovat běžným způsobem za použití obvyklých netoxických farmaceutických nosičů nebo ředidel, a to v široké paletě lékových forem pro různé způsoby podání. Sloučeniny obecného vzorce la nebo lb je možno podávat zejména
a) orálně, například ve formě tablet, trochejí, pastilek, vodných či olejových suspenzí, dispergovatelných prášků nebo granulí, emulzí, tvrdých nebo měkkých kapslí, sirupů či elixírů.
Prostředky určené k orálnímu podání je možno připravovat libovolnými metodami známými v daném oboru pro výrobu farmaceutických prostředků. Tyto prostředky mohou obsahovat jedno nebo několik činidel vybraných ze skupiny zahrnující sladidla, chuťové přísady, barviva a konservačni přísady, aby výsledný preparát měl dobrý vzhled a přijatelnou chuť.
Tablety obsahují účinnou látku ve směsi s netoxickými farmaCS 277027 B6 ceuticky upotřebitelnými nosnými a pomocnými látkami vhodnými pro výrobu tablet.
Těmito látkami mohou být například inertní ředidla, jako uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktosa, fosforečnan vápenatý nebo fosforečnan sodný, granulačni a desintegrační činidla, například kukuřičný škrob nebo alginová kyselina, pojidla, například škrob, želatina nebo arabská guma, a kluzné látky, například stearát hořečnatý, kyselina stearová nebo mastek.
Tablety mohou být nepovlečené nebo je lze povlékat známými technikami, aby se zpomalila jejich desintegrace a absorpce v gastrointestinálním traktu a tím se prodloužil účinek. K tomuto účelu je možno používat napřiklad takové materiály, jako glyceryl-monostearát nebo glyceryl-distearát.
Prostředky k orální aplikaci mohou být rovněž ve formě tvrdých želatinových kapslí obsahujících účinnou látku ve směsi s inertním pevným ředidlem, například uhličitanem vápenatým, fosforečnanem vápenatým nebo kaolinem, nebo ve formě měkkých želatinových kapslí, v nichž je účinná látka smísena s vodným nebo olejovým prostředím, jako je například podzemnicový olej, kapalný parafin nebo olivový olej.
Vodné suspenze obsahují účinné látky ve směsi s pomocnými látkami vhodnými pro výrobu vodných suspenzí. Takovýmito pomocnými látkami jsou suspendační činidla, například natrium-karboxymethylcelulosa, methylcelulosa, hydroxypropylmethylcelulosa, alginát sodný, polyvinylpyrrolidon, tragant a arabská guma. Jako dispergátory nebo smáčedla je možno používat přírodní fosfatidy, například lecithin, nebo kondenzační produkty alkylenoxidů s mastnými kyselinami, například polyoxyethylenstearát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s alifatickými alkoholy s dlouhým řetězcem, například heptadeka-ethylenoxycetanol, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a hexitolu, jako polyoxyethylensorbitol-monooleát, nebo kondenzační produkty ethylenoxidu s parciálními estery odvozenými od mastných kyselin a anhydridu hexitolu, například polyoxyethylensorbitan-monooleát. Tyto vodné suspenze mohou rovněž obsahovat jedno nebo několik konservačních činidel, jako je například ethyl- nebo n-propyl-p-hydroxybenzoát, nebo jedno nebo několik barviv, nebo jednu nebo několik chuťových přísad a jedno nebo několik sladidel, jako je sacharosa nebo sacharin.
Olejové suspenze je možno vyrábět tak, že se účinná látka suspenduje v rostlinném oleji, například v podzemnicovém oleji, olivovém oleji, sesamovém oleji nebo kokosovém oleji, nebo v minerálním oleji, jako v kapalném parafinu. Olejové suspenze mohou obsahovat zahušťovadla, například včelí vosk, tvrdý parafin nebo cetylalkohol. K výrobě chuťově přijatelných lékových ”forem k orálnímu podání je možno přidávat sladidla, jako sladidla uvedená výše, a chuťové přísady. Tyto prostředky je možno konservovat přidáním antioxidačních činidel, jako kyseliny askorbové.
Dispergovatelné prášky a granule vhodné pro přípravu vodných suspenzí přidáním vody obsahují účinnou látku ve směsi s dispergátorem nebo smáčedlem, suspendačním činidlem a jednou nebo něko35 CS 277027 B6 lika konservačními přísadami. Jako příklady vhodných dispergátorů nebo smáčedel a suspendačních činidel je možno uvést činidla zmíněná již výše. Zmíněné preparáty mohou rovněž obsahovat další pomocné látky, například sladidla, chutové přísady a barviva.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou mít rovněž formu emulzí typu olej ve vodě. Olejovou fází může být rostlinný ole j, například olivový olej nebo podzemnicový olej, nebo minerální olej, například kapalný parafin, nebo směs těchto olejů. Vhodnými emulgátory mohou být přírodní klovatiny, například arabská guma nebo tragant, přírodní fosfatidy, například sójový lecithin a estery nebo parciální estery odvozené od mastných kyselin a anhydridů hexitolu, například sorbitan-monooleát, a kondensační produkty těchto parciálních esterů s ethylenoxidem, například polyoxyethylensorbitan-monooleát. Tyto emulze mohou rovněž obsahovat sladidla a chutové přísady.
Sirupy a elixíry je možno vyrábět za použití sladidel, například glycerolu, sorbitolu nebo sacharosy. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat uklidňující látky, konservační přísady, sladidla a barviva.
b) parenterálně, a to bud subkutánně, intravenosně, intramuskulárně nebo intrasternálně, nebo infusními technikami, ve formě sterilních injekčních vodných nebo olejových suspenzí.
Farmaceutické prostředky mohou být tedy ve formě sterilních injekčních vodných nebo olejových suspenzí. Tyto suspenze je možno vyrábět o sobě známým způsobem za použití již shora zmíněných vhodných dispergátorů nebo smáčedel a suspendačních činidel. Sterilním injekčním preparátem může rovněž být sterilní injekční roztok nebo suspenze v netoxickém, parenterálně přijatelném ředidle nebo rozpouštědle, například roztok v 1,3-butandiolu. Mezi vhodná použitelná nosná prostředí a rozpouštědla náležejí voda, Ringerův roztok a isotonický roztok chloridu sodného. Jako vhodná rozpouštěcí nebo suspendační prostředí se kromě toho používají rovněž sterilní nevysychavé oleje, přičemž k tomuto účelu je možno používat nevysychavé oleje libovolného druhu, včetně syntetických mono- a diglyceridů. Dále se k přípravě těchto injekčních preparátů používají mastné kyseliny, jako kyselina olejová.
c) inhalačně, ve formě aerosolů nebo roztoků pro inhalátory.
d) rektálně, ve formě čípků připravených smísením účinné látky s vhodnou nedráždivou nosnou látkou, která je při normální teplotě pevná, ale při rektální teplotě kapalná, takže po aplikaci v konečníku roztaje a účinná látka se z ní uvolní. Takovýmito materiály jsou kakaové máslo a polyethylenglykoly.
e) místně, ve formě krémů, mastí, želé, roztoků nebo suspenzí.
Vynález rovněž popisuje způsob prevence a léčby zánětů a degenerativních onemocnění aplikací terapeuticky účinného množství jedné nebo několika účinných látek podle vynálezu člověku nebo savci potřebujícímu takovéto ošetření.
Denní dávky se pohybují v rozmezí zhruba od 0,5 do 100 mg účinné látky na kg tělesné hmotnosti pacienta, a to v závislosti na účinnosti konkrétní použité sloučeniny, na věku, tělesné hmotnosti a stavu ošetřovaného pacienta, na typu a závažnosti onemocnění, na četnosti podání a aplikační cestě. Denní dávky v humánní medicíně se s výhodou pohybují od 50 mg do 2 g.
Množství účinné látky, které je možno kombinovat s nosnými látkami při výrobě jednotkové dávkovači formy, se mění v závislosti na ošetřovaném pacientovi a na konkrétní aplikační cestě.
Tak například prostředek určený k orálnímu podání v humánní medicíně může obsahovat od 5 mg do 2 g účinné látky, která je smíšena s vhodným množstvím nosného materiálu, které může činit zhruba 5 až 95 % celkové hmotnosti prostředku. Jednotkové dávkovači formy obecně obsahují zhruba 25 až 500 mg účinné složky.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1 (7a)-chlor-4-ethylkarbony1-3-methyl-3-cefem-1,l-dioxid (sloučenina ó. 33)
Roztok 515 mg (7a)-chlor-3-methyl-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 30 ml suchého benzenu se spolu s 0,38 ml oxalylchloridu minut míchá při teplotě 7 °C. Po odpaření těkavých podílů ve vakuu se získá surový (7a)-chlor-4-chlorkarbonyl-3-methyl-3-cefem.
IČ (KBr-technika): 9 max 1 780 (široký pás), 1 750 cm“1.
Tento materiál se vyjme suchým etherem a v dusíkové atmosféře při teplotě -70 °C se k roztoku přidá 195 mg chloridu hlinitého a 1,5 ml 2M etherického ethylmagnesiumbromidu. Po 5 minutách se reakční směs vylije do vody s ledem a promyje se nejprve vodným roztokem hydrogenuličitanu sodného a pak vodným roztokem chloridu sodného. Organická fáze se vysuší síranem sodným a zahustí se ve vakuu, čímž se získá 210 mg (7a)-chlor-4-ethoxykarbonyl-3-methylcefemu ve formě směsi isomerů.
Tato směs se rozpustí v 9 ml směsi 0,05M fosfátového pufru o pH 7 a ethylacetátu (1:2) a k roztoku se při teplotě 0 až 5 °C přidá 385 mg m-chlorperoxybenzoové kyseliny. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, pak se vylije do vody s ledem a postupně se promyje vodným roztokem disiřičitanu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným se rozpouštědlo odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu. ..Získá se 90 mg čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě sirupu.
IČ (chloroform): max 1 780> 1 880 cm~^·
Příklad 2
4-terc.butylkarbonyl-(7<x)-methoxy-3-methyl-3-cefem-1,1-dioxid (sloučenina č. 49)
K roztoku 1,68 g (7a)-methoxy-3-methy1-3-cefem-4-karboxylové kyseliny ve 100 ml suchého benzenu se při teplotě 7 °C přidá několik kapek suchého dimethylformamidu a 1,26 ml oxalylchloridu. Reakčni směs se 45 minut míchá a pak se těkavé podíly odpaří ve vakuu, čímž se získá surový 4-chlorkarbonyl-(7a)-methoxy-3-methyl-3-cefem.
Tento materiál se vyjme 50 ml suchého tetrahydrofuranu a při teplotě -70 °C se v dusíkové atmosféře přidá 195 mg chloridu hlinitého a 5,13 ml 1,43M etherického roztoku terc.butylmagnesiumchloridu. Reakčni směs se 15 minut míchá při teplotě -50 °C, pak se vylije do vody s ledem, postupně se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, a odpaří se k suchu. Získá se surový 4-terc.butylkarbonyl-(7a)-methoxy-3-methylcefem.
Část tohoto materiálu (300 mg) se rozpustí v 70 ml ethylacetátu a k roztoku se při teplotě místnosti přidá 570 mg m-chlorperoxybenzoové kyseliny. Po 1,5 hodiny se reakčni směs postupně promyje vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným, odpaření rozpouštědla a chromatografii zbytku na silikagelu se získá 114 mg čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého prášku tajícího při 128 °C.
IČ'(chloroform): ^max 1 785, 1 685 cm“1.
NMR (200 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,26 (9H, s), 1,70 (3H, s), 3,51 a 3,93 (2H, vždy d, J = 18 Hz), 3,56 (3H, s), 4,66 a 5,16 (vždy 1H, d, J = 1,6 Hz).
Hmotnostní spektrum (FD): 301 m/z (M+).
Příklad 3
3-brómmethyl-4-terc.butylkarbonyl-(7a)-methoxy-3-cefem-l,1-dicxid (sloučenina č. 50)
Roztok 130 mg 4-terc.butylkarbonyl-(7a)-methoxy-3-methyl-3-cefem-1,1-dioxid (viz příklad 2), N-bromsukcinimidu (100 mg) a 5 mg a, a'-azoisobutyronitrilu ve 20 ml tetrachlormethanu a 15 ml dichlormethanu se 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla a chromatografii odparku na silikagelu se získá 130 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého prášku.
IČ (chloroform): max 1 790, 1 690 cm“1.
NMR (200 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,31 (9H, s), 3,56 (3H, s), 3,58 (1H, d, J = 14,6 Hz), 3,79 a 3,91 (2H, vždy d, J = 11,4 Hz), 4,28 (1H, dd, J = 14,6 a 1,4 Hz), 4,76 (1H, dd, J = 1,9 a 1,4 Hz), 5,20 (1H, d, J = 1,9 Hz).
Hmotnostní spektrum (FD): 379 m/z (M+).
Příklad 4
3- acetoxymethyl-4-terc.butylkarbonyl-(7a)-methoxy-3-cefem-1,1-dioxid (sloučenina č. 51)
Roztok 93 mg 3-brommethyl-4-terc.butylkarbonyl-(7a)-methoxy-3-cefem-1,l-dioxidu (viz příklad 3) v 5 ml suchého acetonitrilu se v přítomnosti 0,15 ml kyseliny octové a 118 mg octanu stříbrného 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakčni směs se vyjme ethylacetátem a postupně se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným, odpaření rozpouštědla a chromatografií odparku na silikagelu se získá 45 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého prášku o teplotě tání 134 °C.
IČ (KBr-technika): í max 1 780, 1 732, 1 687 cm”1.
NMR (200 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,28 (9H, s), 2,08 (3H, s), 3,57 (3H, s), 3,83 (1H, d,
J = 18,5 Hz), 4,00 (1H, dd, J = 18,5 a 1,5 Hz), 4,43 (2H,
ABq, J = 1,9 Hz), 4,73 (1H, dd, J = 1,9 a 1,5 Hz), 5,20 (1H, dd, J = 1,9 Hz).
Hmotnostní spektrum (FD): 359 m/z (M+).
Příklad 5
4- terc.butylkarbonyl-(7a)-chlor-3-methyl-3-cefem-1,1-dioxid (sloučenina č. 1)
K roztoku 2,32 g (7a)-chlor-4-chlorkarbonyl-3-methyl-3-cefemu (viz příklad 1) v 80 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě -70 °C v dusíkové atmosféře postupně přidá 2,076 g jodidu mědného a 4,95 ml 2M etherickéhú roztoku terč.butyImagnesiumchloridu.
Reakčni směs se nechá ohřát na -50 °C a vylije se do vody s ledem. Po desetiminutovém míchání se směs extrahuje ethylacetátem, organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá surový 4-terc.butylkarbonyl-(7a)-chlor-3-methylcefem.
Tento materiál se přečistí na krátkém sloupci silikagelu a pak se na něj při teplotě 10 °C přes noc působí 2,5 g m-chlorperoxybenzoové kyseliny v ethylacetátu. Reakčni směs se zředí ethylacetátem, postupně se promyje vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a zahustí se ve vakuu. Zbytek poskytne po vyčištění chromatografií na silikagelu 550 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bí39 lého prášku tajícího při 218 °C.
IČ (KBr-technika): 9 max 1 773, 1 687 cm“1.
NMR (200 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,26 (9H, s), 1,72 (3H, s), 3,60 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,96 (1H, dd, J = 18,1 a 1,3 Hz), 4,76 (1H, dd, J =· 1,3 a 1,7 Hz), 5,32. (1H, d, J = 1,7 Hz).
Příklad 6
3-brommethyl-4-terc.butylkarbonyl~(7a)-chlor-3-cefem-1,1-dioxid (sloučenina č. 2)
Roztok 150 mg 4-terc.butylkarbonyl-(7a)-chlor-3-methyl-3-cefem-l,l-dioxidu (viz příklad 5) ve 40 ml tetrachlormethanu se v přítomnosti 114 mg N-bromsukcinimidu a 2 mg α,α'-azoisobutyronitrilu 4 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla a chromatografií odparku se získá 112 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého prášku o teplotě tání 155 °C. Při této chromatografií se získá rovněž 40 mg výchozího materiálu.
IČ (KBr-technika): i 795, 1 690 cm“1.
Hmotnostní spektrum (FD): 383 m/z (M+).
NMR (200 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,31 (9H, s), 3,65 (1H, d, J = 18,1 Hz), 3,85 (2H, ABq,
J = 11,4 Hz), 4,32 (1H, dd, J = 11,4 a 1,3 Hz), 4,88 (1H, dd, J = 1,8 a 1,3 Hz), 5,37 (1H, d, J = 1,8 Hz).
Příklad 7
3-acetoxymethyl-4-terc.butylkarbonyl-/7a)-chlor-3-cefem-1,1-dioxid (sloučenina č. 3)
Roztok 50 g (7a)-chlorcefalosporanové kyseliny ve 450 ml dichlormethanu a 150 ml ethanolu se za míchání nechá reagovat s 80 g m-chlorperoxybenzoové kyseliny, a to přes noc při teplotě °C a 4 hodiny při teplotě místnosti. Reakční směs se promyje vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, vrstvy se oddělí a z organické vrstvy se ve vakuu odpaří rozpouštědlo. Zbytek se rozpustí ve 400 ml etheru a nechá se přes noc krystalovat v chladničce. Získá se 28 g 1,1-dioxidu (7a)-chlorcefalosporanové kyseliny ve formě bílého prášku.
IČ (KBr-technika): max 3 400 (široký pás), 1 800, 1 740 až
715 cm“1.
NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,08 (3H, s), 3,90 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,85 (1H, d,
J = 1,5 Hz), 4,93 (2H, ABq, J = 13,5 Hz), 5,28 (1H, d,
J = 1,5 Hz), 9,73 (1H, šs, vyměnitelný s D2O).
732 mg shora připraveného produktu se ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu v dusíkové atmosféře při teplotě 7 °C nechá reagoCS 277027 B6 vat s 0,15 ml oxalylchloridu v přítomnosti několika kapek dimethylformamidu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, po 1,5 hodiny se ochladí na -70 °C a v dusíkové atmosféře se k ní přidá 453 mg jodidu mědného a po 15minutovém míchání 2,5 ml 2M etherového roztoku terc.butylmagnesiumchloridu. Teplota se nechá vystoupit na -10 °C a reakční směs se vylije do vody s ledem. Po filtraci se roztok roztřepe .mezi ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší, odpaří se a zbytek se podrobí chromatografií na silikagelu. Získá se 250 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého prášku tajícího při 168 °C.
IČ (KBr-technika): 9 max 1 788, 1 732, 1 690 cm“1.
NMR (200 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,28 (9H, s), 2,09 (3H, s), 3,74 (1H, d, J = 18,1 Hz), 4,02 (1H, dd, J = 18,1 a 1,0 Hz), 4,45 (2H, ABq, J = 13,4 Hz),
4,84 (1H, dd, J = 1,8 a 1,5 Hz), 5,36 (1H, d, J = 1,8 Hz). Hmotnostní spektrum (FD): 363 m/z (M+).
Příklad 8
3-acetoxymethyl-4-benzylkarbonyl-(7a)-chlor-3-cefem-1,1-dioxid (sloučenina č. 35)
Analogickým postupem jako v příkladu 10 se k roztoku 1 g 1,1-dioxidu (7a)-chlorcefalosporanové kyseliny (viz příklad 10) ve 20 ml suchého tetrahydrofuranu postupně přidá 0,364 ml oxalylchloridu, 620 mg jodidu mědného a 1,6 ml 2M benzylmagnesiumchloridu v tetrahydrofuranu. Po zpracování a chromatografií se získá 150 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého prášku o teplotě tání 147 °C.
IČ (KBr-technika): 9 max 1 795, 1 735, 1 705 cm“1.
1H-NMR (200 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,07 (3H, s), 3,79 (2H, ABq, J = 18,1 Hz), 4,07 (2H, s),
4,17 (1H, d, J = 1,7 Hz), 4,53 a 5,00 (2H, vždy d,
J = 14,4 Hz), 5,30 (1H, d, J = 1,7 Hz), 7,17 - 7,38 (5H, m).
13C-NMR (50 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
20,49 (OCOCH3), 48,70 a 51,25 (COCH2Ph a C2), 56,17 (C?),
61,29 (CH2OCOCH3), 70,65 (Cg), 125,52 (C3), 127,72 (C4 fenylu), 129,10 a 129,40 (C2, C3, C5 a Cg fenylu), 131,20 a 132,44 (C4 a C-j_ fenylu), 158,85 (β-laktam), 170,02 (CH2OCOCH3), 193,01 (CH2Ph).
Hmotnostní spektrum (FD): 397 m/z (M+).
Příklad 9
3-acetoxymethyl-(7a)-chlor-4-ethylkarbonyl-3-cefem-1,1-dioxid (sloučenina č. 34)
41.
Analogickým postupem jako v přikladu 7 se z 53 8 mg (7a)-chlorcefalosporanové kyseliny, 0,20 ml oxalylchloridu, několika kapek dimethylformamidu, 333 mg jodidu mědného a 0,8 ml 2M etherického roztoku ethylmagnesiumbromidu ziská 85 mg_ sloučeniny uvedené v-názvu, ve formě bílého prášku o teplotě tání 168 °C.
IČ (KBr-technika): 'í max 1 810, 1 730, 1 705 cm-1.
NMR (200 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,17 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,08 (3H, s), 2,75 a 2,88 (2H, vždy q, J = 7,1 Hz), 3,74 a 4,02 (2H, vždy d, J = 18,4 Hz), 4,52 a 4,98 (2H, vždy d, J = 14,3 Hz), 4,86 a 5,36 (vždy
1H, d, J = 1,7 Hz).
Příklad 10
3-acetoxymethyl-(7a)-chlor-4-formyl-3-cefem-1,1-dioxid (sloučenina č. 39)
K roztoku 323 mg 1,1-dioxidu (7a)-chlorcefalosporanové kyseliny (viz příklad 7) v 8 ml suchého tetrahydrofuranu se při teplotě -20 °C přidá 1 kapka dimethylformamidu a 0,172 ml oxalylchloridu. Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, po jedné hodině se těkavé podíly odpaří, zbytek se vyjme směsí 2 ml dichlormethanu a 6 ml benzenu a k roztoku se přidá 0,269 ml tributylcínhydridu. Výsledná směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, pak se zahustí a odparek se roztřepe mezi acetonitril a n-hexan. Spodní vrstva se oddělí a odpaří se. Zbytek poskytne po vyčištění chromatografií na silikagelu 200 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě sirupu.
IČ (chloroform): max 2 800, 1 810, 1 740 (široký pás) cm“1.
ŇMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
2,10 (3H, s), 4,10 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,90 (1H, d,
J = 2 Hz), 5,05 (2H, s), 5,40 (1H, d, J = 2 Hz), 10,00 (1H, s).
Hmotnostní spektrum (FD): 307 m/z (M+).
Příklad 11 (6a)-brom-3-ethylkarbonylpenam-l,1-dioxid (sloučenina č. 146) *
K roztoku 7,18 g 6,6-dibrompenicilanové kyseliny v dichlormethanu se při teplotě -20 °C přidá 4,41 g 2-pyridyldisulfidu a 5,24 g trifenylfosfinu. Reakčni směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek (tvořený surovým 2-pyridylthioesterem výchozího materiálu) se při teplotě
-75 °C nechá ve 110 ml tetrahydrofuranu reagovat s 15,5 ml 2M etherického ethylmagnesiumbromidu. Po 35 minutách se reakce ukončí přidáním nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a reakční směs se extrahuje směsí ethylacetátu a isopropyletheru (1:2). Organické extrakty se dvakrát promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a zahustí se. Zbytek poskytne po chromatografií na silikagelu 1,3 g (6a)-brom-3-ethylkarbonylpenamu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 68 až 69 °C.
IČ (chloroform-): 9max 1 780, 1 710 cm“1.NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,37 a 1,70 (vždy 3H, s), 2,62 a 2,67 (2H, vždy q, J = 7,5 Hz), 4,40 (1H, s), 4,85 a 5,41 (vždy 1H, d, J = 2 Hz).
100 mg tohoto materiálu se v 5 ml dichlormethanu 5 hodin míchá při teplotě 25 °c v přítomnosti 293 mg m-chlorperoxybenzoové kyseliny. Reakčni směs se postupně promyje vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí velmi rychlé Chromatografií. Získá se 80 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě nažloutlého prášku o teplotě tání 117 až 118 °C.
IČ (KBr-technika): *) max 1 793' 1 712 c311”1·
NMR (90 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz), 1,38 a 1,62 (vždy 3H, s), 2,70 (2H, q, J = 7,5 Hz), 4,20 (1H, s), 4,70 a 5,21 (vždy 1H, d,
J = 1,7 Hz).
Příklad 12 (6a)-chlor-3-ethylkarbonylpenam-l,1-dioxid (sloučenina č. 116)
Roztok 543 mg natrium-(6a)-chlorpenam-3-karboxylátu v bezvodém tetrahydrofuranu se při teplotě -5 °C nechá 1 hodinu reagovat s 0,18 ml oxalylchloridu v přítomnosti 1 kapky dimethylformamidu. Reakčni směs se odpaří k suchu, zbytek se vyjme 10 ml suchého tetrahydrofuranu, roztok se pod dusíkem ochladí na -78 °C a přidá se k němu 402 mg jodidu měcfného a 1,06 ml 2M etherického ethylmagnesiumbromidu. Reakčni směs se 15 minut míchá, pak se vylije do vody s ledem a extrahuje se etherem. Extrakty se promyjí vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a po vysušení se odpaří. Zbytek poskytne po chromatografií na silikagelu 50 mg (6a)-chlor-3-ethylkarbonylpenamu ve formě sirupu.
IČ (chloroform): 9 max 1 778, 1 705 cm“1.
NMR (200 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,05 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,41 a 1,62 (vždy 3H, s), 2,58 a 2,62 (2H, vždy q, J = 7,1 Hz), 4,36 (1H, s), 4,77 a 5,29 (vždy 1H, d, J = 1,3 Hz).
mg shora připraveného materiálu se rozpustí v 1 ml ethylacetátu a nechá se 6 hodin reagovat při teplotě místnosti s 81 mg m-chlorperoxybenzoové kyseliny. Reakčni směs se promyje 1M vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, nasyceným vodným roztokem
I hydrogenuhličitanu sodného a roztokem chloridu sodného, rozpouštědlo se odpaří a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu. Získá se 17 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě pěny.
IČ (chloroform): 9 max 1 805, 1 715 cm”1.
NMR (200 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,08 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,39 a 1,62 (vždy 3H, s), 2,66 a 2,71 (2H, vždy q, J = 7,1 Hz), 4,19 (1H, s), 4,65 a 5,19 • (vždy 1H, d, J =1,7 Hz). '
Příklad 13
4-ethylkarbonyl-(7a)-methoxy-3-methyl-3-cefem-1,1-dioxid (sloučenina č. 147)
K roztoku 0,7 g (7a)-methoxy-3-methyl-3-cefem-4-karbonylchloridu, připraveného postupem popsaným v příkladu 2, ve 20 ml suchého destilovaného ethyletheru se v dusíkové atmosféře při teplotě -70 °C přidá 0,54 g jodidu mědného.
Po 10 minutovém míchání se k směsi přikapou 2 ml 2M etherického roztoku ethylmagnesiumbromidu, teplota reakční směsi se nechá vystoupit na -50 °C a směs se vylije do vody s ledem. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem, extrakt se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografii na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla a na produkt se působí 1,5 g m-chlorperoxybenzoové kyseliny ve studeném (0 °C) ethylacetátu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 10 až °C, zbytek se postupně promyje vodným roztokem hydrogensiřičitanu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení síranem sodným, odpaření rozpouštědla a velmi rychlé chromatografii zbytku se získá 150 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě nažloutlého oleje.
IČ (chloroform): 9 max 1 780, l 685 cm”1.
NMR (200 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,13 (3H, t, J = 7,1 Hz), 1,96 (3H, s), 2,66 a 2,90 (2H, vždy dq, J = 18 a 7,1 Hz), 3,59 (3H, s), 3,60 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,85 (1H, dt, J = 17,6 a 1,2 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 1,4 a 1,2 Hz), 5,14 (1H, d, J = 1,4 Hz).
Příklad 14 (7a)-chlor-3-methyl-4-fenylkarbonyl-3-cefem-rl,1-dioxid (sloučenina č. 148)
K roztoku 1,6 g 1,1-dioxidu (7a)-chlor-3-methy1-3-cefem-4-karboxylové kyseliny v tetrahydrofuranu se při teplotě 5 až 10 °C přidá 0,52 ml oxalylchloridu a 2 kapky dimethylformamidu.
Po jedné hodině se reakční směs ochladí na -70 °c, přidá se k ní
1,14 g jodidu mědného a pak se k ní za míchání pomalu přikapou 3 ml 2M roztoku fenylmagnesiumbromidu v tetrahydrofuranu. Směs se
CS 277037 B6 nechá 0,7 hodiny reagovat při teplotě -70 °C, pak se vylije do vody s ledem a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Surový produkt se vyčistí velmi rychlou chromatografií, kterou se získá 150 mg čisté sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého prášku o teplotě táhí 184 až 186 °C.
IČ (KBr-technika):; 1 780, 1 677 cm“1.
NMR (200 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,67 (3H, s), 3,66 (1H, d, J =18,3 Hz), 4,03 (1H, dt,
J = 18,3 a 1,43 Hz), 4,91 (1H, dd, J = 1,87 a.1,43 Hz),
5,33 (1H, d, J; = 1,87 Hz), 7,48 - 7,94 (5H, m) .
Příklad 15
3-acetoxymethyl-(7a)-chlor-4-fenylkarbonyl-3-cefem-1,1-dioxid (sloučenina č. 38)
Postupem popsaným v příkladu .14 se za použití 500 mg 1,1-dioxidu 3-acetoxymethyl-(7a)-chlor-3-cefem-4-karboxylové kyseliny získá 60 mg sloučeniny uvedené v názvu ve formě nažloutlého prášku.
IČ (chloroform): max 1 790, 1 735, 1 670 cm”1.
NMR (200 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,97 (3H, s), 3,80 (1H, d, J = 18,4 Hz), 4,11 (1H, dd,
J =· 18,4 a 1 Hz), 4,42 (2H, ABq, J = 13, 5 Hz), 4,96 (1H, dd,
J = 2,0 a 1 Hz), 5,37 (1H, d, J = 2 Hz), 7,47 - 7,93
(5H, m).
Příklad 16
3-acetoxymethyl-(7a)-chlor-4-[(E)-l-oxo-2-butenyl]-3-cefem-1,1-dioxid (sloučenina č. 149)
Roztok 323 mg 1,1-dioxidu (7a)-chlorcefalosporanové kyseliny v tetrahydrofuranu se při teplotě -20 °C nechá reagovat s 2 molekvivalenty oxalylchloridu v přítomnosti katalytického množství dimethylformamidu. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme 20 ml směsi benzenu a dichlormethanu a při teplotě 20 °C se 10 minut míchá s 0,4 ml allyltributylcínu. Po obvyklém zpracování a chromatografií se získá 110 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 121 až 124 °C,
IČ (KBr-technika): í max 1 810, 1 735, 1 680, 1 625 cm“1.
NMR (200 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,99 (3H, dd, J = 6,8 a 1,7 Hz), 2,06 (3H, s), 3,76 a 4,02 (2H, vždy d, J = 18,4 Hz), 4,52 a 4,70 (2H, vždy d,
J = 13,6 Hz), 4,90 (1H, d, J = 1,9 Hz), 5,35 (1H, d,
J = 1,9 Hz), 6,39 (1H, dg, J = 15,5 a 1,7 Hz) , 7,07 (1H, dq, J = 15,5 a 6,8 Hz).
Příklad 17
4- terc.butylkarbonyl-(7a)-chlor-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-1,1-dioxid (sloučenina č. 150)
K roztoku 65 mg 3-brommethyl-4-terc.butylkarbonyl-(7a)-chlor-3-cefem-1,1-dioxidu (připraven jako v příkladu 6) v 5 ml suchého acetonitrilu se přidá 0,025 ml. triethylaminu a 26 mg
5- merkapto-l-methyl-l,2,3,4-tetrazolu, přičemž dojde k okamžité reakci (sledování chromatografií na tenké vrstvě). Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se vyčistí velmi rychlou chromatografií. Získá se 35 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého práškovitého produktu o teplotě tání 162 až 164 °C.
IČ (KBr-technika): max 1 790, 1 690 cm1.
NMR (200 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,26 (9H, s), 3,76 a 4,08 (2H, vždy d, J = 14,3 Hz), 3,93 (3H, s), 4,01 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,26 (1H, dd, J = 17,9 a 0,9 Hz), 4,85 (1H, dd, J = 1,7 a 0,9 Hz), 5,33 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Příklad 18
4-terc.butylkarbonyl-(7a)-methoxy-3-(1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl-3-cefem-1,1-dioxid (sloučenina č. 151)
K roztoku 52 mg 3-brommethyl-4-terc.butylkarbonyl-(7a)-methoxy-3-cefem-1,1-dioxidu (připraven postupem podle příkladu 3) v 1 ml dimethylformamidu se přidá 36 mg natrium-l-methyl-1,2,3,
4-tetrazolyl-5-merkaptidu. Po 10 minutách se reakční směs zředí ethylacetátem, promyje se roztokem chloridu sodného a rozpouštědlo se odpaří. Odparek poskytne po velmi rychlé chromatografií 30 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého prášku o teplotě tání 60 až 62 °C.
IČ (KBr-technika): max 1 790, 1 690 cm1.
NMR (200 MHz, deuterochlorofonu, hodnoty δ v ppm):
1,2 (9H, s), 3,78 a 4,05 (2H, vždy d, J = 14,2 Hz), 3,56 (3H, s), 3,93 (3H, s), 3,93 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,20 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,75 (1H, šs), 5,17 (1H, d, J = 1,7 Hz).
Příklad 19
4-terc.butylkarbonyl-(7a)-methoxy-3-(2-methyl-5-oxo-6-hydroxy-2,5-dihydro-l,2,4-triazin-3-yl)thiomethyl-3-cefem-1,1-dioxid (sloučenina č. 153)
K roztoku 230 mg 3-brommethy1-4-terc.butylkarbonyl-(7a)-methoxy-3-cefem-1,1-dioxidu (připraven jako v příkladu 3) v 50 ml suchého acetonitrilu se· přidá 0,1 ml triethylaminu a 2,75 mg 3-merkapto-2-methyl-5-oxo-6-benzhydryloxy-2,5-dihydro-1,2,4-triazinu. Po 20 minutách se rozpouštědlo odpaří, chráněná sloučenina se vyčistí chromatografii na silikagelu, pak se rozpustí ve 2 ml dichlormethanu a k roztoku se přidá 0,025 ml anisolu a 1 ml trifluoroctové kyseliny. Po 15 minutách se trifluoroctová kyselina úplně odpaří ve vakuu a zbytek se vyjme 1 ml dichlormethanu. Po přidání isopropyletheru se získá 175 mg sloučeniny uvedené v názvu, ve formě bílého prášku o teplotě tání 148 až 150 °C. ’
IČ (Kbr-technika): max 1 790, 1 690, 1 640 (široký pás) cm-1.
NMR (200 MHz, deuterochloroform, hodnoty δ v ppm):
1,28 (9H, s), 3,63 a 4,19 (2H, vždy d, J = 14,1 Hz), 3,56 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,83 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,09 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,76 (1H, šs), 4,17 (1H, d, J = 1,7 Hz).

Claims (3)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY t
    v nichž
    A představuje atom vodíku nebo organický zbytek vybraný ze skupiny zahrnující přímé či rozvětvené alkylové skupiny s 1 až 12 atomy uhlíku, alkenylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, alkinylové skupiny se 2 až 10 atomy uhlíku, arylové skupiny se 6 až 10 atomy uhlíku, cykloalkylové skupiny se 3. až 8 atomy uhlíku, cykloalkenylové skupiny s 5 až 8 atomy uhlíku, aralkylové, aralkenylové, aralkinylové a cykloalkylalkylové skupiny, v nichž arylové, cykloalkylové, alkylové, alkenylové a alkinylové části mají shora uvedený význam, pěti- nebo šestičlenné, nasycené nebo nenasycené heterocyklické kruhy obsahující nejméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, popřípadě nakondenzované na druhou pěti- nebo šestičlennou heterocyklickou skupinu nebo na cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, a dále heterocyklylalkylové, heterocyklylalkenylové a heterocyklylalkinylové skupiny, v nichž heterocyklické, alkylové, alkenylové a alkinylové části mají shora uvedený význam, přičemž všechny shora uvedené organické zbytky mohou být nesubstituované nebo substituované jedním nebo několika atomy či skupinami vybranými ze skupiny zahrnující atomy halogenů, hydroxylovou skupinu, nitroskupinu, azidoskupinu, diazoskupinu, aminoskupinu -NH2, -NHR' nebo -NR'R'', kde R' a R'' j sou stejné nebo rozdílné a znamenají vždy přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fe nylovou nebo benzylovou skupinu, formylovou skupinu -CHO, merkaptoskupinu - SH nebo -SR', kde R' má shora uvedený význam, kyanoskupinu, karboxy(alkylovou) skupinu -(CH2)fCO2H nebo -(CH2)fCO2R', kde R' má shora uvedený význam a t má hodnotu O, 1,
  2. 2 nebo 3, sulfoskupinu -SO3H, acylovou skupinu -C(O)R', kde R' má shora uvedený význam, nebo trifluoracetylovou skupinu -C(O)CF3, karbamoylovou skupinu -C0NH2, N-methylkarbamoylovou skupinu -COHNCH3 nebo N-(karboxymethyl)karbamoylovou skupinu -conh-ch2co2h, karbamoyloxyskupinu -OCONH2, acyloxyskupinu -OC(O)R', kde R' má shora uvedený význam a formyloxyskupinu -OC(O)H, alkoxykarbonylovou nebo benzyloxykarbonylovou skupinu -C(O)OR', kde R' má shora uvedený význam, alkoxykarbonyloxyskupinu nebo benzyloxykarbonyloxyskupinu -OC(O)R', kde R' má shora uvedený význam, alkoxy-, fenoxy- nebo benzyloxyskupinu -O-R', kde R' má shora uvedený význam, alkylthio-, fenylthio- nebo benzylthioskupinu -S-R', kde R' má shora uvedený význam, alkylsulfinylovou, fenylsulfinylovou nebo benzylsulfinylovou skupinu -S(O)R', kde R' má shora uvedený význam, alkylsulfonylovou, fenylsulfonylovou nebo benzylsulfonylovou skupinu -S(O)2R', kde R' má shora uvedený význam, acylaminoskupinu -NHC(O)R'’' nebo -NHC(O)OR''', kde R'’' znamená přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s 1 až 7 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, benzylovou skupinu, skupinu CH2CH2CO2H nebo CH2CH2CH2CO2H, sulfonamidoskupinu -NH-SQ2R', kde R' má shora uvedený význam, guanidinoskupinu -NHC(=NH)NH2, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkenylovou nebo alkinylovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a substituovaný methyl vybraný ze skupiny zahrnující chlormethyl, fluormethyl, difluormethyl, trifluormethyl, aminomethyl, azidomethyl, kyanmethyl, karboxymethyl, karbamoylmethyl, karbamoyloxymethyl, hydroxymethyl, alkoxykarbonylmethyl se 3 až 4 atomy uhlíku a guanidinomethyl.
    R1 znamená (1) atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu, (2) zbytek A definovaný výše, (3) etherový zbytek -O-A, kde A má shora uvedený význam, (4) thioetherový, sulfoxidový nebo sulfonový zbytek
    -S(O)nA, kde n má hodnotu 0, 1 nebo 2 a A má shora uvedený význam, (5) acyloxyskupinu -OC(O)A, kde A má shora uvedený význam, (6) sulfonyloxyskupinu -O-SO2A, kde A má shora uvedený význam nebo (7) acylaminoskupinu -NHC(O)A, kde A má shora uvedený význam, nebo acylaminoskupinu -NH-Z, kde Z znamená mono-, di- nebo tripeptid sestávající z D-nebo L-a-aminokyselin vybraných ze skupiny zahrnující Ala, Gly, Val, Leu, Ile, Phe a Pro, v němž terminální aminoskupina je bud volná nebo acylovaná zbytkem -C(O)R''' nebo -C(O)OR’'', kde R''' má shora uvedený význam,
    R2 představuje bud atom vodíku nebo (1) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (2) alkanoyloxyskupinu š 1 až 4 atomy uhlíku nebo (3) atom chloru, bromu nebo fluoru,
    R3 znamená bud atom vodíku nebo · (1) alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (2) alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, (3) benzylovou skupinu, (4) atom halogenu nebo (5) methylenovou skupinu =CH2 nebo =CHRIV, kde RIV znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, karboxyskupinu nebo alkoxykarbonyiovóu skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a
    R4 představuj e (1) zbytek A definovaný výše, (2) atom chloru nebo fluoru, (3) etherovou skupinu -O-A, kde A má shora uvedený význam, (4) sulfenylovou, sulfinylovou nebo sulfonylovou skupinu -S(O)nA, kde n a A mají shora uvedený význam, (5) (6) (7) acylovou skupinu -C(O)A, -C(O)OA nebo -CO2H, kde A má shora uvedený význam, oxymethylovou skupinu -CH2-O-A, kde A má shora uvedený význam, thiomethylovou skupinu nebo její derivát vzorce -CH2S(O)nA, kde n a A mají shora uvedený význam, (8) acyloxymethylovou skupinu -CH2OC(O)A nebo -CH2-O-Z, kde
    Z a A mají shora uvedený význam, (9). acylthiomethylovou skupinu -CH2SC(O)A, kde A má shora uvedený význam, (10) aminomethylovou skupinu -CH2-N(A)A', kde A má shora uvedený význam a A' má bud stejný význam jako A, přičemž zbytky ve významu symbolů A a A' mohou být stejné nebo rozdílné, nebo A a A' společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující nejméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, (11) amoniomethylovou kde A a A' mají shora uvedený význam a A’’ má stejný význam jako A, přičemž je stejné nebo rozairné od A, nebo A znamená alkylovou skupinu a A' a A'' společně s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný heterocyklický kruh obsahující nejméně jeden heteroatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo A, A' a A'' spolu s dusíkovým atomem, na který jsou navázány, tvoří pěti- nebo šestičlenný aromatický heterocyklický kruh obsahující nejméně jeden heteCS 277027 B6 roatom vybraný ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík, nebo (12) acylaminomethylovou skupinu -CH2NH-C(O)A nebo -CH2NH-Z, kde A a Z mají shora uvedený význam, a jejich farmaceuticky a veterinárně upotřebitelné soli.
    2. Způsob přípravy β-laktamových derivátů obecného vzorce la a Ib, kde jednotlivé symboly mají v bodu 1 uvedený význam, podle nároku 1, vyznačený tím, že se v libovolném pořadí přemění karboxylová skupina -C02H v poloze 4 cefemového jádra nebo v poloze 3 penamového jádra sloučeniny obecného vzorce Ha a lib /Ha/ /Hb/ /
    v nichž
    R1, R2, R3 a R4 mají shora uvedený význam, převedením na aktivovaný derivát, jako halogenid, anhydrid, smíšený anhydrid, ester nebo thioester a jeho reakcí s příslušným organokovovým derivátem obsahujícím zbytek A, smíšeným anhydridem nebo diazomethanem, na karbonylovou skupinu -C-A, kde A má shora uvedený význam, a atom síry v poloze 1 ce- O fenového nebo penamového jádra se oxiduje za vzniku žádaného sulfonu, načež se popřípadě výsledná sloučenina obecného vzorce la nebo Ib převede na farmaceuticky nebo veterinárně upotřebitelnou sůl.
  3. 3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozi látky a reakční podmínky, za vzniku sloučenin shora uvedených obecných vzorců Ia a Ib, v nichž
    A má význam jako v bodu 1 s výjimkou karboxy(alkylové) skupiny -(CH2).j.CO2H nebo -(CH2 )^.00 2R', kde R' má význam jako v nároku 1 a t má hodnotu 1, 2 nebo 3,
    R3 má význam jako v nároku 1 s výjimkou atomu halogenu a zbývající obecné symboly mají význam jako v bodu 1, a jejich farmaceuticky a veterinárně upotřebitelných solí.
CS230289A 1988-01-13 1989-04-13 Process for preparing beta-lactam derivatives CS277027B6 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8800701A GB2210334A (en) 1987-10-02 1988-01-13 Floating production system and vessel for undersea oil well

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS8902302A2 CS8902302A2 (en) 1991-03-12
CS277027B6 true CS277027B6 (en) 1992-11-18

Family

ID=10629877

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS230289A CS277027B6 (en) 1988-01-13 1989-04-13 Process for preparing beta-lactam derivatives

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS277027B6 (cs)

Also Published As

Publication number Publication date
CS8902302A2 (en) 1991-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1325077C (en) Beta-lactam derivatives
FR2476089A1 (fr) Nouveaux derives substitues de 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3.2.0) hept-2-ene, procede et composes intermediaires pour leur production, composition pharmaceutique les contenant et leur application a la lutte contre des infections bacteriennes
IE55839B1 (en) Azetidine compounds
MC2021A1 (fr) Preparation de derives acyliques utilisables notamment pour la fabrication de medicaments
EP0127543B1 (fr) Nouveaux composés antibiotiques dérivés des céphalosporines, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
KR0147300B1 (ko) 1,1-디옥소-세펨-카보티올산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물
HUT66046A (en) New 2-spirocyclopropyl-4-acylcephem and process for the preparation thereof
US4954493A (en) 6-substituted penem esters as anti-inflammatory and anti-degenerative agents
AU647067B2 (en) Beta-lactam derivatives
CS277027B6 (en) Process for preparing beta-lactam derivatives
BE897854A (fr) Derives de carbapeneme antibiotiques
EP0044238A1 (fr) Dérivés de céphalosporines sulfoxydes, procédé de préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
JPH0625254A (ja) ２，２−二置換セフェムスルホン
US20010011085A1 (en) 4-substituted cephem derivatives as elastase inhibitors
DE69418656T2 (de) 2-acyloxycephemderivate als elastaseinhibitoren
EP0781286A1 (en) 7,7-disubstituted cephem-4-ketones
MC2069A1 (fr) Nouveaux composes antibacteriens
JPH0414679B2 (cs)
JPH04226995A (ja) ２位に二重結合を持つセフェムスルホン
KR830001902B1 (ko) 폐니실란산유도체의 제조방법
JPS59172492A (ja) β−ラクタム誘導体，その製法およびそれを含有する医薬組成物
JPH0329794B2 (cs)
JPH05502665A (ja) 新規化合物