CS277129B6 - Antacidum s cytoprotektivním účinkem - Google Patents

Abstract

Použití konjugátů fosfolipidů s proteiny, obsahujících 2 až 30 % hmot. přírodních a/nebo syntetických fosfolipidů a 98 až 70 % hmot. proteinů živočišného a/nebo rostlinného původu, případné ve směsi s 1 až 90 % hmot. organických látek jako jsou například fosforečnan hlinitý, křemičitan hořečnatý, hydroxid hlinitý nebo hořečnatý a s ochucovadly na výrobu antacida s citoprotektivním účinkem.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití konjugátů fosfolipidů s živočišnými a/nebo rostlinnými proteiny jako antacida s cytoprotektivními účinky.

Dosavadní stav techniky

Hypersekrece kyseliny chlorovodíkové provází řadu klinických stavů. Je příčinou nejen subjektivních potíží nemocných, ale podílí se i na agresivním postižení stěny žaludeční, počínaje hlenu až po poruchu epithelových buněk sliznice žaludeční. I přes vývoj a praktické použití léčiv v inhibujících sekreci HC1, zůstávají antacida trvalou součástí léčby poruch provázených hypersekrecí kyseliny chlorovodíkové. Antacida je farmakologické označení pro látky, které mají schopnost neutralizovat a/nebo pufrovat zvýšené množství kyseliny chlorovodíkové v žaludku. Řadí se mezi ně látky schopné pufrovat nebo neutralizovat protony (H⁺). Z nejstarších je možno uvést Na-hydrogenkarbonicum (NaHCO₃) a z nověji používaných pak směsi, založené na různém kvantitativním poměru a koncentraci hydroxidů hlinitých a hořečnatých, hydroxidu hořečnatého a křemičitanu hořečnatého a na koloidní suspensi fosforečnanu hlinitého. Z jiného okruhu látek je možno uvést vícenásobně sulfatovanou sacharosu. Uvedené typy antacid mají dva druhy účinku: neutralizační - vlivem antacida klesá koncentrace H⁺ až na hodnotu pH 1,7 a pufrační - účinkem podávaného antacida (zejména se složkou silikátovou nebo fosfátovou) se hodnota pH nemění v rozsahu pH 1,5 až 1,7 a to i při zvýšené produkci HC1. To prakticky znamená, že část účinku nastává ihned po podání a část přetrvává i po dobu několika hodin, přičemž přípravky založené na přítomnosti hydrogenkarbonátů nebo hydroxidů působí rychleji, ale mají kratší dobu svého účinku, zatímco přípravky na bázi fosfátů působí pomaleji, ale mají delší dobu účinku.

Žádné z používaných antacid nechrání však ani krátkodobě ani dlouhodobě povrch sliznice žaludeční stěny. Po podání a neutralizaci nebo pufraci H⁺ se aplikované sloučeniny posouvají v nerozpustné formě abnormálním směrem a jsou obvykle z organismu v prakticky nezměněné formě vylučovány. Při podání jejich zvýšeného množství anebo po dlouhodobém podávání může dokonce v některých případech nastat porucha acidobazické rovnováhy, označovaná jako alkalosa.

Podstata vynálezu

Popsané nevýhody odstraňuje použití konjugátů fosfolipidů s proteiny, které jsou složeny z 2 až 30 % hmot, fosfolipidů a z 98 až 70 % hmot, proteinů pro výrobu antacida s cytoprotektivním účinkem. Fosfolipidovou složkou těchto konjugátů mohou být přírodní a/nebo syntetické glycerofosfolipidy a/nebo sfingofosfolipidy, jako je například fosfatidylethanolamin, fosfatidylinositol, fosfatidová kyselina, bis/diacylglycerol/fosfát, ί

CS 277129 Β6 2 bis/fosfatidyl/glycerol, fosfatidylglycerol a jejich plasmenové, plasmanové a lysoderiváty, dále sfingomyelin, fytoglykolipidy a jiné. Proteinová část konjugátů zahrnuje živočišné a/nebo rostlinné bílkoviny, například vaječný bilek, mléčné bílkoviny a bílkoviny ze sóji, řepky a podobně. Vhodnými konjugáty jsou například fosfolipoproteiny, připravené podle čs„. autorského osvědčení č. 269834. Ke konjugátu mohou být dále přidána ochucovadla a 1 až 90 % hmot, anorganických solí s funkcí antacid, například hydroxid hlinitý nebo hořečnatý, fosforečnan hlinitý nebo křemičitan hořečnatý. Ty potencují účinek antacidní bez toho, že by nepříznivě ovlivňovaly účinek cytoprotektivní.

Konjugáty se podávají ve vhodné aplikační formě (s výhodou v tuhé formě). V žaludečním obsahu vytvoří disperzi, která pokrývá povrch žaludeční sliznice á to vazbou bílkovinné části s kyselými skupinami glykoproteinů hlenu. Fosfolipidové části vyčnívají do lumen žaludku a vytvářej í ochrannou vrstvu vůči pronikání H⁺ do hloubky vrstvy hlenu a tvoří tak současně i ochrannou vrstvu proti trvale probíhajícímu štěpení proteinů této vrstvy účinkem pepsinu. Vzhledem k tomu, že i přes vazbu konjugátů zůstávají v molekule proteinů volné skupiny schopné vazby H⁺, působí tyto konjugáty v počáteční fázi jako látky neutralizující aktuálně přítomné H⁺. Ochranný účinek konjugátů však nemůže být trvalý. Proto i u nich, ovšem podstatně pomaleji než u prostých proteinů, začne postupně probíhat jejich denaturace a peptické štěpení. To však na vzniklých peptidech odkrývá další bazické skupiny aminokyselin, schopné bud neutralizovat H⁺ anebo mít pufrační účinek, čímž se antacidní účinek podaných konjugátů prodlužuje. Na rozdíl od běžných antacid, které jsou pro organismus látkami cizími, jsou aplikované konjugáty a produkty jejich peptického štěpení, v distálních oddílech zažívacího traktu plně biologicky využitelné (jako zdroj aminokyselin a fosfolipidů). Nepředstavují tedy pro nemocného žádnou zátěž a nemohou též vyvolat alkalosu. Jsou naopak i po svém odbourání plně biologicky využitelné. Podle nejnovějších literárních údajů je nejvnitřnější vrstva žaludeční stěny přikryta ještě tenkou vrstvou fosfolipidů naléhající z lumen na vrstvu hlenu. Tato vrstva fosfolipidů se uplatňuje zejména jako hydrofilní povlak žaludeční stěny, který brání pronikání H⁺ z lumen zpět přes vrstvu hlenu k povrchu epithelových buněk a dále působí jako ochranný film proti účinku žlučových kyselin, které se při některých formách gastritid nebo duodenálních vředů mohou do žaludku dostávat z duodena regurgitací. Podobný účinek mají i štěpy konjugátu v duodénu. Podání konjugátů potencuje tento ochranný účinek přirozených fosfolipidů. Na podkladě shora uvedených údajů byl tedy objasněn zcela nový účinek konjugátů, a to jako antacida a současně jako cytoprotektiva žaludeční sliznice. Pro tyto vlastnosti je možno konjugáty aplikovat všude tam, kde se podávají jiné druhy antacid.

Příklad 1

120 g konjugátu, složeného z 30 % hmot, fosfatidové kyseliny z řepkového oleje a 70 % laktaalbuminu bylo v homogenizátoru smícháno s 400 g hlinitanu hořečnatého a 480 g maltodextrinu. Vzniklý homogenní prášek byl plněn do lahviček po 100 g. Při potížích byla podávána 1 až 2 kávové lžičky přípravku, které byly zapity vodou.

Příklad 2

600 g konjugátu, složeného z 10 % hmot, směsi fosfolipidů sojového lecithinu a 90 % hmot, izolátu sojové bílkoviny bylo smícháno se 400 g fosforečnanu hlinitého a homogenní prášek byl plněn do škrobových tobolek po 0,5 g. Při potížích byly podány 1 až 2 tobolky a zapity vodou.

Příklad 3

Konjugát, složený z 3 % směsi fosfatidové kyseliny a bis (diacylglycerol)fosfátu (v hmot, poměru 1:1) připravených syntheticky ze slunečnicového oleje a z 97 % vaječného sušeného bílku byl plněn do škrobových tobolek po 0,5 g. Tobolky byly podávány stejným postupem jako v příkladu 2.

Účinnost přípravků podle příkladů 1 až 3 byla porovnávána se třemi komerčními antacidy.

Nejvyšší neutralizační kapacitu (k dosažení hodnoty pH 3,0) má přípraveK A na bázi hlinitanu hořečnatého (9,86 mmol HCl/g přípravku). Jde však pouze o neutralizační efekt založený na hydroxidu hořečnatém, uvolněném z hlinitanu hořečnatého. Tablety tohoto přípravku se však dosti špatně rozpadají a k dosažení subjektivní úlevy je jich třeba požít 6 i více a často ani to nestačí k odstranění potíží. Ze složení vyplývá, že zde chybí účinek pufrační.

Přípravek B - gel na bázi koloidního fosforečnanu hlinitého má neutralizační kapacitu 4,40 mmol HCl/g přípravku (k pH=3), ale jeho pufrační kapacita je více než desetinásobná (asi 50 mmol HC1/1 g přípravku k udržení hodnoty pH=l,5 prostředí).

Výhodná je zde zejména forma vodného gelu, která je po dosažení žaludečního obsahu schopná ihned reagovat s kyselinou chlorovodíkovou HC1 v něm přítomné.

Samotný konjugát má sice nižší neutralizační kapacitu, ale jeho pufrační kapacita je stejná nebo vyšší než u Phosphalugelu (v závislosti na době působení - konjugát působí totiž déle než Phosphalugel). Po požití therapeutické dávky ve škrobové oplatce se díky emulgačním vlastnostem konjugátu vytvoří během několika desítek sekund stabilní disperse (emulse), vykazující nejprve účinek neutralizační, ale v déle trvajícím působení účinek pufrační a hlavně cytoprotektivní.

CS 277129 B6 4

Pro porovnání uvádíme aktuální neutralizační kapacitu přípravků připravených podle příkladu 1 až 3:

Příklad 1: 4,11 mmol HCl/g přípravku

Příklad 2: 2,62 mmol HCl/g přípravku

Příklad 3: 1,44 mmol HCl/g přípravku

Za rozhodující považujeme však průběh subjektivních potíží po podání jednotlivých antacid.

Po požití přípravku A tabl. trvají bolestné pocity deset minut i více a často je třeba počet požitých tablet opakovaně zvýšit, někdy dokonce bez účinku.

Účinek přípravku B samotného nastupuje během prvních deseti minut. Jeho účinek však není primárně neutralizační a proto i pokles pH žaludečního obsahu po jeho podání není značný. Výrazně se však uplatňuje jeho účinek pufrační (udržuje pH žaludečního obsahu 1 až 2 hodiny na pH 1,5), v čemž spočívá jeho přednost před předchozím.

Konjugát samotný anebo ve směsích (podle příkladu 1 až 3) působí v dávce 1 až 2 g. Po podání nastává během 40 až 60 sekund úplná ztráta potíží (pocit pálení žáhy, tlak až bolest v epigastriu). Podané množství stačí v lehčích případech k úplnému vymizení potíží na dobu 4 až 6 hodin, někdy i do příštího dne.

Tento dlouhodobý a příznivý účinek konjugátu je založen na jeho ochranném účinku sliznice žaludku tím, že na vnitřním povrchu vytváří ochranou fosfolipidovou vrstvu. Tím se jeho účinek antacidní rozšiřuje o účinek cytoprotektivní, v čemž je jeho priorita.

Průmyslová využitelnost

Antacidum obsahující konjugát fosfolipidů s proteiny nenahrazuje, ale doplňuje moderní způsoby medikamentosní léčby, například vředové choroby, využívající zejména antagonistů H₂-receptorů (cimetidin, renatidin) a inhibitorů H⁺, K⁺-APAasy (omeprazol). Stejně se uplatňuje jako nezbytný doplněk při léčbě funkční žaludeční dyspepsie.

Samostatně pak působí velmi příznivě a účinně v případech s pyrózou, kyselým refluxem, při intoleranci dráždivě stravy, například po alkoholu a černé kávě.

Claims (2)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Použití konjugátů fosfolipidů s proteiny, obsahujících 2 až 30 % hmot, přírodních a/nebo syntetických fosfolipidů a 98 až 70 % hmot, proteinů živočišného a/nebo rostlinného původu na výrobu antacida s cytoprotektivním účinkem. .
2. 2. Antacidum s cytoprotektivním účinkem, vyznačující se tím, že obsahuje 10 až 99 % hmot, konjugátu fosfolipidů s proteiny uvedeného v bodě 1 a 1 až 90 % hmot, anorganických solí jako jsou například fosforečnan hlinitý, křemičitan hořečnatý, hydroxid hlinitý nebo hořečnatý a případně ochucovadlo.