CS277129B6

CS277129B6 - Antacid with cytoprotective effect

Info

Publication number: CS277129B6
Application number: CS904980A
Authority: CS
Inventors: Jan Prof Mudr Rndr Drsc Musil; Mojmir Doc Ing Csc Ranny; Olga Doc Ing Csc Novakova
Original assignee: Musil Jan; Mojmir Doc Ing Csc Ranny; Olga Doc Ing Csc Novakova
Priority date: 1990-10-15
Filing date: 1990-10-15
Publication date: 1992-11-18
Also published as: CS498090A3

Abstract

Použití konjugátů fosfolipidů s proteiny, obsahujících 2 až 30 % hmot. přírodních a/nebo syntetických fosfolipidů a 98 až 70 % hmot. proteinů živočišného a/nebo rostlinného původu, případné ve směsi s 1 až 90 % hmot. organických látek jako jsou například fosforečnan hlinitý, křemičitan hořečnatý, hydroxid hlinitý nebo hořečnatý a s ochucovadly na výrobu antacida s citoprotektivním účinkem.Use of phospholipid-protein conjugates containing 2 to 30% by weight of natural and/or synthetic phospholipids and 98 to 70% by weight of proteins of animal and/or plant origin, optionally in a mixture with 1 to 90% by weight of organic substances such as, for example, aluminum phosphate, magnesium silicate, aluminum or magnesium hydroxide and with flavorings for the production of an antacid with cytoprotective effect.

Description

Oblast technikyField of technology

Vynález se týká použití konjugátů fosfolipidů s živočišnými a/nebo rostlinnými proteiny jako antacida s cytoprotektivními účinky.The invention relates to the use of conjugates of phospholipids with animal and / or plant proteins as antacids with cytoprotective effects.

Dosavadní stav technikyPrior art

Hypersekrece kyseliny chlorovodíkové provází řadu klinických stavů. Je příčinou nejen subjektivních potíží nemocných, ale podílí se i na agresivním postižení stěny žaludeční, počínaje hlenu až po poruchu epithelových buněk sliznice žaludeční. I přes vývoj a praktické použití léčiv v inhibujících sekreci HC1, zůstávají antacida trvalou součástí léčby poruch provázených hypersekrecí kyseliny chlorovodíkové. Antacida je farmakologické označení pro látky, které mají schopnost neutralizovat a/nebo pufrovat zvýšené množství kyseliny chlorovodíkové v žaludku. Řadí se mezi ně látky schopné pufrovat nebo neutralizovat protony (H⁺). Z nejstarších je možno uvést Na-hydrogenkarbonicum (NaHCO₃) a z nověji používaných pak směsi, založené na různém kvantitativním poměru a koncentraci hydroxidů hlinitých a hořečnatých, hydroxidu hořečnatého a křemičitanu hořečnatého a na koloidní suspensi fosforečnanu hlinitého. Z jiného okruhu látek je možno uvést vícenásobně sulfatovanou sacharosu. Uvedené typy antacid mají dva druhy účinku: neutralizační - vlivem antacida klesá koncentrace H⁺ až na hodnotu pH 1,7 a pufrační - účinkem podávaného antacida (zejména se složkou silikátovou nebo fosfátovou) se hodnota pH nemění v rozsahu pH 1,5 až 1,7 a to i při zvýšené produkci HC1. To prakticky znamená, že část účinku nastává ihned po podání a část přetrvává i po dobu několika hodin, přičemž přípravky založené na přítomnosti hydrogenkarbonátů nebo hydroxidů působí rychleji, ale mají kratší dobu svého účinku, zatímco přípravky na bázi fosfátů působí pomaleji, ale mají delší dobu účinku.Hypersecretion of hydrochloric acid accompanies a number of clinical conditions. It is the cause not only of the subjective problems of patients, but also participates in the aggressive involvement of the gastric wall, starting with mucus to the disorder of the epithelial cells of the gastric mucosa. Despite the development and practical use of drugs that inhibit HCl secretion, antacids remain a permanent part of the treatment of disorders accompanied by hypersecretion of hydrochloric acid. An antacid is a pharmacological designation for substances that have the ability to neutralize and / or buffer increased amounts of hydrochloric acid in the stomach. These include substances capable of buffering or neutralizing protons (H ⁺ ). The oldest are Na-bicarbonate (NaHCO ₃ ) and more recently used mixtures based on different quantitative ratios and concentrations of aluminum and magnesium hydroxides, magnesium hydroxide and magnesium silicate and a colloidal suspension of aluminum phosphate. Another range of substances is multi-sulfated sucrose. These types of antacids have two types of effect: neutralizing - H ⁺ decreases the H + concentration to pH 1.7 and buffering - the antacid (especially with silicate or phosphate component) does not change the pH in the range of 1.5 to 1, 7 even with increased HCl production. This practically means that part of the effect occurs immediately after administration and part lasts for several hours, with preparations based on the presence of bicarbonates or hydroxides acting faster but having a shorter duration of action, while phosphate-based preparations are slower but have a longer duration. effect.

Žádné z používaných antacid nechrání však ani krátkodobě ani dlouhodobě povrch sliznice žaludeční stěny. Po podání a neutralizaci nebo pufraci H⁺ se aplikované sloučeniny posouvají v nerozpustné formě abnormálním směrem a jsou obvykle z organismu v prakticky nezměněné formě vylučovány. Při podání jejich zvýšeného množství anebo po dlouhodobém podávání může dokonce v některých případech nastat porucha acidobazické rovnováhy, označovaná jako alkalosa.However, none of the antacids used protect the surface of the gastric wall mucosa in the short or long term. After administration and neutralization or buffering with H ⁺ , the administered compounds move in an insoluble form in an abnormal direction and are usually excreted from the organism in practically unchanged form. Even in some cases, an acid-base imbalance, called an alkalose, may occur with increased or long-term administration.

Podstata vynálezuThe essence of the invention

Popsané nevýhody odstraňuje použití konjugátů fosfolipidů s proteiny, které jsou složeny z 2 až 30 % hmot, fosfolipidů a z 98 až 70 % hmot, proteinů pro výrobu antacida s cytoprotektivním účinkem. Fosfolipidovou složkou těchto konjugátů mohou být přírodní a/nebo syntetické glycerofosfolipidy a/nebo sfingofosfolipidy, jako je například fosfatidylethanolamin, fosfatidylinositol, fosfatidová kyselina, bis/diacylglycerol/fosfát, ίThe described disadvantages are eliminated by the use of conjugates of phospholipids with proteins which are composed of 2 to 30% by weight of phospholipids and 98 to 70% by weight of proteins for the production of an antacid with a cytoprotective effect. The phospholipid component of these conjugates may be natural and / or synthetic glycerophospholipids and / or sphingophospholipids, such as phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidic acid, bis / diacylglycerol / phosphate,

CS 277129 Β6 2 bis/fosfatidyl/glycerol, fosfatidylglycerol a jejich plasmenové, plasmanové a lysoderiváty, dále sfingomyelin, fytoglykolipidy a jiné. Proteinová část konjugátů zahrnuje živočišné a/nebo rostlinné bílkoviny, například vaječný bilek, mléčné bílkoviny a bílkoviny ze sóji, řepky a podobně. Vhodnými konjugáty jsou například fosfolipoproteiny, připravené podle čs„. autorského osvědčení č. 269834. Ke konjugátu mohou být dále přidána ochucovadla a 1 až 90 % hmot, anorganických solí s funkcí antacid, například hydroxid hlinitý nebo hořečnatý, fosforečnan hlinitý nebo křemičitan hořečnatý. Ty potencují účinek antacidní bez toho, že by nepříznivě ovlivňovaly účinek cytoprotektivní.CS 277129 Β6 2 bis / phosphatidyl / glycerol, phosphatidylglycerol and their flame, plasman and lysoderivatives, as well as sphingomyelin, phytoglycolipids and others. The protein portion of the conjugates includes animal and / or vegetable proteins, such as egg white, milk proteins, and soy, canola, and the like proteins. Suitable conjugates are, for example, phospholipoproteins prepared according to Czechoslovakia. Flavorings and 1 to 90% by weight of inorganic salts with an antacid function, for example aluminum or magnesium hydroxide, aluminum phosphate or magnesium silicate, may be further added to the conjugate. These potentiate the antacid effect without adversely affecting the cytoprotective effect.

Konjugáty se podávají ve vhodné aplikační formě (s výhodou v tuhé formě). V žaludečním obsahu vytvoří disperzi, která pokrývá povrch žaludeční sliznice á to vazbou bílkovinné části s kyselými skupinami glykoproteinů hlenu. Fosfolipidové části vyčnívají do lumen žaludku a vytvářej í ochrannou vrstvu vůči pronikání H⁺do hloubky vrstvy hlenu a tvoří tak současně i ochrannou vrstvu proti trvale probíhajícímu štěpení proteinů této vrstvy účinkem pepsinu. Vzhledem k tomu, že i přes vazbu konjugátů zůstávají v molekule proteinů volné skupiny schopné vazby H⁺, působí tyto konjugáty v počáteční fázi jako látky neutralizující aktuálně přítomné H⁺. Ochranný účinek konjugátů však nemůže být trvalý. Proto i u nich, ovšem podstatně pomaleji než u prostých proteinů, začne postupně probíhat jejich denaturace a peptické štěpení. To však na vzniklých peptidech odkrývá další bazické skupiny aminokyselin, schopné bud neutralizovat H⁺ anebo mít pufrační účinek, čímž se antacidní účinek podaných konjugátů prodlužuje. Na rozdíl od běžných antacid, které jsou pro organismus látkami cizími, jsou aplikované konjugáty a produkty jejich peptického štěpení, v distálních oddílech zažívacího traktu plně biologicky využitelné (jako zdroj aminokyselin a fosfolipidů). Nepředstavují tedy pro nemocného žádnou zátěž a nemohou též vyvolat alkalosu. Jsou naopak i po svém odbourání plně biologicky využitelné. Podle nejnovějších literárních údajů je nejvnitřnější vrstva žaludeční stěny přikryta ještě tenkou vrstvou fosfolipidů naléhající z lumen na vrstvu hlenu. Tato vrstva fosfolipidů se uplatňuje zejména jako hydrofilní povlak žaludeční stěny, který brání pronikání H⁺ z lumen zpět přes vrstvu hlenu k povrchu epithelových buněk a dále působí jako ochranný film proti účinku žlučových kyselin, které se při některých formách gastritid nebo duodenálních vředů mohou do žaludku dostávat z duodena regurgitací. Podobný účinek mají i štěpy konjugátu v duodénu. Podání konjugátů potencuje tento ochranný účinek přirozených fosfolipidů. Na podkladě shora uvedených údajů byl tedy objasněn zcela nový účinek konjugátů, a to jako antacida a současně jako cytoprotektiva žaludeční sliznice. Pro tyto vlastnosti je možno konjugáty aplikovat všude tam, kde se podávají jiné druhy antacid.The conjugates are administered in a suitable dosage form (preferably in solid form). In the gastric contents, it forms a dispersion which covers the surface of the gastric mucosa by binding the protein part to the acidic groups of the mucus glycoproteins. The phospholipid parts protrude into the lumen of the stomach and also form a protective layer against the penetration of H ⁺ into the depth of the mucus layer and thus also form a protective layer against the permanent cleavage of the proteins of this layer by pepsin. Since, despite the binding of the conjugates, free groups capable of binding H ⁺ remain in the protein molecule, these conjugates act in the initial phase as neutralizing substances currently present in H ⁺ . However, the protective effect of the conjugates cannot be permanent. Therefore, even in them, but much slower than in the case of simple proteins, their denaturation and peptic cleavage gradually begin. However, this reveals additional basic groups of amino acids on the resulting peptides, capable of either neutralizing H ⁺ or having a buffering effect, thereby prolonging the antacid effect of the administered conjugates. Unlike conventional antacids, which are foreign substances to the organism, applied conjugates and their peptic cleavage products are fully bioavailable in the distal sections of the digestive tract (as a source of amino acids and phospholipids). Therefore, they do not represent a burden for the patient and cannot induce alkalosis. On the contrary, they are fully bioavailable even after their degradation. According to the latest literature, the innermost layer of the gastric wall is still covered by a thin layer of phospholipids pressing from the lumen to the mucus layer. This layer of phospholipids is used mainly as a hydrophilic coating of the gastric wall, which prevents the penetration of H ⁺ from the lumen back through the mucus layer to the surface of epithelial cells and also acts as a protective film against bile acids, which in some forms of gastritis or duodenal ulcers can enter the stomach. receive from the duodenum by regurgitation. Conjugate grafts in the duodenum have a similar effect. Administration of the conjugates potentiates this protective effect of natural phospholipids. Based on the above data, a completely new effect of conjugates was elucidated, both as an antacid and at the same time as a cytoprotective of the gastric mucosa. Due to these properties, the conjugates can be applied wherever other types of antacids are administered.

Příklad 1Example 1

120 g konjugátu, složeného z 30 % hmot, fosfatidové kyseliny z řepkového oleje a 70 % laktaalbuminu bylo v homogenizátoru smícháno s 400 g hlinitanu hořečnatého a 480 g maltodextrinu. Vzniklý homogenní prášek byl plněn do lahviček po 100 g. Při potížích byla podávána 1 až 2 kávové lžičky přípravku, které byly zapity vodou.120 g of a conjugate composed of 30% by weight of phosphatidic acid from rapeseed oil and 70% of lactalbumin were mixed with 400 g of magnesium aluminate and 480 g of maltodextrin in a homogenizer. The resulting homogeneous powder was filled into 100 g vials. In case of difficulty, 1 to 2 teaspoons of the preparation were administered, which were drunk with water.

Příklad 2Example 2

600 g konjugátu, složeného z 10 % hmot, směsi fosfolipidů sojového lecithinu a 90 % hmot, izolátu sojové bílkoviny bylo smícháno se 400 g fosforečnanu hlinitého a homogenní prášek byl plněn do škrobových tobolek po 0,5 g. Při potížích byly podány 1 až 2 tobolky a zapity vodou.600 g of a conjugate consisting of 10% by weight, a mixture of soybean lecithin phospholipids and 90% by weight, soy protein isolate was mixed with 400 g of aluminum phosphate and a homogeneous powder was filled into starch capsules of 0.5 g each. capsules and drunk with water.

Příklad 3Example 3

Konjugát, složený z 3 % směsi fosfatidové kyseliny a bis (diacylglycerol)fosfátu (v hmot, poměru 1:1) připravených syntheticky ze slunečnicového oleje a z 97 % vaječného sušeného bílku byl plněn do škrobových tobolek po 0,5 g. Tobolky byly podávány stejným postupem jako v příkladu 2.The conjugate, composed of a 3% mixture of phosphatidic acid and bis (diacylglycerol) phosphate (in a weight ratio of 1: 1) prepared synthetically from sunflower oil and 97% egg-dried egg white, was filled into starch capsules of 0.5 g. The capsules were administered with the same by the procedure as in Example 2.

Účinnost přípravků podle příkladů 1 až 3 byla porovnávána se třemi komerčními antacidy.The efficacy of the formulations of Examples 1 to 3 was compared with three commercial antacids.

Nejvyšší neutralizační kapacitu (k dosažení hodnoty pH 3,0) má přípraveK A na bázi hlinitanu hořečnatého (9,86 mmol HCl/g přípravku). Jde však pouze o neutralizační efekt založený na hydroxidu hořečnatém, uvolněném z hlinitanu hořečnatého. Tablety tohoto přípravku se však dosti špatně rozpadají a k dosažení subjektivní úlevy je jich třeba požít 6 i více a často ani to nestačí k odstranění potíží. Ze složení vyplývá, že zde chybí účinek pufrační.The highest neutralizing capacity (to reach a pH value of 3.0) has a preparation K A based on magnesium aluminate (9.86 mmol HCl / g preparation). However, it is only a neutralizing effect based on magnesium hydroxide released from magnesium aluminate. However, the tablets of this product break down quite poorly and 6 or more of them need to be taken to achieve subjective relief, and often even that is not enough to eliminate the problem. The composition shows that there is no buffering effect.

Přípravek B - gel na bázi koloidního fosforečnanu hlinitého má neutralizační kapacitu 4,40 mmol HCl/g přípravku (k pH=3), ale jeho pufrační kapacita je více než desetinásobná (asi 50 mmol HC1/1 g přípravku k udržení hodnoty pH=l,5 prostředí).Formulation B - colloidal aluminum phosphate gel has a neutralizing capacity of 4.40 mmol HCl / g formulation (to pH = 3), but its buffering capacity is more than tenfold (about 50 mmol HCl / 1 g formulation to maintain pH = 1 , 5 environments).

Výhodná je zde zejména forma vodného gelu, která je po dosažení žaludečního obsahu schopná ihned reagovat s kyselinou chlorovodíkovou HC1 v něm přítomné.Particularly preferred here is the form of an aqueous gel which, after reaching the gastric content, is capable of reacting immediately with the hydrochloric acid HCl present therein.

Samotný konjugát má sice nižší neutralizační kapacitu, ale jeho pufrační kapacita je stejná nebo vyšší než u Phosphalugelu (v závislosti na době působení - konjugát působí totiž déle než Phosphalugel). Po požití therapeutické dávky ve škrobové oplatce se díky emulgačním vlastnostem konjugátu vytvoří během několika desítek sekund stabilní disperse (emulse), vykazující nejprve účinek neutralizační, ale v déle trvajícím působení účinek pufrační a hlavně cytoprotektivní.Although the conjugate itself has a lower neutralizing capacity, its buffering capacity is the same or higher than that of Phosphalugel (depending on the time of action - the conjugate acts longer than Phosphalugel). After ingestion of the therapeutic dose in the starch wafer, due to the emulsifying properties of the conjugate, a stable dispersion (emulsion) is formed within a few tens of seconds, showing first a neutralizing effect but a longer-lasting buffering and mainly cytoprotective effect.

CS 277129 B6 4CS 277129 B6 4

Pro porovnání uvádíme aktuální neutralizační kapacitu přípravků připravených podle příkladu 1 až 3:For comparison, we present the current neutralizing capacity of the preparations prepared according to Examples 1 to 3:

Příklad 1: 4,11 mmol HCl/g přípravkuExample 1: 4.11 mmol HCl / g preparation

Příklad 2: 2,62 mmol HCl/g přípravkuExample 2: 2.62 mmol HCl / g preparation

Příklad 3: 1,44 mmol HCl/g přípravkuExample 3: 1.44 mmol HCl / g preparation

Za rozhodující považujeme však průběh subjektivních potíží po podání jednotlivých antacid.However, we consider the course of subjective problems after the administration of individual antacids to be decisive.

Po požití přípravku A tabl. trvají bolestné pocity deset minut i více a často je třeba počet požitých tablet opakovaně zvýšit, někdy dokonce bez účinku.After ingestion of preparation A tabl. painfulness lasts ten minutes or more and often the number of tablets taken needs to be increased repeatedly, sometimes even without effect.

Účinek přípravku B samotného nastupuje během prvních deseti minut. Jeho účinek však není primárně neutralizační a proto i pokles pH žaludečního obsahu po jeho podání není značný. Výrazně se však uplatňuje jeho účinek pufrační (udržuje pH žaludečního obsahu 1 až 2 hodiny na pH 1,5), v čemž spočívá jeho přednost před předchozím.The effect of preparation B itself starts within the first ten minutes. However, its effect is not primarily neutralizing and therefore the decrease in the pH of the gastric contents after its administration is not significant. However, its buffering effect is significant (it maintains the pH of the gastric contents for 1 to 2 hours at pH 1.5), which is its advantage over the previous one.

Konjugát samotný anebo ve směsích (podle příkladu 1 až 3) působí v dávce 1 až 2 g. Po podání nastává během 40 až 60 sekund úplná ztráta potíží (pocit pálení žáhy, tlak až bolest v epigastriu). Podané množství stačí v lehčích případech k úplnému vymizení potíží na dobu 4 až 6 hodin, někdy i do příštího dne.The conjugate alone or in mixtures (according to Examples 1 to 3) acts in a dose of 1 to 2 g. After administration, a complete loss of discomfort occurs within 40 to 60 seconds (heartburn, pressure to pain in the epigastrium). The amount administered is enough in mild cases to completely eliminate the problem for 4 to 6 hours, sometimes until the next day.

Tento dlouhodobý a příznivý účinek konjugátu je založen na jeho ochranném účinku sliznice žaludku tím, že na vnitřním povrchu vytváří ochranou fosfolipidovou vrstvu. Tím se jeho účinek antacidní rozšiřuje o účinek cytoprotektivní, v čemž je jeho priorita.This long-lasting and beneficial effect of the conjugate is based on its protective effect on the gastric mucosa by forming a protective phospholipid layer on the inner surface. Thus, its antacid effect is extended by the cytoprotective effect, which is its priority.

Průmyslová využitelnostIndustrial applicability

Antacidum obsahující konjugát fosfolipidů s proteiny nenahrazuje, ale doplňuje moderní způsoby medikamentosní léčby, například vředové choroby, využívající zejména antagonistů H₂-receptorů (cimetidin, renatidin) a inhibitorů H⁺, K⁺-APAasy (omeprazol). Stejně se uplatňuje jako nezbytný doplněk při léčbě funkční žaludeční dyspepsie.An antacid containing a conjugate of phospholipids with proteins does not replace, but complements modern methods of drug treatment, such as peptic ulcer disease, using mainly H ₂ -receptor antagonists (cimetidine, renatidine) and H ⁺ , K ⁺ -APAase inhibitors (omeprazole). It is also used as a necessary adjunct in the treatment of functional gastric dyspepsia.

Samostatně pak působí velmi příznivě a účinně v případech s pyrózou, kyselým refluxem, při intoleranci dráždivě stravy, například po alkoholu a černé kávě.On its own, it has a very favorable and effective effect in cases with heartburn, acid reflux, and intolerance of an irritating diet, for example after alcohol and black coffee.

Claims

PATENT CLAIMS

Use of conjugates of phospholipids with proteins comprising 2 to 30% by weight of natural and / or synthetic phospholipids and 98 to 70% by weight of proteins of animal and / or vegetable origin for the production of an antacid with a cytoprotective effect. .

2. An antacid with a cytoprotective effect, characterized in that it contains 10 to 99% by weight of a conjugate of phospholipids with the proteins mentioned in item 1 and 1 to 90% by weight, inorganic salts such as aluminum phosphate, magnesium silicate, aluminum hydroxide or magnesium and optionally a flavoring agent.