CS277352B6

CS277352B6 - Prostaglandin Ei v injekční lékové forxné

Info

Publication number: CS277352B6
Application number: CS906311A
Authority: CS
Inventors: Zdenka Ing Mrvova; Eva Ing Drncova; Jaroslav Doc Ing Csc Palecek
Original assignee: Leciva
Priority date: 1990-12-17
Filing date: 1990-12-17
Publication date: 1993-01-13
Also published as: CS631190A3

Abstract

Řešení se týká injekční lékové formy pro humánní použití, která obsahuje 0,01 až 10 mg prostaglandinu Ei v 1 ml farmaceuticky přijatelného alkoholu mísitelného s vodou popřípadě s přídavkem 0,01 až 10 % hmotnostních stabilizátorů. V klinické praxi je využíván zejména vasodilatační účinek.

Description

Vynález se týká prostaglandinu Ej_ v injekční lékové formě pro použití v humánní medicíně.

Prostaglandiny, označené jako tkáňové hormony představují vysoce aktivní biologické substance, které ovlivňují většinu basálních funkcí organismu. Stimulují hladké svalstvo gastrointestinálního a reprodukčního systému (použití jako uterotonikum, abortivum, indukce porodů), působí relaxaci a kontrakci hladkého svalstva respiračního systému (bronchodilatátory), významným způsobem ovlivňují kardiovaskulární systém, inhibují lipolysu mastných kyselin, stimulaci žaludečních šťáv a agregaci krevních destiček (Advances in Prostaglandin, Thromboxane and Leukotriene Research, Vol. 14, Chemistry of the Prostaglandins and Leuokotriens (Eds. J.E. Pike, D.R. Morton, Jr.), Raven Press, New York, 1985, Prostaglandins in Clinical Practice (Eds. W.D. Watkins, M.B. Peterson, J.R. Fletcher), Raven Press, New York, 1989).

V klinické praxi má vedle prostaglandinu E₂ zvláště významné použití prostaglandin E-j.. Vasodilatace, inhibice shlukování krevních destiček a stimulace střevních a děložních hladkých svalů patří mezi nejdůležitější účinky prostaglandinu E^. Je indikován pro paliativní terapii, aby dočasně udržoval průchodnost arteriální dučeje, než lze provést chirurgický zákrok. Účinek na kaverosní splavy lze s výhodou použít při léčbě poruch erekcí. Vasodilatační účinek možno využít při terapii všech forem ischemické choroby dolních končetin (viz citace uvedené výše a dále 7^ International Conference on Prostaglandins and Related Compounds (Sborník) Florence (Italy), May 28.-June 1., 1990. Fandizone G.L., Milan, Italy, 1990. Rozsáhlému klinickému nasazení prostaglandinu E^ je doposud na překážku jeho malá stálost, zejména ve zředěných roztocích, zvláště v přítomnosti kysele nebo zásaditě reagujících složek. V těchto systémech se za normálních podmínek prostaglandin Eg. relativně rychle rozkládá (odštěpení skupiny HO z uhlíku 11 - eliminace vody) za tvorby prostaglandinu A^ nebo prostaglandinu B^ (j.Lip.Res. 10, 320 (1969), J.Pharm.Pharmacol. 23, 804 (1971), Prostaglandins 31, 923 (1986), J.Pharm.Sci. 62, 576 (1973). Relativně dobrá stabilita některých roztoků prostaglandinu Ej. při teplotách -20 °C je však z hlediska širokého terapeutického využití prakticky nerealizovatelná. Z těchto důvodů jsou vyhledávány alternativní metody stabilizace prostaglandinu Ε_χ ve zředěných roztocích. Např. ČS AO 191 244 chrání jako stabilizátor terč, butanol, US pat. spisy 3 749 800: 3 833 725. 3 996 962: 4 221 793 a Euro. Pat. Appl. 0 183 237 A 2 bezvodé nízkomolekulární alkoholy, polyetylénglykoly, estery glycerinu, zvláště triacetin (viz též J.Pharm.Sci. 68, 114 (1979)), hydroxylované deriváty mastných kyselin (US pat. spis 4 431 833), estery vyšších mastných kyselin s glycerolem (Euro. Pat. Appl. 0 183 237 A 2). Významný pokrok pro stabilizaci prostaglandinu Ej přineslo použití rozpouštědel na- bázi cyklických karbonátů, zvláště propylénkarbonátu (US pat. spis 4 328 245) a stabilizátorů na bázi dialkylacetalů jako acetaldehyd-diethylacetalu nebo benzaldehydCS 277352 B6

-diethylacetalu (Euro. Pat. Appl. 0 063 367 A 2). V návaznosti na známý stav techniky bylo' nyní podle vynálezu prokázáno, že z prostaglandinu Ε^_ lze připravit stabilní injekční lékovou formu ve farmaceuticky přijatelných alkoholech mísitelných s vodou popřípadě a přídavkem stabilizátorů.

Vynález se týká prostaglandinu Ej v injekční lékové formě obsahující v 1 ml roztoku 0,01 až 10 mg prostaglandinu E-^ ve farmaceuticky přijatelném alkoholu mísitelném s vodou popřípadě s přídavkem 0,01 až 10 % hmot, stabilizátoru.

Při přípravě injekčních roztoků se postupuje podle vynálezu následujícím způsobem.

Rozpustí se účinná látka prostaglandin E_lr popřípadě stabilizátor ve farmaceuticky přijatelném alkoholu mísitelném ve vodě. Roztok se sterilizuje membránovou filtrací a plní do ampulí nebo lahviček za aseptických podmínek. Jako farmaceuticky přijatelnými a ve vodě neomezeně mísitelnými alkoholy se rozumí ethanol, 2-propanol, 1,2-propandiol, glycerol nebo jejich směsi, přičemž je výhodné nepřesáhne-li v injekčním roztoku obsah vody 5 % hmot., zvláště výhodný je obsah vody pod 0,05 % hmotnostních. Přidáním stabilizátoru prostaglandinu Ej. na bázi derivátů 1,3-dioxolanu nebo ortoesterů karboxylových kyselin příznivě ovlivňuje stabilitu injekčních roztoků, přičemž stabilizující účinek je větší použije-li se bezvodého alkoholu. S výhodou se jako derivát 1,3-dioxolanu použije 2,4-dimethyl-l,3-dioxolan, 2,4,5-trimethyl-l,3-dioxolan, 2-fenyl-4-methyl-l,3-dioxolan nebo 2-fenyl-4-hydroxymethyl-l,3-dioxolan, které jsou jak výborně mísitlené s farmaceuticky přijatelným alkoholem tak i vodou. Z orthoesterů karboxylových kyselin se s výhodou použije triethylorthoacetát. Stabilizační účinek těchto sloučenin není jen v tom, že odstraňují vodu z alkoholických roztoků prostaglandinu E^, ale vykazují silný stabilizační efekt u samotného prostaglandinu E·^.

Výhodou injekční lékové formy podle vynálezu je snadná a jednoduchá příprava, levná a dostupná rozpouštědla a přídavné látky (stabilizátory), vysoká stabilita a biologická účinnost prostaglandinu £2.

Způsob podle vynálezu je demonstrován na příkladech konkrétních provedení, které jsou pouze ilustrativní a žádným způsobem neomezují rozsah předmětu vynálezu.

Příklad 1 prostaglandin £2 0,010 mg ethanol absolutní ad 1,000 ml

V předem vysušené nádobě se v 90% objemu ethanolu absolut., s obsahem vlhkosti max. 0,05 %, za intenzivního chránění vůči vlhkosti, rozpustí alprostadil (prostaglandin E2) a doplní se objem ethanolem. Roztok se filtruje za aseptických podmínek vhod1

CS 277352 B6 ;

« ným membránovým filtrem o velikosti pórů 0,2 /u. Plnění do ampulí nebo lahviček se provádí pod ochranou vůči vzdušné vlhkosti za aseptických podmínek.

Takto připravené injekce skladované při teplotě 1 až 5 °C, chráněné před světlem mají exspiraci 1 rok.

Příklad 2 prostaglandin E2,4 dimethyl-1,3-dioxolan ethanol 95%

0,500 mg

5,000 mg ad 1,000 ml

Do nádoby se odměří 90% objem ethanolu s obsahem max. 5 % vlhkosti, rozpustí se 2,4-dimethyl-l,3-dioxolan, poté prostaglandin a doplní se objem ethanolem. Roztok se filtruje za aseptických podmínek vhodným membránovým filtrem o velikosti pórů 0,2/u. Plní se do ampulí nebo lahviček za aseptických podmínek.

Claims

1. Prostaglandin E-^ v injekční lékové formě, vyznačený tím, že obsahuje 0,01 až 10 mg prostaglandinu E₁ v 1 ml farmaceuticky přijatelného alkoholu mísitelného s vodou popřípadě s přídavkem 0,01 až 10 % hmotnostních stabilizátorů.

2. Prostaglandin E-^ v injekční lékové formě, vyznačený tím, že obsahuje 0,1 až 5 mg prostaglandinu E^ v 1 ml injekčního roztoku .

3. Prostaglandin E-^ v injekční lékové formě, vyznačený tím, že farmaceuticky přijatelný alkohol je ethanol, 2-propanol, 1,2-propandiol, glycerol nebo jejich směsi obsahující méně než 5 % hmot, vody s výhodou pod 0,05 % hmot.

4. Prostaglandin Ε_χ v injekční lékové formě, vyznačený tím, že jako stabilizátor obsahuje derivát 1,3-dioxolanu s výhodou 2,4-dimethyl-l,3-dioxolan nebo 2-fenyl-4-methyl-l,3-dioxolan s výhodou v množství 0,1 až 5 % hmot.

5. Prostaglandin Ε·^ v injekční lékové formě, vyznačený tím, že jako stabilizátor obsahuje na bázi orthoesterů karboxylových kyselin triethyl orthoacetát.