CS279991A3 - 3-aryl-4(3h) quinazoline cck antagonist and a pharmaceutical comprising thereof - Google Patents

Description

- 1 - 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCEprostředek, který ho obsahuje

Oblast techniky

Vynález se týká biologicky účinných chinazolinonů. Pře-devším se vynález týká určitých substituovaných chinazolino-nů, které váží receptory cholecystokininu /COK/, napříkladv mozku nebo v pankreasu, a receptory pro gastrin, napři k-1 adv žaludku. Sloučeniny podle vynálezu jsou OCE a gastrinovéantagonisty a jsou užitečné při ošetřování a pro prevenciOCE poruch a poruch souvisících s gastrinem gastrointesti-nálních, centrálních nervových a chuťových regulačních sys-témů teplokrevných obratlovců, zvláště lidí.

Dosavadní stav techniky

Oholecystokinin /CGE/ je neuropeptid, zjištěný jak v gas-troinstestinální tkáni tak v tkáni centrálního nervového sys-tému. Předpokládá se, že GCE má významný úkol při řízení chu-ti. Mezi působení GGE patří stimulace kontrakce žlučníku, sti-mulace sekreace enzymů pankreas, inhibice vyprazdňování žalud-ku a podobné funkce. Uvádí se, že GGE koexistuje s dopaminemv určitých středomozkových neuronech a má tak rovněž vliv nafunkci dopaminergických systémů v mozku. Gastrin je neuropep-tid, zjištovaný zvláště v gastrointestinálním traktu. Je jed-ním z primárních přirozených stimulátorů vylučování žaludeč-ní kyseliny. Má stimulační působení na různé gastrointestinálnítkáně.

Antagonisty CGE a gastrinu jsou užitečné při ošetřová-ní a pro prevenci poruch souvisících s GCE a gastrinu gastro-intestinální ho a centrálně nervového systému a pro modulacisystémů ovlivňujících chut v případě teplokrevných obrat-lovců. Uvádí se, že rod réceptorů GCE a gastrinu zahrnujetři receptorové podtypy, přičemž se umístění prototypu re-ceptoru uvádí v závorce: CCE-A /pahkreas/, CGK-B /mozek/ agastrin /žaludeční fundus/. - 2 - Některé třídy GCK receptorových antagonistů jsou popsányv literatuře. Jedna taková třída zahrnuje deriváty cyklickýchnukleotidů, například dibutyral cyklický GMP. Jiná takovátřída známých QQK antagonistů zahrnuje 0-koncové fragmentya analogy GCK. Jinou třídou GCK receptorových antagonistůjsou aminokyselinové deriváty včetně proglumidu, derivátuglutaramové kyseliny a N-acyltryptofanů, jako napříkladp-chlorbenzoyl-L-tryptofan. Nejnověji byly popsány určitésubstituované aminofenylové sloučeniny jakožto GCK antago-nisty v evropské zveřejněné přihlášce vynálezu číslo 0166555»Pro široký obor možných klinických aplikací sloučenin váží-cích GCK se vyvíjí intenzivní úsilí k vývinu dalších slou-čenin majících schopnost vázat GCK receptory.

Vynález ýe tedy zaměřen na nové chinazolinony obecnéhovzorce I, které vykazují GCK a gastrinovou antágonistovou ak-tivitu. íyto sloučeniny jsou užitečné při ošetřování a proprevenci poruch souvisících s CGK gastrointestinálního,centrálně nervového systému a systému ovlivňujícího chuív případě savců a především lidí. ^astrinové antagonisty jsouobzvláště užitečné při ošetřování a pro prevenci gastroin-testinálních vředů.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I

- 3 - kde znamená aXr ♦ 1 1 nebo 2 a 0 nebo 1, atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 a-tomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylo-vou skupinu, atom vodíku nebo atom halogenu, na sobě nezávisle atom vodíku, atom halo-genu, trifluormethylovou skupinu, alkoxy-skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthio- skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a skupinu obecného vzorce kde znamená B.2 a R^ na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku, benzylovou nebo fenylovouskupinu nebo spolu dohromady s a-tomem dusíku, na který jsou vázá-ny, pěticlenný nebo šestičlennýkruh, nebo kde r znamená 2, 5 nebo 4 vytvářejí do-hromady dvoumocnou alkylenovou skupinus 3 až 5 atomy uhlíku nebo methylendio-xyskupinu a na sobě nezávisle atom vodíku, alkylovouskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxysku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, atom halogenunebo trifluormethylovou skupinu, a jejich farmaceuticky vhodné soli. Výrazem "alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku" se zdevždy míní alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku s přímýmnebo s rozvětveným řetězcem. Jako;· takové skupiny se uvá- dějí skupina methylová, ethylová, n-propylová, isopropylová,n-butylová, isobutylová, sek.-butylová a terc.-butylová sku-pina·

Zde uváděným výr^gem^"^k^j-gv^s^upina s 1 až 6 atomyuhlíku" se vždy míní alkylová^skupina s přímým nebo s rozvět-veným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku. Jakožto takové skupi-ny se příkladně uvádí skupina methylová, ethylová, n-pro-pylová, iso-propylová, cyklopropylová, n-butylová, isobuty-lová, methylcyklopropylová, cyklobutylová, sek.-butylová,terc.-butylová, n-pentylová, cyklopentylová, 2-methyl-butylová, 3-methylbutylová, n-hexylová, cyklohexylová a 4-methylpentylová skupina. Výrazem "alkoxyskupina s 1 až 6 atomy uhlíku" se zdevždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětveným řetěz-cem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupina s 3 až6 atomy uhlíku a spojenými prostřednictvím atomu kyslíku. Ja-ko takové skupiny se příkladně uvádějí methoxyskupina, etho-xyskupina, n-propoxyskupina, isopropoxyskupina, cyklopropoxy-skupina, n-butoxyskupina, isobutoxyskupina, terc.-butoxysku-pina, sek.-butoxyskupina, cyklobutoxyskupina, n-pentoxysku-pina, cyklopentoxyskupina, 3-methylbutoxyskupina, n-hexyl-oxyskupina, 2-methylpentoxyskupina, cyklohexyloxyskupina. Výrazem ”alkylthioskupina s 1 až 6 atomy uhlíku" sezde vždy míní alkylová skupina s přímým nebo s rozvětvenýmřetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku nebo cykloalkylová skupinas 3 až 6 atomy uhlíku a spojenými prostřednictvím atomu sí-ry. Jakožto takíš skupiny se příkladně uvádějí methylthiosku-pina, ethylthioskupina, n-propylthioskupina, isopropylthio-skupina, cyklopropylthioskupina,n-butylthioskupina, isobu-tylthioskupina, terč.-butylthioskupina, sek.-butylthioskupi-na cyklobutylthioskupina, n-pentylthioskupina, cyklopentyl-thioskupina, 2-methylbutylthioskupina, n-hexylthioskupina, 4-methylpentylťnioskupina a cyklohexylthioskupina. Výrazem "atom halogenu" se zde vždy míní atom fluo-ru, chloru nebo bromu.

•'zí

‘Ά 'Λ5'

tó' 1

ÍS >5·

Γ“ - 2 - Výrazem "alkylenová skupina s 3 až 5 atomy uhlíku" sezce vždy míní následující skupiny: -GH2GH2CH2-, -GH2CH2GH2GH2- a -CH2CH2GH2GH2CH2 - skupina. Výhodnou skupinou sloučenin obecného vzorce I jsou slou-čeniny obecného vzorce I, kde znamená m 0, n 2 a Z atom vodíku.

Jinou výhodnou skupinou jsou sloučeniny obecného vzorce I,kde znamená Yg atom vodíku a Y^ atom vodíku, fluoru, chlorunebo bromu. Z uvedených sloučenin jsou nejvýhodnějšími slou-čeniny obecného vzorce I, kde znamená X2 a X^ atom vodíku aalespoň jeden ze symbolů X^ a X^ atom vodíku a druhý alkoxy-skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce -ΝΙύ,Η^ a především,kde znamená X^ atom vodíku a X^ alkoxyskupinu s 1 až 4 atomyuhlíku.

Se zřtelem na následující schéma 1 se sloučeniny obecné- < ho vzorce I podle vynálezu připravují obecně reakcí indolu 1a Meldrumovy kyseliny 2' a aldehydu obecného vzorce RCHO/formaldehydu, tedy R znamená atom vodíku/ v přítomnosti pro-linu //Dianě S. Earlow, Michael E. Plaugh, Saron D. Horvath, /

Edward R. lavagnino a Paul Pranc, Organic Preparátions andProcedures Int. 13/1/» 39, 1981/ za vzniku kondenzačního a- / duktu 3, který se může převádět přímo za použití cesty C na ? chinazolin obecného vzorce I reakcí s o-aminobenzanilidem 4 / v přítomnosti pyridinium-p-toluensulfonátu /PPTS/ při reflu- / xování pyridinu. Nebo cestou A kondenzační adůkt 3 se může / dekarboxylovat ve vodném pyridinu v přítomnosti měděného práš- / ku na meziprodukt kyselinu indolylpropionovou 5· Tato kyselí- / na se nechává reagovat s methylantranilátem 6 za vzniku es- r teru 7. Hyrolyzou esteru 7 se získá odpovídající karboxylo- l vá kyselina 8, která reaguje za zvýšené teploty s anilinhyd-rochloridem cestou D nebo s anilinem v přítomnosti pyridinium-p-tolensulfonátu /cesta E/ za vzniku chinazolinu obecného vzor- / Ά.Λ-, ce I. kyselina 8 jakožto meziprodukt se může připravovat / přímo z aduktu 3 reakcí s antranilovou kyselinou 9 v refluxo-vaném pyridinu /cesta B/·

í Výraz "farmaceuticky vhodné soli" zahrnuje soli, které se vy-tvářejí standardními reakcemi kyselina-zásada se zásaditýmiskupinami. Tak se mohou farmaceuticky vhodné soli podle vy-nálezu připravovat běžnými chemickými způsoby ze sloučeninobecného vzorce I, které obsahují zásaditý podíl. Obecně sesoli připravují reakcí voné zásady se stechiometrickým množ-stvím nebo s nadbytkem žádané solitvorné kyseliny ve vhod-ném rozpouštědle nebo ve vhodné směsi rozpouštědel. Vhodnésolitvorné kyseliny zahrnují anorganické kyseliny, jako jenapříklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, sulf-aminová» fosforečná a dusičná a organické kyseliny, jako jenapříklad kyselina octová, propionová, jantarová, glykolová,stearová, mléčná, citrónová, jablečná, vinná, askorbová, pa-moová, maleinová, hydromaleinová, fenyloctová, glutamová,benzoová, salicylová, sulfanilová, 2-acetoxybenzoová, fumaro-vá, toluensulfonová, methansulfonová, ethandisulfonová, šía-velová, benzensulfonová, pikrová, skořicová.

Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu se váží naGGK receptory v mozkových a/nebo periferálních místech, jakoje pankreas, žlučník a ileum. Jejich schopnost antagonizovatCCK a gastrin umožňují používání těchto sloučenin jakožtofarmaceutických prostředků pro ošetřování a pro prevenci cho^ . robných stavů souvisejících s CCK nebo gastrinem například gastrointestinálních potíží a poruch, jako jsou střevní potíže,vředy, nadbytečná pankreatická nebo žaludeční sekrece, akut-ní pankreatitida, poruchy centrálního nervového systému adalší stavy způsobené interakcí GGK s dopaminem, jako jsouneuroleptické potíže, pozdní dyskinesia, Parkinsonova choro-ba, psychózy nebo Gilles de la Tourette syndrom a potíže sys-tému regulujícího chuí.

Vynález se také týká farmaceutických prostředků, kteréobsahují účinné množství sloučeniny obecného vzorce I a far-maceuticky vhodný nosič, excipient nebo ředidlo, ^akové pro-středky se mohou připravovat pro orální nebo parenterální po-dávání pro ošetřování a pro prevenci poruch gastrointestinál-ních, centrálních nervových systémů a systémů regulujících čhuí v případě teplokrevných obratlovců zvláště lidí. řro orální podání antagonist CGK nebo gastrinu podle vy-nálezu, vybraná sloučenina obecného vzorce I se může podávatnapříklad ve formě tablet nebo kapslí nebo vodných, roztoků ne-bo suspenzí. V případě tablet se jakožto běžné excipienty u-vádějí pojidla, například sirup, akacia, želatina, sorbitol,tragakant, polyvinylpyrrolidin /Povidon/, methylcelulóza,ethyleelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, hydroxypropyl-methylcelulóza, sačharóza a škrob; plnidla a nosiče, napřík-lad kukuřičný škrob, želatina, laktóza, sačharóza, mikrokrysta-lická celulóza, kaolin, mannitol, dikalciumfosfát, chloridsodný a kyselina alginová; mazadla například stearát hořeč-natý; disintegranty například kroskarmellosa, mikrokrysta-lická celulóza, kukuřičný škrob, natriumškrobglykolát a kyse-lina alginová; a vhodná smáčedla například laurylsulfát. Proorální podávání ve formě kapslí se jakožto vhodná ředidla uvá-dějí laktosa a sušený kukuřičný škrob. V případě, kdy jsoupro podávání vhodné vodné suspenze, může se účinné látky obec-ného vzorce I používat spolu s emulgačními a suspenzačními či-nidly, jako je například sorbitol, methylcelulóza, směs glukózy acukrového sirupu, želatina, hydroxyethyleeluloza, karboxy-methylcelulóza, stearáthlinitý gel nebo hydrogenovaný jedlýolej, například mandlový olej, frakcionovaný kokosový olej,estery olejů, propylenglykol nebo ethylalkohol; ochucovacíčinidla, například pepermint, esence šery; a konservační pří-sady, jako je například methyl-p-hydroxybenzoát nebo ethyl-p-hydroxybenzoát a kyselina askorbová. farmaceutické prostředky podle vynálezu se mohou také o připravovat pro parenterální použití, lakové prostředky ma-jí zpravidla formu isotonických roztoků účinné látky v souhla-se se standardními farmaceutickými zvyklostmi.

Vhodná dáirka sloučeniny podle vynálezu obecného vzorceI pro použití jakožto antagonist GCK nebo gastrinu v případělidí se značně mění v závislosti na věku, hmotnosti a odezvyjednotlivého ošetřovaného jedince, jakož také v závislosti nazávažnosti chorobných příznaků a na povaze a podmínkách oše- Ψ·Ϊλ. třovaného stavu. Výhodnou denní dávku proto zpravidla sta-novuje ošetřující lékař, Například ačkoliv je ve většině pří-padů účinnou denní dávkou sloučeniny obecného vzorce I přib-ližně 0,05 mg/kg až přibližně 50 mg/kg je výhodnou dávkoupřibližně 0,5 až přibližně 20 mg/kg ve formě jedné nebo něko-lika denních dávek. Následující příklady praktického provedení vynález toli-ko objasňují, nijak jej však neomezují. Příklady provedení vynálezu Příklad 1 2-/”3~/3-Indolyl/ethyl_/-3-fenyl-4-/3H/chinalozinon /cestaA/E/

Do roztoku 3-/3-indolyl/propionové kyseliny /6,0 g, 52mmol/ ve /100 ml tetrahydroťuranu při teplotě místnosti sevnese 1,1-karbonyldiimidazol /5,14 g, 52 mmol/. Heakční směsse míchá v suchém prostředí po dobu 50 minut, načeš se přidámethylantranilát /4,79 g, 32 mmol/ a reakění směs se míchápod zpětným chladičem po dobu 50 minut. Skutečnost, že již re-akce neprobíhá, se zjištuje chromatografií v tenké vrstvě //TLC/. Pyridinium-p-toluensulfonát /PPTS/ /6,36 g, 25 mmol/se přidá a směs se míchá pod zpětným chladičem po dobu dvoudnů. heakční směs se pak nechá ochladit a rozpouštědlo eeodstraní ve vakuu. Vzniklý produkt se vyjme do ethylacetátu ap>omyje se /1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasycenýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou/ a vysuší sebezvodým síranem hořečnatým. Zkoncentrováním ve vakuu se zís-ká světle žlut# pevná látka, která se trituruje se/systémemethylacetát/hexan, čímž se po filtraci získá 7,19 g /70 %teorie/ 3-/3-indolyl/-N-/2-methoxykarbonylfenyl/propionamidve formě bílé granulované pevné hmoty.

Methylester px*oduktu /7,19 g, /22,5 mmol/ se rozpustíve 75 ml methanolu a 25 ml 1N hydroxidu sodného. Reakční 10 směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu 30 minut,ochladí se na teplotu místnosti a zkoncentruje se ve vakuu.V^dný zbytek se zředí vodou a promyje se jednou diethyletherem.Vódná fáze se oddělí, okyselí se 40 ml 1H kyseliny chlorovo-díkové a extrahuje se ethylacetátem. Organická vrstva se pro-myje solankou a vysuší se bezvodým síranem sodným. Odpaře-ním k suchu ve vakuu se získá pevná látka, která po trituro-vání s 40^ ethylacetátu v hexanech a po filtraci poskytuje6,34 g /92 % teorie/ bílé granulované pevné hmoty s hodnotouMS 308 /M*/, konsistentní a pokládanou za meziprodukt 3-/3-indolyl/-M-/2-karboxyfenyl/propionamid.

Lo roztoku 3-/3-indolyl/-R-/2-karboxyfenyl/propionamidu/6,20 g, 20 mmol/ v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě míst-nosti přidá 1,1-karbonyldiimidazol /3,26 g, 20 mmol/. Reakčnísměs se míchá v suchém prostředí po dobu 30 minut, načež sepřidá anilin /2 ml, 22 mmol/ a pyridinium-p-toluenszlfonát/PPTS/ /4,03 g, 16 mmol/. Vzniklá reakční směs se míchá podzpětným chladičem po dobu dvou dnů. Reakční směs se necháochladit a odpaří se ve vakuu k suchu. Zbylý produkt se vy-jme do ethylacetátu a promyje se /1N kyselinou chlorovodíko-vou, vodou, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného asolankou/, vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncenti'ujese ve vakuu, čímž se získá hnědý olej, který se nechá vy-krystalovat ze systému ethylacetát/hexany. Produkt se pře-krystaluje ze systému methanol/ethylacetát, čímž se zsíká2,28 g 2-/“2-/3-indolyl/ethyl_/-3-fenyl-4-/3H/ohinaloninonve formě prachovitých bílých jehlic o teplotě tání 193 až

24 19 3 vypočteno: G 78,88 H 5,24 lí 11,50 nalezeno: G 78,65 H 5,26 N 11,36 - 11 - 2-/3-Indolylmethyl/-3-feny1-4-/3H/chinaž o1inon . ·:;<ν Příklad 2 /Cesta A/E modifikovaná/ Do roztoku 3-indoloctové kyse-liny /5,79 g, 35,1 mmol/ ve 100 ml tetrahydrofuranu se přiteplotě místnosti přidá 1,1-karbonyldiimidazol /5,56 g, 33,1mmol/· Reakční směs se míchá po dobu 15 minut v prostředí du-síku· Přidá se methylantranilát /5,0 g, 33,1 mmol/ a pyridi-nium-p-rtoluensulfonát /20,0 g, 80 mmol/ do reakění směsi, kte-rá se pak míchá pod zpětným chladičem po dobu 24 hodin, pakse ochladí a zkoncentruje se téměř k suchu ve vakuu. Produkt,který se získá jako zbytek, se rozdělí mezi 1N kyselinu chlo-rovodíkovou a ethylacetát. Dvoufázová směs se zahřívá takdlouho, až se získají dvě čiré vrstvy. Vodná vrstva se oddělía organická vrstva se nechá vychladnout, promyje se /vodou,lEf hydroxidem sodným a solankou/, vysuší se bezvodým síranemsodným a zkoncentruje se ve vakuu k suchu. Vzniklý produktse trituruje s ethylacetátem a hexanem a oddělí se filtracíza pomoci vakua, čímž se získá 8,85 g 2-/3-indolyl/-H-/2-methoxykarbonylfenyl/acetamicL·^ve formě bledě žluté granulamipevné látky, která se deesterifikuje varem pod zpětným chla-dičem ve směsi 100 ml methanolu a 32 ml 1M hydroxidu sodnéhopo dobu 30 minut. Produkovaná kyselina se izoluje zkoncentrová-ním deesterifikované směsi ve vakuu, okyselí se 40 nil IR ky-seliny chlorovodíkové a extrahuje se do ethylacetátu. Organickávrstva se promyje solankou, vysuší se bezvodým síranem sod-ným a zkoncentruje se ve vakuu k suchu. Triturováním se sys-témem ethylacetát/hexany a filtrací za pomoci vakua se získá8,0 g 2-/5-indolyl/-H-/2-karboxyfenyl/acetamidu ve formě leh-ké. bílé pevné hmoty o teplotě tání 205 až 207 °C.

Analýza pro vypočteno:nalezeno: 17H14K2°3 69,38 69,29

Do roztoku shora uvedeného produktu /7,0 g, 23,8 mmol/ve 100 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti se vnese 1,1-karbonyldiimidazol /4,24 g, 26,2 mmol/. Seakční směs se Xí 9,52 N 9,45 H 4,79 H 4,93 - 12 míchá po dobu 30 minut, načež se přidá anilin /2,4 ml, 26mmol/ a pyridinium-p-toluensulfonát /15,8 g, 63 mmol/. Re-akční směs se míchá při teplotě zpětného toku po dobu dvou dnív prostředí dusíku, ochladí se a zkoncentruje se téměř k su-chu ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a 1N kyse-linu chlorovodíkovou. Organická fáze /obsahující nerozpuš-těnou pevnou látku/ se promyje jednou 1N kyselinou chlorovodí-kovou a tři krát vodou. Organická fáze se oddělí a odpaříse ve vakuu. Zbytek se vyjme do toluenu a opět se zkoncen-truje téměř k suchu. Získaná pevná látka se trituruje se sys-témem ethylacetát/hexany a oddělí se filtrací za pomoci vakua.Produkt se pak disperguje v systému methanol/ethylacetát,zahřeje se k varu a nechá se ochladit. Filtrací za pomocivakua se získá 3,0^8 g 2-/3-indolyl/-N-/2-anilinokarbonyl-fenyl/acetamid ve formě bílých jehlic o teplotě tání 235 až 236,5 °0; FDiíS: 369 /M*/·

Analýza pro ^^23^19^3^2 vypočteno: C 74,78 H 5,18 N 11,37 nalezeno: 0 75,15 H 5,10 N 11,33

Směs 500 mg shora uvedeného produktu a 25 mg p-toluen-sulfonové kyseliny v 20 ml toluenu se vaří pod zpětným chladi-čem|sa použití sušicí trubice s azeotropickým odstraňovánímvody po dobu tří hodin. Přidá se další p-toluensulfonová kyse-lina /26 mg/ do reakční směsi před jejím vařením pod zpětnýmchladičem po dalších 21 hodin. Směs se ochladí, zředí seethylacetátem, promyje se /nasyceným roztokem uhličitanu sod-ného a solankou/, vysuší se bezvodým síranem sodným a zkon-centruje se ve vakuu téměř k suchu. Zbytek se trituruje sesystémem methanol/ethylacetát a zfiltruje se. Filtrát sezkoncentruje ve vakuu a chromatografuje se / za použitísystému 50 % ethylacetátu v hexanech a oxidu křemičitého/,čímž se získá žádaný produkt ve formě žlutého oleje, kterýkrystaluje ze systému ethylacetát/hexany ve formě jemnýchbílých jehlic /150 mg/ o teplotě tání 191 až 192 °0; SIM3: 351 /M+/. - 13

Analýza pro G 2 3¾ 7^3° vypočteno: C 78,61 H 4,88nalezeno: G 78,79 H 4,96 N 11,96R 12,02 Příklad. 3 2-/"*2-/5-Methoxyindol-2-yl/ethyl _/-3-fenyl-4-/3H/chinozali-non /Gesta A/D/ Soztok 5-methoxyindolu /10,0 g, 67,9 mrnol/,5,5 ml formaldehydu /37$ vodný roztok/, Meldrumovy kyseliny/10 g, 69 mrnol/ a prolinu /0,4 g/ ve 40 ml acetonitrilu semíchá při teplotě místnosti po dobu 16 hodin. Reakční směsse zkoncentruje ve vakuu za vzniku hnědé pěny. Produkt se pakvyjme do přibližně 50 ml acetonu a přibližně 50 ml vody sepřidá až do chvíle zákalu. Směs se neohá stát v mrazničce akdyž začne krystalizace, přidá se další vodí za opětného mí-chání až do vzniku zákalu. Filtrací za pomoci vakua se zís-ká 16,2 g 2-/2,2-dimethyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-yl/methyl- 5-methoxyindolu ve formě pískově zbarvených krystalů.

Produkt /16,2 g, 53,4 mrnol/, měděný prášek /390 mg/ a ·»voda /15 ml/ ve 140 ml pyridinu se vaří pod zpětným chladičempo dobu tří hodin. Reakční směs se ochladí, zfiltruje se azkoncentruje se ve vakuu až téměř k suchu. Produkt se vyjme dotoluenu a vzniklá směs se opět zkoncentruje ve vakuu k suchu·.Zbytek se pak rozpustí v jednom litru diethyletheru, promyjese /500 ml IR kyseliny chlorovodíkové, 500 ml 20$ vodnéhoroztoku chloridu amonného, vodou a solankou/, vysuší se bez-vodým síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuu k suchu.Erystalizací produktu ze systému chloroform/hexan se získá9,94 g /85 $ teorie/ 3-/5-methoxyindol-3-yl/propionové ky-seliny ve formě hnědého prášku o teplotě tání 123 až 128 °C.

Do roztoku shora uvedeného produktu /6,95 g, 31,7 mrnol/ve 100 ml tetrahydrofuranu se při teplotě místnosti za.pří-tomnosti vysušovací trubky přidá 1,1-karbonyldiimidazol/5,14 g, 31,7 mrnol/. ReakČní směs se míchá po dobu jedné - 14 - hodiny, načež se přidá methylantranilát /4,79 g, 31,7 mmol/a pyridinium-p-toluensulfonát /7,96 g, 31,7 mmol/. Seakčnísměs se míchá pod zpětným chladičem po dobu tří dnů, načežse přidá další pyridinium-p-toluensulfonát /7,96 g/ a vevaru pod zpětným chladičem se pokračuje po dobu. dalších dvoudnů. Keakční směs se ochladí, zředí se ethylacetátem, pro-myje se /1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasycenýmhydrogenuhličitanem sodným a solankou/, vysuší se bezvodýmsíranem sodným a zkoncentruje se ve vkuu k suchu. Krystali-zací získaného zbytku ze systému ethylacetát/hexany se zís-ká 5 >21 g /47 1°/ 3-/5-methoxyindol-3-yl/-N-/2-methoxykarbo-nylfenyl/propionamidu.

Uvedený propionamidový ester /5,2 g/ se rozpustí ve smě-si 50 ml methanolu a 16,5 ml 1N roztoku hydroxidu sodného asměs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 50 minut, ochladíse a zkoncentruje se ve vakuu téměř k suchu. Získaný produktse zředí vodou a promyje se jednou etherem. Vodná vrstva seokyselí 20 ml 1N kyseliny chlorovodíkové a extrahuje seethylacetátem. Organická vrstva se oddělí, promyje se solan-kou, vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se vevakuu k suchu. Krystalizací produktu ze systému ethylacetát/hexan se získá 4>53 g /91 % teorie/ 3-/5-methoxyindol-3-yl/-N-/2-karbonylfenyl/prňpionamidu ve formě hnědého prášku oteplotě tání 168 až 170 °0; PDMS

Analýza pro G19H18N2°4 vypočteno: C 67,45 H 5,36nalezeno: 0 67,26 H 5,63

I V·.' 338 /M /« N 8,28N 8,07

Do roztoku 3-/5-methoxyindol-3-yl/-N-/2-karbonyl,fenyl/-propionamidu /4,0 g, 11,8 mmol/ v 5o ml tetrahydrofuranu sepři teplotě místnosti přidá 1,1-karbonyldiimidazol /1,92 g,11,8 mmol/. Reakční směs se míchá po dobu jedné hodiny, pakse přidá anilinhydrochlorid /3,06 g, 23,6 mmol/ a 25 ml di-methylformamidu. Reakční směs se míchá pod zpětným chladi-čem pod vysoušeči trubkou po aobu dvou dní, nechá se och- ladit a zkoncentruje se ve vakuu k suchu. Zbytek se rozdělí i/.·. »,?.·?< ικ·<. - 15 - mezi 1N kyselinu chlorovodíkovou a ethylacetát. Organickávrstva se promyje /vodou, 1ΕΓ hydroxidem sodným a solankou/,vysuší se bezvodým síranem sodným a zkoncentruje se ve vakuuk suchu. Krystalizací produktu ze systému ethylacetát/stopamethanolu se získá 1,86 g 2-/"*2-/5-iaethox.vindol-3-.vl/ethyl 7- 3-fenyl-4-/3H/chinazolinon ve formě bílého prášku o teplotětání 220 až 221 °C; EI2E: 395 /M*/·

Analýza pro Ο25Η21Η3Ο2 vypočteno: C 75»95 H 5»35 N 10,63 nalezeno: O 75,65 H 5,30 K 10,35

Shora uvedený meziprodukt 3-/5-methoxyindol-3-yl/-N-/2-karboxyfenyl/propionamid se může připravit přímo z odpo-vídajícího Meldrumova adu^tu /~3-/2,2-dimethyl-4,6-dioxo- 1,3-dioxan-5-yl/methyl-3--methoxyindol_7 /4,41 g, 14,5 mmol/reakcí s ekvivalentním množstvím antranilové kyseliny /1,99g, 14,5 mmol/ v 30 ml pyridinu. Beakce se provádí při teplo-tě zpětného toku po dobu dvou hodin, načež se pyri.din azeo-tropicky oddělí ve vakuu s toluenem /cesta B/. Příklad 4 2-/"”2-/5-Bromindol-3-yl/ethyl_/-3-/3-isopropoxyfenyl/-4-chinazolinon /cesta 0/ 3-Nitrofenol /50,0 g, 360 mmol/, isopropyljo-did /76,19 g, 450 mmol/ a uhličitan draselný /60 g/ se smí-sí a vaří se pod zpětným chladičem v prostředí dusíku přesnoc ve 400 ml acetonu. Beakční směs se ochladí a rozpouštěd-lo se odstraní ve vakuu. Beakční směs se smísí s přibližně300 ml vody a pak se extrahuje čtyřmi 100 ml podíly ethyl-acetátu. Ethylacetátové extrakty se spojí a promyjí se dva-krát 1N roztokem hydroxidu sodného a solankou, vysuší sebezvodým síranem sodným a odpaří se, čímž se získá 56 g/86 / teorie/ 3-isopropoxynitrobenzenu ve formě čirého žlu-tého oleje.

- 16 -

Roztok 3-Í3opropoxynitrobenzenu /8,5 g, 50 mmol/ a oxidu platičitého /0,3 g/ ve 200 ml ethanolu se protřepává pod tla- | kem 276 kPa vodíku £>ři. teplotě místnosti po dobu 1,5 hodin.

Směs se zfiltruje přes celit a filtrát se zkoncentruje ve -/ vakuu za získání 7»08 g lehkého oleje /3-isopropoxyanilin/.

Olej se vnese do anhydridu isotoové kyseliny /7,35 g, 45 */ J' mmol/ spolu s 15 ml ethylacetátu. Směs se udržuje na teplo- tě 90 °0 na olejové lázni v prostředí dusíku po dobu dvou ho-din. Produkt vykrystaluje z reakcní směsi po přidání hexanů. /

Filtrací reakění směsi se získá 10,19 g /83 ¢,teorie/ 2-a- / mino-Ií-/3-isopropoxyfenyl/benzamidu ve formě bílé pevné hmo- / ty. /

Roztok 5-bromindolu /10,07 g, 51 mmol/ Meldrumovy ky-seliny /7,38 g, 51 mmol/, prolinu /1,24 g/ a 5,2 ml 30$ vod-ného formaldehydu ve 100 ml acetonitrilu se nechá stát při / teplotě místnosti po dobu 24 hodin. Acetonitril se odstraníve vakuu, krystalizací produktu z methanolu /50 ml/ se získá15,83 g 3-/2,2-dimethyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-yl/methy1-5-bromindolu ve formě bílé pevné látky.

Roztok 3-/2,2-dimethyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-yl/methyl- 5-bromindolu /4,12 g, 12mmol/,2-amino-N-/3-isopropoxyfenyl/-benzamidu /3,48 g, 13 mmol/ a pyridinium-p-toluensulfonátu/1,64 g, 6,5 mmol/ v 50 ml pyridinu se vaří pod zpětným chla-dičem po dobu 3,5 dní. Reakění směs se pak odpaří ve vakuu .'i · k suchu a zbytek se vyjme do methylenchloridu. Produkt se chromatografuje /30 % ethylacetátu v hexanech, oxid křemiči- tý/ a připravovaný žádoucí produkt /2,13 g, 36 % teorie/ se « -Wí překrystaluje tak, že se frakce, obsahující produkt, odpa- ří. Produkt má teplotu tání 179 až 181 °C. v?

Analýza pro C^B^N^OgBr jž vypočteno: 0 64,55 H 4,81 R 8,36 nalezeno: C 64,79 H 5,01 N 8,36 - 17 - Příklad 5 2-/ 2-Penyl-2-/3-indolyl/ethyl^-3-/3-methoxyf eny 1/-4-/3H/- chinazolinon /Cesta C modifikovaná/ Indol /10 g, 85 mmol/, Meldrumovakyselina /12,3 g 85 mmol/, benzaldehyd /18,11 g, 171 mmol/a prolin /0,05 g/ se smísí s 50 ml acetonitrilu a směs se mí-chá na olejové lázni při teplotě přibližně 35 až 40 °C po do-bu dvou hodin /Y. Oikawa, H. Hirsawa a 0. Honemitsu, Tetrahed-ron letters, 1759, 1978/. Reakční směs se zkoncentruje ve vakuuk suchu. Zbytek se suspenduje s methanolem a zfiltruje se zazískání 19,99 g 3-/-od -/2,2-dimethyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan- 5-yl/benzyl.JZindoltt, část produktu se překrystaluje z ethyl-acetétu, čímž se získá bílý krystalický produkt o teplotě tá-ní 147 až 150 °C.

Analýza pro 021H19H°4 vypočteno: C 72,19 H 5,48 W 4,01 nalezeno: G 72,19 H 5,61 N 4,08

Anhydrid isatoové kyseliny /32,63 g, 200 mmol/ a 3-metho-xyanilin /24,63 g, 200 mmol/ se smísí a udržují se na teplotě120 °C po dobu'dvou hodin. Reakční produkt se vyjme do methy- < o.

lenchloridu a chromátografuje se /systém 20 % ethylacetátu S ί.ς v hexanech, oxid křemičitý/, čímž se získá 38,75 g /80 % teo- .'Ϊ; rie/ 2-amino-N-/3-methoxyfenyl/benzamidu. Analytický vzorek | se získá překrystalováním z ethylacetátu; teplota tání je 'Ά 75 až 77 °C. Ž ě

Analýza pro G14H14N2°2 I vypočteno: C 69,40 H 5,82 H 11,56 |

nalezeno: C 69,63 H 5,84 N 11,60 J 2-Amino-N-/3-methoxyfenyl/benzamid /2,77 g, 11,5 mmol/ / 3-Z’d. -/2,2-dimethy1-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-yl/benzyl_7in- / dol /4,00 g, 11,5 mmol/ a pyridinium-p-toluensulfonát /1,44 ý g, 3,7 mmol/ ve 20 ml pyridinu se vaří pod zpětným chladičem po dobu sedmi dní. Heakční směs se zkoncentruje ve vakuu za vzniku oleje a rozdělí se mezi ethylacetát a vodu. Ethyl- - 18 - acetátová vrstva se oddělí, promyje se /1N kyselinou chlo-rovodíkovou, nasyceným roztokem hydrogenuhliěitanu sodnéhoa solankou/, vysuší se síranem sodným a zkoncentruje se vevakuu. Keakce je nedokonalá. Produkt se proto smísí s py-ridinium-p-toluensulfonátem /3 g/ a 10 ml 2,4,6-kollicinur avaří se pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Produkt sezpracovává, jak 3hora uvedeno, čímž se získá olej, kterýpři stání po dobu přibližně jednoho měsíce začne krystalo-vat. Triturováním s ethylacetátem a filtrací se získá 1,4g žádaného produktu o teplotě tání 160 až 164 °G.

Analýza pro Ο^Η^Ν^Ο^Ι/^ G4Hq°2 vypočteno: 0 77,53 H 5,57 N 8,39 nalezeno: 0 77,58 H 5,45 N 8,47

Test zjišťování GGK a gastrinové receptorové vazby /ΙΟ^θ/

Mozek

Mozkové CGK receptorové vázání se prověřuje za použitímyší mozkové membrány způsobem, který popsal Chang a Lotti/Proč. Nati. Acad. Sci. 83, str. 4923 až 4926, 1986/. Same-ček myši GP-1 o hmotnosti 23 až 25^ se usmrtí uříznutím hla-vičky a přední mozek se vyjme a vloží se do ledově chladné-ho 30 mM Tris pufru o hodnotě pH 7,4» Tkán se homogenizujeve 100 objemech Tris pufru za použití Brinkanova Polytronunebo '.-ekmarova Tissumizeru a odstřeluje se při 40 000 g podobu 10 minut. Pelety se znova suspendují v Tris pufru, od-středí se, jak shora uvedeno a pak se opět suspendují ve100 objemech zkušebního pufru při hodnotě pH 6,5,/20 mMN-2-hydroxyethylpiperazin-Nz-2-ethansulfonové kyseliny/HEPES/, 1 mM ethylenglykol^-bis-/2-aminoethylether-N,N,Nz-Nz-tetraoctové kyseliny/ /EGTA/, 3 mM chloridu hořečnatého, I3O mM chloridu sodného a 0,25 mg/ml bacitracinu/. Přizkoušce vázání se používá 30 /ul sloučeniny /nebo pufrupro totální vazbu/, 50 /ul ^^^J-GCK-8 sulfátu /20 pM//Amersham IM-159/, 200 /ul zkušebního pufru a 200 /ul ho-mogenátu /80 až 120 /ug bílkoviny/. Vzorky se inkubují - 18 - při teplotě místnosti /25 °0/ po dobu. dvou. hodin a pak sezfiltrují přes skleněné filtry vláknité G-F/B /napuštěné pro-mývacím pufrem 2 hodiny před použitím/ za použití buňky 48Brandel určené pro receptorové vázání. Filtry se promyjídvakrát 5 ml pufru 50 mM tris, hodnota pH 7,4, obsahujícího0,01 BSA a pák se posuzuje radioaktivita v plastickýchtrubkách za použití automatického gamma čítače Micromedic10/600.

Sloučeniny se rozpustí v dimethylsulfoxidu /DMSO/ v kon-centraci 10 mM a pak se dále zředí zkušebním pufrem. Kon-centrace dimethylsulfoxidu při inkubaci je 0,1 nebo menšía nemá vlivu při této koncentraci na průběh zkoušky. Hodno-ty I050 na křivce stanoveny za použití sedmi koncentracísloučeniny a vypočteny za použití A1LFIT počítačového prog-ramu Delean, Munson a Rodbard /Am. J. Physiol., 255: E97 ažE 102, 1978/. Stanoveno nespecifické vázání při přenosu ra-dioligandu při 100 nM CCK-8 sulfátu.

Fankreas Vázání na periferní typ CCK receptoru v pankreasukrys se provádí způsobem, který popsal Chang a kol. /Mol,Pharmacol. 50, str. 212 až 217, 1986/ za použití %-15β4, 718.Pankreas získán od samečků krysy Sprague-Dawley o hmotnosti150 až 200^po odříznutí hlavičky a vyříznutí z příslušnétkáně. Tkán se homogenizuje ve 50 objemech 50 mM Tris puf- ru, hodnota pH 7,4 a odstřeluje se při 40 000 g po dobu 10minut. Tkáňová peleta se prómyje a znova se suspenduje a od-středí, jak shora popsáno. Konečná peleta se suspenduje v 500objemech zkušebního pufru /50 mM Tris pufr, hodnota pH 7,4, 5 mM chloridu hořečnatého, 0,14 mg/ml bacitracinu a 5 mMdithiothreitolu/, čímž se získá koncentrace bílkoviny 50až 60 yug/200 yul. Objem reakční složky pro zkoušku je stej-ný, jako se použilo pro CCK vázání k mozkové membráně. Tri-tiem značený L-5647Í8 /Dupnt HEN, HET-971/ se používá jakož-to ligand v koncentraci 0,4 až 0,6 nM. Vzorky se inkubují podobu jedné hodiny při teplotě místnosti a pak se zfiltrují 19 . způsobem popsaným v případě CCK mozkového receptoru. Přidá se scintilační kokteil do filtrátů, které se použitípro vyčíslení radioaktivity za použití automatického kapa-linového scintilačního čítače Micromedic Taurus.

Vzorky sloučenin se připraví a hodnoty IC-50 se stanovízpůsobem , uvedeným v případě zkoušek s CCK-mozkem. Nespe-cifické vázání 5® množstí vázané na filtry po přidání 100nM L-364718.

Gastrická mukosa

Způsob, použitý pro vázání gastrinu mukosální membrá-nou žaludku morčete, je podobný jako popsal Takeuchi, Speira Jonhson /Am. J. Physiol. 237 /3/, E284 až E294, 1979/· Eun-gus žaludku morčete se získá od samečka morčete Hartley ohmotnosti 300 až 350 g, a mukosa se odškrábne skleněnou ten-kou destičkou. Mukosa se homogenizuje v 50 mM Tris pufru,hodnota pH 7,4» obsahujícím lmM fenylmethqnsulfonylfluoridxza použití skleněného homogenizeru Dounce a suspenze se od-střeluje při 40 000 g po dobu 10 minut. Vzniklá peleta sesuspenduje a ještě jednou se provede odstřelování,,přičemžse pak konečná peleta suspenduje ve 100 ml zkušebního pufruna jeden žaludek morčete, čímž se získá koncentrace bílkovi-ny 200 až 300 /ug/200 yul^ Zkušební pufr sestává z 50 mM

Tris pufru, hodnota pH 7,4, 5 mM chloridu hořečnatého, 0,14mg/ml bacitracinu a 1 /Ug/ml vždy Leupeptinu, chymostatinu,aprotininu a pepstatinu. Objem reakčních složek;.pro zkouškuje stejný jako v případě; použitém pro OCE vázání na mozko-vou membránu. Radioaktivním ligandem je 20 pM ^J-gastrin Ispolečnosti DuPont NEN /NEX-176/. Vzorky se inkubují po dobutří hodin při teplotě místnosti a zfiltrují se a dále se po-stupuje jak popsáno pro CCK vázání na mozkovou membránu.Připraví se vzorky sloučenin a stanoví se hodnoty IC-50 způ-sobem popsaným pro CCK mozkové receptorové vázání. Nespeci-fická vazba se stanoví za použití 100 nM gastrinu I /lidskýsyntetický gastrin společnosti Sigmě Chemical Co./. - 20 -

Eysikální hodnoty, hodnoty receptorové vazby a prepa-rativní způsoby jsou uvedeny v tabulce I pro shora uvedenépříklady 1 až 5, jakož i pro přídavné příklady 6 až 66.Sloučenina pro každý příklad se identifikuje odkazem na strukturální vzorec, uvedený před každou skupinou příkladů. Způ-sob přípravy každé sloučeniny je uveden odkazem na cestu Aaž E ve vztahu k předešlým příkladům 1 až 5 a ke schéma 1.

Jednotlivé poznámky v tabulce I mají následující význam: 1. //UM, střed ^SEM/ nebo % inhibice při specifikovanékoncentraci při zkoušce vázání. Hodnoty bez SEM získánypro n rovno 1. 2. Standardní postup s výjimkou použití DME jakožto rozpouš-tědla při konečné reakci. 3. Standardní postup s výjimkou použití DME/DME. /50:30/jakožto rozpouštědla při konečné reakci. 4. Standardní postup s výjimkou použití DME/DMP /1:1/ jakož-to rozpouštědla při konečné reakci. 5. Konečné uzavření chinazolinového kruhu vyžaduje var podzpětným chladičem amidového meziproduktu s TsOH v tolue-nu s azeotropickým odstraňováním vody. 6. Standardní postup s výjimkou použití kollidinu jakožtorozpouštědla v konečné reakci. 7. n rovná se 3® :'i· '': - 21 - i Ο'Λ ,ΝΙ)

C Έ •Μ 0 <0 Ο 0 Π5 0) ι_ ,Μ

C

(U

CL ι—IΛ)ΟΝΟ 0} •Ρ ,ω ι<ύ ο -ρ υ ί · ®+3 s-/

(X

C Ν α> χΰΗ >

X χ) σ} γΗ -Μ Μ &amp; ’Τ . ο ο +1 U3 χ-"\ Ζ z α. □. ο ο Γ— Γ~ ^-ζ af> οΡ ·* ί*» Γ" ΓΟ I r» ιη τ- Ο Γ*· Ζ^ν ο m ζ Γ“ X 6 • Ο +» ο Γ" CQ i +1 S—ζ σ> t— Γ~- T“ ο <Ώ ο*£ M“ ο οΡ F> ςθ .s ·* Ο C0 Ο ο m lil < ιΛ LU < □ »» < υ 0 υ ’Τ 04 Γ— τ— σ> σ> CU 03 (J3 Γ— Γ“ σι τ- r— > 1 1 ι 1 C7 Γ“ Ο ςη Ο σ» <η σι r** <£> Γ- Γ“ σι r— τ~

X X X X X α. γ~ ο Γ~ - γ— X X X X X ο 0 U ζ CQ X X 1 ιη 1 ιη X Ο Ι- ο <υ Ο. Ζ 1 1 X X X η m ί- :·.

r- CM CO ’Τ m ·. >. .i Λ- ηΊ·.· ··<.·.·· · 1 ,·· - 22 - c Έ μ» ΙΛ <0

O w (Λ co 0) c n o.

Σ Σ a. o X X O T“ o o r— s-/ r— T“ oP oP <Λ° CO r— h* ·"» lO Γ" o I

Tabulka I /pokračování/

; 24i <DI N‘ O i a

t d' -P 05i a>1 o

-P

CC cti i—1 24 Ή >Í4

fM a. r™ t— Γ- Ν Γ- —> z“-\ Γ— ΙΟ τ- ΟΟ σ Σ Σ Σ τ- γ— Ο ο eťP a. □. a. a. ·* co o o ο ο Ο Ο Ο ο CM r— r- r~ Γ- +1 +1 +» +( — οο σ> ιη Γ- oP v— cP οΡ cP r- CO Γ— ΟΟ co tn V ιη — — ·*» co T— r- Γ— 05 ο ο Ο ο Ω Ω Ν LU 0» IU 04 LU — *» CQ < '< < < ΙΟ •S σ> Γ— σο ιη CM 00 CO CD CM CM Γ“ 1 /—> Ο Γ— 1 τ- ι τ— I 1 C0 CM CM τΤ ω γ- CM Γ“ τ— Ό οο 00 CD τ— Γ- γ— r* ¢4 ιη σϊ ιη < υ υ < U ο ΙΟ * cd Γ- ΙΟ ΙΛ r* CD Ι’— CO τ- CD τ- τ- Γ*~ ι ι ι 1 σο 1 ΙΛ οο ΙΛ CD Γ— CD Γ- ♦ ϊ— r- in

CO I X X X X X X X X X - - r- Γ” - V - ΐ- τ— X X X X X X X X X X ΰ ϋ Λ CO X X X X X X X X Ο Μ ω U. Μ. 0) s_ li. υ Σ U LL υ Σ co I X 1 CM 1 CM 1 CM 1 ου 1 05 1 05 1 C0 1 05 co O r- OU CO «3* m co r- CO O r- v— r- v* r— r— co -Br 5-CI H 1 H 209-211 C 0 19 2%(10μΜ) - 23 - c 'ΰ +> tn Π9

O tfl Π3 0) u 144 c Π9 Q. 2 3.

O

c/P

CO i* m- ·> o +1 cn 2 3. 2 3.

O

aP cn tn o\° -M·

Tabulka I /pokračování/

H 44 o

, NO

cd-P03, 0>O

DC

C

N > cdi—I,44M»4

.A

r» f» («· cn Γ- m cn cn tn r- o tn C- ř> o o o o o o o co τ- o o o o o o o :- ·„ o Ο ·«» *-» ·** ** *». ·> *· o o o o o o o o O +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 +1 co tn r» M· cn co 03 03 co t— M· cn tn co cn cn CM r— γ- r— r— O o o o o o O O Ο —* Γ— *% ·*, K u. •x «» _s O O o o O o o o o o ο CM UI *. < υ υ U ú U U U U υ υ i Γ CM co t— Γ“ co co CO p Γ- 00 tn cn cn CM CO CM o CO ΟΟ ΙΟ r— CM CM a CM r— c— CM a CM a τ- Γ- ρ 1 r· cn 1 M· 1 .o> o> 1 co 1 1 ^r 00 03 CO tn CM cn T— co co CM o tn r- CO t— CM CM CM r- Γ” CM CM r· Γ- Ρ I X X X X X X X X X X č,!·; r- r- r- Γ- r- c- r— t— r— r— ρ X X X X X X X X X X X - '' o o ο 1. a) cu s_ CU «Μ cu u_ υ ca 2 2 ca 2 υ 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 X tn tn in tn tn tn tn X tn ιη O <u 2 O <D 2 O <U 2 O 0) 2 a O 4) 2 O cu 2 O P til O P lil O Ι- Ο. Ο Ι- Ο. Ο 5_ 0. có có có 1 cn co cn 1 cn có 1 cn CO có r* co 03 o r- CM cn M· tn CO r·'» r- V“ r- CM CM CM CM CM CM CM CM

- 24 - +-> V) ro (Λ rc φ c ro Q_

a. o

dP «3 r

CM -p

dP m

I·· o 2 r- □.

dP <—r- vpdP <35 τ-ι Γ-

Tabulka I /pokračování/

i—IΛίΦNO a

cO

-P 01 • -p υ

• O

-P ο; c

N > τ3

aJ

H Λ4

M

>fH

PM Γ- Ι- Γ* Ι- Ο 00 Ο p— o γ- O o o γο ·—,. ·—x. o O o o ·— +1 +1 +1 o CM co o CM CD ’Τ +1 Γ- co CM V CO co CO o co O o o O o o CM CM r- Τ- ·> /· ps ·“«% «“* *"x »- o O o O o o O o o. Ο Ι' □ CQ υ U υ U υ ο Ο υ (J <35 co o Γ- ΙΛ ο Γ- 00 ΙΛ Ο LO co co 05 CO V Ι'- ιη ΙΛ cvt τ- τ- τ- ν» τ- Γ" τ- γ- Γ“~ CM ι ι ι 1 ι 1 ι » r I Γ- co Γ- ιπ CO CO ΙΛ CU CO ΙΟ co ΙΟ σ> «5 C0 Γ- ΙΠ LO r— r— τ— r— Γ— γ— Γ~ τ— τ— Τ“” C\fc I X X X X X X X X X τ— τ— - - r— r- r— r— i— i— X X X X X X X X X X O o o u 0) L. 0) s_ v <15 CQ υ 2 cú 2 CQ u 2 2 X 1 m m . 1in 1 m ιό ιό LO in LC5 U) </) o 05 05 05 Ρ P P P <u <U u. LL U. U_ LU LU LU LU 2 2 U u u O t co 1 co 1 co 1 co 1 co 1 co 1 co co co co 00 <35 O r~ CM CO m co Γ- CM CM CO CO CO CO co co co ΟΟ • - 25 - c ’ΰ

•M V) flj

O w

ID

<U c m o.

Tabulka Ϊ ‘/pokrač ování/ r-l 44 0)

tSJ o a cď•Pra ·Q)

O • -p υ

* O •P. Oč τ3 «3 r-i 44 ř* ř* f· r~ co co O o 1* _ t- O Τ- O o C“ co o Ο -»» — o Σ o ·- O o — 3. o o" +1 +1 O r- o +1 +1 CO co OJ +1 uo CD H 00 r-' v— τ- 04 CD co OJ CO 04 CO o Ο o 00 c- cřP o O t— O o •-X **. -X uo *-» r». «- o O o r“ O 00 o o O O o

υ U <N• » U U υ υ υ u % < í*» < u r-- Γ- uo r- co r-' CO CD co o Ol ΙΟ OJ Cb OJ r— Ό- OJ uo Ό" Ol | OJ | OJ | OJ r- OJ OJ OJ f OJ t OJ 04 « 04 UO 1 o "t Ó 1 T— uo 1 r- 1 co o 1 00 V OJ uo OJ co OJ r- OJ uo co OJ OJ OJ Ol r- OJ OJ CM OJ OJ OJ

XXX t- — t_ ca υ co i i i uo uo uo OJ a)Σ ΣZ Zi i v) m o c t5 a u u >

CL i co 00 CD Oco co o-

XXX

X 'X X

XXX 4» Ό i uo »» co

X

O

Cl

X

O

O i rř

V co u £0 t

UO

U a. c i co o 4) Σ

I

V X X X í- u. u ca CO CD 1 uo uo UO a> Σ 1 co O <u Σ 1 O 4) 2 '«r τό o ·* 1 +* 4) UJ Σ 1 1 co co s_ s_ ca co

I I uo uo

I Iθ’ ·Ο· 4-iPr 5-CI Η 1 H 240-241 C 0,038 4-nBu 5-Br K 1 H 238-240 C 0,93 i- OJ*T ττ

CO O- LO to r- oo'«r

CD O'ť UO - 26 - c ‘ΰ +-» trt (0

O (Λ

(U 0)

U

«J

CL

0\O co s o

Tabulka I /pokračování/

rH 24 α> tsj o

cO

-P co Φ o Qí Ό

«J 24

M £ r» t— r* r- CO o co o O r- o o O O o ** O • O O O • o +1 +1 Ή O +1 CO γ- 00 +1 co I-. co γο 00 r- co 00 o o o CM r~ V” o o ·*» *. ·*- K o o o r- O r· o o CM LU < U υ Uí >cS cd υ υ O 1 TJ υ O CO co cá io H CM oo r* cti co co co LO io r—1 co Λ4 M· m co r-4‘ oo rH CM t O) CM 1 CM CM 1 CO 24 N CM 1 co cq o CM 1 O CM 1 CO CM 1 LO «1 24 N CM CO cM N Ó CM to lo O m p M· LO 00 1 O CO e, CM CM CM P CM CM CM CM CM < X X X X X X X X T— r- - r— - r— r— T~ X X X X X X X X C_ u u s_ s_ ca ca ca CO ca ca ΰ X 1 m io to 1 tn 1 in 1 lo 1 ιο o o CM CM o O o u O □ <D 0) v <u 4-J CL u ca Σ Σ Σ S UJ | C Q. c Z • z M· T 1 '«t V 1 M- M- 1 1

r— CM co LO CO 00 LO cn io in LO LO in LO 4-NEt2 5-Br H 1 H 247-249 C 0.047

- 27 - c Έ 4-> trt rtj

O o +1 co co nj Q) !_ 44

C (0 a. Σ 3.

O r—

dP

Tabulka I '/pokračování'/ <d +4 ca cd o

Q£

X . r~(44Ή£

f· o Σ r- o X o t— s N r~ O s d a. 3. i +1 oP o O O r- co r~ +1 Γ“ V“ co lf> >—< o O S-/ 's-/ o *» oP t— cP cfP cP O ♦*. ·>. o Q o O Cd o O Γ" O <0 G uf u < < u U υ υ O) σ> v r· co m in Cd o n· 00 co Cd Cd Cd CM T— o5 r* r-' Γ" Cd I 00 1 co š XI) O tn Cd o o 00 00 Cd Cd Cd Cd T- Pc r~ Z Z Z 0) Σ 0) Σ N Z u e Z ¢:í í r· V“· Cd r- r- Γ- :K ?í ίϊϊ - z z Z Z Z z u a t_ t- c. u 1 03 co CO CO 1 m z z 1 tn 1 U0 z 1Λ i-,· iv </) CO o 0 O 1 v LL 0) 4-1 CD L Σ U Σ LU 2 Q. 1 •>r V z A CO 1 co A o r~ Cd co m <O CO to CO co CO co co 28 -

Průmyslová využitelnost 3-Aryl~4/3H/chinazolinonový GCE antagonist podle vynálezuvykazuje specifické vázání na cholecystokinin /CCK/ recepto-ry v mozku a/nebo v periferní oblasti, jako jsou pankreas aileum. Ghinazolinony jsou GCK receptorovými antagonisty a majíterapeutické použití při ošetřování gastrointestinálních po-ruch a poruch centrálního nervového systému a jsou užitečnépro řízení chuti savců. Používají se ve formě farmaceutic-kých prostředků podle vynálezu. JL·..

ŠVORČK

JlUVGfcá-t'·!·,,

Claims (3)

1. ZW - 7/ iíW - 29 - PATENTOVÉ Π E 0 Z Ϊ 1. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonist obecného vzorce I

   kde znamená η 1 nebo 2 a m 0 nebo 1,

   R atom vodíku., alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylovou skupinu nebo fenylovouskupinu, Z x2,

   *4’ Xr atom vodíku nebo atom halogenu, navzájem nezávisle atom vodíku, atom haloge- ϊ nu, trifluormethylovou skupinu, alkoxyskupi- ,í Z - nu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 < až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce -NR2R3 kde znamená K2 a na s°bš nezávisle atom vodíku, alky-lovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku,benzylovou skupinu nebo fenylovouskupinu nebo spolu s atomem dusíku,na který jsou vázány, vytváří H2 a5 nebo 6 členný kruh nebo - 30 - Xr a Xr + 1 kde znamen-á r 2, 3 nebo 4 vytvářejí dohromady dvojmocnou alkylenovou skupinu nebo methylendioxy-skupinu a Y^ a Yg na sobš nezávisle atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomyuhlíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou sku-pinu, a jeho farmaceuticky vhodné soli. 2. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový , CCK antagonist podle náro-ku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z atom vodíku a ostatní sym-boly mají v nároku 1 uvedený význam. 3. 3-Aryl-4/3H/chinazdlinonový CCK antagonist podle nároku 2 obecného vzorce I, kde znamená m 0 a n 2 a ostatní symbolymají v nároku 2 uvedený význam. 4. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonist podle nároku 3 obecného vzorce I, kde znamená Y^ atom vodíku, alkylovou sku-pinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíkunebo atom halogenu a Yg atom vodíku a ostatní symboly mají v ná-roku 3 uvedený význam. 5. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonist podle nároku 4 obecného vzorce I, kde znamená Y^ atom halogenu, methoxysku-pinu nebo methylovou skupinu a ostatní symboly mají v nároku 4uvedený význam. 6. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonist podle nároku4 obecného vzorce I, kde znamenají alespoň dva ze symbolů X2» Hy Χφ a atom vodíku a ostatní symboly 'mají v nároku 4 uve-dený význam. 7. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCK antagonist podle nároku6 obecného vzorce I, kde znamená alkylovou skupinu s 1 až6 atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený výz-nam. 8. 3-Aryl-4/3K/6hinazolinonový CCK antagonist podle nároku - 31 - 6 obecného vzorce I, kde znamená X^ alkoxyskupinu s 1 až 6atomy uhlíku a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený vý-znam. 9. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový GCK antagonist podlenároku 1 obecného vzorce I, kde znamená m 0 a n 2 a ostatnísymboly mají v nároku 1 uvedený význam. 10. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový GGK antagonist podlenároku 1 obecného vzorce I, kde znamená Y^ atom vodíku, alky-lovou skulinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6atomy uhlíku nebo atom halogenu a Yg atom vodíku, a ostatnísymboly mají v nároku 1 uvedený význam. 11. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CGK antagonist podlenároku 1 obecného vzorce I, kde znamenají alespoň dva ze sym-bolů X2, X^, X^ §t X^ atom vodíku a ostatní symboly mají v ná-roku 1 uvedený význam. 12. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový OCX antagonist podle ná-roku 1 obecného vzorce I, kde znamená X2, X^ a X^ atom vodíkua X^ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symbo-ly mají v nároku 1 uvedený význam. 13. 3-Aryl-4/3^dhinazolinonový CCK antagonist podle náro-ku 1 obecného vzorce I, kde znamená X2, X^ a X^ atom vodíku a Χ^ alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a ostatní symbolymají v nároku 1 uvedený význam. 14. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCX antagonist podle náro-ku 6 obecného vzorce I, kde znamená X2, X^ a X^ atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam. 15. 3-Aryl-4/3H/chinazlinonový GGK antagonist podle náro-ku 6 obecného vzorce I, kde znamená X^ isopropoxyskupinu a os-tatní symboly mají v nároku 6 uvedený význam.
2. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CCX antagonist podle náro- 16 - 32 - ku 15 obecného vzorce I, kde znamená Y atom vodíku a ostatnísymboly mají v nároku 15 uvedený význam. 4 17. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový OCX antagonist podle náro- ku 15 obecného vzorce I, kde znamená Y^ atom chloru a ostatní * symboly mají v nároku 15 uvedený význam. 18. 3-Aryl-4/3H/chinazolinínový GGX antagonist podle náro-ku 15 obecného vzorce I, kde znamená Y^ atom fluoru a ostatnísymboly mají v nároku 15 uvedený význam. 19. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový OCX antagonist podle náro-ku 15 obecného vzorce I, kde znamená Y^ atom bromu a ostatnísymboly mají v nároku 15 uvedený význam. 20. 3-Aryl-4/3H/chinazblinonoyý GGX antagonist podle náro-ku 1 obecného vzorce I, kde znamená Z atom halogenu a ostatnísymboly mají v nároku 1 uvedený význam. 21. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový CGX antagonist podle náro-ku 20 obecného vzorce I, kde znamená Z atom chloru a ostatnísymboly mají v nároku 20 uvedený význam. 22. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový OCX antagonist podle náro-ku 21 obecného vzorce I, kde znamená m 0 a n 2 a ostatní sym-boly mají v nároku 21 uvedený význam. 23. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový OCX antagonist podle náro-ku 22, kde znamená Y^ atom chloru nebo bromu a ostatní symbo- y ly mají v nároku 22 uvedený význam. 24. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový OCX antagonist podle náro-ku 23 obecného vzorce I, kde znamená X? alkoxyskupinu s 1 až4 atomy uhlíku, X^, X^ a X^ atom vodíku a ostatní symboly ma-jí v nároku 23 uvedený význam. 'i; 25. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový GGX antagonist podle náro-ku 1 obecného vzorce I, kde znamená m 1 a R skupinu methylo-vou, benzylovou nebo fenylovou a ostatní symboly mají v ná-roku 1 uvedený význam. - 33 - 26. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový GGK antagonist podle ná-roku. 25 obecného vzorce I, kde znamená η 1 a ostatní symbolymají v nároku 25 uvedený význam. 27· 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový GGK antagonist podle ná-roku 26 obecného vzorce I, kde znamená Y^ atom vodíku neboatom bromu, Yg atom vodíku a ostatní symboly mají v nároku 26 uvedený význam. 28. 3-Aryl-4/3H/chinazolinonový GGK antagonist podle ná-roku 27 obecného vzorde I, kde znamená X^ alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlí-ku, X^, ^4 a X5 Vodíku a ostatní symboly mají v nároku 27 uvedený význam.
3. 29. Farmaceutický prostředek vykazující specifické vázá-ní na cholecystokininové /GGK/ redeptory v mozku a/nebo v pe-riferní oblasti, vyznačující se tím, žeobsahuje jakožto účinnou látku sloučeninu obecného vzorce Ipodle nároku 1 až 28 spolu s farmaceuticky vhodnými nosiči,excipienty nebo ředidly. JUDr. Otakar ČVOadvokát ♦'· /v I •j- i'. -·. í -··/