ES2311806T3 - Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. - Google Patents
Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. Download PDFInfo
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Abstract
Un compuesto representado por la fórmula estructural (I): (Ver fórmula) o enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros, racematos e isómeros geométricos, sales, solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula (I), en la que en la Fórmula (I) anterior: X, Y y Z pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por -CH2-, -CH (alquil)- y -C(alquil)2-; Q 1 y Q 2 pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por H, -(alquileno C0-C30)-G, -OR 6 , -OC(O)R 6 , -OC(O)OR 9 -OC(O)NR 6 R 7 , y -L-M; Q 3 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquenilo, alquinilo, -(alquileno C0-C30)-G, -(alquileno C0-C10)-OR 6 , -(alquileno C0-C10)-C(O)R, -(alquileno C0-C10)-C(O) OR 6 , -(alquileno C0-C10)-OC(O)R 6 , -(alquileno C0-C10)-OC(O)OR 9 , -CH=CH-C(O)R 6 , -CH=CH-C(O)OR 6 , -C equiv C-C( O)OR 6 , -C equiv C-C(O)R 6 , -O-(alquileno C0-C10)-OR 6 , -O-(alquileno C0-C10)-C(O)R 6 , -O-(alquileno C0-C10)-C(O) OR 6 , -CN, -O-(alquileno C0-C10)-C(O)NR 6 R 7 , -O-(alquileno C0-C10)-C(O)NR 6 NR 7 C(O)OR 6 , -O-(alquileno C0-C10)-C (O)(aril)-N-N=N-, -OC(O)-(alquileno C0-C10)-C(O)OR 6 , -(alquileno C0-C10)-C(O)NR 6 R 7 , -(alquileno C0-C10)-OC(O) NR 6 R 7 , -NO2, -(alquileno C0-C10)-NR 6 R 7 , -O-(alquileno C2-C10)-NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 7 , -NR 6 C(O)OR 9 , -NR 6 C(O) NR 7 R 8 , -NR 6 S(O)0 - 2R 9 , -N(S(O)0 - 2R 9 )2, -CHNOR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -C(O)NR 6 NR 6 R 7 , -S(O)0 - 2NR 6 R 7 , -S(O)0 - 2R 9 , -O-C( O)-(alquileno C0-C10)-C (O)NR 6 R 7 , -OC(O)-(alquileno C0-C10)-NR 6 C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR 10 )2, -(alquileno C0-C10)-OSi(alquil)3, -CF3, -OCF3, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoíloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M; Q 4 es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquenilo, alquinilo, -(alquileno C0-C30)-G, -(alquileno C0-C10)-OR 6 , -(alquileno C0-C10)-C(O)R 6 , -(alquileno C0-C10)-C(O)OR 6 , -(alquileno C0-C10)-OC(O)R 6 , -(alquileno C0-C10)-OC(O)OR 9 , -CH=CH-C(O)R 6 , -CH=CH-C(O)OR 6 , -C C-C(O) OR 6 , -C C-C(O)R 6 , -O-(alquileno C0-C10)-OR 6 , -O-(alquileno C0-C10)-C(O)R 6 -O-(alquileno C0-C10)-C(O)OR 6 , -CN, -O-(alquileno C0-C10)-C(O)NR 6 R 7 -O-(alquileno C0-C10)-C(O)NR 6 NR 7 C(O)OR 6 , -O-(alquileno C0-C10)-C(O)(aril)-N- N=N-, -OC(O)-(alquileno C0-C10)-C(O)OR 6 , -(alquileno C0-C10)-C(O)NR 6 R 7 , -(alquileno C0-C10)-OC(O)NR 6 R 7 , -NO2, -(alquileno C0-C10)-NR 6 R 7 , -O-(alquileno C2-C10)-NR 6 R 7 , -NR 6 C(O)R 7 , -NR 6 C(O)OR 9 , -NR 6 C(O)NR 7 R 8 , -NR 6 S(O)0 - 2R 9 , -N(S(O)0 - 2R 9 )2, -CHNOR 6 , -C(O)NR 6 R 7 , -C(O)NR 6 NR 6 R 7 , -S(O)0 - 2NR 6 R 7 , -S(O)0 - 2R 9 , -O-C(O)-( alquileno C0-C10)-C(O)NR 6 R 7 , -OC(O)-(alquileno C0-C10)-NR 6 C(O)O-(alquilarilo), -P(O)(OR 10 )2, -(alquileno C0-C10)- OSi(alquil)3, -CF3, -OCF3, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi, alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo, alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi, aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo, benzoilbenzoíloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y -L-M; Q 5 es...
Description
Compuestos de azetidinona sustituidos,
formulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de
hipercolesterolemia.
La presente invención se refiere a compuestos de
azetidinona sustituidos útiles para tratar afecciones vasculares y
lipidémicas y a formulaciones y procesos relacionados con los
mismos.
La enfermedad cardiaca coronaria aterosclerótica
(CHD) representa la causa principal de muerte y morbilidad vascular
en el mundo occidental. Los factores de riesgo para la enfermedad
cardiaca coronaria aterosclerótica incluyen hipertensión, diabetes
melitus, historial familiar, género masculino, fumar cigarrillos y
alto colesterol en suero. Un nivel de colesterol total mayor de
225-250 mg/dl está asociado con una elevación
significativa del riesgo de CHD. El objetivo NCEP ATP III revisado
recientemente sobre lipoproteína de baja densidad
(LDL-C) para pacientes con CHD o riesgo equivalente
de CHD es <100 mg/dl (2,59 mmol/l), para individuos con dos o
más factores de riesgo es <130 mg/dl (3,37 mmol/l) y para
individuos con menos de dos factores de riesgo es <160 mg/dl
(4,14 mmol/l).
La regulación de la homeostasis de colesterol en
cuerpo total en mamíferos y animales implica la regulación del
colesterol en la dieta y la modulación de la biosíntesis de
colesterol, biosíntesis de ácido biliar y el catabolismo de las
lipoproteínas en plasma que contienen colesterol. El hígado es el
principal órgano responsable de la biosíntesis y catabolismo de
colesterol y por esta razón es un determinante principal de los
niveles de colesterol en plasma. El hígado está en el sitio de
síntesis y secreción de lipoproteínas de muy bajas densidad (VLDL)
que se metabolizan posteriormente a lipoproteínas de baja densidad
(LDL) en la circulación. Las LDL son las lipoproteínas que llevan
colesterol predominantes en el plasma y el aumento en su
concentración está correlacionado con el aumento de aterosclerosis.
Cuando se reduce la absorción de colesterol intestinal, por
cualquier medio, se suministra menos colesterol al hígado. La
consecuencia de esta acción es disminuir la producción de
lipoproteína hepática (VLDL) y aumentar el aclaramiento hepático de
colesterol en plasma, principalmente en forma de LDL. De esta
manera, el efecto neto de inhibir la absorción de colesterol
intestinal es una disminución en los niveles de colesterol en plasma
y progresión de la formación de lesión aterosclerótica.
Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.767.115,
5.624.920, 5.668.990, 5.656.624 y 5.688.787, respectivamente,
describen compuestos de azetidinona sustituidos con hidroxi y
compuestos de \beta-lactama sustituidos útiles
para disminuir el colesterol y/o inhibir la formación de lesiones
que contienen colesterol en las paredes de las arterias de
mamíferos. La Patente de Estados Unidos Nº 5.756.470, la solicitud
de Patente de Estados Unidos Nº 2002/0137690, la solicitud de
Patente de Estados Unidos Nº 2002/0137689 y la solicitud de Patente
PCT Nº WO 2002/066464 describen azetidinonas sustituidas con azúcar
y azetidinonas sustituidas con aminoácidos útiles para prevenir o
tratar aterosclerosis y reducir los niveles de colesterol en
plasma.
Las Patentes de Estados Unidos Nº 5.846.966 y
5.661.145, respectivamente, describen tratamientos para inhibir la
aterosclerosis y reducir los niveles de colesterol en plasma usando
dichos compuestos de azetidinona sustituidos con hidroxi o
compuestos de \beta-lactama sustituidos en
combinación con compuestos inhibidores de HMG CoA reductasa que
actúan bloqueando la hidroximetilglutaril coenzima A
(HMG-CoA) reductasa (la enzima limitante de la
velocidad en la síntesis de colesterol hepático).
A pesar de las recientes mejoras en el
tratamiento de la enfermedad vascular, sigue habiendo una necesidad
de compuestos, composiciones y tratamientos mejorados para
hiperlipidemia, aterosclerosis y otras afecciones vasculares que
proporcionan un suministro de tratamiento más eficaz.
En una realización, la presente invención
proporciona un compuesto representado por la fórmula estructural
(I):
o isómeros, sales, solvatos o
ésteres farmacéuticamente aceptables del compuesto de Fórmula (I),
en el que en la Fórmula (I)
anterior:
X, Y y Z pueden ser iguales o diferentes y cada
uno se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por
-CH_{2}-, -CH (alquil)- y -C(alquil)_{2}-;
Q^{1} y Q^{2} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por H, -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G, -OR^{6},
-OC(O)R^{6}, -OC(O)OR^{9}
-OC(O)NR^{6}R^{7}, y -L-M;
Q^{3} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquenilo,
alquinilo, -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R,
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9},
-CH=CH-C(O)R^{6},
-CH=CH-C(O)OR^{6},
-C\equivC-C(O)OR^{6},
-C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)(aril)-N-N=N-,
-OC(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7},
-NO_{2}, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7},
-O-(alquileno
C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-NR^{6}C(O)OR^{9},
-NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8} ,
-NR^{6}S(O)_{0-2}R^{9},
-N(S(O)_{0-2}R^{9})_{2},
-CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7},
-C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7},
-S(O)_{0-2}NR^{6}R^{7},
-S(O)_{0-2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C
(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo),
-P(O)(OR^{10})_{2}, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OSi(alquil)_{3},
-CF_{3}, -OCF3, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi,
alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo,
alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi,
aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo,
benzoilbenzoíloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo,
heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y
-L-M;
Q^{4} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquenilo,
alquinilo, -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6},-
(alquileno
C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9},
-CH=CH-C(O)R^{6},
-CH=CH-C(O)OR^{6},
-C\equivC-C(O)OR^{6},
-C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6}
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)(aril)-N-N=N-,
-OC(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7},
-NO_{2}, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7},
-O-(alquileno
C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-NR^{6}C(O)OR^{9},
-NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8},
-NR^{6}S(O)O_{-2}R^{9}, -N
(S(O)O_{-2}R^{9})_{2}, -CHNOR^{6},
-C(O)NR^{6}R^{7},
-C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7},
-S(O)O-_{2}NR^{6}R^{7},
-S(O)O_{-2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}
-OC(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo),
-P(O)(OR^{10})_{2}, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OSi(alquil)_{3},
-CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi,
alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo,
alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi,
aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo,
benzoilbenzoíloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo,
heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y
-L-M;
Q^{5} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquenilo,
alquinilo, -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6},
-(alquileno C_{0}-C_{10}
C(O)OR-(alquileno
C_{0}-C_{10}-OC(O)R^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}
-CH=CH-C(O)R^{6},
-CH=CH-C(O)OR^{6},
-C\equivC-C(O)OR^{6},
-C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)(aril)-N-N=N-,
-OC(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7},
-NO_{2}, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7},
-O-(alquileno
C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-NR^{6}C(O)OR^{9},
-NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8},
-NR^{6}S(O)_{0-2}R^{9},
-N(S(O)_{0-2}R^{9})_{2},
-CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7},
-C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7},
-S(O_{0}-_{2}NR^{6}R^{7},
-S(O)_{0-2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C
(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo),
-P(O)(OR^{10})_{2}, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OSi(alquil)_{3},
-CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi,
alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo,
alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi,
aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo,
benzoilbenzoíloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo,
heteroarilalcoxi, dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y
-L-M;
en la que opcionalmente uno o más átomos de
carbono del radical -(alquileno C_{0}-C_{30})-
de Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} y Q^{5} se sustituyen
independientemente por -O-, -C(O)-, -CH=CH-, -C=C-,
-N(alquil)-, -N(alquilaril)-
o-NH-;
G se selecciona entre el grupo compuesto por un
resto azúcar, un resto diazúcar, un resto triazúcar, un resto
tetra-azúcar, ácido de azúcar,
amino-azúcar, un resto aminoacídico, un resto
oligopeptídico que comprende de 2 a 9 aminoácidos, un radical
trialquilamoniotalquilo y
-S(O)_{2}-OH, en la que
opcionalmente el resto azúcar, un resto diazúcar, un resto
triazúcar, un resto tetra-azúcar, ácido de azúcar,
amino-azúcar, un resto aminoacídico o resto
oligopeptídico de G está sustituido con -L-M;
L se selecciona entre el grupo compuesto por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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en las que Me es
metilo;
M se selecciona entre el grupo compuesto por
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
y
R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por hidrógeno, alquilo y arilo;
R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, arilo y arilalquilo; y
cada R^{9} es independientemente alquilo,
arilo o arilalquilo,
cada R^{10} es independientemente H o
alquilo;
q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
m, n y p se seleccionan independientemente entre
0, 1, 2, 3 o 4; con la condición de que al menos uno de q y r sea 1,
y la suma de m, n, p, q y r sea 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y con la
condición de que cuando p es 0 y r es 1, la suma de m, q y n sea 1,
2, 3, 4 o 5;
x1 es de 1 a 10;
x2 es de 1a 10;
x3 es de 1 a 10;
x4 es de 1 a 10;
x5 es de 1 a 10;
x6 es de 1 a 10; y
x7 es de 1 a 10
con la condición de que al menos uno de Q^{1},
Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} y Q^{5} sea -L-M o el
resto azúcar, resto diazúcar, resto triazúcar, resto
tetra-azúcar, ácido de azúcar,
amino-azúcar, resto aminoacídico o resto
oligopeptídico de G esté sustituido con -L-M.
Se proporcionan también formulaciones o
composiciones farmacéuticas para el tratamiento o prevención de una
afección vascular, diabetes, obesidad, ictus, disminución de una
concentración de un esterol o estanol en plasma de un mamífero,
prevenir la desmielinización o tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer y/o regular los niveles de péptidos \beta amiloide en
un sujeto que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de los
compuestos anteriores y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Se proporciona también los métodos para tratar o
prevenir una afección vascular, diabetes, obesidad, ictus,
disminuir la concentración de un esterol o estanol en plasma de un
mamífero, prevenir la desmielinización o tratar la enfermedad de
Alzheimer y/o regular los niveles de péptidos \beta amiloide en un
sujeto comprenden la etapa de administrar a un sujeto en necesidad
de dicho tratamiento una cantidad eficaz de los compuestos
anteriores de Fórmula (I).
En otros distintos de los ejemplos operativos o
cuando se indique de otra manera, todos los números que expresan
cantidades de ingredientes, condiciones de reacción y demás usados
en la memoria descriptiva y reivindicaciones deben entenderse como
modificados en todos los casos por el término
"aproximadamente".
En sus muchas realizaciones, la presente
invención proporciona una clase novedosa de compuestos de Fórmula
(I) anterior, procesos para producir dichos compuestos,
formulaciones farmacéuticas o composiciones que comprenden uno o
más de dichos compuestos, métodos de preparación de los mismos y
métodos de tratamiento, prevención, inhibición o mejora de una o
más afecciones o enfermedades asociadas con afecciones vasculares u
otras afecciones tales como las analizadas en detalle a
continuación.
Los compuestos de Fórmula (I) son capaces de
metabolizarse in vivo para formar un compuesto inhibidor de
la absorción de esterol y/o estanol y un compuesto inhibidor de la
biosíntesis de esterol. Como se usa en este documento, "inhibidor
de la absorción de esterol" se refiere a un compuesto capaz de
inhibir la absorción de uno o más esteroles incluyendo, aunque sin
limitación, colesterol y fitoesteroles (tales como sitosterol,
campesterol, estigmasterol y avenosterol) cuando se administran en
una cantidad terapéuticamente eficaz (inhibidora de la absorción de
esterol) a un sujeto o ser humano. "Inhibidor de la absorción de
estanol" se refiere a un compuesto capaz de inhibir la absorción
de uno o más 5\alpha-estanoles (tales como
colesterol, 5\alpha-campestanol,
5\alpha-sitostanol) cuando se administra en una
cantidad terapéuticamente eficaz (inhibidora de la absorción de
estanol) a un sujeto o ser humano. El inhibidor de la absorción de
esterol o estanol puede inhibir la absorción de colesterol del
lumen intestinal en entericitos conduciendo a una disminución en el
suministro de esterol o estanol intestinal, respectivamente, al
hígado. "Inhibidor de la biosíntesis de esterol" se refiere a
un compuesto tal como un inhibidor de
3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima A (HMG CoA) reductasa, que bloquea la hidroximetilglutaril
coenzima A (HMG-CoA) reductasa, que es la enzima
limitante de la velocidad en la síntesis de colesterol hepático.
En una realización alternativa, los compuestos
de Fórmula (I) pueden tener una funcionalidad doble, es decir,
pueden presentar propiedades de inhibición de la absorción de
esterol y/o estanol y también bloquear la hidroximetilglutaril
coenzima A (HMG-CoA) reductasa.
Haciendo referencia ahora a la Fórmula (I), en
la realización de la presente invención, X, Y y Z son cada uno
-CH_{2}-.
La suma m, n, p, q y r es preferiblemente 2, 3 ó
4, más preferiblemente 3. Se prefieren también compuestos de Fórmula
(I) en los que p, q y n son cada uno cero, r es 1 y m es 2 ó 3,
En una realización, m, n y r son cada uno cero,
q es 1, p es 2, y Z es -CH_{2}-. Se prefiere también compuestos en
los que m, n y r son cada uno cero, q es 1, p es 2, y Z es
-CH_{2}-, Q^{1} es -OR^{6}, donde R^{6} es hidrógeno y
Q^{5} es flúor.
R^{2} y R^{3} son cada uno preferiblemente
hidrógeno.
En una realización, Q^{1} y Q^{2} puede ser
-OR^{6} en la que R^{6} es hidrógeno, o un grupo fácilmente
metabolizable a hidroxilo (tal como -O(CO)R^{6},
-O(CO)OR^{9} y -O(CO)NR^{6}R^{7},
definidas anteriormente).
En otra realización Q^{4} es halo o
-OR^{6}.
En otra realización, Q^{1} es -OR^{6} en la
que R^{6} es H.
En otra realización más, Q^{1} es
-L-M.
En otra realización, Q^{2} es
-L-M.
En otra realización, Q^{3} es
-L-M.
En otra realización, Q^{4} es
-L-M.
En otra realización, Q^{5} es
-L-M.
En otra realización, Q^{5} es halo.
En otra realización, Q^{1}, Q^{2}, Q^{3},
Q^{4} o Q^{5} es independientemente -(alquilen
C_{0}-C_{30})-G. En otra
realización, Q^{1}, Q^{2} o Q^{3} es independientemente
-(alquilen C_{0}-C_{30})-G. En
otra realización, Q^{1} o Q^{3} es independientemente -(alquilen
C_{0}-C_{30})-G.
\newpage
En una realización, G se selecciona entre el
grupo compuesto por:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(restos
azúcar)
en las que R, R^{a} y R^{b} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno se selecciona independientemente
entre el grupo compuesto por H, -OH, halo, -NH_{2}, azido,
alcoxialcoxi o -W-R^{30};
W se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por -NH-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-C(O)-N(R^{31})-,
-NH-C(O)-N(R^{31})-
y
-O-C(S)-N(R^{31})-;
R^{2a} y R^{6a} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por H, alquilo, acetilo, arilo y arilalquilo;
R^{3a}, R^{4a}, R^{5a}, R^{7a}, R^{3b}
y R^{4b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona
independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo, acetilo,
arilalquilo, -C(O)alquilo y
-C(O)arilo;
R^{30} se selecciona independientemente entre
el grupo compuesto por R^{32}-sustituido T,
R^{32}-sustituido-T-alquilo,
R^{32}-sustituido-alquenilo,
R^{32}-sustituido-alquilo,
R^{32}-sustituido-cicloalquilo y
R^{32}-sustituido-cicloalquilalquilo;
R^{31} se selecciona independientemente entre
el grupo compuesto por H y alquilo;
T se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo,
pirazolilo, imidazolilo y piridilo;
R^{32} es de 1 a 3 sustituyentes cada uno de
los cuales se selecciona independientemente entre el grupo
compuesto por H, halo, alquilo, -OH, fenoxi, -CF_{3}, -NO_{2},
alcoxi, metilendioxi, oxo, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, -N(CH_{3})_{2},
-C(O)-NHalquilo,
-C(O)-N(alquil)_{2},
-C(O)-alquilo,
-C(O)-alcoxi y pirrolidinilcarbonilo; o
R^{32} es un enlace covalente y R^{31}, el nitrógeno al que está
unido y R^{32} forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo,
N-metil-piperazinilo, indolinilo o
morfolinilo, o un grupo alcoxicarbonil-sustituido
pirrolidinilo, piperidinilo, N-metilpiperazinilo,
indolinilo o morfolinilo.
En otra realización, G se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y
en las que Ac es acetilo y Ph es
fenilo.
En otra realización, opcionalmente uno o más
átomos de carbono del radical -(alquileno
C_{0}-C_{30})- de Q^{1}, Q^{2}, Q^{3},
Q^{4} y Q^{5} se sustituyen independientemente con -O-,
-C(O)-, -CH=CH-, -C=C-, -N(alquil)-,
-N(alquilaril)- o -NH-, preferiblemente -O-.
El sustituyente -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G está
preferiblemente en la posición 4 del anillo de fenilo al que está
unido.
En una realización, L es
Preferiblemente, x1 es de 1 a 3 y más
preferiblemente x1 es 3.
En otra realización, L es
Preferiblemente, x5 es de 1 a 3 y más
preferiblemente x5 es 3.
En una realización, M es
En otra realización, M es
En otra realización, M es
En otra realización, M es
En otra realización, M es
Una realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (II)
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (III)
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (IV)
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (V)
\newpage
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (VI)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (VII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (VIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (X)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (XI)
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (XII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (XIII)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización de la presente invención es un
compuesto de Fórmula (XIV)
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Cuando cualquiera de los compuestos de Fórmulas
(II-XIV) se metaboliza, uno de los compuestos
(inhibidor de la absorción de esterol y/o estanol) que pueden
formarse se representa mediante la Fórmula (XV) (ezetimiba) a
continuación:
o sales farmacéuticamente
aceptables, ésteres o solvatos del compuesto de Fórmula
(XV).
Como alternativa o adicionalmente, cuando
cualquiera de los compuestos de Fórmulas (II), (VII) o
(IX-XIII) se metaboliza, los compuestos (inhibidores
de la biosíntesis de esterol) que pueden formarse se representan
mediante las Fórmulas (XVI) (forma de ácido abierto de simvastatina)
y (XVII) (simvastatina) a continuación:
Como alternativa o adicionalmente, cuando
cualquiera de los compuestos de Fórmulas (III) o (VIII) se
metaboliza, los compuestos (inhibidores de la biosíntesis de
esterol) que pueden formarse se representan mediante las Fórmulas
(XVIII) (ácido abierto de lovastatina) y (IX) (lovastatina) a
continuación:
De forma similar, cuando el compuesto de Fórmula
(IV) se metaboliza, los compuestos (inhibidores de la biosíntesis
de esterol) que pueden formarse incluyen atorvastatina y la forma de
ácido abierto de atorvastatina. Igualmente, cuando el compuesto de
Fórmula (V) se metaboliza, los compuestos (inhibidores de la
biosíntesis de esterol) que pueden formarse incluyen rosuvastatina
y la forma de ácido abierto de rosuvastatina. De forma similar,
cuando el compuesto de Fórmula (VI) se metaboliza, los compuestos
(inhibidores de la biosíntesis de esterol) que pueden formarse
incluyen pravastatina y la forma de ácido abierto de
pravastatina.
Como se ha usado anteriormente, y en toda esta
memoria descriptiva, los siguientes términos a menos que se indique
de otra manera se entenderá que tienen los siguientes
significados:
"Sujeto" incluye tanto mamíferos como
animales no mamíferos. "Mamífero" incluye seres humanos y otros
animales mamíferos.
Las afirmaciones anteriores en las que por
ejemplo, se dice que Q^{1} y Q^{2} se seleccionan
independientemente entre un grupo de sustituyentes, se refiere a
que Q^{1} y Q^{2} se seleccionan independientemente pero
también que cuando una variable Q^{1} o Q^{2} aparece más de una
vez en una molécula, estas apariciones se seleccionan
independientemente (por ejemplo, si Q^{1} es -OR^{6} en la que
R^{6} es hidrógeno, Q^{2} puede ser -OR^{6} en la que R^{6}
es alquilo). Los especialistas en la técnica reconocerán que el
tamaño y naturaleza del sustituyente o sustituyentes afecta a la
línea de sustituyentes que pueden estar presentes.
El término "opcionalmente sustituido" se
refiere a sustitución opcional con los grupos, radicales o restos
especificados. Debe observarse que cualquier otro átomo con
valencias no satisfechas en el texto, esquemas, ejemplos y tablas de
este documento se supone que tiene el átomo o átomos de hidrógeno
para satisfacer las valencias.
Las siguientes definiciones se aplican
independientemente de si un término se usa por sí mismo o en
combinación con otros términos a menos que se indique de otra cosa.
Por lo tanto, la definición de "alquilo" se aplica a
"alquilo" así como a las partes "alquilo" de
"hidroxialquilo", "haloalquilo", "alcoxi", etc.
Como se usa en este documento, el término
"alquilo" se refiere a un grupo hidrocarburo alifático que
puede ser lineal o ramificado y comprende de 1 a aproximadamente 20
átomos de carbono en la cadena. Los grupos alquilo preferidos
comprenden de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la cadena.
Los grupos alquilo más preferidos comprenden de 1 a aproximadamente
6 átomos de carbono en la cadena. "Ramificado" se refiere a que
uno o más grupos alquilo inferiores tales como metilo, etilo o
propilo, se unen a una cadena de alquilo lineal. "Alquilo
inferior" se refiere a un grupo que tiene de aproximadamente 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en una cadena que puede ser
lineal o ramificada. El alquilo puede estar sustituido con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
compuesto por halo, arilo, cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi,
alquiltio, amino, -NH(alquilo), -NH(cicloalquilo),
-N(alquil)_{2} (dichos alquilos pueden ser iguales o
diferentes), carboxi y
-C(O)O-alquilo. Los ejemplos no
limitantes de grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, heptilo,
nonilo, decilo, fluorometilo, trifluorometilo y
ciclopropilmetilo.
"Alquenilo" se refiere a un grupo
hidrocarburo alifático (cadena de carbono lineal o ramificada) que
comprende uno o más dobles enlaces en la cadena y que puede estar
conjugado o no conjugado. Los grupos alquenilo útiles pueden
comprender de 2 a aproximadamente 15 átomos de carbono en la cadena,
preferiblemente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena, y más preferiblemente de 2 a aproximadamente 6 átomos de
carbono en la cadena. "Alquenilo inferior" se refiere a de 2 a
aproximadamente 6 átomos de carbono en la cadena que puede ser
lineal o ramificada. El grupo alquenilo puede estar sustituido con
uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el
grupo compuesto por halo, alquilo, arilo, cicloalquilo, ciano y
alcoxi. Los ejemplos no limitantes de grupos alquenilo adecuados
incluyen etenilo, propenilo, n-butenilo,
3-metilbutenilo y n-pentenilo.
Cuando una cadena de alquilo o alquenilo se une
con otras variables y es por lo tanto bivalente, se usan los
términos alquileno y alquenileno, respectivamente.
"Alcoxi" se refiere a un grupo
alquilo-O- en el que el grupo alquilo es como se ha
descrito anteriormente. Los grupos alcoxi útiles pueden comprender
de 1 a aproximadamente 12 átomos de carbono, preferiblemente de 1 a
aproximadamente 6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de
grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi e isopropoxi. El
grupo alquilo del alcoxi se une a un resto adyacente a través del
oxígeno del éter.
"Alcoxiarilalcoxi" se refiere a un grupo
alquil-O-aril-alquilen-O-
en el que los grupos alquilo, alquileno y arilo son como se han
descrito anteriormente. Los grupos alcoxiarilalcoxi útiles pueden
comprender de 7 a aproximadamente 26 átomos de carbono,
preferiblemente de 7 a aproximadamente 12 átomos de carbono. Un
ejemplo no limitante de un grupo alcoxiarilalcoxi adecuado es
metoxibenciloxi. El alcoxiarilalcoxi se une a un resto adyacente a
través del oxígeno del éter.
"AlcoxicarboniIalcoxi" se refiere a un
grupo
alquil-O-C(O)alquilen-O-
en el que los grupos alquilo y alquileno son como se han descrito
anteriormente. Los grupos alcoxicarbonilalcoxi útiles pueden
comprender de 3 a aproximadamente 12 átomos de carbono,
preferiblemente de 3 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Un
ejemplo no limitante de un grupo alcoxicarbonilalcoxi adecuado es
CH_{3}CH_{2}-O-C(O)-CH_{2}-O-.
El alcoxicarbonilalcoxi se une a un resto adyacente a través del
oxígeno del éter.
"Alcoxiiminoalquilo" se refiere a un grupo
alquil-O-N=CH-alquileno-
en el que los grupos alquilo y alquileno son como se han descrito
anteriormente. Los grupos alcoxiiminoalquilo útiles pueden
comprender de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono,
preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. El
alcoxiiminoalquilo se une a un resto adyacente a través del grupo
alquileno.
"Alquildioílo" se refiere a un grupo
ROC(O)-alquilen-C(O)-O-
en la que R es alquilo o H y el grupo alquileno es como se ha
descrito anteriormente. Los grupos alquildioílo útiles pueden
comprende de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono,
preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los
ejemplos no limitantes de grupos alquildioílo adecuados incluyen
1,3-propanodiol. El alquildioílo se une a un resto
adyacente a través del oxígeno del éster.
"Alquinilo" se refiere a un grupo
hidrocarburo alifático que comprende al menos un triple enlace
carbono-carbono y que puede ser lineal o ramificado
y que comprende de aproximadamente 2 a aproximadamente 15 átomos de
carbono en la cadena. Los grupos alquinilo preferidos tienen
aproximadamente de 2 a aproximadamente 12 átomos de carbono en la
cadena; y más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente
4 átomos de carbono en la cadena. Ramificado se refiere a que uno o
más grupos alquilo inferior tales como metilo, etilo o propilo, se
unen a una cadena de alquinilo lineal. "Alquinilo inferior" se
refiere a aproximadamente 2 a aproximadamente 6 átomos de carbono
en la cadena que puede ser lineal o ramificada. Los ejemplos no
limitantes de grupos alquinilo adecuados incluyen etinilo,
propinilo, 2-butinilo,
3-metilbutinilo, n-pentinilo, y
decinilo. El grupo alquinilo puede sustituirse con uno o más
sustituyentes que pueden ser iguales o diferentes, seleccionándose
cada sustituyente independientemente entre el grupo compuesto por
alquilo, arilo y cicloalquilo.
"Aliloxi" se refiere a
H_{2}C=CH-O-. El aliloxi se une a un resto
adyacente a través del oxígeno del éter.
"Arilo" se refiere a un sistema de anillo
aromático monocíclico o multicíclico que comprende de
aproximadamente 5 a aproximadamente 14 átomos de carbono,
preferiblemente de aproximadamente 6 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. El grupo arilo puede estar sustituido con uno o más
"sustituyentes del sistema de anillo" que pueden ser iguales o
diferentes, y son como se definen en este documento. Los ejemplos no
limitantes de grupos arilo adecuados incluyen fenilo, naftilo,
indenilo, tetrahidronaftilo e indanilo. "Arileno" se refiere a
un grupo fenilo bivalente, incluyendo sustitución orto, meta y
para.
"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere
a un grupo aril-alquileno- en el que el arilo y
alquileno son como se han descrito anteriormente. Los aralquilos
preferidos comprenden un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no
limitantes de grupos aralquilo adecuados incluyen bencilo, fenetilo
y naftenilmetilo. El aralquilo se une a un resto adyacente a través
del grupo alquileno.
"Ariloxi" se refiere a un grupo
aril-O- en el que el grupo arilo es como se ha
descrito anteriormente. Los ejemplos no limitantes grupos ariloxi
adecuados incluyen fenoxi y naftoxi. El enlace del resto precursor
es a través del oxígeno del éter.
"Aralcoxi" o "arilalquiloxi" se
refiere a un grupo aralquil-O- en el que el grupo
aralquilo es como se ha descrito anteriormente. Los ejemplos no
limitantes de grupos aralcoxi adecuados incluyen benciloxi y 1- o
2-naftalenmetoxi. El enlace al resto de precursores
a través del oxígeno del éter. "Aralcoxicarbonilo" se refiere
a un grupo aralcoxi-C(O)- en el que el grupo
aralcoxi es como se ha descrito anteriormente.
"Aroílo" se refiere a un grupo
aril-C(O)- en el que el grupo arilo es como
se ha descrito anteriormente. El enlace al resto de precursores a
través del carbonilo. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados
incluyen benzoílo y 1- y 2-naftoílo.
"Aroiloxi" se refiere a un grupo
aroil-O- en el que el grupo aroílo es como se ha
descrito anteriormente. El enlace al resto precursor es a través
del oxígeno del éter. Los ejemplos no limitantes de grupos adecuados
incluyen benzoiloxi y 1- y 2-naftoiloxi.
"Cicloalquilo" se refiere a un sistema de
anillo no aromático mono- o multicíclico que comprende de
aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos de carbono
preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos de
carbono. Los anillos de cicloalquilo preferidos contienen de
aproximadamente 5 a aproximadamente 7 átomos en el anillo. El
cicloalquilo puede sustituirse con uno o más "sustituyentes del
sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son
como se definen a continuación. Los ejemplos no limitantes de
cicloalquilos monocíclicos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo,
ciclopentilo, ciclohexilo y similares. Los ejemplos no limitantes
de cicloalquilos multicíclicos adecuados incluyen
1-decalinilo, norbornilo, adamantilo y similares.
"Cicloalquileno" se refiere a un anillo bivalente
correspondiente en el que los puntos de unión a los otros grupos
incluyen todos los isómeros posicionales.
"Dioxolanilo" se refiere a
"Halo" se refiere a radicales flúor, cloro,
bromo o yodo. Se prefieren fluoro, cloro o bromo, y más
preferiblemente fluoro y cloro.
"Heteroarilo" se refiere a un sistema de
anillo aromático monocíclico o multicíclico de aproximadamente 5 a
aproximadamente 14 átomos en el anillo, preferiblemente de
aproximadamente 5 a aproximadamente 10 átomos en el anillo, en el
que uno o más de los átomos en el sistema de anillo son átomos
distintos de carbono, por ejemplo nitrógeno, oxígeno o azufre. El
heteroátomo o heteroátomos interrumpen una estructura de anillo
carbocíclico y tienen un número suficiente de electrones pi
deslocalizados para proporcionar carácter aromático con tal de que
los anillos de no contengan átomos de oxígeno y/o azufre adyacentes.
Los heteroarilos preferidos contienen de aproximadamente 5 a
aproximadamente 6 átomos en el anillo. El "heteroarilo" puede
sustituirse opcionalmente con uno o más "sustituyentes del
sistema de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y son
como se han definido en este documento. El prefijo aza, oxa o antes
del nombre de la raíz del heteroarilo se refiere a que al menos uno
átomo de nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente, está presente
como un átomo en el anillo. Un átomo de nitrógeno de un heteroarilo
puede oxidarse para formar el N-óxido correspondiente. Se contemplan
todos los regioisómeros, por ejemplo, 2-piridilo,
3-piridilo y 4-piridilo. Los
ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros útiles incluyen
piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo y similares y los
N-óxidos de los mismos. Los ejemplos anillos de heteroarilo de 5
miembros útiles incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, tiazolilo,
isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo e isoxazolilo. Los grupos
bicíclicos útiles en sistemas de anillo
benzo-condensados proceden desde los grupos
heteroarilo nombrados anteriormente por ejemplo, quinolilo,
ftalazinilo, quinazolinilo, benzofuranilo, benzotienilo e
indolilo.
"Heteroarilalquilo" o
"heteroaralquilo" se refiere a un grupo
heteroaril-alquileno- en el que el heteroarilo y
alquilo son como se han descrito anteriormente. Los heteroaralquilos
preferidos contienen un grupo alquilo inferior. Los ejemplos no
limitantes de grupos heteroaralquilo adecuados incluyen piridil
metilo, 2-(furan-3-il)etilo
y quinolin-3-il metilo. El enlace al
resto precursor es a través del alquileno. "Heteroarilalcoxi"
se refiere a un grupo
heteroaril-alquilen-O- en el que el
heteroarilo y alquileno son como se han descrito anteriormente.
"Heterociclilo" se refiere a un sistema de
anillo no aromático saturado monocíclico o multicíclico que
comprende de aproximadamente 3 a aproximadamente 10 átomos en el
anillo, preferiblemente de aproximadamente 5 a aproximadamente 10
átomos en el anillo, en el que uno o más de los átomos en el sistema
de anillo es un elemento distinto de carbono, por ejemplo
nitrógeno, oxígeno o azufre, solo o en combinación. No hay átomos de
oxígeno y/o azufre adyacentes presentes en el sistema de anillo. El
heterociclilo preferido contiene de aproximadamente 5 a
aproximadamente 6 átomos en el anillo.
El prefijo aza, oxa o tia antes del nombre de la
raíz de heterociclilo se refiere a que al menos un átomo de
nitrógeno, oxígeno o azufre respectivamente está presente como átomo
del anillo. El heterociclilo puede estar sustituido opcionalmente
con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo" que pueden
ser iguales o diferentes, y que son como se definen en este
documento. El átomo de nitrógeno o azufre del heterociclilo puede
oxidarse opcionalmente al N-óxido correspondiente, S-óxido o
S,S-dióxido. Los ejemplos no limitantes de anillos
de heterociclilo monocíciclo adecuados incluyen piperidilo,
pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
tiazolidinilo, 1,3-dioxolanilo,
1,4-dioxanilo, tetrahidrofuranoílo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, y similares.
"Heterociclilalquilo" se refiere a un grupo
heterociclil-alquilen- en el que los grupos
heterocíclico y alquileno son como se han descrito previamente. Los
heterociclilalquilos preferidos contienen un grupo alquileno
inferior. El enlace al resto precursor es a través del alquileno.
"Heterociclilcarbonilo" se refiere a un grupo
heterociclil-C(O)- en el que el
heterociclilo es como se ha descrito anteriormente. Los
heterociclilcarbonilos preferidos contienen un grupo alquilo
inferior. El enlace al resto precursor es a través del carbonilo.
"Heterociclilcarbonilalcoxi" se refiere a un grupo
heteraciclil-C(O)-alcoxi- en
el que heterociclilo y alcoxi son como se han descrito
anteriormente.
"Sustituyente del sistema de anillo" se
refiere a un sustituyente unido a un sistema de anillo aromático o
no aromático que por ejemplo, sustituye un hidrógeno disponible en
el sistema de anillo. Los sustituyentes del sistema de anillo
pueden ser iguales o diferentes seleccionándose cada uno
independientemente entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo,
aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo,
alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acilo, aroílo, halo, nitro, ciano,
carboxi, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxi carbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo,
alquilsulfinilo, arilsulfinilo, heteroarilsulfimilo, alquiltio,
ariltio, heteroariltio, aralquiltio, heteroaralquiltio,
cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclilo, heterociclenilo,
Y_{1}Y_{2}N-, Y_{1}Y_{2}N-alquil
Y_{1}Y_{2}NC(O)- y Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en los que
Y_{1} y Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo,
arilo, y aralquilo.
"Resto azúcar" se refiere a un resto
procedente de una aldosa o cetosa que tiene de 3 a 7 átomos de
carbono y que puede pertenecer a la serie D o L. Los ejemplos no
limitantes de aldosas adecuadas a partir de las cuales puede
formarse el resto azúcar incluyen glucosa, manosa, galactosa,
ribosa, eritosa y gliceraldehídos. Un ejemplo no limitante de una
cetosa adecuada a partir de la cual puede formarse el resto azúcar
es fructosa.
"Resto diazúcar" se refiere a un resto
procedente de azúcar que puede hidrolizarse a dos moléculas de
monosacárido. Los ejemplos no limitantes de compuestos adecuados a
partir de los cuales puede formarse el resto diazúcar incluyen
maltosa, lactosa, celobiosa y sacarosa.
Ejemplos de resto de azúcar y resto diazúcar
incluyen aquellos restos G indicados en detalle anteriormente.
Di-, tri- o tetrasacáridos se forman por unión
de tipo acetal de dos o más azúcares. Los enlaces pueden estar en
forma \alpha o \beta. "Resto triazúcar" se refiere a un
resto procedente de una azúcar que puede hidrolizarse a tres
moléculas de monosacárido. "Resto tetrazúcar" se refiere a un
resto procedente de un azúcar que puede hidroxilarse a 4 moléculas
de monosacárido.
Si el azúcar esta sustituido, la sustitución es
preferiblemente en el átomo de hidrógeno de un grupo OH del
azúcar.
"Ácido de azúcar" se refiere a un resto
azúcar, tal como el formado a partir de ácido glucurónico, ácido
galacturónico, ácido glucónico, ácido galactónico, ácido manónico,
ácido glucárico y ácido galactárico.
"Amino azúcar" se refiere a un resto azúcar
sustituido con amina tal como el formado a partir de glucosamina,
galactosamina, glucamina o
3-amino-1,2-propanodiol.
Los grupos protectores adecuados para los grupos
hidroxilo de los azúcares incluyen bencilo, acetilo, benzoílo,
pivaloílo, tritilo, terc-butildimetilsililo, bencilideno,
ciclohexideno o grupos protectores de isopropilideno.
"Resto aminoácido" se refiere a un resto
procedente de un aminoácido. El resto aminoácido puede prepararse a
partir de las formas D o L del aminoácido. Los ejemplos no
limitantes de aminoácidos adecuados a partir de los cuales puede
prepararse el resto aminoácido incluyen alanina, arginina,
asparagina, ácido aspártico, cisteína, cistina, ácido glutámico,
glutamina, glicina, histidina, hidroxilisina, hidroxi prolina,
isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilanina, prolina,
serina, treonina, triptófano, tirosina, valina, ácido
2-aminoadípico, ácido
3-aminoadípico, beta-alanina, ácido
2-aminobutírico, ácido
4-aminobutírico, ácido piperidino carboxílico,
ácido 6-aminocaproico, ácido
2-aminoheptanoico,
2-(2-tienil)glicina, penicillamina,
N-etilasparagina, ácido
2-aminoisobutírico, ácido
2-aminoisobutírico, ácido
2-aminopimélico, ácido
2,4-diaminobutírico, desmosina, ácido
2,2-diaminopimélico, ácido
2,3-diaminopropionico,
N-etilglicina,
3-(2-tienil)alanina, sarcosina,
N-metiliso-leucina,
6-N-metillisina,
N-metilvalina, norvalina, norleucina, ornitina y
N-metilglicina.
"Resto oligopeptídico" se refiere al resto
de un péptido construido de 2 a 9 de los aminoácidos mencionados
anteriormente.
"Radical trialquilamonio alquilo" se
refiere al grupo
en la que n1 es de 0 a 10 y
Alq_{1}, Alq_{2} y Alq_{3} son iguales o diferentes y cada uno
es un radical alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 20 átomos
de
carbono.
Los compuestos de la invención tienen al menos
un átomo de carbono asimétrico y por lo tanto todos los isómeros
incluyendo enantiómeros, estereoisómeros, rotámeros, tautómeros y
racematos de los compuestos de Fórmula (I) (cuando existen) se
contemplan como parte de esta invención. La invención incluye
isómeros d y l tanto en forma pura como mezclados incluyendo
mezclas racémicas. Los isómeros pueden prepararse usando técnicas
convencionales haciendo reaccionar materiales de partida
ópticamente puros u ópticamente enriquecidos o separando isómeros
en compuestos de Fórmula I. Los isómeros pueden incluir también
isómeros geométricos, por ejemplo cuando está presente un doble
enlace. Las formas polimorfas de los compuestos de Fórmula (I), sean
cristalinas o amorfas se contemplan también como parte de esta
invención.
Los especialistas en la técnica entenderán que
para alguno de los compuestos de Fórmula I, un isómero mostrará
mayor actividad farmacológica que otros isómeros.
Los compuestos de la invención con un grupo
amino pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con ácidos
orgánicos e inorgánicos. Los ejemplos de ácidos adecuados para la
formación de sal son ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico,
acético, cítrico, oxálico, malónico, salicílico, málico, fumárico,
succínico, ascórbico, maleico, metanosulfónico y otros ácidos
minerales y carboxílicos bien conocidos en la técnica. La sal se
prepara poniendo en contacto la forma de base libre con una
cantidad suficiente del ácido deseado para producir una sal. La
forma de base libre puede regenerarse tratando la sal con una
solución base acuosa diluida adecuada tal como bicarbonato sódico
diluido. La forma de base libre difiere de su forma de sal
respectiva en parte en ciertas propiedades físicas tales como
solubilidad en disolventes polares, pero la sal por lo demás es
equivalente a sus formas de base libre respectivas para los fines de
invención.
Ciertos compuestos de la invención son ácidos
(por ejemplo, aquellos compuestos que poseen un grupo carboxilo).
Estos compuestos forman sales farmacéuticamente aceptables con bases
orgánicas e inorgánicas. Los ejemplos de dichas sales son las sales
de sodio, potasio, calcio, aluminio, oro y plata. Se incluyen
también sales formadas con aminas farmacéuticamente aceptables
tales como amoniaco, alquil aminas, hidroxialquilaminas,
N-metilglucamina y similares.
Los compuestos de la invención con un grupo
ácido carboxílico pueden formar ésteres farmacéuticamente aceptables
con un alcohol. Ejemplos de alcoholes adecuados incluyen metanol y
etanol.
Los profármacos y solvatos de los compuestos de
la invención se contemplan también en este documento. El término
"profármaco" como se emplea en este documento denota un
compuesto que es un precursor de fármaco que tras la administración
a un sujeto experimenta conversión química por procesos metabólicos
o químicos para producir un compuesto de fórmula I o una sal y/o un
solvato del mismo (por ejemplo, un profármaco que se lleva al pH
fisiológico o a través de la acción de una enzima se convierte a la
forma de profármaco deseada). Un análisis de profármaco se
proporciona en T. Higuchi y V. Stella, Pro-drugs as
Novel Delivery Systems (1987) Volumen 14 de A.C.S. Symposium
Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, (1987) Edward B.
Roche, ed., American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,
ambos de los cuales se incorporan en este documento como referencia
al mismo.
"Solvato" se refiere a una asociación
física de un compuesto de esta invención con una o más moléculas de
disolvente. Esta asociación física implica grados variables de
enlace iónico y covalente incluyendo enlace de hidrógeno. En
ciertos casos, el solvato será capaz de aislamiento por ejemplo
cuando una o más moléculas de disolvente se incorporan en la red
cristalina del sólido cristalino. "Solvato" incluye solvatos en
fase solución aislables. Los ejemplos no limitantes de solvatos
adecuados incluyen etanolatos, metanolatos, y similares.
"Hidrato" es un solvato en el que la molécula de disolvente es
H_{2}O.
Generalmente, la parte azetidinona de los
compuestos de Fórmula (I) puede prepararse por diversos métodos
bien conocidos por los especialistas en la técnica, por ejemplo como
se describe en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.631.365,
5.767.115, 5.846.966, 6.207.822, Solicitud de Patente PCT Nº
02/079174 y Solicitud de Patente PCT WO 93/02048, cada uno de los
cuales se incorpora a este documento como referencia, y en el
Ejemplo a continuación. Preferiblemente, la azetidinona se prepara
a partir de ezetimiba, de manera que puede prepararse por métodos
de separación rutinarios a partir de una formulación de ezetimiba
ZETIA® que está disponible en el mercado en
Schering-Plough Corporation.
El compuesto de estatina para preparar la parte
-M de la molécula puede prepararse por diversos métodos, por
ejemplo el compuesto de estatina para preparar M1 puede prepararse
por métodos tales como los descritos en el documento PCT WO
98/12188, Patentes de Estados Unidos Nº 5763653, 5763646, 4444784,
4582915, 4820850, o por métodos de separación rutinarios a partir
de formulaciones de simvastadina ZOCOR® que están disponibles en el
mercado en Merck & Co. Inc. El compuesto para preparar M2 puede
prepararse por métodos tales como los descritos en las Patentes de
Estados Unidos 4231938, 4294926, US 5763653, 4323648, 4916239,
5763646 o por métodos se separación rutinarios a partir de la
formulación de lovastatina MEVACOR® que está disponible en el
mercado en Merck & Co. Inc. El compuesto para preparar M3 puede
prepararse por métodos tales como los descritos en las Patentes de
Estados Unidos Nº 5273995, 4681893, 5969156 o por métodos de
separación rutinarios a partir de la formulación de atorvastatina
LIPITOR® que está disponible en el mercado en Pfizer. El compuesto
para preparar M4 puede prepararse por métodos tales como los
descritos en la Patente de Estados Unidos Nº 5260440 o por métodos
de separación rutinarios a partir de la formulación de rosuvastatina
CRESTOR® que está disponible en el mercado en AstraZeneca. El
compuesto para preparar M5 puede prepararse por métodos tales como
los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 5006530 y
5177080. El compuesto para preparar M6 puede prepararse por métodos
tales como los descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº
5872130, 5856336, 5011930 y 5854259. El compuesto para preparar M7
puede prepararse por métodos tales como los descritos en las
Patentes de Estados Unidos Nº 4346227, 4537859, 4410629 o por
métodos de separación rutinarios a partir de la formulación de
pravastatina PRAVACHOL® que está disponible en el mercado en
Bristol-Myers Squibb. El compuesto para preparar M8
puede prepararse por métodos tales como los descritos en las
Patentes de Estados Unidos Nº 5354772 y 4739073 o por métodos de
separación rutinarios a partir de la formulación de fluvastatina
LESCOL® que está disponible en el mercado en Novartis.
La parte azetidinona de la molécula y la parte
-M de la molécula pueden añadirse mediante el engarce (L) como se
muestra por ejemplo en los Esquemas 2-6 a
continuación. Un ejemplo no limitante de un compuesto adecuado para
preparar el engarce
es a partir de
N-Boc-propargilamina como se muestra
a
continuación:
en la que Tf es
trifluorometanosulfonato.
Un ejemplo no limitante de un compuesto adecuado
para preparar el engarce
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es a partir de
3-bromopropilamina como se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo no limitante de un compuesto adecuado
para preparar el engarce
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es a partir de trimetilsililéter de
3-bromopropan-1-ol
como se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos no limitantes de compuestos
adecuados para preparar el engarce
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
son a partir de cloruro de
cloroacetilo o cloruro de 6-clorohexanoílo,
respectivamente, como se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos no limitantes de compuestos
adecuados para preparar el engarce
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
son a partir de
N-Boc-\beta-alanina,
N-Boc glicina y ácido
N-Boc-6-aminocaproico,
respectivamente, de la manera como se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos no limitantes de compuestos
adecuados para preparar el engarce
\vskip1.000000\baselineskip
son a partir de
acetoxietildimetilclorosilano y
1-cloro-(alil)dimetilsilano, respectivamente,
como se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
Un ejemplo no limitante de un compuesto adecuado
para preparar el engarce
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
es a partir de
acetoxietildimetilclorosilano como se muestra en el párrafo anterior
y con tratamiento adicional del alcohol libre correspondiente con
cloruro de metanosulfonilo, desplazamiento del grupo mesilo
resultante con azida sódica, y reducción de la azida para dar la
amina como se muestra a
continuación:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En general, los compuestos de Fórmula (I) pueden
prepararse mediante las rutas generales a continuación en los
Esquemas 2-5.
\newpage
Esquema
2
Síntesis general: Ezetimiba
unida a
Simvastatina
Generalmente, en el Esquema 2, el tratamiento de
la azetidinona de partida (por ejemplo, la ezetimiba 6) con un
aminoácido en el que la funcionalidad amina puede bloquearse con un
grupo protector adecuado tal como un butoxicarbonilo (Boc) y un
reactivo de acoplamiento de amida tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
da lugar al amino éster protegido que tras tratamiento con ácido
suave tal como ácido trifluoroacético da la azetidinona sustituida
con amina 7 deseada. La selección de disolventes y aditivos para la
reacción de acoplamiento de amida puede variar y será obvia para un
especialista en la técnica. La azetidinona sustituida con amina 7
se hace reaccionar con estatina 8 (por ejemplo, simvastatina) y
piridina para formar el compuesto 9 de la presente invención.
Esquema
3
Síntesis general: Ezetimiba
unida a
Rosuvastatina
Generalmente, en el Esquema 3, el tratamiento de
azetidinona sustituida con amina 7 con la sal carboxilato de una
estatina tal como rosuvastatina 10 en presencia de un reactivo de
acoplamiento de amida tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
forma el compuesto 11 de la presente invención.
Esquema
4
Síntesis general: Ezetimiba
unida a
Pravastatina
Generalmente, en el Esquema 4, el tratamiento de
azetidinona sustituida con amina 7 con la sal carboxilato de una
estatina tal como pravastatina 12 en presencia de un reactivo de
acoplamiento de amida tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
forma el compuesto 13 de la presente invención.
Esquema
5
Síntesis general: Ezetimiba
unida a
Atorvastatina
Generalmente, en el Esquema 5, el tratamiento de
azetidinona sustituida con amina 7 con el ácido carboxílico libre
de una estatina tal como atorvastatina 14 en presencia de un
reactivo de acoplamiento de amida tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
forma el compuesto 15 de la presente invención.
La dosis diaria del compuesto de Fórmula (I)
puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg por
día, preferiblemente de aproximadamente 0,25 a aproximadamente 100
mg/día, y más preferiblemente aproximadamente 5, 10, 20, 30, 40, 50
, 60 ,70, 80, 90 o 100 mg por día, dado en una sola dosis o
2-4 dosis divididas. La dosis exacta, sin embargo
la determina el médico practicante y depende de la potencia del
compuesto administrado, la edad, peso, estado y respuesta del
paciente. Las expresiones "cantidad eficaz" y "cantidad
terapéuticamente eficaz" se refieren a la cantidad de un
compuesto de Fórmula I, y otros agentes farmacológicos o
terapéuticos descritos a continuación que suscitarán una respuesta
biológica o médica de un tejido o sistema animal o mamífero que
pretende el administrador (tal como el investigador, doctor o
veterinario) que incluye alivio de los síntomas de la afección o
enfermedad a tratar y la prevención, ralentización o interrupción
del progreso de una o más afecciones por ejemplo afecciones
vasculares tales como hiperlipidemia (por ejemplo aterosclerosis,
hipercolesterolemia o sitosterolemia), inflamación vascular, ictus,
diabetes, obesidad y/o reducción del nivel de esterol o esteroles
(tal como colesterol) o estanol o estanoles en el plasma de un
sujeto. Como se usa en este documento, "vascular" comprende
cardiovascular, cerebrovascular, periférico vascular y combinaciones
de los mismos. Las formulaciones o composiciones, combinaciones y
tratamientos de la presente invención pueden administrarse por
cualquier medio adecuado que produzca contacto de estos compuestos
con el sitio de acción en el cuerpo, por ejemplo en el plasma,
hígado o intestino delgado de un mamífero o ser humano.
Para administración de sales farmacéuticamente
aceptables de los compuestos anteriores, los pesos indicados
anteriormente se refieren al peso del equivalente ácido o del
equivalente de base del compuesto terapéutico procedente de la
sal.
En una realización de la presente invención, las
composiciones o combinaciones terapéuticas pueden comprender
adicionalmente uno o más agentes farmacológicos o terapéuticos o
fármacos tales como agentes de reducción de lípidos analizados a
continuación. Como se usa en la presente memoria, "terapia
combinada" o "combinación terapéutica" se refiere a la
administración de dos o más agentes terapéuticos tales como un
compuesto de Fórmula (I) y un agente de reducción de lípidos o
anti-hipertensivo para prevenir o tratar una
afección como se ha descrito anteriormente. Dicha administración
incluye la coadministración de estos agentes terapéuticos de una
manera sustancialmente simultánea tal como en un solo comprimido o
cápsula que tiene una proporción fija de ingredientes activos o en
múltiples cápsulas separadas para cada agente terapéutico. También
dicha administración incluye el uso de cada tipo de agente
terapéutico de una manera secuencial. En cualquier caso, el
tratamiento que usa la terapia combinada proporcionará efectos
beneficiosos para el tratamiento de la afección. Una ventaja
potencial de la terapia combinada descrita en este documento puede
ser una reducción de una cantidad requerida de un compuesto
terapéutico individual o la cantidad total global de compuestos
terapéuticos que son eficaces para el tratamiento de la afección.
Usando una combinación de agentes terapéuticos los efectos
secundarios de los compuestos individuales pueden reducirse si se
compara con una terapia que puede mejorar la satisfacción del
cliente. También los agentes terapéuticos pueden seleccionarse para
proporcionar un intervalo más amplio de efectos complementarios o
modos complementarios de acción.
Los ejemplos no limitantes de inhibidores de la
biosíntesis de colesterol adicionales para usar en las
composiciones, combinaciones terapéuticas y métodos de la presente
invención incluyen inhibidores de escualeno sintasa, inhibidores de
escualeno epoxidasa y mezclas de los mismos. Los ejemplos no
limitantes de inhibidores de HMG CoA sintetasa adecuados incluyen
L-659.699 (ácido
(E,E)-11-[3'R-(hidroxi-metil)-4'-oxo-2'R-oxetanil]-3,5,7R-trimetil-2,4-undecadienoico);
inhibidores de la síntesis de escualeno, por ejemplo escualestatina
1; e inhibidores de escualeno epoxidasa, por ejemplo,
NB-598 (clorhidrato de
(E)-N-etil-N-(6,6-dimetil-2-hepten-4-inil)-3-[(3,3'-bitiofen-5-il)metoxi]benceno-metanamina)
y otros inhibidores de biosíntesis de esterol tales como
DMP-565. En general, una dosificación diaria total
de inhibidor o inhibidores de biosíntesis de colesterol adicionales
puede variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 160 mg por
día, y preferiblemente de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 80
mg/día en dosis individuales o 2-3 dosis
divididas.
En otra realización preferida, la composición o
tratamiento comprende el compuesto de Fórmula (I) en combinación
con uno o más activadores del receptor activado por el proliferador
de peroxisoma. En esta realización, preferiblemente el activador
del receptor activado por el proliferador de peroxisoma es un
derivado de ácido fíbrico tal como gemfibrozil, clofibrato y/o
fenofibrato.
En otra realización alternativa, las
composiciones, combinaciones terapéuticas o métodos de la presente
invención pueden comprender adicionalmente uno o más secuestrantes
de ácido biliar (resinas de intercambio aniónico insolubles),
coadministrados en combinación con el compuesto de Fórmula (I)
analizado anteriormente. Los secuestrantes de ácido biliar se unen
a los ácidos biliares en el intestino interrumpiendo la circulación
enterohepática de ácidos biliares y provocando un aumento en la
excreción fecal de esteroides. Los secuestrantes de ácido biliar
pueden disminuir el colesterol intrahepático y promover la síntesis
de receptores apo B/E (LDL) que se unen a las LDL del plasma para
reducir adicionalmente los niveles de colesterol en la sangre. Los
ejemplos no limitantes de secuestrantes de ácido biliar adecuados
incluyen colestiramina (un copolímero de estirenodivinilbenceno que
contiene grupos catiónicos de amonio cuaternario capaces de unirse a
ácidos biliares tales como QUESTRAN® o QUESTRAN LIGHT®
colestiramina que están disponibles en Bristol-Myers
Squibb), colestipol (un copolímero de dietilenotriamina y
1-cloro-2,3-epoxipropano,
tal como comprimidos COLESTID® que están disponibles en Pharmacia),
y clorhidrato de colesevelam (tal como Comprimidos de WelChol®
(poli(clorhidrato de alilamina) reticulado con
epiclorohidrina y alquilado con 1-bromodecano y
bromuro de
(6-bromo-hexil)-trimetilamonio)
que están disponibles en Sankyo). Generalmente, una dosificación
diaria total de secuestrante de ácido biliar puede variar de
aproximadamente 1 a aproximadamente 50 gramos por día, y
preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 16 gramos por
día en una sola dosis o 2-4 dosis divididas.
En una realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente uno o más inhibidores de transporte de
ácido biliar ileal ("IBAT") (o inhibidores del transporte de
ácido biliar codependiente sódico apical ("ASBT"))
coadministrado con o en combinación con el compuesto de Fórmula (I)
analizado anteriormente. Los inhibidores IBAT pueden inhibir el
transporte de ácido biliar para reducir los niveles de colesterol
LDL. Los ejemplos no limitantes de inhibidores IBAT adecuados
incluyen benzotiepinas tales como compuestos terapéuticos que
comprenden una estructura
2,3,4,5-tetrahidro-1-benzotiepina
1,1-dióxido tal como se describe en la Solicitud de
Patente PCT WO 00/38727 que se incorpora en este documento como
referencia. En general, una dosificación diaria total de inhibidores
IBAT puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000
mg/día, y preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
50 mg/día en una sola dosis o 2-4 dosis
divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente ácido nicotínico (niacina) y/o derivados
de los mismos coadministrados con o en combinación con el compuesto
de Fórmula (I) analizado anteriormente. Como se usa en este
documento, "derivado de ácido nicotínico" se refiere a un
compuesto que comprende una estructura
piridin-3-carboxilato o una
estructura pirazina-2-carboxilato,
incluyendo formas de ácidos, sales, ésteres, zwitteriones y
tautómeros cuando estén disponibles. Los ejemplos de derivados de
ácido nicotínico incluyen niceritrol, nicofuranosa y acipimox
(4-óxido del ácido 5-metil
pirazin-2-carboxílico). El ácido
nicotínico y sus derivados inhiben la producción hepática de VLDL y
su metabolito LDL y aumentan los niveles de HDL y apo
A-1. Un ejemplo de un producto de ácido nicotínico
adecuado es NIASPAN® (comprimidos de liberación prolongada de
niacina) que está disponible en Kos. En general, una dosificación
diaria total de ácido nicotínico o un derivado del mismo puede
variar de aproximadamente 500 a aproximadamente 10.000 mg/día,
preferiblemente aproximadamente 1000 a aproximadamente 8000 mg/día,
y más preferiblemente de aproximadamente 3000 a aproximadamente 6000
mg/día en una sola dosis o divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente una o más AcilCoA: inhibidores de
colesterol O-aciltransferasa ("ACAT"), que
pueden reducir los niveles de LDL y VLDL, coadministrados con o en
combinación con el compuesto de Fórmula (I) analizado
anteriormente. ACAT es una enzima sensible a una esterificación en
exceso de colesterol intracelular y puede reducir la síntesis de
VLDL, que es un producto de la esterificación de colesterol y la
sobreproducción de lipoproteínas que contienen apo
B-100. Los ejemplos no limitantes de inhibidores de
ACAT útiles incluyen avasimiba, HL-004, lecimibida
(DuP-128) y CL-277082
(N-(2,4-difluorofenil)-N-[[4-(2,2-dimetilpropil)fenil]metil]-N-heptilurea).
Véase P. Chang et al., "Current, New and Future
Treatments in Dyslipidaemia and Atherosclerosis", Drugs 2000
Jut; 60(1): 55-93, que se incorpora como
referencia en este documento. En general, una dosificación diaria
total de inhibidor o inhibidores de ACAT puede variar de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg/día en una sola dosis
o 2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente uno o más inhibidores de Proteína de
Transferencia de Colesteril Éster ("CETP") coadministrado con
o en combinación con un compuesto de Fórmula (I) analizado
anteriormente. CETP es sensible al intercambio de transferencia de
colesteril éster que lleva HDL y triglicéridos en VLDL. Los ejemplos
no limitantes de inhibidores de CETP adecuados se describen en la
Solicitud de Patente PCT Nº WO 00/38721 y en la Patente de Estados
Unidos Nº 6.147.090, que se incorporan a este documento como
referencia. Los inhibidores de hidrolasa pancreática de colesteril
éster (pCEH) tales como WAY-121898 se coadministran
también con o en combinación con el compuesto de Fórmula (I)
analizado anteriormente. En general, una dosificación diaria total
de inhibidor o inhibidores de CETP puede variar de aproximadamente
0,01 a aproximadamente 1000 mg/día, y preferiblemente de
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 mg/kg de peso corporal/día
en una sola dosis o divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente probucol o derivados del mismo (tal como
AGI-1067 y otros derivados descritos en las Patentes
de Estados Unidos Nº 6.121.319 y 6.147.250), que pueden reducir los
niveles de LDL, coadministrarse con una combinación del compuesto
de Fórmula (I) analizado anteriormente. En general, una dosificación
diaria total de probucol o derivados de los mismos puede variar de
aproximadamente 10 a aproximadamente 2000 mg/día, y preferiblemente
de aproximadamente 500 a aproximadamente 1500 mg/día en una sola
dosis o 2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención puede
comprender adicionalmente activadores del receptor de lipoproteína
de baja densidad (LDL) coadministrado con o en combinación con el
compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. Los ejemplos no
limitantes de activadores del receptor LDL adecuados incluyen
HOE-402, un derivado de
imidazoiidinil-pirimidina que estimula directamente
la actividad del receptor LDL. Véase M. Huettinger et al.,
"Hypolipidemic activity of HOE-402 es Mediated by
Stimulation of the LDL Receptor Pathway", Arterioscler. Thromb.
1993; 13: 1005-12. En general, una dosificación
diaria total del activador o activadores del receptor de LDL puede
variar de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg/día en una
sola dosis o 2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención puede
comprender adicionalmente aceite de pescado que contiene ácidos
grasos Omega 3 (3-PUFA), que pueden reducir los
niveles de VLDL y triglicéridos, coadministrados con o en
combinación con el compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente.
En general, una dosificación diaria total de aceite de pescado o
ácidos grasos Omega 3 puede variar de aproximadamente 1 a
aproximadamente 30 gramos por día en una sola dosis o
2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente fibras solubles en agua naturales tales
como psyllium, guar, avena y pectina que pueden reducir los niveles
de colesterol, coadministrarse con o en combinación con el compuesto
de Fórmula (I) analizado anteriormente. En general, una
dosificación diaria total de fibras solubles en agua naturales puede
variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 gramos por día en
dosis individuales o 2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente esteroles vegetales, estanoles vegetales
y/o ésteres de ácido graso de estanoles vegetales tales como
sitoestanol éster usado en la margarina BENECOL® que puede reducir
los niveles de colesterol, coadministrado con o en combinación con
el compuesto de Fórmula (I) analizado anteriormente. En general, una
dosificación diaria total de esteroles vegetales, estanoles
vegetales y/o ésteres de ácido graso de estenoles vegetales puede
variar de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20 gramos por día en
dosis individuales o 2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente antioxidantes, tales como probucol,
tocoferol, ácido ascórbico, \beta-caroteno y
selenio o vitaminas tales como vitamina B_{6} o vitamina B_{12}
coadministrada con o en combinación con el compuesto de Fórmula (I)
analizado anteriormente. En general, una dosificación diaria total
de antioxidantes o vitaminas puede variar de aproximadamente 0,05 a
aproximadamente 10 gramos por día en una sola dosis o
2-4 dosis divididas.
En otra realización alternativa, las
composiciones o tratamientos de la presente invención pueden
comprender adicionalmente inhibidores de monocito y macrófago tales
como ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), hormonas tiroideas
incluyendo análogos de troxina tales como CGS-26214
(un compuesto de tiroxina con un anillo fluorado), terapia génica y
el uso de proteínas recombinantes tales como apo E, coadministrada
con o en combinación con el compuesto de Fórmula (I) analizado
anteriormente. En general, una dosificación diaria total de estos
agentes puede variar de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 1000
mg/día en dosis individuales o 2-4 dosis
divididas.
También son útiles para la presente invención
las composiciones o combinaciones terapéuticas que comprenden
adicionalmente agentes y composiciones de sustitución de hormonas.
Los agentes y composiciones hormonales útiles para terapia de
sustitución de hormonas de la presente invención incluyen
andrógenos, estrógenos, progestinas, sus sales farmacéuticamente
aceptables y derivados de las mismas. Las combinaciones de estos
agentes y composiciones también son útiles. La dosificación de
combinaciones de andrógeno y estrógenos varía deseablemente de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 4 mg de andrógeno y de
aproximadamente 1 mg a aproximadamente 3 mg de estrógeno.
Las composiciones, composiciones terapéuticas y
métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente
una o más medicaciones de control de obesidad. Las medicaciones de
control de obesidad útiles incluyen, aunque sin limitación,
fármacos que reducen la ingesta de energía o suprimen el apetito o
fármacos que aumentan el gasto energético y agentes de división de
nutrientes. Las medicaciones de control de obesidad adecuadas
incluyen, aunque sin limitación, agentes noradrenérgicos (tales
como dietilpropion, mazindol, fenilpropanolamina, fentermina,
fendimetrazina, tartrato de fendamina, metamfetamina, fendimetrazina
y tartrato); agentes serotonérgicos (tales como sibutramina,
fenfluramina, dexfenfluramina, fluoxetina, fluvoxamina y paroxtina);
agentes termogénicos (tales como efedrina, cafeína, teofilina, y
agonistas \beta-3-adrenérgicos
selectivos); agentes alfa-bloqueantes; kainita o
agonistas del receptor de AMPA; receptores estimulados por lipólisis
de leptina; inhibidores de la enzima fosfodiesterasa; compuestos
que tienen secuencias de nucleótidos del gen mahogany; polipéptidos
de fibroblasto del factor de crecimiento-10;
inhibidores de monoamina oxidasa (tal como befloxatona, moclobemida,
brofaromina, fenoxatina, esuprona, befol, toloxatona, pirlindol,
amiflamina, sercloremina, bazinaprina, lazabemida, milacemida y
caroxazona); compuestos para aumentar el metabolismo de lípidos
(tales como compuestos de evodiamina); e inhibidores de lipasa
(tales como orlistat). En general, una dosificación total de las
medicaciones de control de obesidad descritas anteriormente puede
variar de 1 a 3,000 mg/día, deseablemente de aproximadamente 1 a
1.000 mg/día y más deseablemente de aproximadamente 1 a 200 mg/día
en una sola dosis o 2-4 dosis divididas.
Las composiciones, combinaciones terapéuticas o
métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente
uno o más modificadores sanguíneos que son químicamente diferentes
de los compuestos de Fórmula (I) analizados anteriormente, por
ejemplo, contienen uno o más átomos diferentes, tienen una
disposición diferente de átomos o un número diferente de uno o más
átomos que los compuestos de Fórmula (I) analizados anteriormente.
Los modificadores sanguíneos útiles incluyen, aunque sin limitación
anticoagulantes (argatroban, bivalirudin, dalteparin sódico,
desirudin, dicumarol, liapolato sódico, mesilato de nafamostat,
fenprocoumon, tinzaparin sódico, warfarin sódico); antitrombóticos
(clorhidrato de anagrelida, bivalirudin, cilostazol, dalteparin
sódico, danaparoid sódico, clorhidrato de dazoxiben, sulfato de
efegatran, enoxaparin sódico, fluretofen, ifetroban, ifetroban
sódico, lamifiban, clorhidrato de lotrafiban, napsagatran, acetato
de orbofiban, acetato de roxifiban, sibrafiban, tinzaparin sódico,
trifenagrel, abciximab, zolimomab aritox); antagonistas del receptor
de fibrinógeno (acetato de roxifiban, fradafiban, orbofiban,
clorhidrato de lotrafiban, tirofiban, xemilofiban, anticuerpo
monoclonal 7E3, sibrafiban); inhibidores de plaquetas (cilostazol,
bisulfato de clopidogrel, epoprostenol, epoprostenol sódico,
clorhidrato de ticlopidina, aspirina, ibuprofeno, naproxeno,
sulindac, idometacin, mefenamato, droxicam, diclofenac,
sulfinpirazona, piroxicam, dipiridamol); inhibidores de la
agregación plaquetaria (acadesina, beraprost, beraprost sódico,
ciprosteno cálcico, itazigrel, lifarizina, clorhidrato de
lotrafiban, acetato de orbofiban, oxagrelato, fradafiban,
orbofiban, tirofiban, xemilofiban); agentes hemorreológicos
(pentoxifilina); inhibidores de la coagulación asociados con
lipoproteína; inhibidores del Factor VIIa
(4H-31-benzoxazin-4-onas,
4H-3,1-benzoxazin-4-cionas,
quinazolin-4-onas,
quinazolin-4-cionas,
benzotiazin-4-onas, análogos
peptídicos de ácido imidazolil-borónico, péptidos
derivados de TFPI, trifluoroacetato de
{1-[3-(aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolidin-3-{S)-il}amida
del ácido naftaleno-2-sulfónico,
{1-[3-(aminometil)-bencil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-amida
del ácido dibenzofuran-2-sulfónico,
trifluoroacetato de
{1-[3-(aminoiminometil)bencil]-2-oxo-pirrolidin-3-(S)-il}-amida
del ácido tolueno-4-sulfónico,
{1-[3-(aminoiminometil)-bencil]-2-oxo-pirrolin-3-(S)-il}-amida
trifluoroacetato) del ácido
3,4-dihidro-1H-isoquinolina-2-sulfónico;
inhibidores del Factor Xa (pirazolinas disustituidas, triazolinas
disustituidas, n-[(aminoiminometil)fenil]propilamidas
sustituidas, n-[(aminometil)fenil] propilamidas sustituidas,
inhibidores de la ruta del factor tisular (TFPI), heparinas de bajo
peso molecular, heparinoides, bencimidazolinas, benzoxazolinonas,
benzopiperazinonas, indanonas, derivados de ácido propanoico
dibásico (amidinoarilo), amidinofenil-pirrolidinas,
amidinofenil-pirrolinas,
amidinofenil-isoxazolidinas, amidinoindoles,
amidinoazoles, derivados de
bis-arilsulfonilaminobenzamida, inhibidores
peptídicos del Factor Xa).
Las composiciones, combinaciones terapéuticas o
métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente
uno o más agentes cardiovasculares que son químicamente diferentes
de los compuestos de Fórmula (I) analizados anteriormente, por
ejemplo, contienen uno o más átomos diferentes tienen una
disposición diferente de átomos o un número diferente de uno o más
átomos que los compuestos de Fórmula (I) analizados anteriormente.
Los agentes cardiovasculares útiles incluyen, aunque sin limitación
bloqueadores del canal de calcio (maleato de clentiazem, besilato
de amlodipina, isradipina, nimodipina, felodipina, nilvadipina,
nifedipina, clorhidrato de teludipina, clorhidrato de diltiacem,
belfosdilo, clorhidrato de verapamil, fostedil); bloqueadores
adrenérgicos (clorhidrato de fenspirida, clorhidrato de labetalol,
proroxan, clorhidrato de alfuzosin, acebutolol, clorhidrato de
acebutolol, clorhidrato de alprenolol, clorhidrato de atenolol,
clorhidrato de bunolol, clorhidrato de carteolol, clorhidrato de
celiprolol, clorhidrato de cetamolol, clorhidrato de cicloprolol,
clorhidrato de dexpropranolol, clorhidrato de diacetolol,
clorhidrato de di-levalol, clorhidrato de esmolol,
clorhidrato de exaprolol, sulfato de flestolol, clorhidrato de
labetalol, clorhidrato de levobetaxolol, clorhidrato de
levobunolol, clorhidrato de metalol, metoprolol, tartrato de
metoprolol, nadolol, sulfato de pamatolol, sulfato de penbutolol,
practolol, clorhidrato de propranolol, clorhidrato de sotalol,
timolol, maleato de timolol, clorhidrato de tiprenolol, tolamolol,
bisoprolol, fumarato de bisoprolol, nebivolol); estimuladores
adrenérgicos; inhibidores de la enzima conversora de angiotensina
(ACE) (clorhidrato de benazepril, benazeprilat, captoprilo,
clorhidrato de delapril, fosinopril sódico, libenzapril, clorhidrato
de moexipril, pentopril, perindopril, clorhidrato de quinapril,
quinaprilat, ramipril, clorhidrato de spirapril, espiraprilat,
teprotida, maleato de enalapril, lisinopril, zofenopril cálcico,
erbumina de perindopril); agentes antihipertensivos (altiazida,
benztiazida, captopril, carvedilol, clorotiazida sódica, clorhidrato
de clonidina, ciclotiazida, clorhidrato de delapril, clorhidrato de
dilevalol, mesilato de doxazosin, fosinopril sódico, clorhidrato de
guanfacina, metildopa, succinato de metoprolol, clorhidrato de
moexipril, maleato de monatepil, clorhidrato de pelanserin,
clorhidrato de fenoxibenzamina, clorhidrato de prazosin, primidolol,
clorhidrato de quinapril, quinaprilat, ramipril, clorhidrato de
terazosin, candesartan, cilexetilo de candesartan, telmisartan,
besilato de amlodipina, maleato de amlodipina, clorhidrato de
bevantolol), por ejemplo los agentes antihipertensivos HYZAAR® o
COZAAR® disponibles en Merck & Co., Inc.; antagonistas del
receptor de angiotensina II (candesartan, irbesartan, losartan
potásico, cilexetilo de candesartan, telmisartan); agentes
anti-anginosos (besilato de amlodipina, maleato de
amlodipina, clorhidrato de betaxolol, clorhidrato de bevantolol,
clorhidrato de butoprozina, carvedilol, maleato de cinepazet,
succinato de metoprolol, molsidomina, maleato de monatepil,
primidolol, clorhidrato de ranolazina, tosifen, clorhidrato de
verapamil); vasodiladores coronarios (fostedil, clorhidrato de
azaclorzina, clorhidrato de cromonar, clonitrato, clorhidrato de
diltiazem, dipiridamol, droprenilamina, tetranitrato de eritritilo,
dinitrato de isosorbida, mononitrato de isosorbida, lidoflazina,
clorhidrato de mioflazina, mixidina, molsidomina, nicorandil,
nifedipina, nisoldipina, nitroglicerina, clorhidrato de oxprenolol,
pentrinitrol, maleato de perhexilina, prenilamina, nitrato de
propatil, clorhidrato de terodilina, tolamolol, verapamilo);
diuréticos (el producto de combinación de hidroclorotiazida y
espironolactona y el producto de combinación de hidroclorotiazida y
triamtereno).
Las composiciones, combinaciones terapéuticas o
métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente
una o más medicaciones antidiabéticas para reducir los niveles de
glucosa en sangre en un ser humano. Las medicaciones antidiabéticas
útiles incluyen, aunque sin limitación, fármacos que reducen la
ingesta de energía o supresores del apetito, fármacos que aumentan
el gasto de energía y agentes de división de nutrientes. Las
medicaciones antidiabéticas adecuadas incluyen, aunque sin
limitación sulfonilurea (tales como acetohexamida, clorpropamida,
gliamilida, gliclazida, glimepirida, glipizida, gliburida,
glibenclamida, tolazamida, y tolbutamida), meglitinida (tales como
repaglinida y nateglinida), biguanida (tales como metformin y
buformin), inhibidor de alfa-glucosidasa (tales
como acarbosa, miglitol, camiglibosa, y voglibosa), ciertos péptidos
(tales como amlintida, pramlintida, exendin, y péptidos agonistas
de GLP-1) y una composición de insulina o insulina
administrable por vía oral para suministro intestinal de la misma.
En general, una dosificación total de las medicaciones
antidiabéticas descritas anteriormente puede variar de 0,1 a 1,000
mg/día en una sola dosis o 2-4 dosis divididas.
Las composiciones, combinaciones terapéuticas o
métodos de la presente invención pueden comprender adicionalmente
uno o más tratamientos para enfermedad de Alzheimer que son
químicamente diferentes de los compuestos de Fórmula (I). Los
ejemplos no limitantes de tratamientos adecuados que pueden ser
útiles en el tratamiento y la enfermedad de Alzheimer incluyen la
administración de uno o más de los siguientes: inhibidores de
colinasterasa, agonistas del receptor muscarínico, antagonistas del
receptor muscarínico M2, estimuladores de la liberación de
acetilcolina, estimuladores de la captación de colina, agonistas
del receptor colinérgico de nicotina, vacunas
anti-A\beta, inhibidores de
\gamma-secretasa, inhibidores de
\beta-secretasa, inhibidores de agregación
amiloide, oligonucleótidos antisentido de proteína precursora
amiloide, inhibidores de la recaptación de monoamina, células madre
humanas, terapia génica, agentes nootrópicos, ligandos del receptor
AMPA, factores de crecimiento o agonistas del receptor de factor de
crecimiento, agentes antinflamatorios, aceptores de radicales
libres, antioxidantes, estimuladores de superóxido dismutasa,
bloqueadores del canal de calcio, inhibidores de apoptosis,
inhibidores de caspasa, inhibidores de monoamina oxidasa,
estrógenos y ligandos del receptor de estrógeno, antagonistas del
receptor de NMDA, inhibidores de quinasa Jun
N-terminal (JNK), quelantes de cobre/cinc, agonistas
del receptor 5-HT1a, estimuladores de NGF, agentes
neuroprotectores, antagonistas del receptor de histamina H3,
inhibidores de calpaína, inhibidores de poli ADP ribosa polimerasa,
inhibidores de prolilendopeptidasa, moduladores de calcio,
antagonistas del receptor de factor de liberación de
corticortropina, inhibidores de proteína de unión al factor de
liberación de corticortropina, moduladores de GABA, antagonistas del
receptor de GABA-A, antagonistas del receptor de
GABA-B, ligandos de neuroimmunofilina, ligandos del
receptor sigma, ligandos del receptor galanina, antagonistas del
receptor imidazolina/alfa adrenérgico, agonistas del receptor de
péptido intestinal vasoactivo, agonistas inversos del receptor de
benzodiazepina, agonistas del receptor cannabinoide, agonistas del
receptor de la hormona de liberación de tirotropina, inhibidores de
proteína quinasa C, antagonistas del receptor
5-HT3, antagonistas del receptor de prostaglandina,
inhibidores de topoisomerasa II, ligando del receptor esteroide,
moduladores de óxido nítrico, inhibidores RAGE, agonistas del
receptor de dopamina y combinaciones de los mismos.
Las mezclas de cualquiera de los agentes
farmacológicos o terapéuticos descritos anteriormente pueden usarse
en las composiciones y combinaciones de la presente invención.
Las composiciones de tratamiento farmacéutico
(formulaciones o medicamentos) y combinaciones terapéuticas de la
presente invención pueden comprender adicionalmente uno o más
vehículos farmacéuticamente aceptables, uno o más excipientes y/o
uno o más aditivos. Como se usa en la presente memoria, el término
"composición" está destinado a incluir un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas así como cualquier producto que resulte directamente
o indirectamente, de la combinación de los ingredientes
especificados en las cantidades especificadas.
Los ejemplos no limitantes de vehículos
farmacéuticamente aceptables incluyen sólidos y/o líquidos tales
como etanol, glicerol, agua y similares. La cantidad de vehículo en
la composición de tratamiento puede variar de aproximadamente 5 a
aproximadamente 99 por ciento en peso del peso total de la
composición de tratamiento o combinación terapéutica. Los ejemplos
no limitantes de excipientes y aditivos farmacéuticamente aceptables
adecuados incluyen cargas compatibles no tóxicas, aglutinantes
tales como almidón, disgregantes, tampones, conservantes,
antioxidantes, lubricantes, aromatizantes, espesantes, agentes
colorantes, emulsionantes y similares. La cantidad de excipiente o
aditivo puede variar de aproximadamente el 0,1 a aproximadamente el
90% en peso del peso total de la composición de tratamiento o
combinación terapéutica. Un especialista en la técnica entendería
que la cantidad de vehículo o vehículos, excipientes y aditivos (si
estuvieran presentes) puede variar.
Las composiciones de tratamiento de la presente
invención pueden administrarse en cualquier forma de dosificación
convencional, preferiblemente una forma de dosificación oral tal
como una cápsula, comprimido o polvo, oblea, suspensión o solución.
Las formulaciones y composiciones farmacéuticas pueden prepararse
usando técnicas convencionales farmacéuticamente aceptables.
Diversos ejemplos de preparación de formulaciones de dosificación se
proporcionan a continuación.
La siguiente formulación ejemplifica una forma
de dosificación de esta invención. En la formulación, el término
"Compuesto Activo I" designa un compuesto de Fórmula I descrito
anteriormente en este documento.
Ejemplo
Mezclar el artículo Nº 4 con agua purificada en
una mezcladora adecuada para formar una solución de aglutinante.
Pulverizar la solución de aglutinante y después agua sobre los
artículos 1, 2, 6 y una parte del artículo 5 en un procesador de
lecho fluidizado para granular los ingredientes. Continuar la
fluidización hasta secar los granos húmedos. Tamizar los gránulos
húmedos y secar con el artículo Nº 3 y el resto del artículo Nº 5.
Añadir el artículo Nº 7 y mezclar, comprimir la mezcla al tamaño
apropiado y pesar en una máquina de formación de comprimidos
adecuada.
Como la presente invención se refiere
condiciones de tratamiento como se ha analizado anteriormente tal
como reducción de las concentraciones o niveles de esterol en
plasma (especialmente colesterol) por tratamiento con una
combinación de ingredientes activos en la que los ingredientes
activos pueden administrarse por separado, la invención se refiere
también a combinar composiciones farmacéuticas por separado en forma
de kit. Es decir, se contempla un kit en el que se combinan dos
unidades separadas; una composición farmacéutica que comprende al
menos un compuesto de Fórmula (I) y una composición farmacéutica
separada que comprende al menos otro agente terapéutico como se ha
descrito anteriormente. El kit preferiblemente incluirá direcciones
para la administración de los componentes por separado. La forma de
kit es particularmente ventajosa cuando los componentes separados
deben administrarse en diferentes
formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral) o se administran a diferentes intervalos de dosificación.
formas de dosificación (por ejemplo, oral y parenteral) o se administran a diferentes intervalos de dosificación.
Las composiciones de tratamiento y composiciones
terapéuticas de la presente invención pueden inhibir la absorción
intestinal de colesterol en mamíferos, como se muestra en el Ejemplo
a continuación, y puede ser útiles en el tratamiento y/o prevención
de afecciones, por ejemplo afecciones vasculares tales como
aterosclerosis, hipercolesterolemia y sitosterolemia, ictus,
obesidad y disminuir los niveles en plasma de colesterol en
mamíferos, en particular en mamíferos.
En otra realización de la presente invención,
las composiciones y combinaciones terapéuticas de la presente
invención pueden inhibir la absorción de esterol o reducir la
concentración en plasma de al menos un esterol seleccionado entre
el grupo compuesto por fitoesteroles (tales como sitosterol,
campesterol, estigmasterol y avenosterol),
5\alpha-estanoles (tales como colestanol,
5\alpha-campestanol,
5\alpha-sitostanol), colesterol y mezclas de los
mismos. La concentración en plasma puede reducirse administrando a
un mamífero en necesidad de dicho tratamiento una cantidad eficaz
de al menos una composición de tratamiento o combinación
terapéutica que comprende un compuesto de Fórmula (1) descrito
anteriormente. La reducción de la concentración en plasma de
esteroles puede variar de aproximadamente el 1 a aproximadamente el
70 por ciento, y preferiblemente de aproximadamente el 10 a
aproximadamente el 50 por ciento. Los métodos de medida de
colesterol en sangre total en suero y colesterol LDL los conocen
bien los especialistas en la técnica e incluyen por ejemplo los
descritos en el documento PCT WO 99/38498 en la página 11,
incorporado como referencia en este documento. Los métodos para
determinar los niveles de otros esteroles en suero se describen en
H. Gilling et al., "Serum Sterols During Stanol Ester
Feeding in a Mildly Hyper-colesterolemic
Population", J. Lipid Res. 40: 593-600 (1999),
incorporado como referencia a este documento.
Para ilustrar la invención se dan los siguientes
ejemplos. A menos que se indique otra cosa, todas las partes y
porcentajes en los siguientes ejemplos, así como a través de la
memoria descriptiva están en peso.
Esquema
1
Síntesis del Conjugado
1
Método
A
Se añadió ADDP (0,1 g, 0,39 mmol) a una solución
de azetidinil fenol 1 (0,1 g, 0,28 mmol), tributilfosfina (0,08 g,
0,39 mmol), y
3-benciloxi-propan-1-ol
(42 mg, 0,255 mmol) en 1 ml de THF a 0ºC. La reacción se dejó
calentar a temperatura ambiente. Se añadieron otros 0,5 ml de THF
para reducir el espesor. Después de 3,5 h, la mezcla se diluyó con
acetato de etilo al 20% en hexanos y se filtró a través de Celite
para dar 0,078 g de éter 2 en forma de un aceite incoloro después de
la concentración.
ADDP es
(1,1'-(azodicarbonil)dipiperidina).
Referencia: T. Tsunoda, Y.
Yamamiya y S. Itô Tetrahedron Lett.,
1993, 34, 1639-1642.
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Método
B
El éter 2 (0,07 g, 0,134 mmol) se disolvió en 3
ml de acetato de etilo y se trató con 7 mg de paladio al 5% sobre
carbono. La mezcla se agitó a 1 atm de gas hidrógeno durante 3 h a
temperatura ambiente. El catalizador se filtró a través de Celite y
el eluyente se concentró para dar un rendimiento cuantitativo del
alcohol deseado.
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Método
C
A una solución de alcohol (0,36 g, 0,83 mmol) en
THF se le añadieron 0,272 g de trifenilfosfina (1,04 mmol). La
mezcla se enfrió a -20ºC y 0,20 ml de dietilazodicarboxilato (0,27
g, 1,04 mmol) se añadió gota a gota. A esta mezcla se le añadieron
0,22 ml de difenilfosforil azida (0,29 g, 1,04 mmol) y la reacción
se dejó calentar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla
se concentró al vacío y cromatografió sobre SiO_{2} eluyendo con
15-20% acetato de etilo en hexanos para dar 0,263 g
de la azida deseada en forma de un aceite incoloro.
\vskip1.000000\baselineskip
Método
D
A una solución de azida (0,263 g, 0,58 mmol) en
12 ml de metanol-acetato de etilo 1:1 se le
añadieron 26 mg de paladio al 10% sobre carbono. La mezcla se agitó
a 1 atm de gas hidrógeno durante 5 h. El catalizador se filtró a
través de Celite y la concentración del disolvente dio 0,246 g de la
amina deseada 3.
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Método
E
Una mezcla de lovastatina 4 (disponible en el
mercado en Merck & Co. como MEVACOR®) (0,039 g, 0,1 mmol) y
0,045 g de amina 3 (0,11 mmol) en 19 mg de piridina se agitó durante
24 h a temperatura ambiente. La reacción se cromatografió dos veces
sobre SiO_{2} eluyendo con metanol al 2-5% en
diclorometano para dar 0,028 g del producto deseado 5 (p.f. =
67-68ºC).
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Se usaron hámsteres Golden Syrian
hipercolesterolémicos como modelo in vivo para evaluar la
potencia oral y la eficacia in vivo de los inhibidores de
absorción de colesterol. A los hámsteres se les suministró una dieta
que contenía colesterol durante 7 días que dio como resultado un
aumento de los colesteril ésteres hepáticos. Un compuesto que
bloquea la absorción de colesterol intestinal reducirá la
acumulación de los niveles de colesteril éster hepáticos.
Los hámsteres Golden Syrian macho (Charles River
Labs, Wilmington, MA.) se alimentaron con un pienso para roedores
Wayne hasta el comienzo del estudio. En el comienzo del estudio (Día
1) los animales se separaron en grupos
(n=4-6/grupo) y se alimentaron con el pienso
complementado con un 0,5% en peso de colesterol (Research Diets
Inc., New Brunswick, NJ). Un grupo de hámsteres recibió una
dosificación de 3 mg/kg de peso corporal del compuesto de Fórmula
(XIV) administrado una vez al día durante 7 días, empezando en el
Día 1 a través de una sonda oral de 0,2 ml de aceite de maíz. El
grupo de control de hámsteres recibió aceite de maíz como placebo
en la misma cantidad con la misma programación. En el Día 7, se
tomaron muestras de hígado para análisis de lípido neutro. Las
muestras de hígado se extrajeron del lípido. Los extractos lipídicos
se secaron en nitrógeno en viales de muestra de HPLC, se
resuspendieron en hexano y se inyectaron en una columna de sílice
Sil Zorbax (4,6 x 25 cm). La cromatografía se realizó usando una
fase móvil isocrática que contenía un 98,8% de hexano y un 1,2% de
isopropanol a un caudal de 2 ml/min. Los lípidos se detectaron por
absorbancia a 206 nm y se cuantificaron por integración por
ordenador (System Oro, Beckman) de los perfiles de elución. Las
concentraciones de colesterol se determinaron usando un factor de
respuesta derivado de una curva patrón usando cantidades conocidas
de colesterol. El contenido de colesteril éster de las muestras
procedentes de hígado se derivó de una curva patrón construida
usando cantidades conocidas de oleato de colesterilo. El oleato de
colesterilo se usó como patrón ya que es la especie de colesteril
éster principal presente en el hígado y este colesteril éster
específico tiene un coeficiente de extinción que se aproxima al de
la media ponderada para todos los ésteres de colesterilo presentes
en el hígado.
La reducción de acumulación de colesteril éster
hepático se utiliza como marcador para la inhibición de la absorción
de colesterol. Cuando se administra a hámsteres como se ha indicado
anteriormente, el compuesto de Fórmula (XIV) redujo la acumulación
de colesteril ésteres hepáticos en un 16% respecto al grupo de
control basándose en la dosificación una vez al día durante 7
días.
Claims (23)
1. Un compuesto representado por la fórmula
estructural (I):
o enantiómeros, estereoisómeros,
rotámeros, tautómeros, racematos e isómeros geométricos, sales,
solvatos o ésteres farmacéuticamente aceptables del compuesto de
Fórmula (I), en la que en la Fórmula (I)
anterior:
X, Y y Z pueden ser iguales o diferentes y cada
uno se selecciona independientemente entre el grupo compuesto por
-CH_{2}-, -CH (alquil)- y -C(alquil)_{2}-;
Q^{1} y Q^{2} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por H, -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G, -OR^{6},
-OC(O)R^{6}, -OC(O)OR^{9}
-OC(O)NR^{6}R^{7}, y -L-M;
Q^{3} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquenilo,
alquinilo, -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R,
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9},
-CH=CH-C(O)R^{6},
-CH=CH-C(O)OR^{6},
-C\equivC-C(O)OR^{6},
-C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)(aril)-N-N=N-,
-OC(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7},
-NO_{2}, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7},
-O-(alquileno
C2-C10)-NR^{6}R^{7},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-NR^{6}C(O)OR^{9},
-NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8} ,
-NR^{6}S(O)_{0-2}R^{9},
-N(S(O)_{0-2}R^{9})_{2},
-CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7},
-C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7},
-S(O)_{0-2}NR^{6}R^{7},
-S(O)_{0-2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C
(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo),
-P(O)(OR^{10})_{2}, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OSi(alquil)_{3},
-CF_{3}, -OCF3, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi,
alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo,
alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi,
aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo,
benzoilbenzoíloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi,
dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y
-L-M;
Q^{4} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquenilo,
alquinilo, -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OC(O)R^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9},
-CH=CH-C(O)R^{6},
-CH=CH-C(O)OR^{6},
-C\equivC-C(O)OR^{6},
-C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6}
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7}
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)(aril)-N-N=N-,
-OC(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7},
-NO_{2}, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7},
-O-(alquileno
C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-NR^{6}C(O)OR^{9},
-NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8},
-NR^{6}S(O)_{0-2}R^{9},
-N(S(O)_{0-2}R^{9})_{2},
-CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7},
-C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7},
-S(O)_{0-2}NR^{6}R^{7},
-S(O)_{0-2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7},
-OC(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo),
-P(O)(OR^{10})_{2}, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OSi(alquil)_{3},
-CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi,
alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo,
alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi,
aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo,
benzoilbenzoíloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi,
dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y
-L-M;
Q^{5} es de 1 a 5 sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, alquenilo,
alquinilo, -(alquileno
C_{0}-C_{30})-G, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6},
-(alquileno C_{0}-C_{10}
C(O)OR-(alquileno
C_{0}-C_{10}-OC(O)R^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OC(O)OR^{9}
-CH=CH-C(O)R^{6},
-CH=CH-C(O)OR^{6},
-C\equivC-C(O)OR^{6},
-C\equivC-C(O)R^{6}, -O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OR^{6},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)R^{6},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-CN, -O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}NR^{7}C(O)OR^{6},
-O-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)(aril)-N-N=N-,
-OC(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)OR^{6},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C(O)NR^{6}R^{7},
-(alquileno
C_{0}-C_{10})-OC(O)NR^{6}R^{7},
-NO_{2}, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-NR^{6}R^{7},
-O-(alquileno
C_{2}-C_{10})-NR^{6}R^{7},
-NR^{6}C(O)R^{7},
-NR^{6}C(O)OR^{9},
-NR^{6}C(O)NR^{7}R^{8},
-NR^{6}S(O)_{0-2}R^{9},
-N(S(O)_{0-2}R^{9})_{2},
-CHNOR^{6}, -C(O)NR^{6}R^{7},
-C(O)NR^{6}NR^{6}R^{7},
-S(O_{0}-_{2}NR^{6}R^{7},
-S(O)_{0-2}R^{9},
-O-C(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-C
(O)NR^{6}R^{7}, -OC(O)-(alquileno
C_{0}-C_{10})-NR^{6}C(O)O-(alquilarilo),
-P(O)(OR^{10})_{2}, -(alquileno
C_{0}-C_{10})-OSi(alquil)_{3},
-CF_{3}, -OCF_{3}, halo, alcoxialcoxi, alcoxialcoxialcoxi,
alcoxicarbonilalcoxi, alcoxiarilalcoxi, alcoxiiminoalquilo,
alquildioílo, aliloxi, arilo, arilalquilo, ariloxi, arilalcoxi,
aroílo, aroiloxi, aroilaroiloxi, arilalcoxicarbonilo,
benzoilbenzoíloxi, heteroarilo, heteroarilalquilo, heteroarilalcoxi,
dioxolanilo, heterociclilo, heterociclilalquilo,
heterociclilcarbonilo, heterociclilcarbonilalcoxi y
-L-M;
en la que opcionalmente uno o más átomos de
carbono del radical -(alquileno C_{0}-C_{30})-
de Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} y Q^{5} se sustituye
independientemente por -O-, -C(O)-, -CH=CH-, -C=C-,
-N(alquil)-, -N(alquilaril)-
o-NH-;
G se selecciona entre el grupo compuesto por un
resto azúcar, un resto diazúcar, un resto triazúcar, un resto
tetra-azúcar, ácido de azúcar,
amino-azúcar, un resto aminoacídico, un resto
oligopeptídico que comprende de 2 a 9 aminoácidos, un radical
trialquilamoniotalquilo y
-S(O)_{2}-OH, en la que
opcionalmente el resto azúcar, un resto diazúcar, un resto
triazúcar, un resto tetra-azúcar, ácido de azúcar,
amino-azúcar, un resto aminoacídico o resto
oligopéptido de G está sustituido con -L-M;
L se selecciona entre el grupo compuesto por
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y
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en las que Me es
metilo;
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M se selecciona entre el grupo compuesto por
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y
R^{2} y R^{3} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por hidrógeno, alquilo y arilo;
R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, arilo y arilalquilo; y
cada R^{9} es independientemente alquilo,
arilo o arilalquilo,
cada R^{10} es independientemente H o
alquilo;
q es 0 o 1;
r es 0 o 1;
m, n y p se seleccionan independientemente entre
0, 1, 2, 3 o 4; con la condición de que al menos uno de q y r sea 1,
y la suma de m, n, p, q y r sea 1, 2, 3, 4, 5 o 6; y con la
condición de que cuando p es 0 y r es 1, la suma de m, q y n sea 1,
2, 3, 4 o 5;
x1 es de 1 a 10;
x2 es de 1a 10;
x3 es de 1 a 10;
x4 es de 1 a 10;
x5 es de 1 a 10;
x6 es de 1 a 10; y
x7 es de 1 a 10
con la condición de que al menos uno de Q^{1},
Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} y Q^{5} sea -L-M o el
resto azúcar, un resto diazúcar, un resto triazúcar, un resto
tetra-azúcar, ácido de azúcar,
amino-azúcar, un resto aminoacídico o un resto
oligopeptídico de G esté sustituido con -L-M;
en la que, en las definiciones anteriores:
\bullet"alquilo" incluye grupos alquilo
sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por halo, arilo,
cicloalquilo, ciano, hidroxi, alcoxi, alquiltio, amino,
-NH(alquilo), -NH(cicloalquilo),
-N(alquil)_{2} (dichos alquilos pueden ser iguales o
diferentes), carboxi y
-C(O)O-alquilo;
\bullet"alquenilo" incluye grupos
alquenilo sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por halo, alquiIo,
arilo, cicloalquilo, ciano y alcoxi;
\bullet"alquinilo" incluye grupos
alquinilo sustituidos con uno o más sustituyentes que pueden ser
iguales o diferentes, seleccionándose cada sustituyente
independientemente entre el grupo compuesto por alquilo, arilo y
cicloalquilo;
\bullet"arilo" incluye grupos arilo
sustituidos con uno o más "sustituyentes del sistema de anillo"
que pueden ser iguales o diferentes, seleccionados
independientemente entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo,
aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo,
alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acil aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsufinilo,
arilsulfinilo, heterosulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio,
aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo,
heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquilo, Y_{1}Y_{2}NC(O)-
y Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en la que Y_{1} e Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo;
\bullet"heteroarilo" incluye grupos
heteroarilo sustituidos con uno o más "sustituyentes del sistema
de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo,
aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo,
alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acil aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsufinilo,
arilsulfinilo, heterosulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio,
aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo,
heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquilo, Y_{1}Y_{2}NC(O)-
y Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en las que Y_{1} y Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo;
\bullet"heterociclilo" incluye grupos
heterociclilo sustituidos con uno o más "sustituyentes del sistema
de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo,
aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo,
alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acil aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsufinilo,
arilsulfinilo, heterosulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio,
aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo,
heterociclilo, heterociclenilo,
Y_{1}Y_{2}N-,Y_{1}Y_{2}N-alquilo,
Y_{1}Y_{2}NC(O)- y Y_{1}Y_{2}NSO_{2}-, en las que
Y_{1} y Y_{2} pueden ser iguales o diferentes y se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por hidrógeno, alquilo,
arilo, y aralquilo;
\bullet"cicloalquilo" incluye grupos
cicloalquilo sustituidos con uno o más "sustituyentes del sistema
de anillo" que pueden ser iguales o diferentes, y se seleccionan
independientemente entre el grupo compuesto por arilo, heteroarilo,
aralquilo, alquilarilo, aralquenilo, heteroaralquilo,
alquilheteroarilo, heteroaralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo,
alcoxi, ariloxi, aralcoxi, acil aroílo, halo, nitro, ciano, carboxi,
alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralcoxicarbonilo,
alquilsulfonilo, arilsulfonilo, heteroarilsulfonilo, alquilsufinilo,
arilsulfinilo, heterosulfinilo, alquiltio, ariltio, heteroariltio,
aralquiltio, heteroaralquiltio, cicloalquilo, cicloalquenilo,
heterociclilo, heterociclenilo, Y_{1}Y_{2}N-,
Y_{1}Y_{2}N-alquilo, Y_{1}Y_{2}NC(O)-
y Y_{1}Y_{2}NSO_{2}- en las que Y_{1} e Y_{2} pueden ser
iguales o diferentes y se seleccionan independientemente entre el
grupo compuesto por hidrógeno, alquilo, arilo, y aralquilo.
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que cada uno de m, n y r es cero, q es 1, p es 2, y Z es
-CH_{2}-.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que cada uno de m, n y r es cero, q es 1, p es 2, y Z es
-CH_{2}-, Q^{1} es -OR^{6}, en la que R^{6} es hidrógeno y
Q^{5} es flúor.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que cada uno de R^{2} y R^{3} es preferiblemente
hidrógeno.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que cada uno de Q^{1} y Q^{2} se selecciona
independientemente entre el grupo compuesto por -OR^{6},
-O(CO)R^{6}, -O(CO)OR^{9} y
-O(CO)NR^{6}R^{7}.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q^{4} es halo o-OR^{6}.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q^{1} es -OR^{6} en la que R^{6} es H.
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} o Q^{5} es
-L-M.
9. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} o Q^{5} es
-(alquileno C_{0}-C_{30})-G.
10. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que G se selecciona entre el grupo compuesto
por:
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en las
que
R, R^{a} y R^{b} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por H, -OH, halo, -NH_{2}, azido, alcoxialcoxi o
-W-R^{30};
W se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por -NH-C(O)-,
-O-C(O)-,
-O-C(O)-N(R^{31})-,
-NH-C(O)-N(R^{31})-
y
-O-C(S)-N(R^{31})-;
R^{2a} y R^{6a} pueden ser iguales o
diferentes y cada uno se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por H, alquilo, acetilo, arilo y arilalquilo;
R^{3a}, R^{4a}, R^{5a}, R^{7a}, R^{3b}
y R^{4b} pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona
independientemente entre el grupo compuesto por H, alquilo, acetilo,
arilalquilo, - C(O)alquilo y
-C(O)arilo;
R^{30} se selecciona independientemente entre
el grupo compuesto por R^{32}-sustituido T,
R^{32}-sustituido-T-alquilo,
R^{32}-sustituido-alquenilo,
R^{32}-sustituido-alquilo,
R^{32}-sustituido-cicloalquilo y
R^{32}-sustituido-cicloalquilalquilo;
R^{31} se selecciona independientemente entre
el grupo compuesto por H y alquilo;
T se selecciona independientemente entre el
grupo compuesto por fenilo, furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, benzotiazolilo, tiadiazolilo,
pirazolilo, imidazolil y piridilo;
R^{32} es de 1 a 3 sustituyentes cada uno de
los cuales se selecciona independientemente entre el grupo compuesto
por H, halo, alquilo, -OH, fenoxi, -CF_{3}, -NO_{2}, alcoxi,
metilenodioxi, oxo, alquilsulfanilo, alquilsulfinilo,
alquilsulfonilo, -N(CH_{3})_{2},
-C(O)-NHalquilo,
-C(O)-N(alquil)_{2},-
C(O)-alquilo,
-C(O)-alcoxi y pirrolidinilcarbonilo; o
R^{32} es un enlace covalente y R^{31}, el nitrógeno al que está
unido y R^{32} forman un grupo pirrolidinilo, piperidinilo,
N-metil-piperazinilo, indolinilo o
morfolinilo, o un grupo alcoxicarbonil-sustituido
pirrolidinilo, piperidinilo, N-metilpiperazinilo,
indolinilo o morfolinilo.
11. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 10, en el que G se selecciona entre:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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en las que Ac es acetilo y Ph es
fenilo.
\vskip1.000000\baselineskip
12. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que opcionalmente uno o más átomos de
carbono del radical -(alquileno C_{0}-C_{30})-
de Q^{1}, Q^{2}, Q^{3}, Q^{4} y Q^{5} se sustituye
independientemente con -O-.
13. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que L es
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
14. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que M es
\vskip1.000000\baselineskip
15. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que M es
\vskip1.000000\baselineskip
16. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que M es
\vskip1.000000\baselineskip
17. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que M es
\vskip1.000000\baselineskip
18. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que M es
19. El compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1, que se selecciona entre el grupo compuesto por
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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y
20. Una composición farmacéutica para el
tratamiento o prevención de una afección vascular, diabetes,
obesidad, ictus, disminuir la concentración de un esterol o estanol
en plasma de un mamífero, prevenir la desmielinización o tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer y/o regular los niveles de péptidos
\beta amiloides en un sujeto que comprende una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de la reivindicación 1 en un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
21. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad eficaz para reducir el colesterol de un compuesto de la
reivindicación 1 en un vehículo farmacéuticamente aceptable.
22. Uso de un compuesto como se ha definido en
la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para usar
en el tratamiento o prevención de una afección vascular, diabetes,
obesidad, ictus, disminuir la concentración de un esterol o estanol
en plasma de un mamífero, prevenir la desmielinización o tratar la
enfermedad de Alzheimer o regular el nivel de un péptico \beta
amiloide en un sujeto.
23. Uso de un compuesto como se ha definido en
la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para usar
en la reducción del nivel de colesterol en plasma de un mamífero en
necesidad de dicho tratamiento.
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|---|---|---|---|---|
| US7176194B2 (en) * | 2002-06-19 | 2007-02-13 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use |
| GB0215579D0 (en) * | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
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| JP2006519869A (ja) * | 2003-03-07 | 2006-08-31 | シェーリング コーポレイション | 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用 |
| US7410483B2 (en) * | 2003-05-23 | 2008-08-12 | Novare Surgical Systems, Inc. | Hand-actuated device for remote manipulation of a grasping tool |
| GB0329778D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| EP1699759B1 (en) | 2003-12-23 | 2010-10-20 | AstraZeneca AB | Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity |
| US7838552B2 (en) | 2004-06-04 | 2010-11-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| US7803838B2 (en) * | 2004-06-04 | 2010-09-28 | Forest Laboratories Holdings Limited | Compositions comprising nebivolol |
| US8361999B2 (en) | 2005-04-04 | 2013-01-29 | Pontificia Universidad Catolica De Chile | Methods of treating cholesterol gallstone disease with ezetimibe |
| EP1893222A4 (en) * | 2005-06-15 | 2010-07-07 | Merck Sharp & Dohme | ANTI-HYPERCHOLESTERINAMIC COMPOUNDS |
| DE602006010870D1 (de) * | 2005-06-20 | 2010-01-14 | Schering Corp | Als antagonisten von histamin h3 geeignete piperidinderivate |
| UY29607A1 (es) | 2005-06-20 | 2007-01-31 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos |
| AR054482A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-06-27 | Astrazeneca Ab | Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias |
| SA06270191B1 (ar) | 2005-06-22 | 2010-03-29 | استرازينيكا ايه بي | مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم |
| MY148538A (en) | 2005-06-22 | 2013-04-30 | Astrazeneca Ab | Novel 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions |
| AR057383A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-12-05 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto |
| AR057380A1 (es) * | 2005-06-22 | 2007-11-28 | Astrazeneca Ab | Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona y uso terapeutico de los mismos |
| TW200806623A (en) * | 2005-10-05 | 2008-02-01 | Merck & Co Inc | Anti-hypercholesterolemic compounds |
| TW200811098A (en) | 2006-04-27 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| WO2008030382A1 (en) * | 2006-09-05 | 2008-03-13 | Schering Corporation | Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis |
| CA2672221A1 (en) * | 2006-12-20 | 2008-07-17 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic compounds |
| CA2754384A1 (en) | 2009-03-06 | 2010-09-10 | Lipideon Biotechnology Ag | Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions |
Family Cites Families (453)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2809194A (en) * | 1957-10-08 | Thiadiazine type natriuretic agents | ||
| US3108097A (en) * | 1963-10-22 | Ehnojs | ||
| FR1103113A (fr) | 1954-04-15 | 1955-10-31 | Triméthylol-alcanes et leur procédé de préparation | |
| FR1217929A (fr) | 1958-03-03 | 1960-05-06 | Ciba Geigy | Procédé de préparation du 1,1-dioxyde de la 6-chloro-7-sulfamyl-3,4-dihydro-1,2,4-benzothiadiazine et de ses sels |
| BE578515A (es) * | 1958-05-07 | |||
| DE1302648B (es) | 1960-09-27 | |||
| NL127065C (es) * | 1964-04-22 | |||
| NL137318C (es) * | 1964-06-09 | |||
| GB1415295A (en) | 1971-10-14 | 1975-11-26 | Orchimed Sa | Substituted phenoxy-alkyl-carboxylic acids and derivatives thereof |
| FI52570C (fi) * | 1969-04-16 | 1977-10-10 | Sumitomo Chemical Co | Menetelmä veren kolesteroli- tai lipoidipitoisuutta alentavien fenoxia lifaattisten karboksyylihappoyhdisteiden ja -esteriyhdisteiden valmist amiseksi. |
| US3692895A (en) * | 1970-09-08 | 1972-09-19 | Norman A Nelson | Method of reducing hypercholesteremia in humans employing a copolymer of polyethylenepolyamine and a bifunctional substance, such as epichlorohydria |
| DE2230383C3 (de) * | 1971-10-01 | 1981-12-03 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Phenoxyalkylcarbonsäurederivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
| US4148923A (en) * | 1972-05-31 | 1979-04-10 | Synthelabo | 1-(3'-Trifluoromethylthiophenyl)-2-ethylaminopropane pharmaceutical composition and method for treating obesity |
| US3948973A (en) * | 1972-08-29 | 1976-04-06 | Sterling Drug Inc. | Halocyclopropyl substituted phenoxyalkanoic acids |
| US4626549A (en) * | 1974-01-10 | 1986-12-02 | Eli Lilly And Company | Treatment of obesity with aryloxyphenylpropylamines |
| JPS5195049A (en) * | 1975-02-12 | 1976-08-20 | * **********so*****no***tsu*****************************************ni*no | |
| US4179515A (en) * | 1975-02-12 | 1979-12-18 | Orchimed S. A. | Benzoylphenoxy propionic acid, esters thereof and pharmaceutical composition |
| US4235896A (en) * | 1975-02-12 | 1980-11-25 | Orchimed S.A. | Benzyl-phenoxy acid esters and hyperlipaemia compositions containing the same |
| US4075000A (en) * | 1975-05-27 | 1978-02-21 | Eli Lilly And Company | Herbicidal use of 4-amino-3,3-dimethyl-1-phenyl-2-azetidinones |
| US4576753A (en) * | 1975-10-06 | 1986-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
| US4304718A (en) * | 1975-10-06 | 1981-12-08 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
| US4472309A (en) * | 1975-10-06 | 1984-09-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | 2-Azetidinone compounds and processes for preparation thereof |
| US4166907A (en) * | 1976-11-01 | 1979-09-04 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3,3-Dichloro-2-azetidinone derivatives having antiinflammatory activity |
| US4144232A (en) * | 1976-12-23 | 1979-03-13 | Eli Lilly And Company | Substituted azetidin-2-one antibiotics |
| FR2403078A1 (fr) * | 1977-09-19 | 1979-04-13 | Lafon Labor | Nouveau procede de preparation de formes pharmaceutiques, cosmetiques ou de diagnostic |
| IT1157365B (it) * | 1977-10-24 | 1987-02-11 | Sandoz Ag | Medicamenti per trattare l'obesita' o ridurre il peso del corpo |
| FR2408577A1 (fr) | 1977-11-14 | 1979-06-08 | Devinter Sa | Nouveau procede de synthese d'esters para chlorobenzoyl phenoxy isobutyriques |
| NZ191762A (en) | 1978-10-19 | 1982-09-14 | Merck & Co Inc | Hypocholesteremic composition containing cholesterol synthesis inhibitor and anion exchange resin |
| US4250191A (en) * | 1978-11-30 | 1981-02-10 | Edwards K David | Preventing renal failure |
| US4375475A (en) * | 1979-08-17 | 1983-03-01 | Merck & Co., Inc. | Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4260743A (en) * | 1979-12-31 | 1981-04-07 | Gist-Brocades N.V. | Preparation of β-lactams and intermediates therefor |
| US4444784A (en) * | 1980-08-05 | 1984-04-24 | Merck & Co., Inc. | Antihypercholesterolemic compounds |
| ES488665A0 (es) | 1980-02-15 | 1980-12-16 | Especialidades Farmaco Terape | Procedimiento de obtencion de un nuevo compuesto antiateros-clerotico |
| FR2494112B1 (es) | 1980-11-19 | 1986-01-10 | Laruelle Claude | |
| DE3107100A1 (de) * | 1981-02-20 | 1982-09-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Azaprostacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| US4500456A (en) * | 1981-03-09 | 1985-02-19 | Eli Lilly And Company | Preparation of 4-fluoroazetidinones using FClO3 |
| US4784734A (en) | 1981-04-10 | 1988-11-15 | Otsuka Kagaku Yakuhin Kabushiki Kaisha | Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same |
| US4602005A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Tigogenin cellobioside for treating hypercholesterolemia and atherosclerosis |
| US4602003A (en) * | 1982-05-17 | 1986-07-22 | Medical Research Foundation Of Oregon | Synthetic compounds to inhibit intestinal absorption of cholesterol in the treatment of hypercholesterolemia |
| US4443372A (en) * | 1982-06-23 | 1984-04-17 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
| US4534786A (en) * | 1982-06-23 | 1985-08-13 | Chevron Research Company | 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators |
| US4595532A (en) * | 1983-02-02 | 1986-06-17 | University Of Notre Dame Du Lac | N-(substituted-methyl)-azetidin-2-ones |
| CA1256650A (en) * | 1983-03-25 | 1989-06-27 | Toshinari Tamura | Process of producing 2-azetidinone-4-substituted compounds, and medicaments containing the compounds |
| US4614614A (en) * | 1983-03-28 | 1986-09-30 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of optically active azetidinones |
| US4675399A (en) * | 1983-03-28 | 1987-06-23 | Notre Dame University | Cyclization process for β-lactams |
| WO1985004876A1 (fr) | 1984-04-24 | 1985-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Derives de 2-azetidinone et leur procede de preparation |
| US4576749A (en) * | 1983-10-03 | 1986-03-18 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones |
| US5229381A (en) | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US4680391A (en) | 1983-12-01 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US5229510A (en) | 1983-12-01 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample |
| US4654362A (en) * | 1983-12-05 | 1987-03-31 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Derivatives of 2,2'-iminobisethanol |
| FR2561916B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1987-12-11 | Lafon Labor | Forme galenique pour administration orale et son procede de preparation par lyophilisation d'une emission huile dans eau |
| US4581170A (en) * | 1984-08-03 | 1986-04-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
| US4633017A (en) * | 1984-08-03 | 1986-12-30 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | N-hydroxy protecting groups and process for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones |
| US4576748A (en) * | 1984-09-17 | 1986-03-18 | Merck & Co., Inc. | 3-Hydroxy-3-aminoethyl β-lactams |
| US4647576A (en) | 1984-09-24 | 1987-03-03 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(substitutedpyrrol-1-yl)alkyl]-pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4620867A (en) * | 1984-09-28 | 1986-11-04 | Chevron Research Company | 1-carbalkoxyalkyl-3-aryloxy-4-(substituted-2'-carboxyphenyl)-azet-2-ones as plant growth regulators and herbicides |
| AR240698A1 (es) * | 1985-01-19 | 1990-09-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales |
| US4642903A (en) * | 1985-03-26 | 1987-02-17 | R. P. Scherer Corporation | Freeze-dried foam dosage form |
| US4680289A (en) * | 1985-06-05 | 1987-07-14 | Progenics, Inc. | Treatment of obesity and diabetes using sapogenins |
| JPH0679559B2 (ja) | 1985-06-06 | 1994-10-12 | 三共株式会社 | 光学活性アゼチジノン誘導体の製法 |
| EP0282492A1 (en) | 1986-01-23 | 1988-09-21 | The Upjohn Company | Antimicrobial n-acyl-2-azetidinones |
| EP0234484B1 (en) | 1986-02-19 | 1993-10-20 | Sanraku Incorporated | Novel azetidinone derivatives |
| GB8607312D0 (en) | 1986-03-25 | 1986-04-30 | Ici Plc | Therapeutic agents |
| FR2598146B1 (fr) * | 1986-04-30 | 1989-01-20 | Rech Ind | Nouveau procede de preparation de fibrates. |
| DE3621861A1 (de) | 1986-06-30 | 1988-01-14 | Laszlo Dr Med Ilg | Verwendung von aryloxycarbonsaeure-derivaten gegen dermatologische erkrankungen |
| JPS6317859A (ja) | 1986-07-11 | 1988-01-25 | Sagami Chem Res Center | フルオロアゼチジノン誘導体 |
| FR2602423B1 (fr) | 1986-08-08 | 1989-05-05 | Ethypharm Sa | Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede |
| US4814354A (en) | 1986-09-26 | 1989-03-21 | Warner-Lambert Company | Lipid regulating agents |
| IL84051A0 (en) | 1986-10-03 | 1988-03-31 | Lilly Co Eli | 7-((meta-substituted)phenylglycine)1-carba-1-dethiacephalosporins |
| US4803266A (en) | 1986-10-17 | 1989-02-07 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives |
| US4985726A (en) * | 1986-11-19 | 1991-01-15 | Canon Kabushiki Kaisha | Photometric device for camera |
| ES2052584T3 (es) | 1986-12-15 | 1994-07-16 | Lilly Co Eli | El complejo antibiotico a10255 y factores, proceso, microorganismos para su produccion. |
| ZA879415B (en) | 1986-12-15 | 1989-08-30 | Lilly Co Eli | Antibiotic a10255 complex and factors,microorganisms,process and production therefor |
| US5229362A (en) | 1986-12-15 | 1993-07-20 | Eli Lilly And Company | Antibiotic A10255 complex and factors, and process and production therefor |
| JPS63156788A (ja) | 1986-12-22 | 1988-06-29 | Sanraku Inc | 光学活性アゼチジノン類 |
| AU1422388A (en) | 1987-01-27 | 1988-08-10 | Warner-Lambert Company | Lipid regulating compositions |
| US5110730A (en) | 1987-03-31 | 1992-05-05 | The Scripps Research Institute | Human tissue factor related DNA segments |
| EP0288973B1 (en) | 1987-04-28 | 1993-01-13 | Fujisawa Astra Ltd. | Benzothiazolinone derivatives, their production and pharmaceutical composition |
| US5106833A (en) | 1987-07-23 | 1992-04-21 | Washington University | Coagulation inhibitors |
| MY104063A (en) | 1987-10-06 | 1993-11-30 | Lilly Co Eli | Crystalline (beta)-lactam hydrate |
| US5091525A (en) | 1987-10-07 | 1992-02-25 | Eli Lilly And Company | Monohydrate and DMF solvates of a new carbacephem antibiotic |
| US4834846A (en) | 1987-12-07 | 1989-05-30 | Merck & Co., Inc. | Process for deblocking N-substituted β-lactams |
| US5385885A (en) | 1988-01-15 | 1995-01-31 | Gasic; Gregory P. | Inhibition of smooth muscle cell proliferation by antistasin and tick anticoagulant peptide |
| FR2627696B1 (fr) | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| DE3807895A1 (de) | 1988-03-10 | 1989-09-21 | Knoll Ag | Erzeugnisse, enthaltend einen calciumantagonisten und einen lipidsenker |
| EP0333268A1 (en) | 1988-03-18 | 1989-09-20 | Merck & Co. Inc. | Process for synthesis of a chiral 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone |
| IL89835A0 (en) | 1988-04-11 | 1989-12-15 | Merck & Co Inc | Substituted azetidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| GB8813012D0 (en) | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Norsk Hydro As | Non-b-oxidizable fatty acid analogues to reduce concentration of cholesterol & triglycerides in blood of mammals |
| FR2634376B1 (fr) | 1988-07-21 | 1992-04-17 | Farmalyoc | Nouvelle forme unitaire, solide et poreuse comprenant des microparticules et/ou des nanoparticules, ainsi que sa preparation |
| US4952689A (en) | 1988-10-20 | 1990-08-28 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation |
| CA2002596A1 (en) | 1988-11-14 | 1990-05-14 | Thomas M. Eckrich | Hydrates of b-lactam antibiotic |
| CA1340977C (en) | 1988-11-15 | 2000-04-25 | Monty Krieger | Scavenger receptor protein and antibody thereto |
| US5112616A (en) | 1988-11-30 | 1992-05-12 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
| US5073374A (en) | 1988-11-30 | 1991-12-17 | Schering Corporation | Fast dissolving buccal tablet |
| US4876365A (en) | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| US5260305A (en) | 1988-12-12 | 1993-11-09 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Combination of pravastatin and nicotinic acid or related acid and method for lowering serum cholesterol using such combination |
| FR2640621B1 (fr) | 1988-12-19 | 1992-10-30 | Centre Nat Rech Scient | N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases |
| US4893597A (en) * | 1989-04-24 | 1990-01-16 | Tecumseh Products Company | Engine cylinder assembly having an intake cross-passageway |
| US4990535A (en) | 1989-05-03 | 1991-02-05 | Schering Corporation | Pharmaceutical composition comprising loratadine, ibuprofen and pseudoephedrine |
| CA2016467A1 (en) | 1989-06-05 | 1990-12-05 | Martin Eisman | Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor |
| JPH03108490A (ja) | 1989-06-30 | 1991-05-08 | Shionogi & Co Ltd | フォスフォリパーゼａ↓２阻害物質 |
| US5021461A (en) | 1989-07-26 | 1991-06-04 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Method of treating diabetes mellitus with bisphenol derivatives |
| US4983597A (en) | 1989-08-31 | 1991-01-08 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as anticholesterolemic agents |
| IL95574A (en) | 1989-09-09 | 1994-11-11 | Knoll Ag | Colestyramine preparation |
| US5219574A (en) | 1989-09-15 | 1993-06-15 | Cima Labs. Inc. | Magnesium carbonate and oil tableting aid and flavoring additive |
| US5223264A (en) | 1989-10-02 | 1993-06-29 | Cima Labs, Inc. | Pediatric effervescent dosage form |
| US5178878A (en) | 1989-10-02 | 1993-01-12 | Cima Labs, Inc. | Effervescent dosage form with microparticles |
| US5188825A (en) | 1989-12-28 | 1993-02-23 | Iles Martin C | Freeze-dried dosage forms and methods for preparing the same |
| CA2039763A1 (en) | 1990-04-30 | 1991-10-31 | Henry Y. Pan | Combination of pravastatin and a fibric acid derivative, and method for treating dyslipidemia using such combination |
| CA2040865C (en) | 1990-05-15 | 2002-07-23 | James L. Bergey | Method for preventing, stabilizing or causing regression of atherosclerosis employing a combination of a cholesterol lowering drug and an ace inhibitor |
| US5298497A (en) | 1990-05-15 | 1994-03-29 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug |
| CA2042526A1 (en) | 1990-06-11 | 1991-12-12 | Adeoye Y. Olukotun | Method for preventing a second heart attack employing an hmg coa reductase inhibitor |
| US5622985A (en) * | 1990-06-11 | 1997-04-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor |
| US5120729A (en) | 1990-06-20 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-lactams as antihypercholesterolemics |
| JP2901196B2 (ja) | 1990-06-21 | 1999-06-07 | メルシャン株式会社 | （３ｓ，４ｓ）‐３‐［（１ｒ）‐１‐ヒドロキシエチル］‐２‐アゼチジノン誘導体の製造方法 |
| CA2048395A1 (en) | 1990-08-23 | 1992-02-24 | Henry Y. Pan | Method for preventing onset of or treating type iii hyperlipoproteinemia employing pravastatin |
| US5120713A (en) | 1990-09-10 | 1992-06-09 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Treatment of obesity with an alpha-2-adrenergic agonist and a growth hormone releasing peptide |
| US5075313A (en) | 1990-09-13 | 1991-12-24 | Eli Lilly And Company | 3-aryl-4(3H)quinazolinone CCK antagonists and pharmaceutical formulations thereof |
| IL99658A0 (en) | 1990-10-15 | 1992-08-18 | Merck & Co Inc | Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them |
| US5130333A (en) | 1990-10-19 | 1992-07-14 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for treating type II diabetes employing a cholesterol lowering drug |
| CA2052014A1 (en) | 1990-10-19 | 1992-04-20 | Henry Y. Pan | Method for preventing diabetic complications employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
| US5190970A (en) | 1990-10-19 | 1993-03-02 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for preventing onset of or treating Type II diabetes employing a cholesterol lowering drug alone or in combination with an ace inhibitor |
| JP2640986B2 (ja) | 1990-11-08 | 1997-08-13 | 高砂香料工業株式会社 | （１′ｒ，３ｓ）―３―（１′―ヒドロキシエチル）―アゼチジン―２―オン又はその誘導体の製造法 |
| IL100091A (en) * | 1990-12-12 | 1998-08-16 | Zeneca Ltd | Pharmaceutical compositions containing a physical form of n-[4-[5-(cyclopentyloxycarbonyl)amino-1-methyl indol-3-yl-methyl]-2-methylbenzenesulpho-namide and process for their preparation |
| AU642066B2 (en) | 1991-01-25 | 1993-10-07 | Nanosystems L.L.C. | X-ray contrast compositions useful in medical imaging |
| US5552160A (en) | 1991-01-25 | 1996-09-03 | Nanosystems L.L.C. | Surface modified NSAID nanoparticles |
| US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
| US5399363A (en) | 1991-01-25 | 1995-03-21 | Eastman Kodak Company | Surface modified anticancer nanoparticles |
| IT1244699B (it) | 1991-02-01 | 1994-08-08 | Luso Farmaco Inst | Processo per la preparazione di acidi 3 acilammino-4- carbamoilossimetil-2-azetidinone-l-solfonici ed intermedi per la loro preparazione |
| JPH04266869A (ja) | 1991-02-20 | 1992-09-22 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | 含フッ素アゼチジノン誘導体 |
| US5157025A (en) | 1991-04-01 | 1992-10-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Method for lowering serum cholesterol employing a phosphorus containing ace inhibitor alone or in combination with a cholesterol lowering drug |
| JPH04356195A (ja) | 1991-05-30 | 1992-12-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | アゼチジノン誘導体の製造法 |
| US5348953A (en) | 1991-06-25 | 1994-09-20 | Merck & Co., Inc. | Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US5464632C1 (en) | 1991-07-22 | 2001-02-20 | Prographarm Lab | Rapidly disintegratable multiparticular tablet |
| US5688785A (en) * | 1991-07-23 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| ES2107548T3 (es) | 1991-07-23 | 1997-12-01 | Schering Corp | Compuestos de beta-lactama sustituidos utiles como agentes hipocolesterolemicos y procedimientos para su preparacion. |
| US5561227A (en) | 1991-07-23 | 1996-10-01 | Schering Corporation | Process for the stereospecific synthesis of azetidinones |
| US5688787A (en) | 1991-07-23 | 1997-11-18 | Schering Corporation | Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof |
| JPH0558993A (ja) | 1991-08-30 | 1993-03-09 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | アゼチジノン化合物およびその製造法 |
| JP2620437B2 (ja) | 1991-09-27 | 1997-06-11 | 宇部興産株式会社 | ω−ヒドロキシ−（ω−３）−ケトニトリルおよびω−ヒドロキシ脂肪酸の製法 |
| ES2114948T3 (es) | 1991-10-04 | 1998-06-16 | Procter & Gamble | Compuestos disminuidores del colesterol y procedimiento para prepararlos. |
| US5162117A (en) | 1991-11-22 | 1992-11-10 | Schering Corporation | Controlled release flutamide composition |
| JPH0826064B2 (ja) | 1991-11-25 | 1996-03-13 | ファイザー インク． | ステロイドペルアシルグリコシド類の製法 |
| JPH05239020A (ja) | 1991-12-27 | 1993-09-17 | Takeda Chem Ind Ltd | ３−［（ｒ）−１−（置換オキシカルボニルオキシ）エチル−４−置換−２−アゼチジノンの製造法 |
| JP3852621B2 (ja) | 1992-01-21 | 2006-12-06 | あすか製薬株式会社 | 血管内皮細胞機能改善剤 |
| DE4203932A1 (de) | 1992-02-11 | 1993-08-12 | Deutsche Aerospace | Sende-/empfangsmodul |
| US6063764A (en) | 1992-06-01 | 2000-05-16 | Washington University & Chiron Corp. | Method for using lipoprotein associated coagulation inhibitor to treat sepsis |
| EP0647234A1 (en) | 1992-06-26 | 1995-04-12 | Pfizer Inc. | Steroidal glycosides for treating hypercholesterolemia |
| US5278176A (en) | 1992-08-21 | 1994-01-11 | Abbott Laboratories | Nicotine derivatives that enhance cognitive function |
| AU5587594A (en) | 1992-10-27 | 1994-05-24 | Merck & Co., Inc. | New substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents |
| US5631363A (en) | 1992-11-13 | 1997-05-20 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Azetidinone compound and process for preparation thereof |
| NZ248813A (en) | 1992-11-25 | 1995-06-27 | Eastman Kodak Co | Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances |
| WO1994020535A1 (en) | 1992-12-11 | 1994-09-15 | Corvas International, Inc. | ECOTIN AS A FACTOR Xa, XIa, AND XIIa INHIBITOR |
| US5429824A (en) | 1992-12-15 | 1995-07-04 | Eastman Kodak Company | Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant |
| US5358852A (en) | 1992-12-21 | 1994-10-25 | Eastman Kodak Company | Use of calcium in immunoassay for measurement of C-reactive protein |
| LT3300B (en) * | 1992-12-23 | 1995-06-26 | Schering Corp | Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor |
| LT3595B (en) | 1993-01-21 | 1995-12-27 | Schering Corp | Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| US5563264A (en) | 1993-02-10 | 1996-10-08 | Shionogi & Co., Ltd. | Preparation of βlactam compounds |
| US5503846A (en) | 1993-03-17 | 1996-04-02 | Cima Labs, Inc. | Base coated acid particles and effervescent formulation incorporating same |
| US5412092A (en) | 1993-04-23 | 1995-05-02 | Bristol-Myers Squibb Company | N-substituted 2-azetidinones |
| IL109568A0 (en) | 1993-05-19 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Urea derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| US5703188A (en) | 1993-06-02 | 1997-12-30 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Process for removing bile salts from a patient and compositions therefor |
| US5550229A (en) | 1993-06-23 | 1996-08-27 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor |
| FI960095L (fi) * | 1993-07-09 | 1996-01-09 | Schering Corp | Menetelmä atsetidinonien syntetitoimiseksi |
| US5631023A (en) * | 1993-07-09 | 1997-05-20 | R.P. Scherer Corporation | Method for making freeze dried drug dosage forms |
| AU7376494A (en) | 1993-08-04 | 1995-02-28 | Andrulis Pharmaceuticals Corporation | Treatment of rheumatoid arthritis with thalidomide alone or in combination with other anti-inflammatory agents |
| WO1995006470A1 (en) | 1993-08-30 | 1995-03-09 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of alzheimer's disease |
| US5851553A (en) | 1993-09-10 | 1998-12-22 | Fuisz Technologies, Ltd. | Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom |
| US5895664A (en) * | 1993-09-10 | 1999-04-20 | Fuisz Technologies Ltd. | Process for forming quickly dispersing comestible unit and product therefrom |
| US5622719A (en) | 1993-09-10 | 1997-04-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Process and apparatus for making rapidly dissolving dosage units and product therefrom |
| US5631365A (en) * | 1993-09-21 | 1997-05-20 | Schering Corporation | Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5976570A (en) | 1993-12-21 | 1999-11-02 | Applied Analytical Industries, Inc. | Method for preparing low dose pharmaceutical products |
| EP0737202A1 (en) | 1993-12-28 | 1996-10-16 | Pfizer Inc. | Hypocholesterolemic agents |
| US6369103B1 (en) * | 1994-01-18 | 2002-04-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for preventing or reducing risk of onset of cardiovascular events employing an HMG CoA reductase inhibitor |
| US5595761A (en) | 1994-01-27 | 1997-01-21 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Particulate support matrix for making a rapidly dissolving tablet |
| US5576014A (en) * | 1994-01-31 | 1996-11-19 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd | Intrabuccally dissolving compressed moldings and production process thereof |
| GB9401892D0 (en) | 1994-02-01 | 1994-03-30 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
| US5635210A (en) | 1994-02-03 | 1997-06-03 | The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma | Method of making a rapidly dissolving tablet |
| US5627176A (en) | 1994-03-25 | 1997-05-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| GB9406074D0 (en) | 1994-03-26 | 1994-05-18 | Glaxo Spa | Chemical process |
| DE4414538A1 (de) | 1994-04-26 | 1995-11-02 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Präparate zur Therapie der kombinierten Hyperlipidämie mit einem Gehalt an einem p-Oxybenzoesäurederivat und einem Fibrat |
| US5554746A (en) | 1994-05-16 | 1996-09-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Lactam nucleic acids |
| TW384224B (en) | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
| US5718388A (en) * | 1994-05-25 | 1998-02-17 | Eastman Kodak | Continuous method of grinding pharmaceutical substances |
| US5567439A (en) * | 1994-06-14 | 1996-10-22 | Fuisz Technologies Ltd. | Delivery of controlled-release systems(s) |
| JPH10501811A (ja) | 1994-06-20 | 1998-02-17 | シェーリング コーポレイション | 低コレステロール化剤として有用な置換アゼチジノン化合物 |
| US6429289B1 (en) | 1994-06-23 | 2002-08-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Class BI and CI scavenger receptors |
| JPH09511753A (ja) | 1994-09-20 | 1997-11-25 | ファイザー・インコーポレーテッド | コレステロール吸収阻害薬とコレステロール合成阻害薬の併用 |
| GB9421836D0 (en) | 1994-10-28 | 1994-12-14 | Scherer Corp R P | Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances |
| GB9421816D0 (en) | 1994-10-29 | 1994-12-14 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US5633246A (en) | 1994-11-18 | 1997-05-27 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5624920A (en) * | 1994-11-18 | 1997-04-29 | Schering Corporation | Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents |
| US5656624A (en) * | 1994-12-21 | 1997-08-12 | Schering Corporation | 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents |
| CN1175246A (zh) | 1994-12-22 | 1998-03-04 | 史密丝克莱恩比彻姆有限公司 | 用于治疗动脉粥样硬化的取代的氮杂环丁－2－酮 |
| US5902726A (en) | 1994-12-23 | 1999-05-11 | Glaxo Wellcome Inc. | Activators of the nuclear orphan receptor peroxisome proliferator-activated receptor gamma |
| SK282144B6 (sk) | 1994-12-28 | 2001-11-06 | Janssen Pharmaceutica N. V. | Liečivo na terapeutické a profylaktické ošetrenie degeneratívnych chorôb vaskulárneho systému a nervovej sústavy, ktoré súvisia s oxidačným stresom |
| US5545628A (en) | 1995-01-10 | 1996-08-13 | Galephar P.R. Inc. | Pharmaceutical composition containing fenofibrate |
| FR2730231B1 (fr) | 1995-02-02 | 1997-04-04 | Fournier Sca Lab | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
| US5639475A (en) * | 1995-02-03 | 1997-06-17 | Eurand America, Incorporated | Effervescent microcapsules |
| US5518738A (en) | 1995-02-09 | 1996-05-21 | Nanosystem L.L.C. | Nanoparticulate nsaid compositions |
| US5591456A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-07 | Nanosystems L.L.C. | Milled naproxen with hydroxypropyl cellulose as a dispersion stabilizer |
| US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
| US5747001A (en) * | 1995-02-24 | 1998-05-05 | Nanosystems, L.L.C. | Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions |
| US5998441A (en) | 1995-02-28 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds, intermediates, compositions, and methods |
| US5639739A (en) * | 1995-03-24 | 1997-06-17 | The Dupont Merck Pharmaceutical Company | Imidazole containing aminoboronic acids |
| US5759865A (en) | 1995-05-03 | 1998-06-02 | Eli Lilly And Company | Combinatorial process for synthesizing azetidinone analogs |
| DE19518988A1 (de) | 1995-05-29 | 1996-12-05 | Basf Ag | Verwendung arylsubstituierter Cyclobutylalkylamine zur Behandlung der Fettleibigkeit |
| JP3144624B2 (ja) | 1995-06-02 | 2001-03-12 | 杏林製薬株式会社 | Ｎ−ベンジルジオキソチアゾリジルベンズアミド誘導体及びその製造法 |
| US5612378A (en) | 1995-06-06 | 1997-03-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Bis-arylsulfonylaminobenzamide derivatives and the use thereof as factor Xa inhibitors |
| US5607697A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-04 | Cima Labs, Incorporated | Taste masking microparticles for oral dosage forms |
| AU6039296A (en) | 1995-06-07 | 1996-12-30 | G.D. Searle & Co. | Method to treat cardiofibrosis with a combination therapy of an angiotensin ii antagonist and an epoxy-steroidal aldoste rone antagonist |
| US5612353A (en) * | 1995-06-07 | 1997-03-18 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted (sulfinic acid, sulfonic acid, sulfonylamino or sulfinylamino) N-[(aminoiminomethyl)phenylalkyl]-azaheterocyclylamide compounds |
| US5798375A (en) | 1995-07-03 | 1998-08-25 | Sankyo Company, Limited | Treatment of arteriosclerosis and xanthoma |
| FR2737121B1 (fr) | 1995-07-27 | 1997-10-03 | Cl Pharma | Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications |
| US5698527A (en) * | 1995-08-08 | 1997-12-16 | Merck & Co., Inc. | Steroidal glycosides as antihyperlipidemic agents |
| FR2738817B1 (fr) * | 1995-09-14 | 1997-10-17 | Adir | Nouveaux acides et esters 2,2-dimethyl-omega-phenoxy alcanoiques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US5618707A (en) * | 1996-01-04 | 1997-04-08 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction of 5-fluorophenyl-5-oxo-pentanoic acid and a phenyloxazolidinone condensation product thereof |
| US5808056A (en) | 1995-10-31 | 1998-09-15 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing substituted azetidinones |
| PT877750E (pt) | 1995-10-31 | 2002-09-30 | Schering Corp | 2-azetidinonas substituidas por acucar uteis como agentes hipocolesterolemiantes |
| AU7472896A (en) | 1995-11-02 | 1997-05-22 | Schering Corporation | Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-({phenyl or 4-fluorophenyl})-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon |
| DE69633018T2 (de) | 1995-11-14 | 2004-12-09 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Schilddrüsenhormone enthaltende stabilisierte arzneimittel und verfahren |
| US5925333A (en) | 1995-11-15 | 1999-07-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for modulation of lipid uptake |
| JPH09143156A (ja) | 1995-11-17 | 1997-06-03 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | アセトキシアゼチジノン誘導体の製法及びその合成中間体 |
| US5807578A (en) | 1995-11-22 | 1998-09-15 | Lab Pharmaceutical Research International Inc. | Fast-melt tablet and method of making same |
| US5807577A (en) | 1995-11-22 | 1998-09-15 | Lab Pharmaceutical Research International Inc. | Fast-melt tablet and method of making same |
| WO1997021676A1 (en) | 1995-12-08 | 1997-06-19 | Smithkline Beecham Plc | Azetidinone compounds for the treatment of atherosclerosis |
| US6080767A (en) | 1996-01-02 | 2000-06-27 | Aventis Pharmaceuticals Products Inc. | Substituted n-[(aminoiminomethyl or aminomethyl)phenyl]propyl amides |
| GB9600464D0 (en) | 1996-01-09 | 1996-03-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel method |
| AU1856997A (en) | 1996-02-02 | 1997-08-22 | Merck & Co., Inc. | Method for raising hdl cholesterol levels |
| US5847008A (en) | 1996-02-02 | 1998-12-08 | Merck & Co., Inc. | Method of treating diabetes and related disease states |
| US5859051A (en) | 1996-02-02 | 1999-01-12 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
| GB9604242D0 (en) | 1996-02-28 | 1996-05-01 | Glaxo Wellcome Inc | Chemical compounds |
| DE19608750A1 (de) | 1996-03-06 | 1997-09-11 | Durachemie Gmbh & Co Kg | Verfahren zur Herstellung von Fenofibrat-Präparaten |
| IL117702A0 (en) | 1996-03-28 | 1996-07-23 | Tel Aviv Medical Center Resear | Drug for hyperlipoproteinemia |
| GB9606805D0 (en) | 1996-03-30 | 1996-06-05 | Glaxo Wellcome Inc | Medicaments |
| US5858409A (en) | 1996-04-17 | 1999-01-12 | Fmc Corporation | Hydrolyzed cellulose granulations for pharmaceuticals |
| NZ332476A (en) | 1996-04-26 | 2000-06-23 | Smithkline Beecham Plc | substituted 4-(carboxybenzylsulphinyl)-2-oxo-azetidine derivatives |
| US5843984A (en) | 1996-05-09 | 1998-12-01 | Eli Lilly And Company | Sulfated benzothiophene derivatives, methods of use and formulations containing same |
| US5739321A (en) * | 1996-05-31 | 1998-04-14 | Schering Corporation | 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones |
| US5886171A (en) | 1996-05-31 | 1999-03-23 | Schering Corporation | 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones |
| US6245743B1 (en) | 1996-06-05 | 2001-06-12 | Cor Therapeutics, Inc. | Inhibitors of factor Xa |
| GB9611947D0 (en) | 1996-06-07 | 1996-08-07 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| WO1997047209A1 (en) | 1996-06-12 | 1997-12-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Lipid metabolism ameliorants |
| US5965553A (en) | 1996-06-20 | 1999-10-12 | Pfizer Inc. | Squalene synthetase inhibitors |
| AU3667297A (en) | 1996-07-09 | 1998-02-02 | Merck & Co., Inc. | Therapy for combined hyperlipidemia |
| US6139873A (en) * | 1996-07-10 | 2000-10-31 | Cedars-Sinai Medical Center | Combined pharmaceutical estrogen-androgen-progestin |
| US5883109A (en) | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
| US5952003A (en) | 1996-08-01 | 1999-09-14 | Novartis Corporation | Terazosin capsules |
| WO1998005331A2 (en) | 1996-08-02 | 1998-02-12 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators |
| US6057342A (en) | 1996-08-16 | 2000-05-02 | Dupont Pharmaceutical Co. | Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof |
| US6235706B1 (en) | 1996-09-18 | 2001-05-22 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease |
| US6251852B1 (en) | 1996-09-18 | 2001-06-26 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy for reducing the risks associated with cardiovascular disease |
| US5972389A (en) | 1996-09-19 | 1999-10-26 | Depomed, Inc. | Gastric-retentive, oral drug dosage forms for the controlled-release of sparingly soluble drugs and insoluble matter |
| JP2001503738A (ja) | 1996-09-23 | 2001-03-21 | シンファー ラボラトリーズ，インコーポレーティッド | システイン・プロテイナーゼ調節剤として有用な３，４―ジ置換アゼチジン―２―オン誘導体 |
| HUP0000116A3 (en) | 1996-10-01 | 2000-08-28 | Stanford Res Inst Int | Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture |
| US6262047B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-07-17 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
| US5756470A (en) * | 1996-10-29 | 1998-05-26 | Schering Corporation | Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| UA63929C2 (uk) * | 1996-11-27 | 2004-02-16 | Aventis Pharm Prod Inc | Фармацевтична композиція та продукт, що містить сполуки з анти-ха активністю і антагоніст агрегації тромбоцитів, спосіб і набір для лікування або профілактики захворювань, які супроводжують тромбоутворення |
| US6090839A (en) * | 1996-12-23 | 2000-07-18 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic agents |
| US6066653A (en) | 1997-01-17 | 2000-05-23 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs |
| FR2758461A1 (fr) | 1997-01-17 | 1998-07-24 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| AU727895B2 (en) | 1997-01-17 | 2001-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating atherosclerosis with an MPT inhibitor and cholesterol lowering drugs |
| FR2758459B1 (fr) | 1997-01-17 | 1999-05-07 | Pharma Pass | Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation |
| WO1998043081A1 (en) | 1997-03-26 | 1998-10-01 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Treatment of gastrointestinal disease with ppar modulators |
| ATE530180T1 (de) | 1997-04-02 | 2011-11-15 | Brigham & Womens Hospital | Verfahren zur ermittlung der individualen risikoprofile atherosklerotischen erkrankungen |
| US6024981A (en) | 1997-04-16 | 2000-02-15 | Cima Labs Inc. | Rapidly dissolving robust dosage form |
| DE19716120A1 (de) | 1997-04-17 | 1998-10-22 | Europ Lab Molekularbiolog | Verwendung von cholesterinsenkenden Mitteln |
| CA2287397A1 (en) | 1997-04-24 | 1998-10-29 | Merck Sharp & Dohme Limited | Use of an nk-1 receptor antagonist and an ssri for treating obesity |
| IL164568A0 (en) | 1997-05-14 | 2005-12-18 | Atherogenics Inc | Compounds and methods for the inhibition of the expression of vcam-1 |
| US6423754B1 (en) | 1997-06-18 | 2002-07-23 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Method for treating hypercholesterolemia with polyallylamine polymers |
| AU8355998A (en) | 1997-07-24 | 1999-02-16 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Medicinal compositions with cholesterol-lowering effect |
| DK1017390T3 (da) | 1997-07-31 | 2007-06-11 | Kos Life Sciences Inc | Coated tablet, der omfatter nikotinsyre eller en forbindelse, der metaboliseres til nikotinsyre, i en form med langvarig frigivelse og en HMG-CoA-reduktaseinhibitor i en form med öjeblikkelig frigivelse |
| US20010006644A1 (en) | 1997-07-31 | 2001-07-05 | David J. Bova | Combinations of hmg-coa reductase inhibitors and nicotinic acid and methods for treating hyperlipidemia once a day at night |
| US6117429A (en) * | 1997-08-11 | 2000-09-12 | Weider Nutrition International, Inc | Compositions and treatments for reducing potential unwanted side effects associated with long-term administration of androgenic testosterone precursors |
| US5886191A (en) | 1997-08-18 | 1999-03-23 | Dupont Pharmaceuticals Company | Amidinoindoles, amidinoazoles, and analogs thereof |
| US5869098A (en) | 1997-08-20 | 1999-02-09 | Fuisz Technologies Ltd. | Fast-dissolving comestible units formed under high-speed/high-pressure conditions |
| EP1007019A2 (en) | 1997-08-26 | 2000-06-14 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering therapy |
| US6180660B1 (en) | 1997-08-26 | 2001-01-30 | Merck & Co., Inc. | Cholesterol-lowering therapy |
| US6143885A (en) * | 1997-08-27 | 2000-11-07 | Merck & Co., Inc. | Preparation of beta-methyl carbapenem intermediates |
| GT199800126A (es) | 1997-08-29 | 2000-01-29 | Terapia de combinacion. | |
| EP1015429B1 (en) | 1997-09-09 | 2004-05-12 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa |
| WO1999012534A1 (en) | 1997-09-10 | 1999-03-18 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Peroxisome proliferator-activated receptor controllers |
| GB2329334A (en) | 1997-09-18 | 1999-03-24 | Reckitt & Colmann Prod Ltd | Cholesterol-lowering agents |
| CA2214895C (en) | 1997-09-19 | 1999-04-20 | Bernard Charles Sherman | Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate |
| AU9002798A (en) | 1997-09-19 | 1999-04-12 | Ono Pharmaceutical Co. Ltd. | Fused or nonfused benzene compounds |
| CA2304505A1 (en) | 1997-09-24 | 1999-04-01 | Nova Molecular, Inc. | Methods for increasing apoe levels for the treatment of neurodegenerative disease |
| PT1021405E (pt) | 1997-10-07 | 2003-02-28 | Boehringer Ingelheim Ca Ltd | Derivados de azetidinona para o tratamento de infeccoes de hcmv |
| IE970731A1 (en) * | 1997-10-07 | 2000-10-04 | Fuisz Internat Ltd | Product and method for the treatment of hyperlipidemia |
| US6147109A (en) | 1997-10-14 | 2000-11-14 | The General Hospital Corporation | Upregulation of Type III endothelial cell Nitric Oxide Synthase by HMG-CoA reductase inhibitors |
| US6005102A (en) | 1997-10-15 | 1999-12-21 | American Home Products Corporation | Aryloxy-alkyl-dialkylamines |
| BR9814087A (pt) | 1997-10-17 | 2000-10-03 | Aventis Pharm Prod Inc | Processos para mediar a atividade do receptor de ppar-gama, e para tratar uma condição fisiológica em um paciente |
| US6576660B1 (en) | 1997-10-31 | 2003-06-10 | Arch Development Corporation | Methods and compositions for regulation of 5-α-reductase activity |
| US20030153541A1 (en) | 1997-10-31 | 2003-08-14 | Robert Dudley | Novel anticholesterol compositions and method for using same |
| US6027747A (en) | 1997-11-11 | 2000-02-22 | Terracol; Didier | Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions |
| WO1999029300A1 (en) | 1997-12-10 | 1999-06-17 | Rtp Pharma Inc. | Self-emulsifying fenofibrate formulations |
| US5985936A (en) | 1997-12-18 | 1999-11-16 | Forbes Medi-Tech, Inc. | Method of preventing and delaying onset of Alzheimer's disease and composition therefor |
| US6008237A (en) | 1997-12-19 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidinedione derivatives |
| CA2311356C (en) | 1998-01-28 | 2004-07-13 | Warner-Lambert Company | Method for treating alzheimer's disease |
| EP1051403A1 (en) | 1998-01-29 | 2000-11-15 | Dr. Reddy's Research Foundation | Novel alkanoic acids and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| CA2318731C (en) | 1998-01-29 | 2012-05-29 | Tularik Inc. | Ppar-gamma modulators |
| US6133001A (en) * | 1998-02-23 | 2000-10-17 | Schering Corporation | Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(S)-(4 -hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| ATE451346T1 (de) | 1998-03-10 | 2009-12-15 | Ono Pharmaceutical Co | Carbonsäurederivate und medikamente die diese als aktiven wirkstoff enthalten |
| US6235311B1 (en) | 1998-03-18 | 2001-05-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method |
| US6080778A (en) | 1998-03-23 | 2000-06-27 | Children's Medical Center Corporation | Methods for decreasing beta amyloid protein |
| US6180625B1 (en) | 1998-03-24 | 2001-01-30 | Novo Nordisk A/S | Heterocyclic compounds regulating clotting |
| DE69920888T2 (de) | 1998-03-27 | 2006-02-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Co. | Disubstituierte pyrazoline und triazoline als faktor xa inhibitoren |
| ATE286032T1 (de) | 1998-04-23 | 2005-01-15 | Reddys Lab Ltd Dr | Heterozyklische verbindungen,und deren verwendung in arzneimittel,verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammenstellungen |
| RO120542B1 (ro) | 1998-04-29 | 2006-03-30 | Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. | Derivaţi de beta-aminotetralină, ca liganzi pentru receptorul y5 al neuropeptidei y, utilizaţi în tratamentul obezităţii şi al altor tulburări |
| JP2002507543A (ja) | 1998-05-27 | 2002-03-12 | ドクター・レディーズ・リサーチ・ファウンデーション | 二環系化合物、その製造方法およびそれらを含有する薬学的組成物 |
| US6262042B1 (en) | 1998-05-29 | 2001-07-17 | Research Triangle Institute | 17β-amino and hydroxylamino-11β-arylsteroids and their derivatives having agonist or antagonist hormonal properties |
| FR2779347A1 (fr) | 1998-06-05 | 1999-12-03 | Arlette Guerry | Procede de micronisation de substances medicamenteuses |
| JP2002518448A (ja) | 1998-06-24 | 2002-06-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 高血中コレステロールを治療する組成物および方法 |
| JP2002518449A (ja) | 1998-06-24 | 2002-06-25 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド | 高血中コレステロールを治療する組成物および方法 |
| US6099865A (en) * | 1998-07-08 | 2000-08-08 | Fmc Corporation | Croscarmellose taste masking |
| FR2781222A1 (fr) | 1998-07-17 | 2000-01-21 | Lipha | Composes cycliques utilisables dans le traitement de dyslipidemies, de l'atherosclerose et du diabete, compositions pharmaceutiques les contenant et procede de preparation |
| AU5027299A (en) | 1998-07-31 | 2000-02-28 | Novo Nordisk A/S | Use of glp-1 and analogues for preventing type ii diabetes |
| EP1102755B1 (en) | 1998-08-07 | 2006-01-04 | Chiron Corporation | Substituted isoxazole derivatives as estrogen receptor modulators |
| US6147090A (en) | 1998-09-17 | 2000-11-14 | Pfizer Inc. | 4-carboxyamino-2-methyl-1,2,3,4,-tetrahydroquinolines |
| FR2783421B1 (fr) | 1998-09-17 | 2000-11-24 | Cll Pharma | Procede de preparation de nouvelles formulations galeniques du fenofibrate, formulations galeniques obtenues par ledit procede et leurs applications |
| CZ20011035A3 (cs) | 1998-09-30 | 2001-10-17 | Warner-Lambert Company | Léčivo pro prevenci nebo oddálení revaskularizace pomocí katetru u pacientů postiľených chorobou koronární artérie |
| US5919672A (en) | 1998-10-02 | 1999-07-06 | Schering Corporation | Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone |
| US6248781B1 (en) | 1998-10-21 | 2001-06-19 | Novo Nordisk A/S | Compounds useful in the treatment of conditions mediated by peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) |
| EP1123279A1 (en) | 1998-10-21 | 2001-08-16 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
| US6353018B1 (en) | 1998-10-21 | 2002-03-05 | Novo Nordisk A/S | Compounds, their preparation and use |
| WO2000023451A1 (en) | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
| AU6325599A (en) | 1998-10-21 | 2000-05-08 | Dr. Reddy's Research Foundation | New compounds, their preparation and use |
| WO2000023416A1 (en) | 1998-10-21 | 2000-04-27 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
| CA2253769C (en) | 1998-11-10 | 2000-09-26 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate |
| US6472421B1 (en) | 1998-11-13 | 2002-10-29 | Nymox Corporation | Methods for treating, preventing, and reducing the risk of the onset of alzheimer's disease using an HMG CoA reductase inhibitor |
| US6428950B1 (en) | 1998-11-25 | 2002-08-06 | Scios Inc. | Assay to identify compounds that alter apolipoprotein E expression |
| SA99191255B1 (ar) | 1998-11-30 | 2006-11-25 | جي دي سيرل اند كو | مركبات سيليكوكسيب celecoxib |
| US6207822B1 (en) | 1998-12-07 | 2001-03-27 | Schering Corporation | Process for the synthesis of azetidinones |
| HK1039487B (en) | 1998-12-07 | 2005-08-12 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the synthesis of azetidinones |
| US6277584B1 (en) | 1998-12-16 | 2001-08-21 | Dade Behring Inc. | Method for calibrating a chemical analyzer with improved accuracy at low signal levels |
| DE19858789A1 (de) | 1998-12-18 | 2000-06-21 | Bayer Ag | Kombination von Cerivastatin und Fibraten |
| CA2355820A1 (en) | 1998-12-18 | 2000-06-29 | Abbott Laboratories | Novel formulations comprising lipid-regulating agents |
| EP1140191B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-10-23 | G.D. Searle LLC. | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| PL348508A1 (en) | 1998-12-23 | 2002-05-20 | Searle Llc | Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications |
| EP1340510A1 (en) | 1998-12-23 | 2003-09-03 | G.D. Searle LLC. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and bile acid sequestering agents for cardiovascular indications |
| US6489366B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-12-03 | G. D. Searle, Llc | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and nicotinic acid derivatives for cardiovascular indications |
| DE69911058T2 (de) | 1998-12-23 | 2004-06-03 | G.D. Searle Llc, Chicago | Kombinationen einem ibat inhibitor und einem mtp inhibitor für kardiovaskuläre indikationen |
| AU2157400A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | G.D. Searle & Co. | Combinations of cholesteryl ester transfer protein inhibitors and hmg coa reductase inhibitors for cardiovascular indications |
| JP2002533410A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー．ディー．サール エルエルシー | 心臓血管に適用するためのコレステリルエステル転送タンパク質阻害剤およびフィブリン酸誘導体の組み合わせ |
| JP2002533414A (ja) | 1998-12-23 | 2002-10-08 | ジー．ディー．サール エルエルシー | 心臓血管に適用するための回腸胆汁酸輸送阻害剤および胆汁酸隔離剤の組み合わせ |
| CN1342090A (zh) | 1998-12-23 | 2002-03-27 | G·D·瑟尔有限公司 | 适用于心血管疾病的回肠胆汁酸转运抑制剂和贝酸衍生物的组合 |
| AR022204A1 (es) | 1999-01-08 | 2002-09-04 | Norgine Bv | Compuesto, proceso para su preparacion, composicion farmaceutica y producto comestible que lo comprende. |
| US6180138B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-01-30 | Abbott Laboratories | Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption |
| GB0000710D0 (en) | 1999-02-06 | 2000-03-08 | Zeneca Ltd | Drug combination |
| AU2690600A (en) | 1999-02-24 | 2000-09-14 | Fuji Chemical Industries, Ltd. | 2-mercaptocarboxylic acid derivatives |
| EP1036563A1 (en) | 1999-03-08 | 2000-09-20 | MERCK & CO. INC. | Delayed-release oral formulation of dihydroxy open acid simvastatin and salts and esters thereof |
| CA2364253A1 (en) | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of hmg-co-a reductase inhibitors |
| ATE306263T1 (de) | 1999-03-10 | 2005-10-15 | Searle Llc | Zusammensetzungen zur verabreichung eines cyclooxygenase-2-hemmers an tiere |
| CA2366281A1 (en) | 1999-03-11 | 2000-09-14 | Nuclear Receptor Research Limited | Novel ligands of nuclear receptors ppar's |
| AU3760300A (en) | 1999-03-19 | 2000-10-09 | Brigham And Women's Hospital | Upregulation of type iii endothelial cell nitric oxide synthase by hmg-coa reductase inhibitors |
| MXPA01009840A (es) | 1999-03-31 | 2002-06-21 | Abbott Lab | Nuevas formulaciones que comprenden agentes reguladores de lipido. |
| HK1044704A1 (zh) | 1999-03-31 | 2002-11-01 | Abbott Laboratories | 含有脂调节剂的新配方 |
| ATE549412T1 (de) | 1999-04-05 | 2012-03-15 | Schering Corp | Stereoselektive mikrobielle reduktion für die herstellung von 1-(4-fluorophenyl)-3(r)- 3(s)- hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl) -4(s)-(4-hhydroxyphenyl)-2-azetidinon |
| DE19916108C1 (de) * | 1999-04-09 | 2001-01-11 | Aventis Pharma Gmbh | Mit Zuckerresten substituierte 1,4-Benzothiazepin-1,1-dioxidderivate, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| WO2000063703A1 (en) | 1999-04-16 | 2000-10-26 | Schering Corporation | Use of azetidinone compounds |
| CA2370742A1 (en) | 1999-04-19 | 2000-10-26 | Coelacanth Corporation | Ppar-(gamma) agonists as agents for the treatment of type ii diabetes |
| KR20020005703A (ko) | 1999-04-20 | 2002-01-17 | 한센 핀 베네드, 안네 제헤르, 웨이콥 마리안느 | 신규한 화합물, 그의 제법 및 용도 |
| WO2000063190A1 (en) | 1999-04-20 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
| WO2000063196A1 (en) | 1999-04-20 | 2000-10-26 | Novo Nordisk A/S | New compounds, their preparation and use |
| JP2002542246A (ja) | 1999-04-20 | 2002-12-10 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規な化合物、それらの製造及び使用 |
| CA2270306C (en) | 1999-04-27 | 2000-09-26 | Bernard Charles Sherman | Pharmaceutical compositions comprising co-micronized fenofibrate |
| US6033656A (en) | 1999-05-04 | 2000-03-07 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Method of preventing or alleviating mammalian obesity |
| AU3988099A (en) | 1999-05-13 | 2000-12-05 | Geltex Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy for treating hypercholesterolemia |
| EP1183011A4 (en) | 1999-05-14 | 2005-01-19 | Esperion Luv Dev Inc | METHOD FOR THE TREATMENT OF ANGINA AND / OR SIMILAR ILLNESSES AND THE MEDICINAL PRODUCTS AND KITS THEREOF |
| CA2374117A1 (en) | 1999-05-28 | 2000-12-07 | Abbott Laboratories | Novel formulations comprising lipid-regulating agents |
| US6465011B2 (en) | 1999-05-29 | 2002-10-15 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| JP4618845B2 (ja) | 1999-06-09 | 2011-01-26 | 杏林製薬株式会社 | ヒトペルオキシゾーム増殖薬活性化受容体（ＰＰＡＲ）αアゴニストとしての置換フェニルプロピオン酸誘導体 |
| US6372251B2 (en) | 1999-06-11 | 2002-04-16 | Abbott Laboratories | Formulations comprising lipid-regulating agents |
| GB9913782D0 (en) | 1999-06-14 | 1999-08-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| US6207699B1 (en) | 1999-06-18 | 2001-03-27 | Richard Brian Rothman | Pharmaceutical combinations for treating obesity and food craving |
| DE60029446T2 (de) | 1999-06-18 | 2007-02-08 | Merck & Co., Inc. | Arylthiazolidindione und aryloxazolidindion-derivate |
| ES2277842T3 (es) | 1999-06-18 | 2007-08-01 | MERCK & CO., INC. | Derivados de ariltiazolidindiona y de ariloxazolidindiona. |
| GB9914977D0 (en) | 1999-06-25 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| IL147308A0 (en) | 1999-06-30 | 2002-08-14 | Tularik Inc | Compounds for the modulation of pparγ activity and pharmaceutical compositions containing the same |
| EA004872B1 (ru) | 1999-08-03 | 2004-08-26 | ЛИЛЛИ АЙКОС эЛ-эЛ-Си | β-КАРБОЛИНОВЫЕ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ |
| EP1078632A1 (en) | 1999-08-16 | 2001-02-28 | Sanofi-Synthelabo | Use of monoamine oxydase inhibitors for the manufacture of drugs intended for the treatment of obesity |
| GB9919411D0 (en) | 1999-08-18 | 1999-10-20 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| GB9919413D0 (en) | 1999-08-18 | 1999-10-20 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| HUP0202520A3 (en) | 1999-08-23 | 2004-11-29 | Kyorin Seiyaku Kk | Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| WO2001014351A1 (en) | 1999-08-23 | 2001-03-01 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives |
| AU778723B2 (en) | 1999-08-23 | 2004-12-16 | Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. | Substituted benzylthiazolidine-2,4-dione derivatives |
| DE60005973T2 (de) | 1999-08-27 | 2004-05-13 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Biaryl-oxa(thia)zolderivate und ihre verwendung als ppars modulatoren |
| AU782386C (en) | 1999-08-31 | 2006-08-10 | Brigham And Women's Hospital | Systemic inflammatory markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases |
| US6506781B1 (en) | 1999-09-08 | 2003-01-14 | Smithkline Beecham Corporation | Oxazole PPAR antagonist |
| CN1560249A (zh) | 1999-09-08 | 2005-01-05 | 杰南技术公司 | 成纤维细胞生长因子-19（fgf-19）的核酸和多肽以及用于治疗肥胖的方法 |
| US6174665B1 (en) | 1999-09-10 | 2001-01-16 | Biex, Inc. | Hormone replacement therapy monitoring |
| KR100683435B1 (ko) | 1999-09-17 | 2007-02-20 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | ｏ-아니스아미드 유도체 |
| EP1216037A2 (en) | 1999-09-21 | 2002-06-26 | Emory University | Methods and compositions for treating platelet-related disorders using mpl pathway inhibitory agents |
| WO2001021647A2 (en) | 1999-09-22 | 2001-03-29 | Genset | Methods of screening for compounds that modulate the lsr-leptin interaction and their use in the prevention and treatment of obesity-related diseases |
| ATE288757T1 (de) | 1999-09-24 | 2005-02-15 | Kyorin Seiyaku Kk | Ppar-alpha und ppar-gamma-hemmer |
| AU7717500A (en) | 1999-09-30 | 2001-04-30 | Merck & Co., Inc. | Anti-hypercholesterolemic drug combination |
| WO2001025225A2 (en) | 1999-09-30 | 2001-04-12 | Resolution Research Nederland B.V. | Adducts of glycidylesters of alpha, alpha-branched carboxylic acids and acrylic acids and poly(ortho ester) as intermediate for their preparation |
| AU7995300A (en) | 1999-10-05 | 2001-05-10 | Bethesda Pharmaceuticals, Inc. | Dithiolane derivatives |
| CA2386750A1 (en) | 1999-10-22 | 2001-05-03 | Merck & Co. Inc. | Pharmaceuticals for treating obesity |
| CA2389973A1 (en) | 1999-11-04 | 2001-05-10 | Andrx Corporation | Method of treating amyloid beta precursor disorders |
| US6949259B1 (en) | 1999-11-11 | 2005-09-27 | Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. | Solid preparations for oral use |
| EP1955703A1 (en) | 1999-11-12 | 2008-08-13 | Oncolytics Biotech Inc. | Viruses for the treatment of cellular proliferative disorders |
| EP1236719A4 (en) | 1999-12-03 | 2003-06-25 | Kyoto Pharma Ind | NOVEL HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND SALTS THEREOF, USE OF THESE COMPOUNDS IN MEDICINE |
| ES2240209T3 (es) | 1999-12-08 | 2005-10-16 | Pharmacia Corporation | Composiciones de eplerenona nanoparticulada. |
| WO2001045676A2 (en) | 1999-12-20 | 2001-06-28 | Schering Corporation | Extended release oral dosage composition |
| US6248359B1 (en) | 2000-01-05 | 2001-06-19 | Laboratorios Phoenix U.S.A., Inc. | Multi-tablet oxybutynin system for treating incontinence |
| US20010028895A1 (en) | 2000-02-04 | 2001-10-11 | Bisgaier Charles L. | Methods of treating alzheimer's disease |
| AU784722B2 (en) | 2000-02-18 | 2006-06-01 | Merck & Co., Inc. | Aryloxyacetic acids for diabetes and lipid disorders |
| GEP20053504B (en) | 2000-02-29 | 2005-05-10 | Bristol Myers Squibb Co | Low Dose Entecavir Pharmaceutical Composition and Use Thereof for Treatment of Hepatitis B |
| ATE326240T2 (de) | 2000-04-10 | 2006-06-15 | Nicholas John Wald | Zusammensetzung zur prävention kardiovaskulärer erkrankungen |
| US6316029B1 (en) | 2000-05-18 | 2001-11-13 | Flak Pharma International, Ltd. | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
| US20020013334A1 (en) | 2000-06-15 | 2002-01-31 | Robl Jeffrey A. | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
| US6191117B1 (en) | 2000-07-10 | 2001-02-20 | Walter E. Kozachuk | Methods of producing weight loss and treatment of obesity |
| WO2002008188A1 (en) | 2000-07-25 | 2002-01-31 | Merck & Co., Inc. | N-substituted indoles useful in the treatment of diabetes |
| US20020132855A1 (en) | 2000-08-03 | 2002-09-19 | Nelson Edward B. | Use of acetaminophen to prevent and treat arteriosclerosis |
| DE10042447A1 (de) | 2000-08-29 | 2002-03-28 | Aventis Pharma Gmbh | Protein aus dem Darm von Wirbeltieren, welches Cholesterin absorbiert, sowie Verwendung dieses Proteins zur Identifizierung von Inhibitoren des intestinalen Cholesterintransports |
| AU2001292874B2 (en) | 2000-09-27 | 2006-06-15 | Merck & Co., Inc. | Benzopyrancarboxylic acid derivatives for the treatment of diabetes and lipid disorders |
| RU2297422C2 (ru) | 2000-12-20 | 2007-04-20 | Шеринг Корпорейшн | Замещенные остатком сахара 2-азетидиноны, пригодные для использования в качестве гипохолестеринемических препаратов |
| US6982251B2 (en) | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| AU2002231688A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
| IL156552A0 (en) | 2000-12-21 | 2004-01-04 | Aventis Pharma Gmbh | Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use |
| HRP20030498A2 (en) | 2000-12-21 | 2005-04-30 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Novel 1,2-diphenzylazetidinones, method for producing the same, medicaments containing said compounds, and the use thereof for treating disorders of the lipid metabolism |
| WO2002058685A2 (en) | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Schering Corporation | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| AR035533A1 (es) | 2001-01-26 | 2004-06-02 | Schering Corp | Uso de por lo menos un inhibidor de la absorcion de los esteroles o sus sales, solvatos, prodrogas farmaceuticamente aceptables o mezclas de los mismos para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de la sitosterolemia, composiciones farmaceuticas, el uso de dichas composiciones para la |
| PT1385548E (pt) | 2001-01-26 | 2007-08-24 | Schering Corp | Combinações de um inibidor ou de inibidores de absorção de esteróis com agente (s) para o tratamento de doenças vasculares |
| SK9502003A3 (en) | 2001-01-26 | 2003-12-02 | Schering Corp | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions |
| IL156445A0 (en) | 2001-01-26 | 2004-01-04 | Schering Corp | Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| WO2002058733A2 (en) | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Schering Corporation | Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| AU2002251978B2 (en) | 2001-02-09 | 2007-07-19 | Merck & Co., Inc. | 2-aryloxy-2-arylalkanoic acids for diabetes and lipid disorders |
| DE10106787A1 (de) | 2001-02-12 | 2002-08-22 | Nanogate Gmbh | Wasserfrei hydrolisierte Sol-Gel-Systeme |
| EP1360172A1 (en) | 2001-02-15 | 2003-11-12 | Pfizer Products Inc. | Ppar agonists |
| WO2002064130A1 (en) | 2001-02-15 | 2002-08-22 | Pfizer Products Inc. | Proliferative activator receptor (ppar) compounds |
| WO2002072104A2 (en) | 2001-03-08 | 2002-09-19 | Merck & Co., Inc. | Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy |
| WO2002081454A1 (en) | 2001-04-09 | 2002-10-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Derivatives of aryl acids, their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US7348334B2 (en) | 2001-04-09 | 2008-03-25 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Monocyclic derivatives of aryl alkanoic acids and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| ES2275007T3 (es) | 2001-05-25 | 2007-06-01 | Schering Corporation | Uso de derivados de azetidinona sustitudos en el tratamiento de la enfermedad de alzeimer. |
| NZ531293A (en) | 2001-08-22 | 2005-08-26 | Aventis Pharma Gmbh | Pharamceuticals containing 1,4-benzothiepine-1,1-dioxide derivatives and another active substances such as ezetimibe, pamaqueside or tiqueside for treating lipid metabolism and atherosclerotic disorders |
| PL366855A1 (en) | 2001-08-22 | 2005-02-07 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Combination preparations of aryl substituted propanolamine derivatives with other active ingredients and the use thereof |
| US7056906B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| MXPA04002573A (es) | 2001-09-21 | 2004-06-18 | Schering Corp | Tratamiento de xantoma con derivados de azetidinona como inhibidores de la absorcion de esterol. |
| US7053080B2 (en) | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| HUP0401501A3 (en) | 2001-09-21 | 2012-02-28 | Schering Corp | Treating or preventing vascular inflammation using pharmaceutical compositions containing sterol absorption inhibitor(s) |
| US20030119808A1 (en) | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
| WO2003039542A1 (en) | 2001-10-17 | 2003-05-15 | Merck & Co. Inc. | Combination therapy for treating alzheimer's disease |
| AU2003217276A1 (en) | 2002-02-28 | 2003-09-16 | Eli Lilly And Company | Method of treating atherosclerosis and hypercholesterolemia |
| WO2003088962A1 (en) | 2002-04-16 | 2003-10-30 | Merck & Co., Inc. | Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist |
| CA2517572C (en) * | 2003-03-07 | 2011-12-13 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| EP1601668B1 (en) | 2003-03-07 | 2008-08-27 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| JP2006519869A (ja) * | 2003-03-07 | 2006-08-31 | シェーリング コーポレイション | 置換アゼチジノン化合物、置換アゼチジノン化合物を調製するためのプロセス、それらの処方物および使用 |
| GB0329778D0 (en) * | 2003-12-23 | 2004-01-28 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
| JP4356495B2 (ja) | 2004-03-31 | 2009-11-04 | サクサ株式会社 | データ処理装置及びプログラム |
| US20090005321A1 (en) * | 2005-02-09 | 2009-01-01 | Microbia, Inc. | Phenylazetidinone Derivatives |
| US20070112050A1 (en) * | 2005-04-12 | 2007-05-17 | Psivida Inc. | HMGCoA reductase inhibitor combinations and uses thereof |
-
2004
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