JPH07165720A - カルボスチリル誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】本発明は、例えば７−｛４−［４−（２−メチ
ル−３−ニトロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキ
シ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリルで代表される如
き特定のカルボスチリル誘導体及びその塩並びに之等を
有効成分として含有する精神分裂病治療剤を提供するも
のである。 【効果】本発明誘導体は主作用であるドーパミン受容体
遮断作用（抗アポモルフィネ作用）が強く且つα遮断作
用（抗エピネフィリン作用）等の副作用は少なく、殊に
上記主作用の選択性の高いものであり、精神分裂病治療
剤として有効性の高いものである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、新規なカルボスチリル
誘導体及び該誘導体を含有する精神分裂病治療剤に関す
る。

【０００２】

【従来技術とその課題】本発明に係わる誘導体は新規で
ある。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明のカルボスチリル
誘導体は、下記一般式（１）で表わされる。

【０００４】

【化５】

【０００５】［式中Ｒは、基

【０００６】

【化６】

【０００７】（Ｒ¹ はＣ_1-3 アルコキシ基）、基

【０００８】

【化７】

【０００９】（Ｒ² 及びＲ³ は同時に塩素原子又は臭素
原子、Ｒ⁴ は水素原子又は塩素原子）、２−メチル−３
−ニトロフェニル基、３，５−ジクロロフェニル基、基

【００１０】

【化８】

【００１１】（Ｒ⁵ は塩素原子又は臭素原子、Ｒ⁶ はメ
チル基）を示す。カルボスチリル骨格の３，４位の結合
は一重結合又は二重結合を示す。但し、上記３，４位の
結合が一重結合の場合、ＲはＲ¹ がエトキシ基である化
１で示される基並びにＲ² 及びＲ³ が同時に塩素原子で
あり且つＲ⁴ が水素原子である化２で示される基であっ
てはならない。］また本発明の精神分裂病治療剤は、上
記一般式（１）で表わされるカルボスチリル誘導体又は
その塩を有効成分として含有するものである。

【００１２】精神分裂病は、中枢のドーパミン作動神経
系の過剰活動に原因があるとされており（ドーパミン過
剰仮説；融道男，代謝，第２２巻，ｐ４９（１９８
５）、ファルマシアレビュー，No. １０，“こころと
薬”日本薬学会編集等参照）、クロロプロマジンを始め
とするフェノチアジン系、ハロペリドールで代表される
ブチロフェノン系及びスルピライドのようなベンズアミ
ド系化合物等の抗ドーパミン作用、即ち中枢のドーパミ
ン受容体遮断作用のある薬剤が数多く開発され、精神分
裂病の幻覚妄想、興奮等の所謂急性期の陽性症状の改善
の目的で広範囲に使用されている。

【００１３】しかしながら、これらの薬剤の多くは、慢
性期の陽性症状及び感情の鈍麻、情動の平板化、思考解
体等の所謂陰性症状の改善に対しては無効であると言わ
れている。更にこれらの薬剤は、線状体のドーパミン受
容体を遮断することにより、アカシジア、ジストニア、
パーキンソン様の運動障害及び遅発性ジスキネシア等の
重大な副作用が多く、更に過プロラクチン血症等の副作
用が問題となっており（ G.M.Simpson, E.H.Pi,J.J.Sra
mek,Jr.Drugs, ２１，ｐ１３８（１９８１）参照）、之
等に代るより安全で臨床的に有効な薬剤の開発が望まれ
ている。

【００１４】本発明者は、精神分裂病の陰性症状の改善
のみならず、陽性症状の改善にも有効で、且つ従来の薬
剤の有しているような副作用の少ない精神分裂病治療薬
の開発を目的とし、強力なドーパミン受容体遮断作用を
有するカルボスチリル誘導体を見い出すべく鋭意研究を
重ねてきた。ここで、従来の薬剤の有している副作用と
は、フェノチアジン系薬剤では、強力なα遮断作用に基
づく起立性低血圧及び過鎮静であり、また強力なドーパ
ミン受容体遮断作用を有する薬剤では、線状体のドーパ
ミン受容体を遮断することによるカタレプシー、アカシ
ジア、ジストニア等の所謂錘体外路症状等の副作用であ
る。そしてその研究過程で、α遮断作用の強さをエピネ
フィリン投与によるマウスの致死を５０％抑制するに要
する化合物の投与量（ＥＤ₅₀ｍｇ／ｋｇ、経口投与）で
示し、主作用であるドーパミン受容体遮断作用の強さ
を、ドーパミンアゴニストであるアポモルフィネ投与に
よって誘起されるマウスの常同行動を５０％抑制するに
要する化合物の投与量（ＥＤ₅₀ｍｇ／ｋｇ、経口投与）
で示した時、ドーパミン受容体遮断作用が強力で且つα
遮断作用が弱い化合物として、前記一般式（１）で表わ
される化合物を見い出すことに成功した。本発明は、斯
かる知見に基づき完成されたものである。

【００１５】上記一般式（１）で表わされるカルボスチ
リル誘導体は、種々の方法により製造され得るが、その
一例を示せば例えば下記反応式で示される方法に従い製
造される。

【００１６】［反応式−１］

【００１７】

【化９】

【００１８】［式中、Ｒ及びカルボスチリル骨格の３，
４位の結合は前記に同じ。Ｘ¹ はハロゲン原子又はメシ
チルオキシ、トシルオキシ基等のハロゲン原子と同様の
置換反応を起こす基を示す。］上記において一般式
（３）で表わされる化合物と一般式（４）で表わされる
化合物との反応は、無溶媒又は通常の不活性溶媒中、室
温〜２００℃、好ましくは６０〜１２０℃の温度条件
下、数時間〜２４時間程度で完結する。不活性溶媒とし
ては、例えばジオキサン、テトラヒドロフラン、エチレ
ングリコールジメチルエーテル等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、メタノ
ール、エタノール、イソプロパノール等の低級アルコー
ル類、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスル
ホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル等の極性溶剤を
いずれも使用できる。上記反応はより有利には塩基性化
合物を脱ハロゲン化水素剤として用いて行なわれる。該
塩基性化合物としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナ
トリウム、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ナ
トリウムアミド、水素化ナトリウム等の無機塩基、トリ
エチルアミン、トリプロピルアミン、ピリジン、キノリ
ン等の有機塩基等を使用できる。また上記反応は、必要
に応じ反応促進剤として、沃化カリウム、沃化ナトリウ
ム等の沃化アルカリ金属化合物を添加して行ない得る。
上記反応における一般式（３）で表わされる化合物と一
般式（４）で表わされる化合物との使用割合は、通常前
者に対し後者を等モル以上、好ましくは等モル〜５倍モ
ル、より好ましくは等モル〜１．２倍モルとすればよ
い。

【００１９】［反応式−２］

【００２０】

【化１０】

【００２１】［式中、Ｒ及びカルボスチリル骨格の３，
４位の結合は前記に同じ、Ｘ² はハロゲン原子を示
す。］反応式−２において一般式（５）で表わされる化
合物と一般式（６）で表わされる化合物との反応は、好
ましくは塩基性化合物を脱ハロゲン化水素剤とし、適当
な溶媒中室温〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃で
数時間〜１５時間内に行なわれる。上記において適当な
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級アルコール類、アセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類、ジオキサン、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル等のエーテル類、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等を例示できる。また脱ハロ
ゲン化炭化水素として利用できる塩基性化合物として
は、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム、ナトリウムメトキサイド、ナ
トリウムエトキサイド、カリウムエトキサイド、水素化
ナトリウム、金属カリウム、ナトリウムアミド、ピリジ
ン、キノリン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン
等の第三級アミン類等を例示できる。上記反応において
は、反応促進剤として沃化カリウム、沃化ナトリウム等
の沃化アルカリ金属化合物を使用することもできる。一
般式（５）で表わされる化合物と一般式（６）で表わさ
れる化合物との使用割合は特に制限はないが、前者１モ
ル当り後者を１モル以上、通常は１〜５モル、好ましく
は１〜１．２モル程度用いるのがよい。

【００２２】［反応式−３］

【００２３】

【化１１】

【００２４】［式中、Ｒ、Ｘ² 及びカルボスチリル骨格
の３，４位の結合は前記に同じ。］一般式（７）の化合
物と一般式（８）の化合物との反応は、適当な溶媒中、
塩基性化合物の存在下又は非存在下に行なわれる。使用
される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キ
シレン等の芳香族炭化水素類、メタノール、エタノー
ル、プロパノール、ブタノール等の低級アルコール類、
ピリジン、アセトン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチル
リン酸トリアミド等を例示できる。使用される塩基性化
合物としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリアム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等
の無機塩基、トリエチルアミン等の有機塩基等を例示で
きる。一般式（８）の化合物の使用量としては、一般式
（７）の化合物に対して少なくとも等モル、好ましくは
等モル〜３倍モル量使用するのがよい。該反応は、通常
室温〜１８０℃、好ましくは８０〜１５０℃付近にて、
３〜３０時間程度にて反応は終了する。

【００２５】［反応式−４］

【００２６】

【化１２】

【００２７】［式中Ｒ、Ｘ¹ 及びカルボスチリル骨格の
３，４位の結合は前記に同じ。］一般式（９）の化合物
と一般式（１０）の化合物の反応は、適当な溶媒中、塩
基性化合物の存在又は非存在下に行なうことができる。
ここで使用される溶媒としては水、メタノール、エタノ
ール、イソプロパノール、ブタノール等の低級アルコー
ル、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素
類、酢酸、酢酸エチル、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ、ヘキサメチ
ルリン酸トリアミド等を例示できる。使用される塩基性
化合物としては、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラー
ト、１，５−ジアザビシクロ［４，３，０］ノネン−５
−（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビシクロ［５，４，０］
ウンデセン−７（ＤＢＵ）、１，４−ジアザビシクロ
［２，２，２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）等の無機塩基、
ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基等を例示でき
る。一般式（１０）の化合物の使用量は、一般式（９）
の化合物に対して通常少なくとも等モル、好ましくは等
モル〜５倍モル量使用するのがよい。該反応は、通常４
０〜１２０℃、好ましくは７０〜１００℃付近にて、１
〜１５時間程度にて反応は終了する。

【００２８】［反応式−５］

【００２９】

【化１３】

【００３０】［式中Ｒ、Ｘ¹ 及びカルボスチリル骨格の
３，４位の結合は前記に同じ。］一般式（１１）の化合
物と一般式（１２）の化合物の反応は、前記一般式
（９）の化合物と一般式（１０）の化合物との反応と同
様の条件下に行なわれる。

【００３１】上記反応式−１において、出発原料として
用いられる一般式（４）の化合物は、例えば下記反応式
−６に示す方法により製造される。

【００３２】［反応式−６］

【００３３】

【化１４】

【００３４】［式中Ｒ及びＸ¹ は前記に同じ。］一般式
（１０）の化合物と一般式（１３）の化合物の反応は、
前記一般式（９）の化合物と一般式（１０）の化合物の
反応と同様の条件下に行なわれる。

【００３５】本発明の一般式（１）で表わされるカルボ
スチリル誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させる
ことにより容易に酸付加塩とすることができる。該酸と
しては例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸等の無
機酸、シュウ酸、マレイン酸、フマール酸、リンゴ酸、
酒石酸、クエン酸、安息香酸等の有機酸を挙げることが
できる。

【００３６】また本発明の一般式（１）で表わされるカ
ルボスチリル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医
薬的に許容される塩基性化合物を作用させることにより
容易に塩を形成させることができる。該塩基性化合物と
しては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化カルシウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム等を
挙げることができる。

【００３７】斯くして得られる各々の行程での目的化合
物は、通常の分離手段により容易に単離精製することが
できる。該分離手段としては、例えば溶媒抽出法、稀釈
法、再結晶法、カラムクロマトグラフィー、プロパラテ
イブ薄層クロマトグラフィー等を例示できる。

【００３８】一般式（１）の化合物は通常、一般的な医
薬製剤の形態で用いられる。製剤は通常使用される充填
剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑
沢剤等の稀釈剤或いは賦形剤を用いて調製される。この
医薬製剤としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液
剤、懸濁剤等）等が挙げられる。

【００３９】錠剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプ
ン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ
酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単シロ
ップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボ
キシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、
リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミ
ナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル
硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、デンプ
ン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カカオバタ
ー、水素添加油等の崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩
基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリセリ
ン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリン、
ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製タル
ク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコー
ル等の滑沢剤等が例示できる。更に錠剤は必要に応じ通
常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包
錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠或いは二重錠、
多層錠とすることができる。

【００４０】丸剤の形態に成形するに際しては、担体と
してこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例えば
ブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴム末、トラガン
ト末、ゼラチン、エタノール等の結合剤、ラミナランカ
ンテン等の崩壊剤等が例示できる。

【００４１】坐剤の形態に成形するに際しては、担体と
して従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレ
ングリコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコ
ールのエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を
挙げることができる。

【００４２】注射剤として調製される場合には液剤及び
懸濁剤は殺菌され、且つ血液と等張であるのが好まし
く、これら液剤、丸剤及び懸濁剤の形態に成形するのに
際しては、稀釈剤としてこの分野において慣用されてい
るものを全て使用でき、例えば水、エチルアルコール、
プロピレングリコール、エトキシ化イソステアリルアル
コール、ポリオキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類等を挙げる
ことができる。尚、この場合等張性の溶液を調製するに
充分な量の食塩、ブドウ糖或いはグリセリンを本発明薬
剤中に含有せしめてもよく、また通常の溶解補助剤、緩
衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。

【００４３】更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、
風味剤、甘味剤等や他の医薬品を該治療中に含有せしめ
てもよい。

【００４４】本発明の精神分裂病治療剤中に含有される
べき一般式（１）の化合物の量は特に限定されず広範囲
に選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量％、好ま
しくは１〜３０重量％である。

【００４５】本発明の精神分裂病治療剤の投与方法には
特に制限はなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その
他の条件、疾患の程度等に応じた方法で投与される。例
えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプ
セル剤の場合には経口投与される。また注射剤の場合に
は単独で或いはブドウ糖、アミノ酸等の通常の補液と混
合して静脈内投与され、更には必要に応じて単独で筋肉
内、皮内、皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合
には直腸内投与される。

【００４６】本発明の精神分裂病治療剤の投与量は、用
法、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等によ
り適宜選択されるが、通常有効成分である一般式（１）
の化合物の量は１日当り体重１ｋｇ当り約０．１〜１０
ｍｇとするのがよい。また、投与単位形態中に有効成分
を１〜２００ｍｇ含有するのがよい。

【００４７】上記一般式（１）において、Ｃ_1-3 アルコ
キシ基とは、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、
イソプロポキシ基等の炭素数１〜３の直鎖又は分枝鎖状
アルコキシ基を示し、この中で好ましくはメトキシ基及
びエトキシ基、特に好ましくはエトキシ基を例示でき
る。またカルボスチリル骨格の３，４位の結合は一重結
合が好ましい。

【００４８】

【実施例】以下に参考例、実施例、薬理試験結果及び製
剤例を掲げる。

【００４９】参考例１ ２−クロロ−３−メチルアニリン６．０８ｇ、ジ（２−
ブロモエチル）アミン・臭化水素酸塩９ｇ及び水４ｍｌ
の混合液に１００℃にて１時間間隔で３回にて、水酸化
カリウム０．８ｇの水２．５ｍｌ溶液を加え、同温度に
て９時間攪拌する。反応混合物に水酸化カリウムを加え
てアルカリ性とした後、エタノールにて抽出、水洗、硫
酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去して、得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
液；５％メタノール／クロロホルム）により精製して、
３．４１ｇの４−（２−クロロ−３−メチルフェニル）
ピペラジンを得る。

【００５０】淡紫色油状¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃ ） δ；２．３８（３Ｈ，ｓ）、３．０４（８Ｈ，ｍ）、
６．９３（２Ｈ，ｍ）、７．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
７．７Ｈｚ，７．７Ｈｚ） 参考例２〜５ 参考例１と同様にして適当な出発原料を用いて下記第１
表に示す化合物を得る。

【００５１】

【表１】

【００５２】参考例６ 炭酸カリウム４．０６ｇの水４００ｍｌ溶液に７−ヒド
ロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル４０ｇ及び
１，４−ジブロモブタン１５８ｇを加え３時間加熱還流
する。反応混合物をジクロロメタンにて抽出、硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロ
メタン）にて精製後、ｎ−ヘキサン−エタノールより再
結晶して、５０ｇの７−（４−ブロモブトキシ）−３，
４−ジヒドロカルボスチリルを得る。

【００５３】無色針状晶 ｍｐ１１０．５〜１１１．０℃ 実施例１ ７−（４−ブロモブトキシ）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル４７ｇ及び沃化ナトリウム３５ｇのアセトニト
リル６００ｍｌ懸濁液を３０分間加熱還流する。更に１
−（２，３−ジクロロフェニル）ピペラジン４０ｇ及び
トリエチルアミン３３ｍｌを加え、３時間加熱還流す
る。溶媒を留去後、得られた残渣をクロロホルムに溶か
し、水洗、硫酸マグネシウムにて乾燥する。溶媒を留去
して得られた残渣をエタノールより２回再結晶して、５
７．１ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリルを得る。

【００５４】無色鱗片状晶 ｍｐ１３９．０〜１３９．５℃ ７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−
ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル１．０ｇを２０ｍｌのエタノールに加熱溶解し、
攪拌下、飽和塩酸エタノール溶液を加え、析出する結晶
を濾取、これをエタノールより再結晶して０．７５ｇの
７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−
ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・塩酸塩を得る。

【００５５】ｍｐ２１４〜２２２℃（分解） 白色粉末状 ７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−
ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル１．０ｇを１０ｍｌのエタノールに溶解し、硫酸
−エタノール（１ｍｌ濃硫酸／１０ｍｌエタノール）４
ｍｌを加え、溶媒を留去する。エタノール１０ｍｌ及び
水３０ｍｌを加え、加熱して溶液とし、再結晶し、結晶
を濾取後、更にエタノール−水より再結晶して１．０２
ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−
１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・硫酸塩を得る。

【００５６】ｍｐ２２０〜２２５℃ 白色粉末状 ７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−
ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル１．０ｇ及びフマル酸２９０ｍｇを用いて前記硫
酸塩と同様に処理して、エタノールより再結晶して０．
９７ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル・フマル酸塩を得る。

【００５７】ｍｐ１９６〜１９８℃ 白色粉末状 ７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−
ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒドロカルボス
チリル１．０ｇ及びマレイン酸２９０ｍｇを用いて、前
記硫酸塩と同様に処理して、エタノールより再結晶して
０．９８ｇの７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェ
ニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・マレイン酸塩を得る。

【００５８】ｍｐ１７２〜１８０℃ 白色粉末状 適当な出発原料を用い、実施例１と同様にして、下記第
２表に示す化合物を得る。尚、第２表における実施例N
o. １１〜１４の化合物は、いずれも塩酸塩の形態であ
る。

【００５９】

【表２】

【００６０】

【表３】

【００６１】薬理試験方法 ａ）マウスにおける抗アポモルフィネ作用 １群６匹として実験を行なった。試験化合物を経口投与
１時間後にアポモルフィネ（１．２５ｍｇ／ｋｇ）を皮
下投与し、発現する常同行動をＰuechらの方法（Ｎeuro
pharmacology，Ｖol. ２０，ｐ１２７９，１９８１）に
従ってスコア化し、そのスコアを指標として試験化合物
の抗アポモルフィネ作用を検討した。コントロール群の
スコアの平均値の５０％以下のスコアを動物を抗アポモ
ルフィネ作用陽性と判定し、５０％有効用量（ＥＤ
₅₀値）を求めた。

【００６２】ｂ）マウスにおける抗エピネフィリン致死
作用 Janssen,P.et al.Arzneim.Forsch.,１３，２０５（１９
６３）に従い、１群６匹として実験を行なった。試験化
合物を経口投与１時間後に、致死量であるエピネフィリ
ン（１．５ｍｇ／ｋｇ）を静脈内投与し４時間後のマウ
スの生存の有無を観察した。生存したマウスを抗エピネ
フィリン致死作用陽性と判定し、５０％有効用量（ＥＤ
₅₀値）を求めた。

【００６３】結果を下記第３表に示した。

【００６４】尚、試験化合物としては、以下の各化合物
を用いた。

【００６５】No. １：実施例１の化合物（フリー） No. ２：実施例２の化合物 No. ３：実施例３の化合物 No. ４：実施例４の化合物 No. ５：実施例５の化合物 No. ６：実施例12の化合物 No. ７：実施例７の化合物 No. ８：実施例８の化合物 No. ９：実施例９の化合物 No. 10：実施例10の化合物 No. 11：実施例11の化合物 No. 12：実施例13の化合物 No. 13：実施例14の化合物 No. 14：７−｛３−［４−（２−メチルフェニル）−１
−ピペラジニル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル（特開昭５５−１２７３７１号実施例１４３
の化合物） No. 15：７−｛３−［４−（２−メトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル（特開昭６２−１４９６６４号実施例８、
特開昭５６−４６８１２号実施例５０、特開昭５５−１
２７３７１号実施例５０、特開昭５５−１２４７６６号
実施例５０及び特開昭５４−１３０５８７号実施例６６
の化合物） No. 16：７−｛３−［４−（２−エトキシフェニル）−
１−ピペラジニル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロカ
ルボスチリル（特開昭５６−４６８１２号実施例４４、
特開昭５５−１２７３７１号実施例４４、特開昭５５−
１２４７６６号実施例４４及び特開昭５４−１３０５８
７号実施例７７の化合物） No. 17：７−［４−（４−フェニル−−１−ピペラジニ
ル）ブトキシ］−３，４−ジヒドロカルボスチリル（特
開昭６２−１４９６６４号実施例９、特開昭５６−４６
８１２号実施例５４、特開昭５５−１２７３７１号実施
例５４、特開昭５５−１２４７６６号実施例５４及び特
開昭５４−１３０５８７号実施例７１の化合物） No. 18：７−｛３−［４−（３−クロロフェニル）−１
−ピペラジニル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル（特開昭６２−１３５４２３号のＮｏ．６、
特開昭６２−１４９６６４号の実施例７、特開昭５６−
４６８１２号実施例４８、特開昭５５−１２７３７１号
実施例４８、特開昭５５−１２４７６６号実施例４８及
び特開昭５４−１３０５８７号実施例６４の化合物） No. 19：７−｛４−［４−（２−ニトロフェニル）−１
−ピペラジニル］プロポキシ｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル（特開昭５６−４９３６１号記載の化合物） No. 20：７−｛３−［４−（３−クロロフェニル）−１
−ピペラジニル］プロポキシ｝カルボスチリル（特開昭
５５−２６９３号記載の化合物）

【００６６】

【表４】

【００６７】但し、第３表中、＊印は３ｍｇ／ｋｇ経口
投与後の％コントロール値（３ｍｇ／ｋｇ投与では５０
％有効用量に達し得ない）を示し、＊＊印は６４ｍｇ／
ｋｇ経口投与後の％コントロール値（同様に６４ｍｇ／
ｋｇ投与では５０％有効用量に達し得ない）を示す。

【００６８】上記第３表より、本発明化合物は、比較と
する各化合物（Ｎｏ．14〜20）に比して、主作用である
ドーパミン受容体遮断作用の指標とする抗アポルフィネ
作用（Ａ）において、いずれも３．４倍以上（但し試験
化合物Ｎｏ．９を除く）も強力であることが明らかであ
る。

【００６９】しかも本発明化合物はいずれも、副作用で
あるα遮断作用の指標とする抗エピネルフィリン作用
（Ｂ）が少なく、主作用（Ａ）の選択性の高いものであ
ることが判る。ちなみに上記試験化合物Ｎｏ．９は主作
用（Ａ）は比較化合物中最も優れたＮｏ．16に比して約
２．８程度であるが、上記選択性を示すＢ／Ａは１００
０倍程度もかけ離れており、主作用の選択性の非常に高
いことが明らかである。

【００７０】製剤例１ ７−｛４−［４−（２，３−ジクロロフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ ｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル ５ｍｇ デンプン １３２ｍｇ マグネシウムステアレート １８ｍｇ 乳糖 ４５ｍｇ 計 ２００ｍｇ 常法により、１錠中に上記組成を含有する錠剤を製造し
た。

【００７１】製剤例２ ７−｛４−［４−（２−エトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブトキシ｝− ３，４−ジヒドロカルボスチリル ５００ｍｇ ポリエチレングリコール（分子量：４０００） ０．３ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート ０．４ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ｇ メチル−パラベン ０．１８ｇ プロピル−パラベン ０．０２ｇ 注射用蒸留水 １００ｍｌ 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の蒸留水に溶解し
た。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合物、
ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレートを順次溶解させ、次のその溶液に注射
用蒸留水を加えて最終の容量に調整し、適当なフィルタ
ーペーパーを用いて滅菌濾過して１ｍｌずつアンプルに
分注し、注射剤を調製した。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式 【化１】 ［式中Ｒは、基 【化２】 （Ｒ¹ はＣ_1-3 アルコキシ基）、基 【化３】 （Ｒ² 及びＲ³ は同時に塩素原子又は臭素原子、Ｒ⁴ は
   水素原子又は塩素原子）、２−メチル−３−ニトロフェ
   ニル基、３，５−ジクロロフェニル基、基 【化４】 （Ｒ⁵ は塩素原子又は臭素原子、Ｒ⁶ はメチル基）を示
   す。カルボスチリル骨格の３，４位の結合は一重結合又
   は二重結合を示す。但し、上記３，４位の結合が一重結
   合の場合、ＲはＲ¹ がエトキシ基である化１で示される
   基並びにＲ² 及びＲ³ が同時に塩素原子であり且つＲ⁴
   が水素原子である化２で示される基であってはならな
   い。］で表わされるカルボスチリル誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】 請求項１に記載のカルボスチリル誘導体
   又はその塩を含有することを特徴とする精神分裂病治療
   剤。