CS284290A3 - Process for preparing ethopside agent - Google Patents
Process for preparing ethopside agent Download PDFInfo
- Publication number
- CS284290A3 CS284290A3 CS902842A CS284290A CS284290A3 CS 284290 A3 CS284290 A3 CS 284290A3 CS 902842 A CS902842 A CS 902842A CS 284290 A CS284290 A CS 284290A CS 284290 A3 CS284290 A3 CS 284290A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- weight
- parts
- etoposide
- polyvinylpyrrolidone
- cellulose
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims description 45
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 claims description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 23
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 23
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 17
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 15
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 10
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 10
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 10
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 claims description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 241000058445 Celina Species 0.000 claims 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 claims 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims 1
- DKQVJMREABFYNT-UHFFFAOYSA-N ethene Chemical group C=C.C=C DKQVJMREABFYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 9
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001504746 Bovichtus variegatus Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000270708 Testudinidae Species 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#C/N=C(/NC)NCCSCC=1N=CNC=1C AQIXAKUUQRKLND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012527 feed solution Substances 0.000 description 1
- 238000005429 filling process Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical class [H]O* 0.000 description 1
- 125000005113 hydroxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003260 vortexing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
TISK -1- Předložený vynález se týká farmaceutických prostředkůobsahujících etoposid, tj. 4*-demethylepipodofillotixin-9-/4,6-O-ethyliden- /^-D-glykopyranosid/, který je obchod-ně dostupný jako protinádorové činidlo.
Je znám. etoposidový prostředek, obsahující přípravek , , j etherový roztoku ex op osMu a ve vodě rozpustný/derivát celulózy ne-bo polyvinylpyrrolidon /US patent č. 4734284/. Uvedenýprostředek je charakteristický tím, že vykazuje sníženoutendenci k oddělování krystalů etoposidu, obtížnou rozpust-nost ve vodě, jestliže, se přidá do vody a zlepšenou absorpčníschopnost v živých, organismech.
Podle příkladů uvedených v popisu citovaného US paten-tu je nicméně obsah etoposidu v prostředku pouze 5 až. 8S tím. je spojen, v případě jeho použití jako enkapsulova-ného prostředku, problém zvláště velké velikosti kapsle. Pro-tože etoposid je obtížně rozpustný ve vodě, je velmi nesnad-né zvýšit obsah etoposidu v jeho roztoku z hlediska potla-čení vylučování jeho krystalů, které se může objevit, jest-liže se roztok přidá, do vody. Dále předchozí přípravky vykazují snížení obsahu eto-posidu v závislosti na čase, jestliže je testován za drsnýchpodmínek, takže je velice žádoucí vývoj etoposidového prostřed-ku, který má zvýšenou stabilitu v závislosti na čase.
Autoři předloženého vynálezu provedli za těchto podmí- nek rozsáhlou studii a jejím výsledkem je zjištění, že eto- posidový roztok obsahující 1/ etoposid a 2/p olyviny Ipyrroli-
Ir· - , a ve vodé rozpustný etherový derivát ee lulo zy, vyká suje ženou tendenci k ode elování jeho krystal ú, jestliže se dá do vody i pri tok vysoké koncentraci jako jo 10 k o vyž: :.í o zlepšenou stabilitu v průběhu doby. Předložený vynález je založen na výše uvedeném sjižtení.
Podstataetoposidového prost.dedku obsahujícího roztok etoposidu podle vomálcziv-spožívá v tou, že roztok' obsahuje 10 ež 20 hnotnostních etoposidu, 5 gž 20 hmotnostních c.~· Řé±&. polyvinylpyrrolidonu, 0,01 až 5 hmotnostních k ve vodě✓ rozpustného etherového derivátu celulózy, <30 až SG Jmotnost-ních k rozpouštědlo a. až 5 hmotnostních % organické kyseliny, ř -2— 1 ϊ .clon a ve vodě rozpustný etherový 'derivát celulózy, vy^ča- zuje sníženou tendenci k oddělovájaíi\jeho krystálů, /estli-že sej^řidá dďvody i při tak vysoké \oncentraciVako je10 % neb\ vyšší a zlepšenou stabilitu v\průběhu/doby. Před-ložený vynález je založen na.výše uvedeném, zjištění. Y/souladu\s tím, přenložený vynález piakkytuje eto}sidoýy prostředek, obs^nující přípravek^e top oxidového roz-tq£u, ve vodě rozpustný etherový deriyat celulózy a póly- irinylpyrrolidoni 7 v * Předložený vynález je dále detailněji popsán.
Rozpouštědla použitá pro rozpouštění etoposidu v před-loženém. vynálezu nejsou zvláště limitována, pokud jsouschopna rozpouštět etoposíd, jsou farmaceuticky přijatelnáa jsou při běžných, teplotách kapalná nebo polopevná, obvyk-le se používají alkoholy. Příklady takového alkoholu za-hrnují nižší alkylalkoholy jako je ethanol; glycerolj. a nízkomolekulární nebo vysokomolekulární glykoly jako je pro-pylenglykol a. polyethylenglykoly 500, 400 a 600. Výhodný-mi používanými alkoholy jsou glykoly. Zvláště výhodné jsouz hlediska potlačení srážení krystalů etoposidu, který jeobtížně rozpustný ve vodě, polyalkylenglykoly, zejména po-lyethylenglykoly mající průměrnou molekulovou hmotnost 500až 1000, výhodně 400 až 800, výhodněji 600. Tato. rozpouš-tědla mohou, být použita samotná nebo ve směsích dvou nebovíce. Rozpouštědla se používají v množství obecně 4 sz 10,výhodně 4,5 až 7, hmotnostních dílů na 1 hmotnostní díletoposidu.
Jako příklady ve vodě rozpustných etherových, derivátůcelulózy výhodně použitých v předloženém vynálezu je možnáuvést ve vodě rozpustné deriváty mající strukturu vzniklousubstitucí hydroxylových skupin celulózy hydroxyalkoxysku-pinou a/nebo nižší aIkoxyskupinou, jako je hydroxypropyl-celuloza, hydroxypropylmethylceiuloza a methylceluloza. JTisko-
zita /2$s vodného roztoku oři 20 °C/ etherů celulózy jeiffSOOO
Molekulová hmotnost polyvinylpyrrolidonu není nijakzvláště omezena. Může tak být použit jak polymer průměrné mol.hmotnosti 40000 i polymer o průměrné molekulové hmotnosti700000 bez omezení* Hicméně jsou výhodné polymery o průměr-né molekulové hmotnosti asi 10000 až 1200000, výhodně asi20000 až 50000, zvláště výhodně asi 20000 až 50000. Použitémnožství této přísady na 1 hotnostní díl etoposidu je asi0,25 až 2, výhodně asi 0,5 až 1,5, zvláště výhodně asi 0,5až 1, hmotnostních dílů polyvinylpyrrelidonu a asi 0,0028 až0,2', výhodně asi 0,01 až 0,1, zvláště výhodně asi 0,02 až0,08, hmotnostních dílů ve vodě rozpustných etherových de-rivátů celulózy.
Polyvinylpyrrolidon a rozpouštědlo se použijí v množstvíasi 5 až 7, výhodně asi 10 až 60, zvláště výhodně asi 10až' 50, hmotnostních dílů polyvinylpyrrolidonu a asi 70 až300, výhodně asi 75 až 300 hmotnotnostních dílů rozpouštěd-la, vztaženo na 1 hmotnostní díl ve vodě rozpustného derivá-tu celulózy. -4-
Farmaceutické prostředky podle předloženého vynálezumohou být získány rozpuštěním etoposidu v rozpouštědle,přidáním uvedených aditiv k roztoku a naplněním vzniklého Ϊ přípravku ve. formě roztoku do kontejnerů jako jsou žela- tinové kapsle. Je výhodné plnit přípravek ve formě roztokudo tvrdých želatinových kapslí při teplotě místnosti /15 °C/až 60 °G způsobem kapalného plnění za získání enkapsulova-ného prostředku, nebo připravit měkké želatinové kapslemiskovým způsobem nebo způsobem plnění kapslí rotačním vstřikováním. Y předloženém vynálezu je v prostředcích výhodnépřidat pro stabilizaci etoposidu k etoposídovému přípravkuve formě roztoku asi 0 až 0,2 hmotnostní díly, výhodně asi0,01 až 0,1 hmotnostního dílu organické kyseliny jako jekyselina citrónová, vinná, maleinová, jantarová a fumaro-vá, vztaženo na 1 díl hmotnosti etoposidu. K přípravku ve formě roztoku mohou být přidána dalšíaditiva jako jsou stabilizátory, ohutové přísady a sroma-tizačni činidla.
Vzájemné zastoupení složek v přípravku ve formě roz-toku podle předloženého vynálezu je asi S až 25 vhodněasi 10 až 20 %, zvláště výhodně asi 11 až 15 % etoposiduj j asi 5 až 20 výhodně asi 5 až 15 zvláště výhodně asi6 až 14 % po.lyvinylpyrrolidonu; asi ϋ,01 až 5 výhodněasi 0,05 až 2 zvláště výhodně asi 0,2 až 1 % ve vodě rozpustného etherového derivátu; asi 60 až 80 %, výhodněasi 65 az 80 % rozpouštědla; a asi 5 %» výhodně asi 0ř2 až 5 %* zvláště výhodně asi 0*4 až 1 % organické kyse-liny» Symbol ”%M znamená % hmotnostně hmotnostní ”%/hmot .»/hmot ./". Účinek. předloženého vynálezu je doložen v následujícíchexperimentálních příkladech. T experimentálních příkladech byl použit polyvinylpyrro- lidon K—50 /průměrná molekulová hmotnost: asi 40000/ nebo
K-25 /průměrná molekulová, hmotnost: asi 25000/ a jako hydro-.OtĎPůl·ΟιΟ03Ί P&.S xypropylceluloza. byla použita BEG-Slo vIsko^IteifSTS ' cp s). Díly jsou díly hmotnostní»
Experimentální příklad 1Pokus, se srážením, krystalů
Byl použit přístroj na zkoušku cLisolnce popsaný ¥ japons-kém. lékopisu, í0»vyd»» Pro zkoušku byla jako kapalina použi-ta destilovaná voda /250 ml/ při teplotě 57 °C. Míchání byloprováděno lopatkovým: míchadlem při frekvenci otáčení 50 otá-ček za minutu· 5 ml vzorku roztoku /obsah etoposidu 15,8 %/ podle před-loženého vynálezu, připraveného rozpuštěním 100 hmotnostníchdílů etoposidu* 50 dílů. polyvinylpyrrolidonu /K-50/ a 4 dílůhydroxyprcpylcelulozy v 570 dílech polyethylenglykolu 400se nalije do kapaliny použité pro zkoušku a po 50 minutáchse sleduje vysrážení krystalů» Výsledkem je, žě nebylo pozo-rováno vysrázení žádných krystalů· -6-
Sxperimentálnr přiklaď 2
Test koncentrace léčiva v krví 1» Vzorek
Vzorek podle předloženého vynálezu. /1/: Tento vzorekbyl připraven rozpuštěním. 1 dílu etoposiďu, 0,S dílů po-lyvínylpyrrolidonu /K-25/» 0,04 dílů hydroxypropylcelulozya OřO5 dílu kyseliny citrónové v 600 dílech, polyethylengly-kolu 600 a naplněním získaného roztoku do měkkých želati-nových kapslí.
Kontrolní vzorek: Tento vzorek byl připraven rozpuště-ním. 1 dílu etoposiďu, 0,04 dílů hydroxypropylcelulozy a. 0,05 dílů kyseliny citrónové ve. 12 dílech polyethylenglykolu 400a naplněním: získaného roztoku do měkkých želatinových kapslí. 2» Testovací metoda
Každý vzorek byl podán, samci psa. beagle a koncentrace,během. .. etoposiďu v krvi byla. stanovena %% 560 minut. Ke křivky kon-centrace etoposiďu v krvi, která byla takto získána., byla stanovena, celková, koncentrace etopasidu během intervalu 560byl vypočten minut a/poměr této koncentrace ke stanovené kontrolní* která byla označena jako 100. 5. Výsledky pokusu Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce. 7-
Vzorek_poměr koncentrace v krvi kontrola 100 vzorek podle předloženého vyná- lezu 98
Jak je z tabulky zřejmé, přípravek ve formě roztokupodle předloženého vynálezu vykazuje přibližně stejný po-měr koncentrace etoposidu v krvi jako kontrolní přípraveka vykazuje stejně dobrou absorpční schopnost pro živočichyjako kontrolní vzorek»
Experimentální příklad 3
Test astability 1· Vzorek syl použit vzorek podle předloženého vynálezu z expe-rimentálního příkladu 2, který byl označen jako vzorek podlepředloženého vynálezu /1/ a jako vzorek podle předloženéhovynálezu /2/ byl použit stejný vzorek bez kyseliny citróno-vé» Kontrolní vzorek z příkladu 2 byl použit jako kontrola»2» Testovací metoda
Každý vzorek byl uchováván při 80 ®G po dobu 3 dnůa obsah etoposidu ve vzorku přípravku byl stanoven kapali-novou chromatografií, ze které byl vypočten zbývající obsahetoposidu· -8- 3« Výsledky pokusu Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce·
Vzorek zbývající obsah etoposidu _/3 dny při 80 °C/ _ vzorek podle předlo- zeného vynálezu /1/ 99,5 % vzorek podle předloženého vynálezu /2/ 91,8 % kontrolní vzorek 76,8 %
Jak je z tabulky zřejmé, zbývající obsad exopos-Ldu vkontrolním vzorku je pouze 76,8 % i když obsahuje kyselinucitrónovou# ^aopkk, obsah ve vzorKu podle předloženého vyná-lezu /1/, který obsahuje kyselinu citrónovou je vyšší než 99,5 % a v podstatě nebyl zjištěn snížený obsah etoposidu#. I vzorek podle vynálezu /2/, který neobsahuje kyselinu citró-novou, vykazuje vysokou hodnotu obsahu 91,8 %♦ Tyto výsled-ky dokládají vynikající skladovací stabilitu prostředkupodle předloženého vynálezu# Dále byl připraven vzorek podlepředloženého vynálezu /3/ naplněním tvrdé želatinové kapsleroztokem etoposidu použitým ve vzorku podle předloženéhovynálezu /1/ experimentálního příkladu 2# Vzorek /3/ byluchováván 10 dní při 60 GC. Výsledkem byl zbývající obsahetoposidu 100 %, který dokládá, že nedošlo k žádnému sní-žení obsahu etoposidu. -9- íak je z předchozích údajů zřejmé, může být podlepředloženého vynálezu účinně potlačeno vylučování etoposi—dových krystalů, ke kterému dochází, když se roztok eto-posidu nalije do vody i při vysoké koncentraci roztoku /ob-sah etoposidu 10 % nebo vyšší/ a také nebyl zaznamenán poklesabsorbční schopnosti u živočichů* V důsledku toho může býtvelikost enkapsulovanéh© prostředku podle předloženého vy-nálezu snížena na 2/5 až 1/2 velikosti kapsle popsané v li-tovaném US patentu č. 4754284· Dále vykazuje prostředek podlepředloženého vynálezu vynikající stabilitu v čase i za tvr-dých podmínek*. Zvláště prostředek: naplněný do tvrdých kapslínevykazuje žádné snížení obsahu etoposidu a velmi málo de-generuje* To znamená, že prostředky plněné do tvrdých želá-trnových kapslí jsou. zvláště vynikající.
Podle předloženého vynálezu je tak možno získat etopo-sidový prostředek , který má dobrou časovou stabilitu a dobrouschopnost absorbcě pro živočichy a má malou velikost a snad-né orální podání. Předložený vynález je dále detailněji ilustrován příkla-dy, ve kterých uváděné “díly“ jsou díly hmotnostní. P ří klad 1
Te 506 dílech’ polyethylenglykolu 600 se rozpustí 50dílů etoposidu a pak 40 dílů polyvinylpyrrolidonu /K-25/a 4 díly hydroxypropylcelulozy /HPO-SI/, získá se tak roz- - ' i tok pro plně ní .Plněním 400 mg poztoku pro plnění do tvrdých l
želatinových kapslí č. 2 při 40^50 °C použitím přístroje J Ί Ί .1 fc -10- pro plnění kapslí s kapalinovou plnící jednotkou se připra-ví kapsle, které obsahují každá 50 mg etoposidu» Příklad 2 * Roztok pro plnění byl připraven rozpuštěním 100. dílů etoposxdu v 520 dílech polyethylenglykolu 400 a pak rozpuště-ním 100 dílů polyvi&ylpyrrolidonu /£-15, průměrná molekulo-vá hmotnost 12000/ a 4 dílů hydroxypropylcelnlozy . HP C-Sl, M06 &£ 0,01 y viskozite. 2% vodného roztoku při 20 δ0ψ«2ΐ0 cps/ v získanémroztoku» Měkké kapsle, obsahující každá 100 mg etoposidu,byly připraveny naplněním 724 mg roztoku pro plnění do kaž-dé měkké: že latinové kapsle za použití zařízení pro rotačnívs xřikování a sušením naplněnýc h kap slí » Příklad 5
Roztok pro plnění byl připraven rozpuštěním 10Q dílůetoposidu v 560 dílech polyethylenglykolu 600 a pak. rozpuště-ním 60 dílů polyvinylpyrralidonn /£-90, průměrná molekulo-vá hmotnost ..tasí.. 1200000/ a 4 dílů methylcelulozy ve vzniklémroztoku» Byly připraveny měkké kapsle, obsahu jící každá 100 mgetoposidu^ naplněním 724 mg roztoku pro plnění do každé že-latinové kapsle za použití miskového způsobu a. sušení napl-něných kapslí·
' ' I Příklad 4
Roztok pro. plnění byl připraven rozpuštěním 100 dílů eto-posidu ve 466 dílech, polyethylenglykolu 400 a dále rozpuště-ním 80 dílů polyvinylpyrrolidonu /£-30/, 5 dílů kyselinycitrónové, 40 dílů glycerolu a 4 dílů hydroxypropyimethylce-
-11- lulozy ve vzniklém roztoku. Měkké kapsle získané naplně-ním 6S5 mg plnícího roztoku do obalu měkké želaxinové kapsleza použití zařízení pro rotační vstřikování a sušením, napl-něných kapslí· Příklad. 5 Y 560 dílech polyethylenglykolu 6QQ bylo rozpuštěno100 dílů etoposidu a dále 100 dílů polyvinylpyrrolidonu /K-25/a 2 díly hydroxypropylmethylcelulozy, byl tak získám. roz>-tok pro plnění. Kapsle,obsahující každá 100 mg etoposidu,naplněním 762 mg plnícího roztoku do obalu tvrdých želati-novýeh kapslí e. 0 stejným, způsobem jako v příkladu 1· Příklad 6
Ye 500 dílech polyethylenglykolu 600 bylo rozpuštěno50 dílů etoposidu a pak. 50 dílů polyvinylpyrrelidonu /K-25/, 5 díly kyseliny citrónové a 1 díl hydroxypropylcelulozy /HPG-S1/·Kapsle, obsahující každá 50 mg etoposidu, byly získány naplně-ním: 584 mg roztoku pro plnění do obalů tvrdých želá trnovýchkapslí č. 2 stejným, způsobem, jako v příkladu 1·
Claims (3)
- ν' T/Sk > ο- Λ.ά .i ο·1. ktoposidový prostředek obsahující roztek etoposidu, v 3' je roztok obsahuje 10 až 20 "’bÍOb b » hrot. etoposidu, 5 as 20 ů ^polyvinylpyrrolidonu, 0,01 čž5 i hrot. ve vodě rozpustného etherového derivátu celulózy,60 až 30 hnot. rozpouštědla a až 5 hrot. organickokyseliny.
- 2. Jtoposiúový prostředek podle nároku 1, v y z n a c u j í -c í se t í m , že podíly uvedeních složek jsou 0,25 až2 díly hnot. polyvinylpyrrolidonu, 0,0028 až 0,2 dílu hnot. f ve vodě rozpustného etherového derivátu celulózy, 4 až 10dílů hmot. rozpouštědla a až 0,2 dílu hnot. organické kyse-liny na 1 díl hnot. etonosidu. 3. ktooosidový orostředek podle nároku 1, v y SUJÍ- CÍ se tím, že podíl polyvinylpyrrolidonu je 5 až70 dílů hnot. na 1 díl hnot. ve vodě rozpustného etherového z derivátu celulózy. % 4. ktoposidový prostředek podle nároku 1, vyznaéuj-í-c í s e tím, že rozpouštědlem je polly ethylenglykol. 5. ktoposidovyí prostředek podle nároku 1, vyzná č u j í -c í se t í n , že obsahuje kapslový obal, ve kterém ’je uzavřen etoposidovy' roztok obsahující 10 až 18 % hnot.etoposidu, 5 as 20 $5 hnot. polyvinylpyrrolidonu, 0,05 až 2 a' hmot. ve vodě rozpustného etherového derivátu·celulózy,60 až 80 ió hmot. polycethylenglykolu a až 5 % hnot. organickékyseliny. Stoposidový prostředek podle nároku 5, vyznačují- cí se t i m že nodíl složek vztažený na 1 díl hnot. derivátu celulóz;·/ c 4,5 až 7 dílů hnot. polyethylenglykolu. 6, etoposidu je 0,5 až 1 díl hnot. polyvinylpyrrolidonu, 0,01 až 0,1 dílu hnot. ve vodě rozpustného etherového ktopccidovj5 prostředek podle nároku 5, v y z n a c u j i -c í se tím, že podíl polyvinyIpyrrolidonu je 10 eš 60lili knot. a polyethylenglykolu 70 cl 300 lílů hmot. na z 1 díl iusot. ve vodě rozpustného etherového derivátu felilnr.’.· ícíuío; r r vátém celulózy je hydro:yprop3’lceluloza. -toposidovy prostředek podle nároku 7, vyznačují-c í se t í e , 2e ve vole rozpustném etherovým derivát em z z celulózy .je hydronypropylcelulcza rojící viskozitu 2 knihovolného roztoku při 20 °C od 0,003 do 0,5 Pa.sCod 3 do 500 ps), polyvinylpyrrolidonem je polyvinylpyrroliúon nejicipolyethylen průměrnou molekulovou hmotnost od 20000 lo 50000 aglykolem je polyethylenglykol mající molekulovou hmotnostol 300 lo 1000. ,e >k
- 10. Btoposidové prostředek podle nárokt c í se t í n , že obsahuje želatinovy kapsloyý obal,ve kterém je uzavřen.etoposidový roztok obsahující 11 až15 % hmot. etoposidu, 6 až 14 k hmot. polyvinypyrrolidonumajícího průměrnou molekulovou hmotnost od 20000 do 50000,0,2 až 1 % hmot. hydrorypropylcelulozy mající viskozitu2 kniho vodného roztoku při 20 °C od 0,003 do 0,5 Pa.s(od 3 do 500 eps), 65 až 80 % hmot. polyethylenglykolumajícího průměrnou molekulovou hmotnost od 400 do SCO,a až 5 k hmot. organické kyseliny, přičemž podíl složekvztaženo na 1 díl hmot. etoposidu je 0,5 až 1 díl hmot.pólyvinyIpyrrolidonu, 0,02 až 0,08 dílu knot. hydronypro-pylcelulozy a 4,5 až 6 dílů hmot. polyethylenglykolu, Z a vztaženo ηε^θ^ίΐ knot. hydrosypropyl^celulozy je podíl10 až 50 dílů^oíyvinylpyrrolidonu a 75 až 300 dílů hmot.polyethylenglykolu. 11. ktoposidOAy prostředek podle nároku 5 a 10,jící se t i n , že želatinovou kapslítlnová kapsle. v je c uη·-·_ • J- — - 1 J_ J.líc- r» v# citrcnova. 14 •s.uic.zcu celinou Ί—«Τ o O_- -V l- I
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP14298389 | 1989-06-07 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS284290A3 true CS284290A3 (en) | 1992-11-18 |
| CZ277775B6 CZ277775B6 (en) | 1993-04-14 |
Family
ID=15328204
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5609882A (cs) |
| EP (1) | EP0401695B1 (cs) |
| JP (1) | JPH072642B2 (cs) |
| KR (1) | KR0133517B1 (cs) |
| CN (1) | CN1049820C (cs) |
| AR (1) | AR244090A1 (cs) |
| CA (1) | CA2017916C (cs) |
| CZ (1) | CZ277775B6 (cs) |
| DE (1) | DE69003174T2 (cs) |
| ES (1) | ES2058678T3 (cs) |
| HU (1) | HU208082B (cs) |
| MX (1) | MX21042A (cs) |
| RU (2) | RU2008899C1 (cs) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2191733T3 (es) * | 1995-12-04 | 2003-09-16 | Nippon Kayaku Kk | Procedimiento para producir etoposido. |
| US6365180B1 (en) | 1998-01-20 | 2002-04-02 | Glenn A. Meyer | Oral liquid compositions |
| ATE429210T1 (de) * | 1998-01-20 | 2009-05-15 | Applied Analytical Ind Inc | Orale flüssige zusammensetzungen |
| RU2196568C1 (ru) * | 2001-08-08 | 2003-01-20 | Киселев Всеволод Иванович | Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения дисплазий и рака шейки матки и папилломатоза гортани, а также способ профилактики и лечения этих заболеваний на ее основе |
| RU2212242C1 (ru) * | 2001-12-24 | 2003-09-20 | Закрытое акционерное общество "Брынцалов-А" | Антибиотик сумазид |
| EP1738754B1 (en) * | 2004-04-14 | 2015-07-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid pharmaceutical preparation |
| GB0514043D0 (en) * | 2005-07-08 | 2005-08-17 | Arakis Ltd | Fentanyl formulation |
| CA2627292C (en) * | 2005-10-26 | 2012-04-17 | Banner Pharmacaps, Inc. | Hydrophilic vehicle-based dual controlled release matrix system |
| CN101351196B (zh) * | 2005-10-26 | 2013-07-03 | 班纳制药公司 | 作为胶囊填充物的基于亲脂性载体的双重控释基质系统 |
| EA016728B1 (ru) * | 2006-08-10 | 2012-07-30 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Фармацевтическая композиция |
| US20250295771A1 (en) | 2022-05-11 | 2025-09-25 | Celgene Corporation | Methods and uses related to t cell therapy and production of same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS60239418A (ja) * | 1984-05-15 | 1985-11-28 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシド軟カプセル製剤 |
| JPS61189230A (ja) * | 1985-02-19 | 1986-08-22 | Nippon Kayaku Co Ltd | エトポシド製剤 |
| US4772589A (en) * | 1986-10-29 | 1988-09-20 | Bristol-Myers | Etoposide solution in NMP |
-
1990
- 1990-05-30 CA CA002017916A patent/CA2017916C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-01 EP EP90110453A patent/EP0401695B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-01 ES ES90110453T patent/ES2058678T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-01 DE DE90110453T patent/DE69003174T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-05 JP JP2145316A patent/JPH072642B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1990-06-05 KR KR1019900008250A patent/KR0133517B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-06 AR AR90317037A patent/AR244090A1/es active
- 1990-06-06 MX MX21042A patent/MX21042A/es unknown
- 1990-06-06 RU SU904830238A patent/RU2008899C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-06-07 HU HU903523A patent/HU208082B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-06-07 CN CN90104175A patent/CN1049820C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1990-06-07 CZ CS902842A patent/CZ277775B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-10-21 RU RU9292004315A patent/RU2084226C1/ru not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-03-09 US US08/402,778 patent/US5609882A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69003174D1 (de) | 1993-10-14 |
| CN1049820C (zh) | 2000-03-01 |
| AU622807B2 (en) | 1992-04-16 |
| KR0133517B1 (ko) | 1998-04-23 |
| DE69003174T2 (de) | 1994-02-17 |
| HUT54054A (en) | 1991-01-28 |
| KR910000166A (ko) | 1991-01-29 |
| JPH072642B2 (ja) | 1995-01-18 |
| MX21042A (es) | 1994-03-31 |
| AU5685990A (en) | 1990-12-13 |
| EP0401695A1 (en) | 1990-12-12 |
| CZ277775B6 (en) | 1993-04-14 |
| ES2058678T3 (es) | 1994-11-01 |
| RU2084226C1 (ru) | 1997-07-20 |
| JPH0386830A (ja) | 1991-04-11 |
| RU2008899C1 (ru) | 1994-03-15 |
| CN1047803A (zh) | 1990-12-19 |
| CA2017916C (en) | 1999-02-02 |
| US5609882A (en) | 1997-03-11 |
| HU208082B (en) | 1993-08-30 |
| CA2017916A1 (en) | 1990-12-07 |
| AR244090A1 (es) | 1993-10-29 |
| EP0401695B1 (en) | 1993-09-08 |
| HU903523D0 (en) | 1990-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4794117A (en) | Process for solubilizing active ingredients and the thus-obtained pharmaceutical compositions | |
| EP0193287B1 (en) | Etoposide preparations | |
| CA2419993C (en) | Process for preparing pharmaceutical compositions for use with soft gelatin formulations | |
| CS284290A3 (en) | Process for preparing ethopside agent | |
| CZ25793A3 (en) | Pharmaceutical mixtures of phlorphenicol | |
| FI81962B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en stabil doseringsform av en pge2-foerening. | |
| PT1476196E (pt) | Formulação de solução solida oral de uma substância activa fracamente solúvel em água | |
| JPH09501150A (ja) | カプセル製剤 | |
| RU2165755C2 (ru) | Композиция для лечения отита среднего уха с перфорацией и способ получения композиции | |
| JP3781308B2 (ja) | アルギニンアミド類を含有する医薬製剤 | |
| KR100608176B1 (ko) | 프로스타글란딘 및 벤질 알코올을 포함하는 용액제 | |
| EP0468232A2 (en) | Suspending syrups | |
| KR100996086B1 (ko) | 인도메타신 외용제 | |
| KR100548948B1 (ko) | 플로르페니콜의 약제학적 조성물 | |
| JP3059204B2 (ja) | 安定なプロスタグランジンｉ▲下１▼類含有皮膚適用組成物 | |
| KR0135736B1 (ko) | 안정한 오메프라졸 레진염 | |
| JP2001261559A (ja) | 高濃度ビタミンｃ組成物及びその調製方法 | |
| JPH0830010B2 (ja) | ピコスルフアートナトリウム液充填硬カプセル剤 | |
| KR100295943B1 (ko) | 안정성을극대화시킨5-피롤릴-2-피리딜메틸설피닐벤즈이미다졸유도체의경구용제제 | |
| HU198622B (en) | Process for producing stable, injectable, antemetic composition | |
| JP4222802B2 (ja) | ペルゴリド含有医薬組成物 | |
| JP2006008696A (ja) | アルギニンアミド類を含有する医薬製剤 | |
| JP2002338453A (ja) | 多価アルコール含有ゲル状基剤 | |
| IE49934B1 (en) | Long acting sulfonamide injectable compositions | |
| JPS62270524A (ja) | 消炎鎮痛外用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20080607 |