JPH072642B2

JPH072642B2 - エトポシド製剤

Info

Publication number: JPH072642B2
Application number: JP2145316A
Authority: JP
Inventors: 稔青木; 実中田; 勇一矢沢; 源市井津; 隆寺田
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 1989-06-07
Filing date: 1990-06-05
Publication date: 1995-01-18
Anticipated expiration: 2010-01-18
Also published as: HU903523D0; MX21042A; DE69003174T2; CA2017916A1; KR910000166A; CN1049820C; ES2058678T3; AU5685990A; CN1047803A; HUT54054A; KR0133517B1; DE69003174D1; EP0401695B1; RU2008899C1; JPH0386830A; HU208082B; AR244090A1; RU2084226C1; CS284290A3; CZ277775B6

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は抗腫瘍剤として市販されているエトポシド
〔４′−テメチルエピポドフィロトキシン−９−（4,6
−Ｏ−エチリデン−β−Ｄグルコピラノシド）〕製剤に
関する。

〔従来の技術〕

エトポシド製剤として水溶性セルロース誘導体又はポリ
ビニルピロリドンをエトポシド溶液に添加した製剤が知
られている（特開昭61−189230号）。この製剤は、水難
溶性のエトポシドの水中での結晶析出を抑制し、その生
体内吸収性を改善したものである。

〔発明が解決しようとする課題〕

しかし、上記公開公報の実施例によるとこの製剤中のエ
トポシドの含量は５〜８％程度にすぎず、カプセル製剤
ではカプセルが大きくなりすぎるという問題がある。エ
トポシドは水難溶性で、水中での結晶析出の抑制という
観点から溶液中のエトポシド含量を上げることは極めて
困難であった。

又、従来の製剤は苛酷試験では経時的にエトポシド含量
の低下が認められ、経時安定性のより良好な製剤の開発
が望まれる。

〔課題を解決するための手段〕そこで、本発明者らが種々検討した結果、エトポシド溶
液中にポリビニルピロリドンと水溶性セルロースエーテ
ル誘導体の両者を特定の割合で併存させると、10％以上
の高濃度溶液でも水中でのエトポシド結晶の析出が抑制
され、又その経時安定性が向上しうることを見い出し
た。

本発明は上記知見に基づき完成されたものである。

即ち、本発明はエトポシド、ポリビニルピロリドン、水
溶性セルロースエーテル誘導体を含有し、各成分の割合
がエトポシド１重量部当りポリビニルピロリドン0.5−
２重量部、水溶性セルロースエーテル誘導体0.0028−0.
2重量部であり、製剤組成物全量に対しエトポシドの割
合が10−20w/w％であるエトポシド製剤に関する。

本発明をさらに詳細に説明すると、本発明においてエト
ポシドを溶解するために用いる溶媒としては、エトポシ
ドが溶解し、医療用として許容し得るもので、かつ常温
で液状ないし半固形状のものであれば特に制限はない
が、通常アルコール類が使用される。例えばエタノール
などの低級アルキルアルコール類、グリセリン、プロピ
レングリコール、ポリエチレングリコール300、ポリエ
チレングリコール400、ポリエチレングリコール600のよ
うな低分子又は高分子のグリコール類があげられる。ア
ルコール類の中ではグリコール類の使用が好ましい。特
に好ましいものとしては、水難溶性であるエトポシドの
結晶析出抑制という観点からポリアルキレングリコール
類、特にポリエチレングリコールで分子量300〜1000の
もの好ましくは400〜800、さらに好ましくは600のもの
がよい。これらの溶媒は単独で用いても、また２種以上
併用しても何ら差し障りない。該溶媒の使用量は通常エ
トポシド１重量部に対して４〜10重量部、好ましくは4.
5〜７重量部の割合で使用される。

本発明で添加する水溶性セルロースエーテル誘導体とし
ては、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、メチルセルロースなどのセルロ
ースの水酸基とヒドロキシアルコキシ基及び／又は低級
アルコキシ基で置換した構造の水溶性セルロース誘導体
が好ましく、その粘度（２％水溶液、20℃）は8000cP以
下、好ましくは約２〜約1500cPさらに好ましくは３〜50
0cP程度である。

又、ポリビニルピロリドンの分子量は特に制限なく、平
均分子量４万のものも70万のものも区別なく使用しうる
が、平均分子量が約１万〜約120万、好ましくは約２万
〜約５万さらに好ましくは約２万〜約３万程度のものが
よい。これらの添加剤の添加量はエトポシド１重量部に
対し、ポリビニルピロリドン0.5〜２重量部、好ましく
は0.5〜1.5重量部、さらに好ましくは0.5〜１重量部、
又、水溶性セルロースエーテル誘導体0.0028〜0.2重量
部、好ましくは約0.01〜約0.1重量部、さらに好ましく
は約0.02〜約0.08重量部程度がよい。

又、水溶性セルロースエーテル誘導体１重量部に対し、
ポリビニルピロリドン約５〜70重量部、好ましくは約10
〜60重量部、さらに好ましくは約10〜50重量部、又、溶
媒約70〜300重量部、好ましくは75〜300重量部程度がよ
い。

本発明の製剤を製造するにはエトポシドを溶媒に溶解し
た後上記の添加剤を加え、溶剤として容器に充填して製
造してもよいが、好ましくは該溶液を室温〜60℃でゼラ
チン硬カプセルに液体充填してカプセル剤とするが、ま
たは平板法やロータリー式充填機を用いる方法などによ
りゼラチン軟カプセル剤を製造すればよい。

なお、製剤化に当り該溶液にクエン酸、酒石酸、リンゴ
酸、コハク酸、フマル酸などの有機酸を、エトポシド１
重量部に対し、０〜0.2重量部、好ましくは0.01〜0.1重
量部程度加えることはエトポシドの安定化に役立つ。

また、該溶液に他の安定剤、矯味剤、芳香剤などを加え
てもよい。

本発明の製剤中の内容液中の各成分の割合はエトポシド
10〜20％、さらに好ましくは約11〜15％、ポリビニルピ
ロリドン約５〜20％、好ましくは約５〜15％、さらに好
ましくは約６〜14％、水溶性セルロースエーテル誘導体
約0.01〜５％、好ましくは約0.05〜２％、さらに好まし
くは約0.2〜１％、溶媒約60〜80％、好ましくは約65〜8
0％、有機酸０〜約５％、好ましくは約0.2〜３％、さら
に好ましくは約0.4〜１％程度である。

次に本発明の効果を実験例により説明する。なお、本実
験例中、ポリビニルピロリドンはＫ−30（平均分子量約
40000）又はＫ−25（平均分子量約25000）を、又ヒドロ
キシプロピルセルロースはHPC−SL（粘度3.5〜5.9cP）
を用いた。

実験例1. 析出性試験日本薬局方第10局の溶出試験機を用い、試験液は37゜の
蒸留水250mlを用い、攪拌を回転パドルを用いて、回転
数50rpmにより行った。即ち、エトポシド100部、ポリビ
ニルピロリドン（Ｋ−30）50部、ヒドロキシプロピルセ
ルロース４部をポリエチレングリコール400 570部に溶
解した本発明の試料溶液（エトポシド含有率13.8％）5m
lを試験液中に注入し、30分後の結晶析出状態を観察し
た。その結果、結晶の析出は認められなかった。

実験例2. 血中濃度試験試料本発明品（１）：エトポシド１部、ポリビニルピロリド
ン（Ｋ−25）0.8部、ヒドロキシプロピルセルロース0.0
4部、クエン酸0.05部をポリエチレングリコール600 6.
00部に溶解し、軟カプセル中に充填し、本発明の試料と
した。

対照品：エトポシド１部、ヒドロキシプロピルセルロー
ス0.04部、クエン酸0.05部をポリエチレングリコール40
0 12.00部に溶解し軟カプセル中に充填し、対照試料と
した。

実験方法各試料を雄性ビーグル犬に投与し、360分までのエトポ
シドの血中濃度を測定して作成した血中濃度曲線から、
360分までの総血中濃度を求め対照を100とした場合の比
率を算出した。

実験結果結果を下表に示す。

この表から明らかなように、本発明品は対照品と同程度
の血中濃度比を示しており、その体内吸収性は対照品と
同様良好なものであった。

実験例3. 安定性試験試料実験例２の本発明品を本発明試料１、この試料よりクエ
ン酸を除いたものを本発明試料２とした。又、実験例２
の対照品を対照試料とした。

実験方法試料を80℃で３日保存し、製剤中のエトポシド含量を液
体クロマトグラフ法により測定しその残存率を求めた。

結果結果を下表に示す。

この表から明らかなように対照品のエトポシド残存率は
クエン酸を併用した場合でも76.8％にすぎないのに対
し、クエン酸を併用した場合の本発明品（２）のそれは
99.5％であり、含量低下は認められない。又、クエン酸
を併用していない本発明品（１）でも残存率91.8％であ
り、本発明の製剤の経時安定性は極めて良好であること
がわかる。

又、実験例２の本願発明のサンプル（１）において使用
したエトポシド溶液を硬ゼラチルカプセル殻に充填して
本願発明のサンプル（３）を得た。このサンプル（３）
を80℃で10日間保存した後、エトポシドの残存率を測定
したところ100％であり、含量の低下は認められなかっ
た。

以上から明らかなように本発明によるとエトポシド含量
10％以上の高濃度溶液製剤でも水中での結晶の析出が十
分抑制され、体内吸収性の低下も認められず、前記USP4
734284号記載のカプセル剤に比し、その大きさを2/3〜1
/2にすることが可能となった。又、本発明の製剤は過酷
条件下でも経時安定性が良好である。特にハードカプセ
ル品はエトポシドの含量低下は全くなく、又カプセルの
劣化も極めて少なく、実用的にすぐれたものである。

従って、本発明の効果、経時安定性及び体内吸収性の良
好な小型で服用しやすいエトポシド製剤が得られるよう
になった。

次に実施例により本発明を具体的に説明する。

実施例1. エトポシド50部をポリエチレングリコール600 306部に
溶解し、ポリビニルピロリドン（Ｋ−25）40部及びヒド
ロキシプロピルセルロース（HPC−SL）４部を溶解し充
填液とする。液体充填装置付カプセル充填機により40〜
50℃で２号硬ゼラチンカプセルに本溶液400mgを充填し
エトポシド50mgを含有するカプセル剤とする。

実施例2. エトポシド100部をポリエチレングリコール400 520部
に溶解しポリビニルピロリドン（Ｋ−15:平均分子量120
00）100部及びヒドロキシプロピルセルロース（HPC−L:
粘度６〜10cP）４部を溶解し充填液とする。ロータリー
充填機により本充填液724mgを充填し、乾燥してエトポ
シド100mgを含有する軟カプセル剤とする。

実施例3. エトポシド100部をポリエチレングリコール600 560部
に溶解し、ポリビニルピロリドン（Ｋ−90:平均分子量
約70万）60部及びメチルセルロース４部を溶解し充填液
とする。本充填液を用いて平板法により１カプセル当り
724mgを充填し、乾燥してエトポシド100mgを含有する軟
カプセル剤とする。

実施例4. エトポシド100部をポリエチレングリコール400 466部
に溶解し、さらにポリビニルピロリドン（Ｋ−30）80
部、クエン酸５部、グリセリン40部、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース４部を溶解し、充填液とする。ロー
タリー充填機により、本充填液を695mgを充填し、乾燥
して軟カプセル剤とする。

実施例5. エトポシド100部をポリエチレングリコール600 560部
に溶解し、ポリビニルピロリドン100部（Ｋ−25）、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース２部を溶解して充填
液とする。実施例１と同様の方法で０号硬ゼラチンカプ
セルに762mgを充填し、エトポシド100mg含有するカプセ
ル剤とする。

実施例6. エトポシド50部をポリエチレングリコール600 300部に
溶解し、さらにポリビニルピロリドン（Ｋ−25）30部、
クエン酸３部、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC−S
L）１部を溶解し実施例１と同様の方法で２号硬ゼラチ
ンカプセルに384mg充填し、エトポシド50mg含有するカ
プセル剤とする。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】エトポシド、ポリビニルピロリドン、水溶
性セルロースエーテル誘導体を含有し、各成分の割合が
エトポシド１重量部当りポリビニルピロリドン0.5−２
重量部、水溶性セルロースエーテル誘導体0.0028−0.2
重量部であり、製剤組成物全量に対しエトポシドの割合
が10−20w/w％であるエトポシド製剤。