CS326991A3 - Azasteroidal compounds for treating prostatic hypertrophy, process of their preparation and their application - Google Patents
Azasteroidal compounds for treating prostatic hypertrophy, process of their preparation and their application Download PDFInfo
- Publication number
- CS326991A3 CS326991A3 CS913269A CS326991A CS326991A3 CS 326991 A3 CS326991 A3 CS 326991A3 CS 913269 A CS913269 A CS 913269A CS 326991 A CS326991 A CS 326991A CS 326991 A3 CS326991 A3 CS 326991A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- group
- groups
- substituted
- carbon
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 282
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 57
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims abstract description 5
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 title abstract 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 title abstract 2
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 title abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 133
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 47
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 45
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 9
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000004986 diarylamino group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- -1 diphenylamino group Chemical group 0.000 claims description 230
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 172
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 84
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 71
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 69
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 61
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 54
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 53
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 29
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 25
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 25
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 24
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 24
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N [C].[C] Chemical group [C].[C] IUHFWCGCSVTMPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 19
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 16
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 14
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 12
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N Oxamide Chemical compound NC(=O)C(N)=O YIKSCQDJHCMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 claims description 8
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 7
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 6
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 4
- DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N diphenylamine Chemical group C=1C=CC=CC=1NC1=CC=CC=C1 DMBHHRLKUKUOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 claims description 3
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 2
- 125000005301 thienylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(S1)C([H])([H])* 0.000 claims 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 2
- IZEMKLHPPMTNSW-DCTYSNQESA-N (1s,3as,3bs,9ar,9bs,11as)-n-(1,2-diphenylethyl)-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,6,8,9,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(CCC(=O)NC4=CC3)C)CC[C@@]21C)NC(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 IZEMKLHPPMTNSW-DCTYSNQESA-N 0.000 claims 1
- 125000004399 C1-C4 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 claims 1
- 229910017711 NHRa Inorganic materials 0.000 claims 1
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical group C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 claims 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 claims 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 198
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 122
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 91
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 62
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 59
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 48
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 35
- 125000000040 m-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 35
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 31
- 125000004180 3-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(F)=C1[H] 0.000 description 30
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical group C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 28
- JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N methoxycyclohexatriene Chemical compound COC1=C[C]=CC=C1 JIQNWFBLYKVZFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 28
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 28
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 21
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 15
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 125000006284 3-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(F)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 description 10
- 125000004176 4-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1F)C([H])([H])* 0.000 description 10
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 10
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 10
- 125000006497 3-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 231100000989 no adverse effect Toxicity 0.000 description 9
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 125000006180 3-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- ZICDZTXDTPZBKH-HNNXBMFYSA-N (1s)-2-(4-methylphenyl)-1-phenylethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZICDZTXDTPZBKH-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 6
- XAFODXGEQUOEKN-UHFFFAOYSA-N (4-chlorophenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 XAFODXGEQUOEKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 1,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)CC1=CC=CC=C1 DTGGNTMERRTPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 6
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 6
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- DTGGNTMERRTPLR-CQSZACIVSA-N (1r)-1,2-diphenylethanamine Chemical compound C([C@@H](N)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DTGGNTMERRTPLR-CQSZACIVSA-N 0.000 description 5
- DTGGNTMERRTPLR-AWEZNQCLSA-N (1s)-1,2-diphenylethanamine Chemical compound C([C@H](N)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 DTGGNTMERRTPLR-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 5
- OKXJJSDTQZSGLY-UHFFFAOYSA-N 3-methylphenol Chemical compound [CH2]C1=CC=CC(O)=C1 OKXJJSDTQZSGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-phenylaniline Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C)C1=CC=CC=C1 DYFFAVRFJWYYQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 5
- RITIBMKMOLMSPL-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)propan-2-amine Chemical compound COC1=CC=C(C(C)(C)N)C=C1 RITIBMKMOLMSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DYPYBFJCSBLTFS-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-1-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)CC1=CC=CC=C1 DYPYBFJCSBLTFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDFDOINBXBEOLZ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=CC=C1 KDFDOINBXBEOLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYFAHQAWCKSUOU-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-2-ylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(N)C1=CC=CS1 JYFAHQAWCKSUOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 description 4
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 4
- FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N N-phenylacetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC=C1 FZERHIULMFGESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N non-4-ene Chemical compound CCCCC=CCCC KPADFPAILITQBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N phentermine Chemical compound CC(C)(N)CC1=CC=CC=C1 DHHVAGZRUROJKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MXDBCXKVTJDKNP-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 MXDBCXKVTJDKNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XADXWWLTECVAAE-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)(C)C1=CC=CC=C1 XADXWWLTECVAAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCEKXXOSQITQEJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-triethylsilylacetamide Chemical compound CC[Si](CC)(CC)NC(=O)C(F)(F)F OCEKXXOSQITQEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CN)C1=CC=CC=C1 RXMTUVIKZRXSSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N diethylaniline Chemical compound CCN(CC)C1=CC=CC=C1 GGSUCNLOZRCGPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MJXIPHMGYJXKLJ-MLGOENBGSA-N (1s,3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,8,9,9b,10,11-tetradecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 MJXIPHMGYJXKLJ-MLGOENBGSA-N 0.000 description 2
- FDESQZBVTKLIQN-MLGOENBGSA-N (1s,3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 FDESQZBVTKLIQN-MLGOENBGSA-N 0.000 description 2
- MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N (2e)-2,6-bis[(4-azidophenyl)methylidene]-4-methylcyclohexan-1-one Chemical compound O=C1\C(=C\C=2C=CC(=CC=2)N=[N+]=[N-])CC(C)CC1=CC1=CC=C(N=[N+]=[N-])C=C1 MLIWQXBKMZNZNF-KUHOPJCQSA-N 0.000 description 2
- NIVWUWVSYREYOR-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiophen-2-ylethanamine Chemical compound C=1C=CSC=1C(N)CC1=CC=CS1 NIVWUWVSYREYOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n,n-bis(trimethylsilyl)acetamide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Si](C)(C)C)C(=O)C(F)(F)F RZYHXKLKJRGJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPDGPJRCGATDPE-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoro-N-triethylsilylpropanamide Chemical compound CC[Si](CC)(CC)NC(=O)C(C(F)(F)F)(F)F PPDGPJRCGATDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 2
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- 101100448366 Arabidopsis thaliana GH3.12 gene Proteins 0.000 description 2
- QXZYHFUAOTWMLB-UHFFFAOYSA-N CC(CC1=CC=CC=C1)(C)N(C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)N Chemical compound CC(CC1=CC=CC=C1)(C)N(C(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)N QXZYHFUAOTWMLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N Diphenyl disulfide Chemical compound C=1C=CC=CC=1SSC1=CC=CC=C1 GUUVPOWQJOLRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N N,O-bis(trimethylsilyl)trifluoroacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)O\C(C(F)(F)F)=N\[Si](C)(C)C XCOBLONWWXQEBS-KPKJPENVSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001413 acetanilide Drugs 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001534 azasteroids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 125000006309 butyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- FLJPGEWQYJVDPF-UHFFFAOYSA-L caesium sulfate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]S([O-])(=O)=O FLJPGEWQYJVDPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylformonitrile Chemical compound CCOP(=O)(C#N)OCC ZWWWLCMDTZFSOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N furfural Chemical group O=CC1=CC=CO1 HYBBIBNJHNGZAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- NOTRIEQXQHKGDY-UHFFFAOYSA-N o-(benzenecarbonoselenoyl) benzenecarboselenoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=[Se])OC(=[Se])C1=CC=CC=C1 NOTRIEQXQHKGDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001585 thymus vulgaris Substances 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZICDZTXDTPZBKH-OAHLLOKOSA-N (1r)-2-(4-methylphenyl)-1-phenylethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 ZICDZTXDTPZBKH-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- GEJJWYZZKKKSEV-KGLIPLIRSA-N (1s,2r)-2-amino-1,2-diphenylethanol Chemical compound C1([C@H](O)[C@H](N)C=2C=CC=CC=2)=CC=CC=C1 GEJJWYZZKKKSEV-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- WNUUCDPRBZUXGL-UUBMZHIOSA-N (1s,3as,3bs,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-7-oxo-1,2,3,3a,3b,4,6,8,9,9b,10,11-dodecahydroindeno[5,4-f]quinoline-1-carboxylic acid Chemical compound N1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 WNUUCDPRBZUXGL-UUBMZHIOSA-N 0.000 description 1
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- SPVUYOXSQFMCAO-RIMFYDMWSA-N (3as,3bs,5ar,9ar,9bs,11as)-9a,11a-dimethyl-1,2,3,3a,3b,4,5,5a,6,8,9,9b,10,11-tetradecahydroindeno[5,4-f]quinolin-7-one Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 SPVUYOXSQFMCAO-RIMFYDMWSA-N 0.000 description 1
- XUCBBQHJTXGUIF-UNTXSKPGSA-N (3as,3bs,9ar,9bs,11as)-6,9a,11a-trimethyl-2,3,3a,3b,4,8,9,9b,10,11-decahydro-1h-indeno[5,4-f]quinolin-7-one Chemical compound C1C[C@]2(C)CCC[C@H]2[C@@H]2CC=C3N(C)C(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 XUCBBQHJTXGUIF-UNTXSKPGSA-N 0.000 description 1
- VYLBHVHOLJBIFH-UGCZWRCOSA-N (5r,8s,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C([C@@H]1CC2)CC=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 VYLBHVHOLJBIFH-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- QDQVREMWYGZCHT-UHFFFAOYSA-N (n-hydrazinylanilino)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(NN)C1=CC=CC=C1 QDQVREMWYGZCHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIMDPFBLSKQRNP-UHFFFAOYSA-N 1,1-diphenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C)C1=CC=CC=C1 GIMDPFBLSKQRNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPBZZPOGZPKYKX-UHFFFAOYSA-N 1,2-diethoxypropane Chemical compound CCOCC(C)OCC VPBZZPOGZPKYKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTFVKMHFUBCIMH-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-triiodo-1,3,5-triazinane-2,4,6-trione Chemical compound IN1C(=O)N(I)C(=O)N(I)C1=O HTFVKMHFUBCIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWYYVSNVUCFQQN-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylpropan-2-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)CC1=CC=CC=C1 BWYYVSNVUCFQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLMLKXTUXVTQTE-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[NH+]1CCCC1 HLMLKXTUXVTQTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- PBXJGQQGODZSQR-UHFFFAOYSA-N 10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid Chemical compound C1CCCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(O)=O)C4C3CCC21 PBXJGQQGODZSQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 1
- MGKMYHSKJQSVHT-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-N-tributylsilylacetamide Chemical compound ClC(C(=O)N[Si](CCCC)(CCCC)CCCC)(Cl)Cl MGKMYHSKJQSVHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAVOBXAQEMTRPB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-N-triethylsilylacetamide Chemical compound ClC(C(=O)N[Si](CC)(CC)CC)(Cl)Cl SAVOBXAQEMTRPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABPGSJZMZWDUHX-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-N-tripropylsilylacetamide Chemical compound ClC(C(=O)N[Si](CCC)(CCC)CCC)(Cl)Cl ABPGSJZMZWDUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASABUEJOVHOJSW-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloro-n-trimethylsilylacetamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)C(Cl)(Cl)Cl ASABUEJOVHOJSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDDNSKIZKRPPPN-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-N-tripropylsilylacetamide Chemical compound C(CC)[Si](CCC)(CCC)NC(C(F)(F)F)=O XDDNSKIZKRPPPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVDQWTLXPRRSDK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-n-tributylsilylacetamide Chemical compound CCCC[Si](CCCC)(CCCC)NC(=O)C(F)(F)F NVDQWTLXPRRSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEJOOHLLYDTWDB-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoro-N-tributylsilylpropanamide Chemical compound CCCC[Si](CCCC)(CCCC)NC(=O)C(C(F)(F)F)(F)F BEJOOHLLYDTWDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHGMDGREMSGSTO-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoro-N-trimethylsilylpropanamide Chemical compound C[Si](C)(C)NC(=O)C(C(F)(F)F)(F)F AHGMDGREMSGSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYLOEXLAXYHOHH-UHFFFAOYSA-N 2,2-diphenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CO)C1=CC=CC=C1 NYLOEXLAXYHOHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IETVCJMCHZSPAE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-1-phenylethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(N)C1=CC=CC=C1 IETVCJMCHZSPAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCOBRMBKOUUEDM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-1-thiophen-2-ylethanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(N)C1=CC=CS1 MCOBRMBKOUUEDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAUDSWFPPKSVMK-UHFFFAOYSA-N 2-(n-phenylanilino)propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 SAUDSWFPPKSVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEJJWYZZKKKSEV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1,2-diphenylethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C(O)C1=CC=CC=C1 GEJJWYZZKKKSEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- ZNPNOVHKCAAQCG-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1Cl ZNPNOVHKCAAQCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006040 2-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRYYOKKLTBRLHT-UHFFFAOYSA-N 4-(benzylamino)phenol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1NCC1=CC=CC=C1 SRYYOKKLTBRLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SORXTEGDLMCGFT-UHFFFAOYSA-N 4-[amino(phenyl)methyl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 SORXTEGDLMCGFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7-(4-methylphenyl)sulfonylpyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)N1C2=NC=NC(Cl)=C2C=C1 BTOJSYRZQZOMOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZVAXFKMPKLESSD-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-n-propan-2-ylaniline Chemical compound COC1=CC=C(NC(C)C)C=C1 ZVAXFKMPKLESSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 5α-Androstane Chemical compound C([C@@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 QZLYKIGBANMMBK-UGCZWRCOSA-N 0.000 description 1
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N CD3OD Substances [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 1
- 101100494773 Caenorhabditis elegans ctl-2 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 101100375583 Escherichia coli (strain K12) yaaX gene Proteins 0.000 description 1
- 101100112369 Fasciola hepatica Cat-1 gene Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 101100005271 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) cat-1 gene Proteins 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N Nitrous acid Chemical compound ON=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEDGTUSHKKQZMQ-UHFFFAOYSA-N OC(C(C1=CC=CC=C1)N(N(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)N)C1=CC=CC=C1 Chemical compound OC(C(C1=CC=CC=C1)N(N(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)N)C1=CC=CC=C1 LEDGTUSHKKQZMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000238814 Orthoptera Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 241000246358 Thymus Species 0.000 description 1
- 235000007303 Thymus vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 101150043127 Tonsl gene Proteins 0.000 description 1
- DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N [CH2]C1=CC=NC=C1 Chemical group [CH2]C1=CC=NC=C1 DGYIJVNZSDYBOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001485 alkali metal perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N androst-4-ene-3,17-dione Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-QAGGRKNESA-N 0.000 description 1
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 1
- 229960005471 androstenedione Drugs 0.000 description 1
- AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N androstenedione Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 AEMFNILZOJDQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000005840 aryl radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- HROGQYMZWGPHIB-UHFFFAOYSA-N bis(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(N)C1=CC=C(OC)C=C1 HROGQYMZWGPHIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZZBCNXVZFAIQX-UHFFFAOYSA-N bms-986260 Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1F)C=1N=CN(C=1C=1C=CC=2N(N=1)C(=CN=2)C#N)CCO VZZBCNXVZFAIQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 238000007269 dehydrobromination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- PDIOPTPBTWLDDG-UHFFFAOYSA-N diphenoxyphosphorylformonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(C#N)(=O)OC1=CC=CC=C1 PDIOPTPBTWLDDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)C1=CC=CC=C1 MGHPNCMVUAKAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZAYXJCENRGIM-UHFFFAOYSA-J dipotassium;tetrabromoplatinum(2-) Chemical compound [K+].[K+].[Br-].[Br-].[Br-].[Br-].[Pt+2] AXZAYXJCENRGIM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N ethyl cyclohexane Natural products CCC1CCCCC1 IIEWJVIFRVWJOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000013100 final test Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 108010074605 gamma-Globulins Proteins 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000010440 gypsum Substances 0.000 description 1
- 229910052602 gypsum Inorganic materials 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- RKUPXQGCEBDURP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfite Chemical compound OS([O-])=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC RKUPXQGCEBDURP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N hydroxy benzenecarboximidothioate Chemical compound OSC(=N)C1=CC=CC=C1 RCCPEORTSYDPMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N isoamyl nitrite Chemical compound CC(C)CCON=O OWFXIOWLTKNBAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005932 isopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N isopropylbenzylamine Chemical compound CC(C)NCC1=CC=CC=C1 LYBKPDDZTNUNNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical group CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;2-methylpropanoic acid Chemical compound CN(C)C=O.CC(C)C(O)=O RGUOJYYIMVSCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYZHMSJNPCYUTB-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-1-phenylethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C)NCC1=CC=CC=C1 ZYZHMSJNPCYUTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZELJLECFTLYULH-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC1=CC=CC=C1 ZELJLECFTLYULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NCC1=CC=CC=C1 DLSOILHAKCBARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCSSHZGQHHEHPZ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-phenylethanamine Chemical compound CNC(C)C1=CC=CC=C1 RCSSHZGQHHEHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDXVCEVTRGKUJZ-UHFFFAOYSA-N n-tributylsilylacetamide Chemical compound CCCC[Si](CCCC)(CCCC)NC(C)=O BDXVCEVTRGKUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVPIELSDXCFTJ-UHFFFAOYSA-N n-tripropylsilylacetamide Chemical compound CCC[Si](CCC)(CCC)NC(C)=O OCVPIELSDXCFTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005933 neopentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N nitrous oxide Inorganic materials [O-][N+]#N GQPLMRYTRLFLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001487 potassium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004040 pyrrolidinones Chemical class 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 102200019600 rs281875323 Human genes 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- UFRMEPMMTAZILX-UHFFFAOYSA-N silylformamide Chemical class NC([SiH3])=O UFRMEPMMTAZILX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M sodium perchlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)(=O)=O BAZAXWOYCMUHIX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910001488 sodium perchlorate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 125000005650 substituted phenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N trimethylsilyl (1z)-n-trimethylsilylethanimidate Chemical compound C[Si](C)(C)OC(/C)=N\[Si](C)(C)C SIOVKLKJSOKLIF-HJWRWDBZSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J73/00—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms
- C07J73/001—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom
- C07J73/005—Steroids in which the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton has been modified by substitution of one or two carbon atoms by hetero atoms by one hetero atom by nitrogen as hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Azastsroidnízpůsob jejicl K> Λ4 sloučeniny. výroby s j
c. - v, „ pro ltíoeLQ j ich Wh i tři jr.
Oblast technik?;
Tento vynález se týká serie nových azasteroidních slou-čenin, které jsou užitečné pro léčení a profylaxi hypertro-fie prostaty. Podle tohoto vynálezu se získávají prostředky,způsoby jejich použití a také způsoby jejich výroby.
Dosavadní stav techniky
Dostupné léčení hypertrofie prostaty je velice omezené,i když bylo ukázáno, že sloučeniny, které inhibují účinnost5a-reduktasy testosteronu, mohou být užitečné pro léčení aprofylaxi hypertrofie prostaty a i když USA patenty Č. 4 179 453 a 4 760 071 popisují několik sloučenin s tímtotypem účinnosti, které mohou být pro tento účel užitečné· Ztěchto'sloučenin nejúčinnějšími a nejbližšími sloučeninamike sloučeninaám podle tohoto vynálezu jsou sloučeniny obec-
v němž Rz i. R" znamená ethylovou skupinu (sloučenina A^)nebo Rz znamená atom vodíku a R" znamená terč.butylovouskupinu (sloučenina A2). Avšak i když tyto sloučeniny vyka-zují značně silnou účinnost, existuje potřeba vyvinout slou-čeniny, které mají větší účinnost.
Nyní jsme objevily, že sloučeniny, které mají specific- ké karbamoylové substituenty v poloze 17 azasteroidního ske- letu, mají vynikající účinnost inhibující 5a~^e<íuktasu a mohou se tedy používat pro shora uvedený typ léčení a pro- fylaxe.
Podat a-ba vynálezu Předmětem tohoto vynálezu je získání serie nových aza-steroidních sloučenin, které mohou být užitečné pro léčenía profylaxi hypertrofie prostaty.
Dalším a podobnějším předmětem tohoto vynálezu je zís-kání serie nových azasteroidních sloučenin, které mají zlep-šenou účinnost při léčení a profylaxi hypetrofie prostaty.
Sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou ty azasteroidnísloučeniny obecného vzorce I
v němž ip· znamená atom vodíku, nesubstituovanou alkylovou sku-pinu s jedním až šesti atomy uhlíku nbbo substituovanou al-kylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je sub-stituována alespoň jedním substituentem, který je vybrán zeskupiny sestávající z az&ylových skupin uvedených níže, aro-matických heterocyklických skupin uvedených níže, karboxy-skupin a hydroxylových skupin, E znamená substituovanou alkylovou skupinu s jedním ažšesti atomy uhlíku, která je substituována alespoň jednímsubstituentem vybraným ze skupiny sestávající z arylovýchskupin uvedených níže a aromatických heterocyklických sku-pin uvedených níže, a která už bučí není substituována neboje substituována alespoň jedním dalším substituentem, kterýje vybrán ze skupiny sestávající z karboxyskupin a hydroxy-lových skupin, nebo diarylaminovou skupinu, znamená atom vodíku, nebubstituovanou alkylovou sku-
I - 3 - pinu s jedním až šesti atomy uhlíku, substituovanou alkylovouskupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je substitu-ována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestá-vající z aryíových skupin uvedených níže, karboxyskupin ahydroxylových skupin, nebo alkenylovou skupinu se třemi ažšesti atomy uhlíku, každá vazba, která je označena α-β nebo JT*-/ znamenájednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku (-CH^-CHg-) nebodvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku (-CH=CK-), uvedené arylové skupiny znamenají'karbocyklické arylovéskupiny se šesti až deseti atomy uhlíku v kruhu, které jsoubučí nesubstituované nebo jsou substituovány alespoň jednímsubstituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající z al-ky lových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxyskupins jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxykarbonylových skupinse dvěma až sedmi atomy uhlíku, hydroxylových skupin, atomůhalogenů a skupin obecného vzorce -NHEa, v němž Ea znamenáalifatickou karboxylovou acylovou skupinu s jedním až pětiatomy uhlíku, uvedené aromatické heterocyklické skupiny znamenají sku-piny s pěti nebo šesti atomy v kruhu, z nichž jeden až třiatomy znamenají heteroatomy vybrané ze skupiny sestávajícíz heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, tyto skupiny bučí nejsousubstituované nebo jsou substituovány alespoň jedním substi-tuentem, který je vybrán ze skupiny sestávající z alkylovýchskupin s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxyskupin s jednímaž šesti atomy uhlíku a atomů halogenů, a jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich farma-ceuticky přijatelné estery.
Tento vynález se týká také prostředků pro léčení a pro-fylaxi hypertrofie prostaty, vyznačujících se tím, že obsahu-jí efektivní množství alespoň jedné účinné sloučeniny ve smě-si s nosičem nebo ředidlem, při čemž'účinnou sloučeninou jealespoň jedna sloučenina obecného vzorce I nebo její farma-ceuticky přijatelná sůl nebo její farmaceuticky přijatelnýester.
I - 4 -
Tento vynález se dále týká způsobu léčení hypertrofieprostaty, vyznačujícího se tím, že zahrnuje podávání alespoňjedné účinné sloučeniny, kde účinnou sloučeninou je alespoň’jedna sloučenina obecného vzorce I nebo její framceuticicypřijatelná sul nebo její farmaceuticky přijatelný ester,živočichovi, s výhodou savci, kterým může být člověk.
Tento vynález se také týká způsobu přípravy těch slou-čenin podle tohoto vynálezu, které jsou zde dále podroběpjipopsány.
Ve sloučeninách obecného vzorce I, v němž znamenáalkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, může býttouto skupinou skupina s jedním až šesti.atomy uhlíku s pří-mým nebo rozvětveným řetězcem. Llezi příklady takových slouče-nin patří methylová, ethylová, prop^yj/vá, isopropylová, buty-lová, isobutylová, sek.butylová, terč.butylová, pentylová,isopentylová, neopantylová, hexylová a isohexylová skupina. Z těchto skupin jsou výhodnými skupinami skupiny s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku, s výhodou methylová, ethylová, propylová,isopropylová, butylová a isobutylová skupina, výhodnějšíjsou methylová a ethylová skupina, nejvýhodnější skupinou jemethylová skupina. Tyto alkylové skupiny mohou být bud nesub-stituované nebo mohou být substituované alespoň jedním sub-stituentem, s výhodou jedním nebo dvěma substiťuenty, kteréjsou vybrány ze skupiny sestávající z arylových skupin uve-dených výše, jejichž příklady budou uvedeny níže, aromatic-kých heterooyklickTých skupin uvedených výše, jejichž pří-klady budou uvedeny níže, karboxyskupin a hydroxylových skupin·
Mg@i příklady takových arylových skupin patří fenylováa naftylová (1- nebo 2-naftylová) skupina, které mohou býtbud nesubstituované nebo mohou být substituovány jednou nebovíce následujícími skupinami, s výhodou jednou až třemi sku-pinami, nejvýhodněji jednou nebo dvěma skupinami: alkylovými skupinami s jedním až šesti atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, isobutylovou, sek.butylovou, terč.butylovou, pen- tulovou, isopen.tylovou, neopentylovou, hexylovou a isohexy-levou skupinou, 2 nich jsou výhodné methylová a ethylováskupina, methylová skupina je pak nejvýl.odnější skupinou, alkoxyskupinami s jedním až šesti atomy uhlíku, napříkladmethoxyskupinou, ethoxyskupinou, propoxyskupinou, isopropo-xysloipinou, butoxy skupinou, isobutoxyskupinou, sek.butoxy-skupinou, terč.butoxyskupinou, pentyloxyskupinou, isopen-tyloxyskupinou, neopentyloxyskupinou, hexyloxyskupinou a iso-hexyloxyskupinou, z nich jsou výhodné methoxyskupina a etho-xyskupina, při čemž methoxyskupina je nejvýhodnější, atomy halogenů, například atomem fluoru, atome#chloru,atomem bromu, atom jodu, s výhodou atome#fluoru a atomemchloru, alkoxykarbonylovými skupinami se dvěma až sedmi atomyuhlíku, s výhodou se dvěma až pěti atomy uhlíku (tj. alkoxy-skupina samotná znamená skupinu s jedním až šesti atomy u-hlíku, s výhodou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku), napříkladmethoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, propoxykarbonylovou,isop^poxy kar bony lovou, butoxykarbonylovou, isobutoxykarbo-nylovou, sek. butoxykarbonylovou, terč. butoxy karbony lovou,pentyloxykarbonylovou, isopentyloxykarbonylovou, neopentyl-oxykarbonylovou, hexyloxykarbonylovou a isohexyloxykarbony-lovou skupinou, výhodnými jsou methoxykarbonylová a ethoxy-karbonylová skupina,
Λ Q skupinami obecného vzorce -NHR , v němž R znamená ali-fatickou karboxylovou acylovou skupinu s jedním až pěti ato-my uhlíku, například formylovou, acetylovou, propionylovou,butyrylovou, valerylovou, isovalerylovou a pivaloylovou sku-pinu, výhodnými skupinami jsou formylová a acetylová skupina, a hydroxylovými skupinami. kezi příklady substituovaných a nesubstituovaných ary-lových skupin patří fenylová skupina, 1-naftylová, 2-nafty-lová, 2-, 5- a 4-tolylová skupina, 2-, 3- a 4-methoxyfenylo-vá skupina, 2-, 3- a 4-ethylfenylová skupina, 2-, 3- a 4-e-thoxyfenylová skupina, 2-, 3~ a 4-chlorfenylová skupina, 2-, 3- a 4-fluorfenylová skupina, 2, 3- a 4-hydroxyfenylová skupina, 2-, 3- a 4-acetamidofenylová skupina a 2-, 3- a 4-formamidofenylová skupina. - 6 -
pinu, pak tato skupina znamená.skupinu s 5 nebo δ atomy vkruhu, z nichž jeden až tri atomy znamenají heteroatomy vybra-né ze skupiny sestávající z heteroatomů dusíku, kyslíku asíry. Tato heterocyklická skupina může být bučí nesubstituo-vaná nebo může být substituována alespoň jedním substituen-tem vybraným ze skupiny sestávající z alkylových skupin sjedním až šesti atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až šestiatomy uhlíku a atomů halogenů, příklady všech těchto skupinbyly shora uvedeny. Jestliže tato heteroskupina znamená sku-pinu se třemi heteroatomy, je výhodné, jestliže alespoň je-den (výhodněji dva) atomy znamenají atomy dusíku a jedennebo dva atomy mohou znamenat atomy dusíku, kyslíku nebosíry (jestliže znamenají dva atomy, pak tyto atomy mohoubýt buň stejné nebo různé). Jestliže znamenají dva hetero-atomy, pak tyto heteroatomy mohou být buň stejné nebo různéa mohou být vybrány ze skupiny sestávající z atomů dusíku,kyslíku a síryj výhodnější je však, jestliže jeden z hetero-atomů znamená atom dusíku nebo atom kyslíku a druhý znamenáatom dusíku, atomy kyslíku nebo atom síry. Takové skupinymohou buň být nesubstituované nebo mohou být substituoványalespoň jedním (s výhodou jedním až třemi) shora uvedenýmisubstituenty. Mezi příklady takových nesubstituovaných sku-pin patří furylová (2-, 3-)» thienylová (2- nebo 3-)> pyri- dylová (2-, 3- nebo 4-), pyrroróvá (2- nebo 3-)» imidazo- lylová (2-, 4- nebo 5-), thiazólylová (2-, 4- nebo 5-)»isothiazolylov£ (3-, 4- nebo 5-)> oxazolylová (2-, 4- nebo5-)» isoxazolylová (3-> 4- nebo 5-)» pyrazinylová (3- nebo 2-), pyrimidinylová (2-, 4-, 5- nebo 6-) a pyridazinylováskupina (3-, 4-, 5- nebo 6-), z nich jsou výhodné furylováa thienylová skupina, zvláště pak thienylová skupina.
Jestliže R znamená substituovanou alkylovou skupinu,alkylová část může znamenat jakoukoliv alkylovou skupinushora uvedenou u substituentu R^*, tato skupina je nutněsubstituována alespoň jedním s výhodou jedním až pěti (tozávisí na dostupnosti vhodných poloh pro substituci), vý-hodněji jedním až třemi a nejvýhodněji 1 nebo dvěma substi- - 7 - tuenty; tyto substituenty musí zahrnovat alespoň jeden sub-stituent, který je vybraný ze skupiny sestávající z arylo-vých skupin a aromatických heterocyklickýóh skupin, příkla-dy obou těchto skupin jsou shora uvedeny ve vztahu k substi-tuentům na skupinách R1, popřípadě mohou obsahovat dalšíkarboxysubstituent nebo hydroxylový substituent.
Jestliže R znamená diarylaminovou skupinu, tyto dvaarylové zbytky mohou být bua stejné nebo různé. Příkladytěchto zbytků byly uvedeny jako arylové substituenty u R^.Výhodnými skupinami jsou difenylaminové skupiny. R^ může znamenat atom vodíku, nesubstituovanou alkylo-vou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, substituovanoualkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která jesubstituována alespoň jednou arylovou skupinou, karboxysku-pinou nebo hydroxylovou skupinou, v tomto případě jsou jejichpříklady shora uvedeny jako podobné skupiny u substituentu r\R^ může také znamenat alkenylovou skupinu. Jestliže R^ zna-mená alkenylovou skupinu, pak tato skupina znamená skupinuse třemi až Šesti atomy uhlíku s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem. Mezi příklady takových skupin patří allylová sku-pina, methallylová, 2-butenylová, 2-pentenylová nebo 2-he-xenylová skupina. Z těchto skupin jsou výhodné alkylové sku-piny se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, zvláště allylováskupina.
Vazba, která je označena α-β, s výhodou znamená jedno-duchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku; vazba, která je ozna-čena - , s vjedou znamená jednoduchou vazbu atom uhlí- ku-atom uhlíku nebo dvojnou vazbu atom uhlíku-atom^uhlíku.á nebo vazba, která je označena «-0, znamená dvojnou vazbuatom uhlíku-atom uhlíku, a vazba, která je označena , s výhodou znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku. T..; íezi příklady výhodných skupin. které jsou represntová- ny obecným vzorcem
R R2
-1T > patří následující sicupinys benzylaminová skupina, (2-, 3- nebo 4-aethylbenzy^aminová,(2-, 3- nebo 4-aetho:rybenzy Osminová, (2-, 3- nebo- 4-řluor-benzyl)aminová, (2-, 3- nebo 4-chlorbensyl)aminová, fenethyl-aminová, (2-, 3- nebo 4-methyl£enethyl)aminová, (2-, 3- nebo 4-methoxy£enethyl)aminová, <£-, 3- nebo 4-chlorfenethyl)amino-vá, (2-, 3- nebo 4-fluorfenethyl)aminová, (3-fenylpropal)a-minová, (l-methyl-l-fenylethyl)aminová, £l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-methyl£enyl)ethylJaminová, £l-methyl-l-(2-, 3-nebo 4-methoxyfenyl)ethylJaminová, £l-methyl-l-(2, 3- nebo 4- chlorfenyl)ethylJaminová, £l-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethylJaminová, £l-methyl-l-(2-, 3“ nebo 4-hydro-xyfenyl)ethylJaminová, £l-methy1-1-(2^ 3- nebo 4-acetamido-fenyl)ethylJaminová, £l-methyl-1-(2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-,3,4-, 3,5- nebo 3,6-dímethosiyfenyl)ethylJaminová, (1,1-dime-thyl-2-fenylethyl)aminová, £l,l-dimethy1-2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethylJaminová, £l,l-dimethy1-2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethylJaminová, £l,l-dimethy1-2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethylJaminová, il,l-dimethyl-2_(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyllaminová, benzhydrylaminová, £(2-, 3- nebo4-), (2Z-, 3*- nebo 4z-)-difluorbenzhydryUaminová, £(2-,'3- nebo 4-), (2*-, 3*- nebo 4z-)-dimethoxybenzhydrylJ-aminová, (2-, 3- nebo 4-chiorbenzhyďryl, )aminová, (2, 3- ne-bo 4-methoxybenzhydryl)aminová, (2-, 3- nebo 4-fluorbenzhy-dryl)aminová, (2-, 3- nebo 4-methýlbenzhydryl)aminová, (2-, 3- nebo 4-hydroxybenzhydryls^minová, £(2-, 3- nebo 4),(2Z-, 3*- nebo 4z-)-dihydroxybenzhydrylJaminová, £(£-, 3- nebo4-), (2Z-, 3*- nebo 4z-)-dimethylbenzhydrylJaminová, (1,1-difenylethyl)aminová,' (l,2-di£enylethyl)aminová, i.2-(Sl·-, 3-nebo 4-chlor£enyl)-l-fenylethylJaminová, £1-(2-, 3- nebo4-chlorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethylJaminová,£2-(2-, 3- nebo 4-fluor£enyl)-l-£enylethylJaminová, £2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-l-fenylethylJ aminová, £2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-l-fenylethylJ aminová, £1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-éthylJaminová, £1-(2-, 3- nebo'4-chlorfeny1)-2-(2-, 3- nebo4-methoxyfenyl)ethylJaminová, £1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)- 2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethylJaminová, £1-(2-, 3- nebo - 9 - nebo 4-hydroxyfeny1)-2-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethyl]^aminová, 12-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethylJaminová, 12-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)- 1-(2-, 3- nebo 4—methoxyfenyl)ethylJaminová, 12-(2-, 3- ne-bo 4-hydroxyfenyl)-l-fenylethylJaminová, 11-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-2-fenylethylJaminová, (l-methyl-l,2-difenyl-ethyl)aminová, (2,2-difenylebity 1)aminová, 12-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-methomyfenyl)ethylJaminová,12-(2-, 3- nebo 4-methylfeny1)-2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-ethylJaminová, (l-benzyl-4-fenylbutyl)aminová, (1,1-d.ifenyl-ethyl)aminová, 11-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl]aminová, ll-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)- I- (2-, 3- nebo 4w.methylfenyl)e thylJaminová, 11-(2-, 3- nebo 4-methoxyfeny1)-1-(2-, 3“ nebo 4-methoxyfenyl)ethylJaminová, II- (2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-l-fenylethylJaminová, tri-tylaminová, (2-, 3- nebo 4-), (2'-, 3*- nebo 4'-), (2"-, 3" - nebo 4" -)-trifluortritylaminová, (2-, '3- nebo'4-),(2*-, 3'- nebo 4Z-), (2"-, 3" - nebo 4"-)-trimethyltri-tylaminová, (l-benzyl-2-fenylethyl)aminová, ll-(2-, 3- ne-bo 4-fluorbenzy1)-2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl]aminová,(l-benzyl-l-methyl-2-fenylethyl)aminová, 11-(2-, 3- nebo 4-chlorbenzyl)-2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl]aminová,11-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)- I- methylěthylJaminová, íl-methy1-2-(2-, 3~ nebo 4-methylfe-nyl)-3-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)propylJaminová, 12-(2-, 3- nebo 4-fluorfeny1)-3-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-me-thylpropylJaminová, (l,3-difenylpropyl)aminová, 11-(2-, 3-nebo 4-methylfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)propylJa-minová, 11-(2-, 3- nebo 4-methoxyfeny1)-3-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)propylJaminová, (1,4-difenylbutyl)aminová, II- (2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-4-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-butylJaminová, 11-(2-, 3- nebo 4-methoxyfeny 1)-4-( 2-, 3-nebo 4-methoxyfenyl)butylJaminová, (l-methyl-3»3-difenyl-propyl)aminová, 13-(2-, 3- nebo 4-fluorfeny1)-3-(2-, 3- ne-bo 4-fluorfenyl)-l-methylpropyl]aminová, ll-methyl-3- (2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-3-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)- propylJaminová, N-benzyl-N-methylaminová, H-benzyl-B-ethyl- aminová, h-benzyl-N-isopropylaminová, N-benzyl-N-isobutyl- - 10 - aminová, l\T-benzyl-N-terc.butylaminová, 1T—(2—, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-iT-isopropylaminová, lí-(2-, 3- nebo 4-chlorben-zyl)-K-isopropylaminová, 11-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)-N-isopropylaminová, 11-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)-N-iso-propylaminová, 11-(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl)-N-isopro-pylaminová, N,N^dibenzylaminová, IT-benzy 1-11-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)aminová, 11-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)aminová, 11-(2-, 3- nebo 4-methylben-zyl)-M-(2-, 3~ nebo 4-methylbenzyl)aminová, 11-(2-, 3- nebo 4- methoxybenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)aminová,11-(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzy 1)-11-(2-, 3- nebo 4-hydroxy-benzyj)aminová, N-benzyl-N-fenethylaminová, N-benzyl-N- (1-fenéthyl)aminová, Il-benzyl-N-(l-me thy 1-1-fenyle thyl) ami-nová, K,N-di£enylethylaminová, il,ll-bis(l-fenylethyl)aminová,N-benzyl-N-(3-fenylpropyl)aminová, (2- nebo 3-furylmethyl)-aminová, (2- nebo 3-thienylmethyl)aminová, (2-, 3- nebo 4-pyričLylmethyl)aminová, (2-, respektive 3-methyl-2- nebo 3-furylmethyl)aminová, (2- nebo 3-methyl-2- nebo 3-thienyl-me thyl) aminová, £2-(2- nebo 3-furyl)ethylJaminová, £2-(2-nebo 3-thienyl)ethylJaminová, £3-(2- nebo 3-furyl)própylJ-aminová., £3-(2- nebo 3-thienyl)přopylJaminová, £bis(2- ne-bo 3»furyl)methylJaminová, £bis(2- nebo 3-thienyl)methylJ-aminová, £l,l-bis(2- nebo 3-furyl)ethyl]aminová, £l,l-bis-(2- nebo 3-thienyl)ethyl]aminová, 1(2- nebo 3-methyl-2- nebo3-furyl), (2- nebo 3-methyl-2- neb<Ť3-furyl)měthylJ aminová,1(2- nebo 3-methyl-2- nebo 3-thienyl), (2- nebo 3-methyl-2-nebo 3-thienyl)methylJaminová, £l-(2- nebo 3-furyl)-l-me-'thyl ethyl] aminová, £l-(2- nebo 3-thienyl)-l-methylethylJa-minová, £1-(2- nebo 5-měthy1-2- nebo 3-thienyl)-l-methyl-ethyUamiňová, £1-(2- nebo 5-methyl-2- nebo 3-furyl)-l-methylethylJaminová, Il-(2- nebo 3-fory1)-2-(2- nebo 3-furyl)ethylJaminová, £1-(2- nebo 3- thieny1)-2-(2- nebo 3-thienyl)ethylJ-aminová, £1-(2- nebo 3-furyl)-2-fénylethylJaminová, £l-(3- nebo 3-fury1)-2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl]- aminová, 12-feny1-1-(2- nebo 3-thienyl)ethylJaminová, £l-fe- ny 1-2-(2- nebo 3-thienyl)ethylJaminová, £2-(2-, 3- nebo 4- methylfeny1)-1-(2- nebo 3-thienyl)-ethylJaminová, £2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethylJ aminová, - 11 - £2-(2-, 3- nebo 4-fluorfeny 1)-1-(2- nebo 3-thienyl)ethylJa-minová, £2-(2-, 3- nebo 4-methomyfenyl)-l-(2- nebo 3-thie-nyl)ethy1Jaminová, I'T-(2- nebo 3-fnrylmethyl)-N-(2- nebo 3-furylme thy 1) aminová, N-(2- nebo 3-thienylmethyl)-N-(2- nebo 3-thienylmethyl)aminová, £1-(2-, 3- nebo 4-flruofenyl)-2-(2- nebo 3-thienyl)ethyl]aminová, K-benzyl-íí-(2- nebo 3-furylmethyl)aminov£ýLí-bensyl-I'T-(2- nebo 3-thienylmethyl)a-minová, (2-hydroxy-l,2-difenyletliyl)aminová, N,N-difenyl-hydrazinová, Ií-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-N-fenylhydrazi-nová, N-(2-> 3- nebo 4-methoxýfenyl)-N-řenylhyčLrazinová> N-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-lT-fenylhydrazinová, Ιϊ-(2-, 3-nebo 4-fluorf enyl)-lT-fenylhydrazinová, N-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-N-fenylhydrazinová, K-(2-, 3- nebo 4-aceta-midofeny^-N-fenylhydrazinová* N-(2-, '3- nebo 4-methylfe-nyl)-lT-(2-, 3- nebo 4-methylfeny1)hydrazinová á N-(2-, 3-nebo 4-měthomyfenyl)-K-(2-, 3- nebo 4-me thoxy feny 1) hydra z i-nová skupina.
Mezi výhodnější skupiny patří následující skupiny:(1-methyl-l-fenylethyl)aminová skupina, Il-methyl-l-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethylJaminová, £l-methy1-1-(2-, '3- ne-bo 4-methoxyfenyl)ethylJaminová, Il-měthy1-1-(2-, ‘ 3- nebo 4-chlórfenyl)ethylJaminová, £l-methýl-l-(2-, 3-'riebo4-fluor-fenyl)ethylJaminová, Il-methy1-1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfe-nyl)ethylJaminová, Il-methy1-1-(2-, 3- nebo 4-ácetamidofe-nyl)ethylJaminová, Il-methy1-1-(2,3-· 2,4-, 2,5-» 2,6-, 3,4-, 3»5- nebo 3,6-dimethoxyfenyl)ethýlJaminová, (1,1-di-methyl-2-fenylethyl)aminová, benzhydrylaminová, £(2-,3- ne-be^—), (2Z-, 3*- nebo 4 z-)-difluorbenzhydrylJ aminová, £(2-, 3- nebo 4-), (2z-i 3*- nebo 4z-)-dimethoxybenzhydrylkaminová, (2-, 3- nebo 4-chlorbenzhydryl)aminová, (2-, 3- ne-bo 4-methoxybenzhydry5eminová, (2-, 3- nebo 4-fluórbenzhyd-ryl)aminová, (2-, 3- nebo 4-methylbenzhydryl)aminová, (2-, 3- nebo 4-hydroxybenzhydryl)aminová, £(2-, 3- nebo 4-), (2Z-, 3Z- nebo 4-z)-dihydroxybenzhydrylJamínová, £(2-, 3- nebo 4-), (2Z-, 3*- nebo 4z-)-dimethylbenzhydrylJ» aminová, (l,l-difenylethyl)aminová, (l,2-difenylethyl)aipino- vá, £2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-l-fenylethylJaminová, - 12 - 1.1- (2-, 5- nebo 4-chlorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-ethyl]aminová, l2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-fenylethylJw.aminová, £2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-l-fenylethylJaminová, 1.2- (3-> 3- nebo 4-methoxyfenyl)-l-fenylethylJaminová, £l- (2-, 3- nebo 4-fluorfeny1)-2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl]-aminová, £1-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethylJaminová, 11-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)- 2- (2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl]aminová, £1-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfeny1)-2-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)ethy1Jaminová,£2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)- e thy U aminová, £2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethylJaminová, £2-(2-, 3- nebo 4-hydroxyfenyl)-' 1- fenylethylJaminová, £1-(2-,'3- nebo 4-methóxyfenyl)-2-fenylethylJaminová, £l-me thy 1^-1,2-dif eny le thy lJ aminová,(2,2-difenylethyl)amxnová, (l,l-difenylethyl)aminová, £1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-l-(2-, 3- nebo 4-flnorfeny1)ethylJamino-vá, £1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-methyl-fenyl) ethyl J aminová, £1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-1-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)ethylJaminová,'£1-(2-, 3- nebo 4-'hydroxyfenyl)-l-fenylethylJaminová, tritylaminová, (1-benzy1- 2- fenyle thyl)aminová, (1-benzy1-1-ne thy1-2-fenyle thý1)amino-vá,. N-benzyl-N-methylaminová, N-benzyl-N-ěthylaminová, B-ben-z^l-N-isopropylaminová, N-benzyl-N-isobutylaminová, ΪΓ-ben-zyl-N-terc,butylaminová, H-(2-, 3- nebo 4-fl&benzyl)-l·I-iso-propylaminová, N-(2-, 3- nebo 4-chlorbenžyl)-N-isopropylami-nová, N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl)-N-isopropylaminová, N~(2-, 3- nebo 4»methoxybenzyl)-N-isopropylaminová, N-(2-, 3-nebo 4-hydroxybenzyl)-N-isopropylaminová, N-benzyl-N-(2-, 3-nebo 4—methoxybenzyl)aminová, N,N—dibenzylaminová, K— (2-, 3-nebo 4-fluorbenzyl)-lí-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)aminová,11-(2-, 3- nebo 4-me thy lbenzyl )-11-(2-, 3- nebo 4-methylben-zyl)aminová, 11-(2-, 3- nebo 4-methóxybenzyl)-lí-(2-, 3- nebo 4- methO3cybenzyl)áminová, 11-(2-, 3“ nebo 4-hydzoxybenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-hydroxybenzyl)aminová, £bis(2- nebo 3-furyl)-methylJaminová, £bis(2- nebo 3-thienyl)methylJaminová, £l,l-bis(2- nebo 3-thienyl)ethylJaminová, 1(2- nebo 3-methyl-2-nebo 3-thieny1),(2- nebo 3-methyl-2- nebo 3-thienyl)methyl]-aminová, íl(2- nebo 3-thienyi)-l-methylethylJaminová, 13 - neoo 3-£uryl)-l-methylethylJaminová, :1-(2- nebo 3-methyl-2- nebo 3-thienyl)-l-methyl-ethylJaminová, :(1-(2-,respektive 3-fk.ry 1)-2-(2- nebe 3-furyl)ethyl]aminová, 11-(2- neoo 3-thieny 1)-2-(2- nebo 3~thienyl)ethylJaminová, Í.1-(2- nebo 3-fhryl)-2-fenylethylJaminová, (2-fenyl-l-(2- nebo 3-thienyl)ethylJaminová, il-feny 1-2-(2- nebo 3-thienyl)-ethylJaminová, (2-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)ethyl]aminová, 12-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-1-(2-nebo 3-thienyl)ethyl]aminová, (2-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)- l-(2- nebo 3“thienyl)ethylJaminová, (2-(2-, 3- nebo 4-me-thoxyfeny1)-1-(2- nebo 3-thienyl) ethyl] aminová, h-(2- nebo 3-thienylmethyl)-K-(2- nebo 3-thienylmethyl)aminová, (1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-2-(2- nebo 3-thienyl)ethylJaminová,(2-hydroxy-l,2-difenylethyl)aminová, Ν,ΐί-difeny Ihydrazinová,N-(2-,. 3- nebo 4-methylfenyl)-N-fenylhydrazinová, N-(2-, 3-nebó 4-methoxyfenyl)-Ií-fenylkydrazinová, 1Τ-(2-, 3~ nebo 4-chlorfenyl)-K-fenylhydrazinová, N-(2-, 3- nebo 4-fluorfeňyl)-N-fenylhydrazinová, 1ϊ-(2-, 3- nebo'4-hydrozyfenyl)-K-fenyl-hydrazinová, ΙίΓ-(2-, 3- nebo 4-acetamido)-N-fenylhydrazinová,N-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-M-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)-hydrazinová a 2-(2-, 3- nebo 4-měthoxyfenyl)-H-(2-, 3- nebo 4- methoxyfenyl)hydrazinová skupina.
Mezi nejvýhodnšjší skupiny patří následující skupiny:(1-methyl-l-fenylethylovájfaminJ, íl-methy1-1-(2-, 3- nebo 4-methylfenyl)ethyl]aminová, (l-methy1-1-(2-, 3- nebo 4-methó-xyfenyl)ethyl]aminová, íl-methy1-1-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)ethyl]aminová, (l-methy1-1-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)ethyl]-aminová, (l-methy1-1-(2-, 3- nebo 4-acetamidofeny1)ethylJami-nová, (l,l-dimethyl-2-fenylethyl)aminová, benzhydrylaminová,((2-, 3- nebo 4-), (2'-, 3'- nebo 4'-)-difluorbenzhydrylJami-nová, ((2-, 3- nebo 4-), (2Z-, 3'- nebo 4'-)-dimethoxybenz-hydrylJaminová, (2-, 3- nebo 4-chlorbenzhydryl)aminová, (2-, 3- nebo 4-methozybenzhydryl)aminová, (2-, 3- nebo 4- fluorbenzhydryl)aminová, (2-, 3- nebo 4-hydroxybenzhydryl)- aminová, (l,l-difenylethyl)aminová, (l,2-difenylethyl)amino- vá, (2-(2-, 3- nebo 4-chlorfenyl)-l-fenylethylJaminová, (2-(2-, 3" nebo 4-fluorfenyl)-l-fenylethylJaminová, - 14 - £2-(2-, nebo 4-methylfenyl)-l:-fenylethyl] aminová, [2-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-l-fenylethylJaminová, ΙΤ,Ιϊ-dibensyJa-smínová skupina, N-(2-, 3- nebo 4-fluorbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4- fluorbenzyl)aminová, 17-(2-, 3~ nebo 4-metkylbenzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methylbenzyl )aminová, 17-(2-, 3- nebo 4-methoxy-benzyl)-N-(2-, 3- nebo 4-methoxybenzyl)aminová, íl-(2- nebo3-thienyl)-l-(2- nebo 3-thienyl)methylJaminová, Í2-fěnyl-l-(2- nebo 3-thienyl)ethylJaminová, Il-methyl-l-(2- nebo 3-thienyl)ethylJaminová, íl-methyl-l-(2- nebo 3-£u£yl)sfrbylJ-aminová, Il-methyl-l-(2- nebo 5-iaethýl-2- nebo 3-thienyl)-ethyljaminová, (2-hydroxy-l,2-difenylethyl)aminová, N,N-di-fenylhydrazinová, N-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-N-fenyl-hydrazinová, N-(2-, 3- nebo 4-fluorfenyl)-N-fenylhydrazino-vá a 17-(2-, 3- nebo 4-methoxyfenyl)-N-(2-, 3“ nebo 4-methoxy-fenyl)hydrasinová skupina.
Jestliže sloučeniny podle tohoto vynálezu obsahují kar-boxyskupinu nebo fenolickou hydroxylovou skupinu, pak mohous bázemi tvořit soli. Neexistuje žádné zvláštní olezení po-kud jde o povahu těchto solí s tím, že jestliže jsou zamýšle-ny pro terapeutická použití, jsou farmaceuticky přijatelné.Jsou-li zamýšleny pro neterapeutická použití, například jakomezi-produkty pro přípravu jiných a možná účinnějších slou-čenin, pak se nepoužije vanijd^once^ toto omezení. Mezi pří-klady takových solí patří soli s alkalickými kovy, jako jenapříklad sodík, draslík, lithium, soli s kovy alkalických ze-min, jako je například baryum nebo vápník, soli s jinými kovy,jako je například hořčík a hliník, soli s organickými bázemi,jako je například sůl s dicyklohexylaminem, a soli s bazický-mi aminokyselinami, jako jsou například lysin nebo arginin.Výhodné^ těchto solí jsou soli s alkalickým kovem.
Tyto kyselé sloučeniny mohou podobně tvořit estery. Ne-existuje žádné omezení povahy takových esterů s tím, že jest-liže jsou zamýšleny pro terapeutické použití, pak jsou farma-ceuticky přijatelné. Mezi příklady takových esterů patří es-tery: s alkylovou skupinou s jedním až šesti atomy uhlíku,s arylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s jedním - 15 - až šesti atomy uhlíku nebo s alkenylovou skupinou se třemi ažšesti atomy uhlíku. Z nich jsou výhodné estery s alkylovouskupinou s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, s bensylovou sku-pinou, s benzhydrylovou skupinou nebo s alll^ovou skupinou.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu mohou obsahovat v mo-lekule několik asymetrických atomů uhlíku a mohou tedy tvořitoptické isomery. I když jsou zde tyto isomery repřeletoványjediným molekulovým vzorcem, zahrnuje tento vynález jak jed-notlivé isomery tak jejich směsi včetně jejich racemátů.Jestliže se pracuje technikami stereospecifické syntézy nebojestliže se jako výchozí materiály používají opticky aktivnísloučeniny, mohou se jednotlivé isomeryypřipravovat přímo.
Ha druhé straně, jestliže se však připravují směsi isomerů,pak se tyto jednotlivé isomery mohou z&at konvenčními ště-pícími technikami. Výhodnými třídami sloučenin podle tohoto vynálezu jsouty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a estery, vnichž : A) H1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s třemiatomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovouskupinu s alespoň jedním substituentem, který je vybrán zeskupiny sestávající se substituentů a) uvedených níže, fu-rylmethylovou skupinu nebo thienylmethylovou skupinu, přičemž substituenty a) znamenají substit^/Q^y sestávajícíze skupiny, která sestává z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, a1kozyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,atomů halogenů, hydroxylových skupin, alkoxykarbonylových sku-pin se dvěma až pěti atomy uhlíku a alifatických karboxylo-vých acylaminových skupin s jedním až pěti atomy uhlíku,
J B) R znamená substituovanou alkylovou skupinu s jednímaž čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jednímsubstituentem, který je vybrán ze skupiny substituentů sestá-vající z fenylových skupin, substituovaných fenylových skupins alespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající
XJ
tuent nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentemvybraným ze skupiny sestávající z karbozyskupin a hydromylo-vých skupin, nebo difenylaminovou skupinu, kde každá fenylo-vá skupina bud není substituována nebo jedna či obě fenylovéskupiny jsou substituovány alespoň jedním substituentem, kte-rý je vybrán ze skupin sestávající ze substituentů a)shora uvedených v odstavci ad A), 0) Br znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu s jed-ním až čtyřmi atomy uhlíku substituovanou alespoň jedním sub-stituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající z fenylo-vých skupin, substituovaných fenylových skupin s alespoňjedním substituentem, který je vybrán ze substituentů a)shora uvedených v odstavci ad A), karboxyskupin a hydroxylo-vých skupin, nebo alkenylovou skupinu se ' třemi nebo čtyřmiatomy uhlíku, D) vazba, která j§ označena a-3, znamená jednoduchouvazbu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba označená Oznámenájednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo dvojnou vazbuatom uhlíku-atom uhlíku nebo vazba označená α-β znamená dvoj-nou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba označená^* -f zna-mená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku, z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, 1 2v nichž R znamená jak shora uvedeno v odstavci ad A), Rznamená jak shora uvedeno v odstavci ad B), R^ znamená jakshora uvedeno v odstavci ad 0) a vazby, které jsou označeny měna jí jak shora uvedeno v odstavci ad D)
- 17 - E) R1 znamená atom vodíku, isopropylovou skupinu, ben-zolovou skupinu, substituovanou benzolovou skupinu s alespoňjedním substituentem, který je vybr clQ S skupino sestávajícíz nJze uvedených substituentů b) nebo thienolmethylovou slu-pinu a uvedené substituecty b) znamenají substituento, kteréjsou vybrány ze slupino sestávající z methylových skupin,ethylových skupin, meúkory skupin, ethoxyskupin, atomů fluoru,atomů chloru, atomů bromu, hydromylových skupin, ethomykarbo-no 1ových slupin, methonykarbonylových skupin, formamidovýchslupin a acetamidových skupin, 2 B) R znamená substituovanou alkolovou skupinu s jednímaž čtyřmi atomo uhlíku, která je substituována alespoň jednímsubstituentem vobraným ze skupino sestávající z fenolovýchslupin, substituovaných fenolových skupin s alespoň jednímsubstituentem vobraným ze skupiny substituentu ad b) shorauvedených v odstavci ad B), furolových skupin, substituova-ných furolových skupin s methylovým substituentem, thienylo-vých skupin a substituovaných thienylových skupin s methy-lovým substituentem, uvedené alkylové substituento nemajížádné další substituento nebo jsou substituováno alespoňjedním hydroxylovým substituentem, nebo difenylaminovou sku-pinu, v níž každá fenolová skupina buň není substituovánanebo jedna nebo obě fenolové skupino ýsou substituováno ale-spoň jedním substituentem vybraným ze skupino sestávajícíse substituentů b) shora uvedených v odstavci ad E), G) R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovouskupinu, benzolovou skupinu, substituovanou benzolovou skupi-nu, která je substituována alespoň jedním substituentem vo-braným ze skupino sestávající ze substituentů b) shora uve-dených v odstavci ad E), substituovanou alkylovou skupinu sjedním až třemi atomo uhlíku, která je substituována alespoňjedním hydroxylovým substituentem nebo allylovou skupinu, z uvedených sloučenin jsou zvláště výhodné ty slouceni- 1 2ny, v nichž R znamená jak shora uvedeno pod ad Ξ), R známe- ~7 ná jak shora uvedeno pod B) a R·'5 znamená jak shora uvedeno - 13 - pod ad G), zvláště pak ty, v nichž vazby označené α-βznamenají jak shora uvedeno v odstavci sd D).
Nejvýhodnějšími třídami sloučenin podle tohoto vynálezujsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a jejichestery, v nichž: 1 2 Η) R a R znamenají nezávisle na sobě stejnou nebo různouskupinu a to benzylovou skupinu nebo substituovanou benzy-lovou skupinu s alespoň jedním substituentem, který je vybránze skupiny substituentů c) uvedených níže, tyto substituenty c) znamenají substituenty, které jsou vybrány ze skupiny se-stávající z methylových skupin, methoxyskupin, atomů fluoru,atomů chloru, hydroxyskupin a acetamidových skupin, nebo H*) Rx znamená atom vodíku a H znamená substituovanoualkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku, která jesubstituována alespoň jedním substituentem vybraným ze sku-piny sestávajícím z fenylových skupin, substituovaných fe-nylových skupin s alespoň jedním substituentem vybraným zeskupiny sestávající ze substituentů c) shora uvedených vodstavci ad H), furylových skupin a thienylových skupin,nebo difenylaminovou skupinu, v níž každá z fenylových skupinbuň není substituována nebo jedna či obě fenylové skupinyjsou substituovány alespoň jedním substituentem, který je vy-brán ze skupiny sestávající ze substituentů c) shora uvede-ných v odstavci ad H), I) R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethy-lovou skupinu, z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné ty sloučeniny,v nichž R a R znamenají jak shora uvedeno pod ad H) neboH') a R·3 znamená;jak shora uvedeno pod ad I), zvláště pak tysloučeniny, v nichž vazby označené α-β a znamenají jak shora uvedeno pod ad D).
Jinými výhodnými třídamizu jsou ty sloučeniny obecného sloučenin podle tohoto vynále-vzorce I a jejich soli a jejich - 19 estery, v nichž;s J) 2^ znamená ston vodíku, nesubstituovanou slkylovouskupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo substituovanoualkylovou skupinu s jedním až sesti atomy uhlíku, která je.substituována alespoň jedním substituentem vybraným ze sku-piny sestávající z arylových skupin dále uvedených, aroma-tických heterocyklických skupin dále uvedených a ksrboxy-skupin, K) R znamená substituovanou alkylovou skupinu s jed-ním až šesti atomy uhlíku, která je substituována alespoň jed-ním' substituentem vybraným ze skupiny sestávající z arylovýchskupin dále uvedených a aromatických dále uvedených hetero-cyklickc$h skupin, L) R^ znamená atom vodíku, nesubstituovanou alkylovouskupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, substituovanou al-kylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je sub-stituována alespoň jedním substituentem vybraným ze skupinysestávající z dále uvedených arylových skupin, z kaboxysku-pin a z hydroxylových skupin, M) každá z vazeb označených α-β a f -eT znamená jednodu-chou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo dvojnou vazbu atomuhlíku-atom uhlíku, uvedené arylové skupiny ve třídách ad J) až ad L) zna-menají karbocyklické arylové skupiny se šesti až deseti ato-my uhlíku v kruhu, které buň nejsou substituovány nebo jsousubstituovány alespoň jedním substituentem, který je vybránze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním až čtyř-mi atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlí-ku, hydroxylových. skupin a atomu halogenů, uvedené heterocyklické aromatické skupiny ve třídách ad J) až ad K) znamenají skupiny s pěti až šesti atomy v kru- hu, z nichž jeden znamená heteroatom , který je vybrán ze 20 -
mi atomy uhlíku, a lkoxy skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlí-ku a atomů halogenů, z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné ty sloučeniny,
shora uvedeno pod ad 1), zvláště pak ty,, v nichž vazby, kte- ré jsou označeny α-β a znamenají jak shora uvedeno pod ad lví). Výhodnějšími třídami sloučenin podle tohoto vynálezujsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a jejichestery, v nichž:
skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substituovanoualkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která jesubstituována jedním substituentem vybraným ze skupiny se-stávající z fenylových skupin, substituovaných fenylovýchskupin s alespoň jedním substituentem, který je vybrán zeskupiny sestávající z alkylové skupiny s jedním až čtyřmi a-tomy uhlíku, alkoxyskupiny s jedním až čtyřmi atojay uhlíku,atomů halogenu a hydroxylových skupin, furylové skupiny athienylové skupiny, 0) R znamená substituovanou alkylovou skupinu s jednímaž čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována jedním až tře-mi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z fenylovýchskupin, substituovaných fenylových skupin s alespoň jednímsubstituentem vybraným ze skupiny sestávající z alkylovýchskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupin s jed-ním až čtyřmi atomy uhlíku, atomů halogenu a hydroxylovýchskupin, furylovou skupinu nebo thienylovou skupinu,
- 21 - čtyřmi atomy uhlíku, substituovanou rlkýlovou skupinu s jedni23 Čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituentem, kterýje v;;brán ze skupiny sestávající z fenylových skupin* ksr-boxyskupin a hydroxylových slaupin, nebo alkenylovou skupinuse třeni nebo čtyřmi atomy uhlíku, Q) vazba označená <*-3 znamená jednoduchou vazbu atom u-hlíku-atom uhlíku a vazba označená znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo dvojnou vázou atpm uhlí-ku-atom uhlíku a nebo vazba označená α-β znamená dvojnou vaz-bu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba označená znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku, z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné ty sloučeniny,v nichž R znamená jak shora uvedeno v odstavci ad li), Sznamená jak shora uvedeno pod ad 0) a E^ znamená jak shorauvedeno pod ad (P), zvláště pak ty sloučeniny, v nichž vazby,které jsou označeny α-β -^znamenají jak shora uvedenopod ad Q).
Mnohem výhodnějšími třídami sloučenin podle tohoto vy-nálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich solia jejich estery, v nichž! 1 2 E) E znamená atom vodíku a S znamená skupiny obecnéhovzorce -C(CH^)(CH^)-E^', v němž E^* znamená fenylovou skupi-nu, substituovanou fenylovou skupinu s alespoň jedním substi-tuentem vybraným ze skupiny sestávající z methylové skupiny,,methoxyskupiny, atomu chloru, atomu fluoru a hydroxylové sku-piny, nebo substituovanou alkylovou skupinu s jedním až tře-mi atomy uhlíku se dvěma nebo třemi substituenty vybranými zeskupiny sestávající z fenylových skupin, substituovaných fe-nylových skupin s alespoň jedním substituentem vybraným zeskupiny sestávající z methylové skupiny, methoxyskupiny, ato-mu fluoru, atomu chloru a hydroxylové skupiny, furylovou sku-pinu nebo thienylovou skupinu, nebo
R') PA E2 znamenají nezávisle na sobě stejnou nebo - 22 - ráznou skupinu, kterou múze být substituovaná slkylová sku-pina s «jedním as třemi atomy uhlíku s jedním substituentem,který je vybrán ze skupin sestávající z fenylových skupin,substituovaných fenylových skupin s alespoň jedním substitu-entem vybraným ze skupiny sestávající z methylové skupiny,methomyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru a hydromylové sku-piny, furylových skupin a thienylových skupin, S) R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovouskupinu, alLylovou skupinu nebo benzylovou skupinu, T) vazba, která je označena α-β, znamená jednoduchou wA A/*'*'vazbu mezi atomy uhhíku a vazba, která je označena -cF, zna-mená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku, z těchto sloučenin jsou zvláště výhodné ty sloučeniny, «1 2 v nichž R a R znamená jak shora uvedeno v odstavích R) ne-bo R') a R^ znamená jak shora uvedeno v odstavci S), zvlá-ště pak ty sloučeniny, v nichž vazby, které jsou označenyα-β a znamenají jak shora uvedeno v odstavci T).
Nejvýhodnější třídou sloučenin podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a jejich estery, v nichž: 1 2 U) R znamená atom vodíku a R znamená difenylmethylovouskupinu, substituovanou difenylmethylovou skupinu s alespoňjedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestávajícíz methylové skupiny, methoxy skupiny, atomufLuoru, atomu chlo-ru nebo hydroxylové skupiny, 1,2-difenylethylovou skupinu,substituovanou 1,2-difenylethylóvou skupinu s alespoň jednímsubstituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající z me-thylové skupiny, methoxyskupiny, atomu fluoru, atomu chlorunebo hydroxylové skupiny, 1,1-difenylethylovou skupinu nebosubstituovanou 1,1-difenylethylovou skupinu s alespoň jednímsubstituentem vybraným ze skupiny sestávající z methylovéskupiny, methoxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru nebo hy-droxylové skupiny,
Z V) R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethy- 23 - ovou skupinu, z tecnto sloučenin jsou zvláště vynoo.ne ty sloučenin?, 1 0 v nicko B a P?” znamenají jak uvedeno v odstavci ad U) az
Pl znamená jak shora uvedeno v odstavci ad V), zvláště pakty sloučeniny, v nichž vazby, které jsou označeny α-β a^-Ζζznamenají jak shora uvedeno v odstavci ad T). Příklady některých sloučenin podle tohoto vynálezujsou sloučeniny následujících obecných vzorců 1-1, 1-2 a 1-3» kde symboly použité v těchto obecných vzorcích zname-nají jak uvedeno v tabulkách I, II a III, při čemž tabulka Ise týká sloučenin obecného vzorce 1-1, tabulka II se týkásloučenin obecného vzorce 1-2 a tabulka III se týká slouče-nin obecného vzorce 1-3· V těchto tabulkách se pro některé substituenty používa-jí následující zkratky:
Ac znamená acetylovou skupinu,
All znamená a Hýlovou 'skupinu,
Bu znamená butylovou skupinu,
Bz znamená benzylovou skupinu,
Bzhy znamená benzhydrylovou skupinu,
Et znamená ethylovou skupinu,
Pur znamená furylovou skupinu,
Me znamená methylovou skupinu,
Mec znamená methoxykarbonylovou skupinu,
Ph znamená fenylovou skupinu,
Pr znamená propylovou skupinu aThi znamená thienylovou skupinu. 24 -
Ta bul ks I slouče-• *-> E1 p X mas c. 1-1 H 1,2-diPhSt H 1-2 H Bzhy H 1-3 H 1,1-diPhSt H 1-4 Ba Ba H 1-3 H l,2-di(2-Thi)3t H 1-6 H l,2-bio(4-PPh)3t H 1-7 H l,2-bis(4-MePh)3t H 1-3 H l,2-bis(4-MeOPh)3t E 1-9 H l,2-bis(4-Cl-Ph)3t H 1-10 H di(2-Thi)GH- H 1-11 H l,2-di(2-Thi)3t He 1-12 Ξ bis(4-PPh.)CH- H 1-13 H bis(4-MePh)OH- H 1-14 H bis(4-MeOPh)OH- H 1-13 H 2-( 4-MeOPh.) -1- ( 2-Tki )B t H 1-16 H 2-(4-EPh)-l-(2-Thi>St H 1-17 H 2- (4-MePh) -1- ( 2-Thi )E t H 1-18 H 2-(4-01Ph) -l-( 2-Tiii )S t H 1-19 H l-(2-Fur)—2—PhBt H 1-20 H 2-Ph-l-(2-Tki )Et H 1-21 H di(3-Thi)CH- H 1-22 H 2-(4-MePk)-l-PkEt H 1-23 H 2-(4-PPh)-l-(4-MePh)Et H 1-24 H 2- (4-MeOPh)-1-PkSt H 1-25 H 2-(4-FPk) -l-(4-MeOPh.)Et H 1-26 H Ι-Βζ-4-PhBu H 1-27 H 4-013zk^ H 1-28 H 4-MeOBzhy H 1-29 H 4-PBzky H 1-30 H 4-P-4'-MeOBzhy H 1-31 H 4-LIe3zhy H 1-32 H 2-Pk-l-(2-Tki )3t Me 1-33 H 1,1-diBzSt H 1-34 H 1,1-di(2-Tki)Et H l-x> TT n 1,1-di(2-Tki)3t Me - 26 —
Tabulka I (pokračování) sloučni na a1 c · a2 1-35 H 3zky Ke 1-57 H 1,2-diPhEt Et 1-38 H 1,2-diPhBt Me 1-59 H 1, 1-diPhBt Me 1-40 H 1-Bz-l-PhEt H 1-41 H 1,2-diPhPr H 1-42 4-HOBz 4-HOBz H 1-43 4—EBz 4-PBz H 1-44 ' H 1-Me-l-PhEt H 1-45 H l-Me-l-(2-Thi)Et H 1-46 H l-Me-l-(2-Thi)Et Me 1-47 H 1-Me-l-PhEt Me 1-43 H 1, l-dilíe-2-PhEt H 1-49 H l-Me-l-(4-H0Ph.)Et H 1-50 H l-Me-l-(4-EPh)Et H 1-51 H 1-Mec-l, 1-diPh.G- H 1-52 H di(2-Pur)CH- H 1-55 H 4,4'-diH0Bzh7 H 1-54 H 1,2-bis(4-H0Ph)Et H 1-55 H 1,2-bis (4-EOPh.)-1-MeE t H 1-56 H Bzhy -0H2C00H 1-57 H Bzky —(CEp)pCOOH 1-53 isoPr Bz ' H- · 1-59 Et ‘ Bz Ξ 1-60 Me Bz H 1-61 isoBu Bz H 1-62 isoPr 4-PBz H 1-63 isoPr 4-OlBz H 1-64 isoPr 4-MeBz H 1-65 isoPr 4—MeOBz H 1-66 isoPr 4-HOBz H 1-67 2-Th.iiIe 2-ThiMe H 1-68 2-ThiMe Bz H 1-69 : H 3zh.y Et 1-70 Bz Bz Me
Tabulka I (pokračování) 27 -
slouče-nina č · R1 R2 h’ 1-71 Bz Bz Et 1-72 H di(2-Tki)CH- Li© 1-73 H di(2-Tlii)CH- Et 1-74 H 2-(4-MePh) -1-PkEt Me 1-75 H 2-(4-MePk)-l-PhBt Et 1-75 H 1,1-diPhEt Ke 1-77 H 1-Me-l-PhEt Et . 1-78 H l-Me-l~(2-T3ii)Et Et 1-79 H l,l-diMě-2-PhEt Me 1-30 H 4,4 '-diMeOBzhy Me 1-31 H 4-HOBzhy H 1-32 H 4-HOBfch.y Me 1-83 H 4-H03zhy Et 1-84 H 4—MeOBfcliy Et 1-83 H · 4-MeOBzh^ Me 1-36 H 4-01Bzk7 H 1-87 H 4-GlBzhy Me 1-88 H l-(4-MeOPh)-l-MeEt H 1-39 H 1- (4-MeOPh) -1-MeEt Me 1-90 H 1- (4-MeOPh.) -1-MePh Et 1-91 H 1-(3,5-diMeOPh)-1-MeEt H 1-92 H 1_ ( 3,3-diMeOPh)-l-MeEt Me 1-93 H 1-(4—EPh)-1-MeEt Et 1-95 H l-( WcEEPh)-1-MeEt H 1-94 H l-(4-PPh)-l-MeEt Me 1-96 H 1- ( 4-q BHPh) -1-MeEt Me 1-97 H 2-H0-1,2-diPhBt H 1-98 H 2-H0-l,2-diPhEt Me 1-99 H 2-H0-1,2-diPhEt Et 1-100 H Ph2U- ’ Ξ 1-101 H Ph2N- Me 1-102 H Ph2ll- Et 1-103 H l-Me-l-( 3-&eOPh)Et H 1-104 H l-Me-l-(3-MeOPh)Et Me 1-103 H l-Me-l-(2-MeOPh)Et H - 23 -
Tabulka 1 (doko; ocení) slouče-nina č. R1 R2 R5 1-106 H l-Me-l-(2-MeOPh)Et Me 1-107 H 2,2-diPbEt H 1-103 H 3,3-diEhPr H 1-109 H Bzhy Et 1-110 H Bzhy Λ11 1-111 H Bzhy Bz 1-112 H Bzhy Me 1-113 H Bzhj GH^GHpCHpOH 1-114 H l-Me-l-(2-Fur)Et .. H 1-115 H l-Me-l-(2-Pur)Et Kle Tabulka 11 slouče-nina č· R1 R2 R5 2-1 H 1,2-diPbEt H 2-2 H 1,2-diPhEt Me 2-3 H 1,2-diPhEt Et 2-4 H Bzliy H 2-5 H Bzhy Me 2-6 H Bzhy Et 2-7 Bz Bz H 2-3 Bz Bz Me 2-9 Bz Bz Et 2-10 H di(2-Thi)CH- H 2-11 H di(2-Thi)0H- Me 2-12 H 4,4z-diMeOBzhy H 2-13 Ξ 4,4 '-diMeOBzhy Me 2-14 H 2-Ph-l-(2-Thi)Et H 2-15 H 2-Ph-l-(2-Thi)Et Me 2-16 H 2-(4-Me?h)-l-PhEt H 2-17 H 2-(4-MePb.)-l-PhEt Me 2-13 H 1,1-diPhEt H 2-19 H 1,1-diPhEt Me 2-20 H 1-Me-l-PhEt H - OG _
Tabulka 11 (pokračování) slouče-nina č. R1 R2 R5 2-21 H 1-Me-l-PhEt Me 2-22 H 1-Me-l-PhEt Et 2-23 H l-Me-l-(2-Thi)Et H 2-24 H l-Me-l-(2-Thi)Et Me 2-25 H l-Me-l-(2-Thi)Et Et 2-25 H l,l-diMe-2-PhEt H 2-27 H 1,l-diMe-2-Ph3t Me 2-23 H 4-HOBzhtf H 2-29 H 4-H03zhy Me 2-30 H 4-H0Bzh.;y Et 2-31 H 4-MeOBzky H 2-32 H 4-MeOBzhy Me 2-33 H 4-ClBzhy H 2-34 H 4-013zhy : Me 2-35 H 1- (4-MeOPh.) -1-MeEt H 2-36 H 1- ( 4-MeOPh) -1-MeEt Me 2.37 H 1- (4-MeOPh) -1-MeEt Et a-38 H l-( 3,5-diMeOPh) -1-MeEt H 2-39 H l-(3,5-díMeOPh)-l-MeEt Me 2-40 H l-(4-EPh)-l-MeEt H 2-41 H l-(4-PPh)-1-MeEt Me 2-42 H l-(4-AoEHPh)-l-MeEt H 2-43 H l-(4-ACNEPh)-1-MeEt Me 2-44 H 2-H0-1,2-diPhEt H 2-45 H 2-H0-1,2-diPhEt Me 2-45 H 2-H0-l,2«diPhEt Et 2-47 H Ph2K- H 2-48 H Pk^lT- Me 2-49 H Ph> Et 2-50 H 1-LIe-1- ( 3-MeOPh)Et H 2-51 H l-Me-l-(3-MeOPii)Et Me 2-52 H 1-aie-l- ( 2-MeOPh)E t H 2-53 H l-Me-l-( 2-MeOPh)Et Me 2-54 H 2,2-diPhEt H - 30 -
Tsbulks II (pokračování)
slouče-nina č. E1 R2 R5 2-55 inoPr 3z H 2-56 H l,2-di(2-Thi )Et H 2-57 H 2-(4-MePh)-l-( 2-Thi )Et H 2-53 H 2-(4-MeOPh)-l-PhEt H 2-59 Ξ 2-(4-MeOPh)-l-( 2-Thi)Et H 2-60 H l-Me-l-(2-Pur)Et H 2-61 H ' l-Me-l-(2-Pur)Et Me Tabulka III slouče-nina č - R1 R2 R5 5-1 H 1,2-diPhEt H 5-2 H 1,2-diPhEt Kle 5-5 H 1,2-diPhEt Et 5-4 H Bzhy H 5-5 H Bzhy Me 5-6 H Bzhy Et 5-7 Bz H 5-8 Ba Bz Me 5-9 5ř Bz Et 5-10 H di(2-Thi)0H- H 5-11 H di(2-Thi)OH- Me 5-12 H 4,4 *-diMeOBzhy H 5-15 H 4,4 '-diMeOBzhy Me 5-14 H 2-Ph—l-(2-Thi)Et H 5-15 H 2-Ph-l-(2-Thi)Et Me 5-16 H 2-(4-MePh)-l-PhEt E 5-17 Ξ 2-(4~MePh)-l~PhEt Me 5-13 H 1,1-diPhSt Ξ 5-19 H 1,1-diEhSt Me 5-20 H 1-Ivíe-l-PhEt H 5-21 H 1-Me-l-PhEt. Me 5-22 H 1-Me-l-PhEt Et 5-25 H l-Me-l-( 2-Thi )Et H .. 21 _
Tcbulks lil (dokončení) slouče- nina G. P1 o ir 3-24 II 1-Me-l-(2-Thi)Et Me 3-25 H l-Me-l-(2-Thi)Et Et 3-25 H l,l-diMe-2-PhEt H 3-27 Ή 1,l-diMe-2-PLEt Me 3-23 11 4-HOBzhy Ξ 3-29 H 4-HC3zhy Me 3-30 H 4-HOBzhy Et 3-31 H 4-MeOBzhy H 3-32 H 4-MeOBzhy Me 3-33 H 4-01Bzhy H 3-34 Ξ 4-ClBzhy Me 3-35 H 1-(4-Me OPh) -1-MeEt H 3-36 H l-(4-MeOPh)-l-MeEt Et 3-37 H 1-(4-MeOPh)-l-MeEt Et 3-38 H l-( 3,5-diMeOPh) -1-MeEt H 3-39 H 1- ( 3,5-diMeOPh) -1-MeEt Me 3-40 H l-(4—FPh)—1-MeEt H 3-41 H l-(4-EPh)-l-MeEt Me 3-42 Ξ l-(4-AcimPh)-l-MeEt H 3-43 H 1- (4—AcHHPh) -1-MeE t Me -2-71.71. H 2-HC-l,2-diPhEt Ξ 3-45 H 2-E0-1,2-diPhEt Me 3-45 H 2-H0-1,2-diPhEt Et 3-47 Ξ . PhgH- H 3-48 H Ph2ll- Me 3-49 H Ph2K- Et 3-50 H 1-Me-l- ( 3-MeOPh)Et H . 3-51 H 1-Me-l- ( 3-MeOPh)E t Me 3-52 H 1-Me-l- ( 2-MeOPh)Et H 3-53 H 1-Me-l-(2-MeOPh)Et Me 3-54 H 1-Me-l, 1-diPh. 0- H 3-55 H l,2-di(2-Thi)Et H 3-56 H l,2-di(2-Thi)Et Me 3-57 .. H l-Me-l-(2-Fur.)Et H 3-58 H 1-Me-l-(2-Pur) E t Me - 52 -
Ze shora uvedených sloučenin jsou výhodné následující sloučeniny, tj. sloučeniny č.1-20, 1-22, 1-23, 1-1, 1-2, 1-1-32, 1-36, -3, 1-4, 1-5, 1-11 1-14, 1-16, 1-33, 1-39 , 1—44- 1-45, 1-45, 1-47, 1-43, 1-57, 1-53, 1-70, 1-74, 1-75, 1-76, 1-81, 1-32, 1-35, 1-35, 1-37, 1-33, 1-39, 1-95, 1-96, 1-97, 1-100 , 1-101, 1-104, 1-107, 1- -103, 1-109, 1-11C , 1-111, 1-112 , 1-113, 1-114, 1-115, 2- -1, 2-2, 2-4 , 2-5, 2-7, 2-3, 2-12, 2-14, 2-16, 2-17, 2-13, 2-19, 2-20, 2-21, 2-23, 2-24, 2-25, 2-23, 2-29, 2-31, 2-33, 2-34, 2-35, 2-36, 2-42, 2-43, 2-44, 2-47, 2-43, 2-52, 2-54, 2-55, 2-56, 2-57, 2-53, 2-59, 2-50, 2-51, 3-1, 3-2, 3-4, 3-5, 3-7, 3-3, 3-12, 3-14, 3-15, 3-16, 3-17, 3-13, 3-19, 3-20, 3-21, 3-23, 3-24, 3-23, 3-29, 3-31, 3-32, 3-33, 3-34, 3-35, 3-36, 3-42, 3-43, 3-45, 3-47, 3-48, 3-50, 3-53, 3-54, 3-55, 3-56, 3-57 a 3-53 •
Kejvýhodnějšími sloučeninami jsou sloučeniny číslo: 1-1. K-(l,2-Difenylethyl)-3-oxo-4-aza-5íX-androstan-170- kařboxamid, 1-2. K-(Difenylmethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-170-kařboxamid, ' 1-3. H-(1,1-Difenylethyl)-3-oxo-4-a za-5a-a ndros tan-170-kar- boxamid, 1-22. K-(2-(4-methylfenyl)-l-fenylethylJ-3-oxo-4-aza-5a-an-dróštán-170-kařboxamid, 1-36. K-(difenylme thy1)-4-methyl-3-oxo-4-a za-5^-andr o s t an-. 170-kařboxamid, 1-38. IT-(l,2-difenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-andro-stan-170-karboxamid, 1-44. K-( 1-me thy 1-1-f eny lethyl)-3-oxo-4-aza-5°^-androstan- 173-kařboxamid, j 1-43. K-Il-methyl-l-(2-thieny$ethylJ-3-oxo-4-aza-5“-andro-stan-170-kařboxamid, 1-4 5. K-11-me thy 1-1-(2-thieny1)e thy 1J -4-me thy l-3-oxo-4~a za-5<*-androstan-170-karboxamid, 1-47. K-(l-methyl-l-fenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-an- drostan-170-kařboxamid, j 1-74. K- Í2-(4-me thy lf eny 1)-1-feny 1 ethy 1J -4-methy l-3-oxo-4-aza-5«-androstan-170-kařboxamid, 1-76. l'T-(l,l-difenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-3a-androstan- 17 0-ks r b oxamid, - y-j - 1-31. IT- La-(4-hydroxyfezy1) beasy1 J -ρ-οχο-4-a za-5<x-s ndrosban-173 -ka r b oxaizid, 1-32 · ií- L«-(4-kydroxyfenyl) benzylJ -4-cie bkyl-3-oxo-4-aza-3*x-androsban-170-karboxamid, 1-38. IT- L l-(4-ae th.o:ry f e ny 1) -1-ine bhy le tky 1J -3-oxo-4-a z a -5a-. androšban-170-karboxanid, 1-39 · 7- i-l-(4-methoxyfeny 1 )-l-me tkyle thy 1J -4-metky 1-3-oxo- 4-a za-pa-a ndr o s ba η-17β -ka r b oxamid, 1-100. lI,k-difenyl-3-O2CO“4-aza-5a-androsban-17P-i^arboIiydrazid1-101. IT,k-difenyl-4-msbhyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-170- karbohydrazid, 1-104 · II- í 1- ( 3-me thoxy fe ny 1)-l-me thy le thy 1J -4-me thy 1-3-oxo- 4-aza-5a-androsban-170-karboxamid, 1- 114. II-1l-me thy 1-1-( 2-fury 1) e thy 1J -3-oxo-4—a za -5a-a ndr o- s bá n-173 -ka r b oxámid, 2- 1. N-(l,2-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17P- karboxamid, 2-2. N-(1,2-difenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androet- l-en-170-karboxamid, 2-4· N-(dif e nylmethy1)»3-oxo-4-a z a-5a-andro st-l-e n-173- karboxamid, 2-3. N- ( dif e ny lne thy 1) -4-me bhy 1-3-oxo-4-a z a -3a -a ndr o s b-l-e n 173-karboxamid, 2-16. N-Il-fenyl-2-(4-methylfenyl)etkylJ-3-oxo-4-3za-5a-an-dróst-l-en-170_karboxamid, 2-17 . H-11-feny 1-2- (4-me thy lfe ny1)e thy 1J -4-me bhy l-3-oxo-4-aza-5a-andróst-l-en-17P-karboxamid, 2-13. K-(l,l-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-173-karboxaaid, 2-19. N-(l,l-difenylethyl)-4-iifthyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-170-karboxamid, 2-20. IT-(l-me thy 1-1-feny lethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-e n-170-ka r b oxamid, 2-21. N-(l-methyl-l-fenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-an- drost-l-en-170-karboxamid, 2-23· íl-me thy 1-1-(2-thienyl>e thy lJ-3-oxo-4-aza-5a-androst- l-én-173-karboxamid, 2-24. 17- l 1-iaethy1-1- ( 2-thieny 1) ethy 1J -4-uetliy 1-5-oxo-4-a za-5^-s ndr os t-l-en-173 -karboxaaid, 2-23. 17- U-(4-hydroxyfenyl)bsnzylJ-5-oxo-4-aza-5a-aodrost-1-e n-173-ks rb οχεmid, 2-29. N— lcí-(4-hydroxyfea.yl)betizylJ-4-.nethy l-3-oxo-4~a za-5a-androst-l-en-173-karboxamid, 2-55· N-Ll-(4-meth0xyfenyl)-l-methylethylJ-5-oxo-4-aza-5a-anďrost-l-en-170-karboxamid, 2-53. 17-11-(4-me thoxy £ e ny 1) -1-me thy 1 e thy 1J -4-me thy 1-5-oxo- 4- 3zs-5a-androst-l-en-170-karboxamid, 2-44. N-(2-hydroxy-l,2-difenylethyl)-5-oxo-4-aza-5a-androst-1-en-173-karboxamid, 2-47. 17,N-difenyl-5-oxo-4-aza-5a-a ndr o s t-l-em-170-kar b ohy-drazid, 2-43. 17,17-difenyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-170-karbohydrazid, 2-52. 17- ll-(2-me thoxy feny l)-l-me thy lethylJ -5-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-173-karboxamid, 2-60. N-Ll-methyl-l-(2-furyl)QthylJ-5-oxo-4-aza-5‘X-androst-l-ěn-173-karboxamid,. 5-1. 17-(1,2-difenylethyl)-3-oxo-4-aza-androst-5-en-170-kar- boxamid, 5-2. N-(1,2-dif e ny 1 ethy1)-4-me thy1-5-oxo-4-a za-a ndr o s t-5-en-173-karboxamid, 5-5· N-(difenylmethyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-androst-5-en-170-karboxamid, 5-16. 17-l2-(4-methylfenyl)-l-fenylethylJ-5-oxo-4-aza-androst 5- ěň-173-karboxamid, 5-17 · 17- Í2-(4-riTbhylf enyl)-l-fenylethylJ-4-methyl-5-oxo-4-azaa ndr os t-4-e n.-170-ka r boxamid, 5-13. 17-(1,1-difenyle thy l)-5-oxo-4-a zaandrost-5-en-173-kar-boxamid, 5-19· N-(l,l-difenylethyl)-4-methyl-5-oxo-4-azaandrost-5-en-17P-karboxamid, 5-20. 17-(l-me thyl-l-f anylethyl)-5-oxo-4-azaandrost-5-en-170- karboxamid, 5-21. lT-(l-methyl-l-fenylethyl)-4-methyl-5-oxo-4-a zjndrost- 5-eQ-170-ksrboxanid, - 35 - 3-2J. N-íl-netkyl-l-(2-tkienyl)ethylj-3-oxo-4-szsandrc;3t-5-e n-173 -ks r bomamid, 3-24. k- LI—methy 1-1-(2-thieny1) ethy 1J -4-me thy l-5-o::o-4-aza-androst-5-an-173-karboxanid, 3-23. N- Ια- ( 4-hy dr oxy f θ ny 1) b e n zy 1J -3-oxo-4-a za a ndr o s t-5-e n-173-karboi:amid, 3-29· N-ta-(4-hydroxy feny 1)benzylJ-4-methyl~3-oxc-4-azaan- drost-5-en-173-ksrboxamid, 3-35 · N- i 1—(4—me thoxy £ 5 oy1) -1-me thy 1 e thy 1J -3-oxo-4-a z a a ndr o s t 5-en-173-karboxamid, 3-3θ· N- Il-(4-methoxyfe ny 1)-1-me thy le thy lJ-4-methyl-3-oxo- 4- azaáňdrost-5-en-173-karboxamid, 3-45· N-(2-hydroxy-l,2-difenylethyl)~4-methyl-3-oxo-4-az8-androst-5-en-173-karboxamid, 3-47. K,N-diíenyl-3-oxo-4-a za a ndr o st-5-θ n-173-karb ohydra zid, 3-48. N,IT-diře ny 1-4-methyl-3-oxo—4-a zas ndr ost-5-en-173-karbo- hy dra zid, 3-50. N-Il-(3-methoxyfenyl)-l-methylethyl]-3-oxo-4-azaandrost 5- en-173-karboxamid, 3-53· N~Il-(2-methoxyfenyl)-l-methylethylJ-4-methyl-3-oxo- 4-azaandrost-5-Qn-173-karboxamid a 3-53. H-Il-methyl-l-(2-furyl)ethylJ-4-methyl-3-oxo-4~aza-androst_5-en-173-ksrboxamid.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se mohou připravovatrůznými způsoby dobře známými pro přípravu sloučenin tohototypu. Obecně se například mohou připravovat tak, že a) aminová sloučenina obecného vzorce II2^1 H-p <W, s 1 p
v němž R a R znamenají jak shora uvedeno, se nechá zreago-vat s azasteroidním derivátem obecného vzorce III - po - v němž 7/ a Vz
společné
znamenají skupinu obecného vzorce IV
kde vazby α-β a Jt/- substituent R^ znamenají Jak shorauvedeno a Me znamená methylovou skupinu , b) Jestliže 7/ a W' společně znamenají Jak shora uvede-no skupinu vzorce IVa, oxidací sloučeniny připravené podlestupně ad a.) se uvedená skupina převede na skupinu vzorceIVb
a tato výsledná sloučenina se nechá zreagovat se sloučeninouobecného vzorce V ra2E3 (V), v nemz R znamená Jak shora uvedeno, čímž se tato skupinapřevede na skupinu obecného vzorce IV, . c) Jestliže Je to žádoucí, skupina Rp se převede naJakoukoliv Jinou takovou skupinu, d) Jestliže Je to žádoucí, Jednoduchá vazba atom uhlíku·atom uhlíku, která Je označena α-β, se převeden na dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku, e) jestliže je to žádoucí, v kterémkoliv stupni se vy- tvoří sul nebo ester sloučeniny.
Podrobnější provádění těchto reakcí je uvedeno v ná-sledujícím textu:
Při této reakci se sloučenina obecného vzorce I připra-vuje reakcí azasteroidních derivátů obecného vzorce IIIAnebo jejich reaktivních derivátů se ^sloučeninou obecnéhovzorce II. Jestliže sloučenina obecného vzorce II obsahujejednu nebo více karboxyskupin, pak se tyto karboxyskupinypřed reakcí s výhodou chrání chránícími skupinami a činidlydobře známými odborníkům. Mezi příklady chránících skupinkarboxyskupiny patří terč. butylová skupina, benzhydrylováskupina, 4-methyl-benzhydrylová skupina a 4-methoxy-benzhy-drylová skupina, Peakce se může provádět jakýmkoliv kon-venčním způsobem, který se používá pro syntézu peptidů, ja-ko je například azidová metoda, metoda aktivního esteru,metoda smíšeného anhydridu nebo kondenzační metoda.
Po provedené reakci se chránící skupiny karboxyskupinymohou odstranit konvenčními způsoby, podle povahy chránícískupiny, například reakcí výsledné sloučeniny s kyselinouv inertním rozpouštědle. Mezi příklady kyselin, které semohou používátzpatří halogenovodíkové kyseliny, jako jenapříklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíkováa kyselina jodovodíková, a silné organické karboxylové a - 33 - a sulfonové kyseliny, jako je například kyselina trifluor-octová, kyselina trichloroctová a kyselina trifluormethan-sulfonová. Z uvedených kyselin jsou výhodné organické kyse-liny. Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o pova-hu používaného rozpouštědla za předpokladu, že nemá na reak»ci žádný nepříznivý vliv a že nemá žádný nepříznivý vlivani na reakční činidla používaná v reakci a dále, že ale-spoň do jistého stupně rozpouští reakční složky. Mezi pří-klady vhodných rozpouštědel patří: halogenované uhlovo-díky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako jenapříklad methylenchlorid nebo chloroform, a arylethery,jako je například anisol nebo difenylether, a nebo jejichsměsi. Výhodnými jsou směsi rozpouštědel.
Reakce muže probíhat v širokém rozmezí teplot. Přesnáreakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obecněje vhodné provádět reakci při teplotách mezi - 20 °C a 50 °C,výhodněji v rozmezí od - 10 °C do asi teploty místnosti.
Doba, které je potřeba pro reakci, je velice různá. Závisína mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povazereakčních složek. Jestliže se však reakce popvádi za shorauvedených výhodných podmínek, obvykle je postačují doba odtřiceti minut do dvaceti hodin, výhodněji od jedné hodinydo deseti hodin. ázidová metoda se může provádět tak, že se sloučeninaobecného vzorce IIIA nebo její ester nechá zreagovat s hy-drazinem v inertním rozpouštědle (například v dimethylform-amidu), při teplotě místnosti nebo při teplotě kolem teplo-ty míst&ti. Připraví se tak hydra z id aminokyseliny, kterýse pak může převést na odpovídající ažidovou sloučeninureakcí s kyselinou dusitou. Tento azid se pak nechá zreago-vat s aminokyselinou obecného vzorce II. Mezi příklady slou-čenin kyseliny dusité, které se mohou používat, patří dusi-tany alkalických kovů, jako je například dusitan sodný, aalkyldusitany, jako je například isoamylnitrit.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti inertního - 5$ - rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde opovahu používaného rozpouštědlo za předpokladu, že teto roz-pouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na reakci a na použí-vaná reakční činidla a že tato reakční činidla rozpouští a-lespoň do jisté míry. Mezi příklady vhodných rozpouštědelpatří: amidy, zvláště amidy mastných kyselin, jako je na-příklad dimethylformamid nebo dimethylacetamid, sulfoxidy,jako je například dimethylsulfoxid, a pyrrolidony, jako jenapříklad N-methylpyrrolidon. Dva stupně této metody se obvyk-le provádějí v jediném reakčním stupni, v jediném roztokubez isolace meziproduktu. Tyto reakce se mohou provádět vširokém rozmezí teplot. Přesná reakční teplota není protento vynález rozhodující. Obecně je výhodné, jestliže sereakce prvého stupně provádí při teplotách v rozmezí od- 50 °G do 0 °C a reakce druhého stupně při teplotě od - 10 °Cdo + 10 °0. Doba, která je pro rekaci potřeba, je také veli-ce různá. Závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakční tep-lotě a na povaze reakčních činidel. Jestliže se však reakceprovádí za shora uvedených výhodných podmínek, je obvyklepostačující pro prvý stupen doba pěti minut až jedné hodinya pro druhý stupeň deset hodin až pět dnů.
Metoda aktivního esteru se může provádět tak, že sesloučenina obecného vzorce III.A nechá zreagovat s esterifi-kačním činidlem. Připraví se aktivní ester a ten se necházreagovat s aminosloučeninou obecného vzorce II.
Obě reakce se s výhodou provádějí v inertním rozpou-štědle. Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahupoužívaného rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštěd-lo nemá žádný nepříznivý vliv na reakci ani na reakční slož-ky a že alespoň do jistého stupně rozpouští reakční složky.
Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří halogenované uhlo-vodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako jenapříklad methylenchlorid nebo chloroform, ethery, jako jenapříklad diethylether nebo tetrahydrofuran, amidy, zvláštěamidy mastných kyselin, jako je například 4fmetkylformamidnebo dimethylacetamid, a nitrily, jako je například acetonitril. - 40 - kesi vhodná esterifikační činidla, která se mohou pou-žívat v této reakci, patří: N-hydroxy-sloučeniny, jako jenapříklad. IT-hydroxysukcinimid, 1-hydroxybenzotriazol a N-hydroxy-^-norbegčrh^Sj^-áikarboxamid, a disulfidové slouče-niny, jako je například dipyridylsulfid. Reakce, při nížse připravuje aktivní ester, se obvykle provádí v příto-mnosti kondenzačního Činidla, jako je například dicyklohe-xylkarbodiimid, karbonyldiimidazol nebo trifenylfosfin.
Tyto reakce probíhají v širokém rozmezí teplot. Přesnáreakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvyklese reakce provádí tak, že tvorba aktivního esteru probíhápři teplotě v rozmezí od - 10 °C do 80 °G a že aktivní esterreaguje s aminovou sloučeninou za teploty místnosti. Doba,která je pro reakce ^hřebná, se značně mění. Závisí na mnohafaktorech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčníchčinidel. Jestliže se však reakce i?ovádí za shora uvedenýchvýhodných podmínek, je obvykle pro každou reakci postaču-jící doba od asi třiceti minut do deseti hodin.
Podle metody smíšeného anhydridu se připraví smíšenýahhydrid sloučeniny obecného vzorce IIIA a ten se nechá z-reagovat s aminovou sloučeninou obecného vzorce II. Přípravasmíšeného anhydridu se provádí tak, že se sloučenina kyseli-ny obecného vzorce IIIA nechá zreagovat se sloučeninou, kte-rá je schopna tvořit smíšený anhydrid, například s nižšímalkyl(s jedním až čtyřmi atomy uhlíku)halogenuhličitanem,jako je například ethylester kyseliny chloruhličité neboisobutylester kyseliny chloruhličité, s nižším alkanoylhalo-genidem, jako je například pivaloylchlorid, nebo s nižšímalkyl- nebo diaryl-kyanfosforečnanem, jako je napříkladdiethylkyanfosforečnan nebo difenylkyanfosforečnan. Reakceobvykle probíhá v inertním rozpouštědle (například ve shorauvedeném uhlovodíkuj amidu nebo etheru). ^eakce se obvykle provádí v přítomnosti organického aminu, jako je například triethylamin nebo H-methylmorfolin. - 41 -
Reakce může probíhat v širokém rozmezí teplot. Přesnáreakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obj/vk-le je vhodné provádět reakci za teploty od asi - 10 °C do50 0. Rovněž doba, která je pro reakci potřeba, může být velmi různá. Záleží na mnoha faktorech, zvláště na reakčníteplotě a na povaze reakčních činidel. Jestliže se však re-akce provádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykleje postačující doba od třiceti minut do dvaceti hodin. fieakce takto připraveného smíšeného anhydridu s aminemobecného vzorce II se s výhodou provádí v inertním rozpou-štědle (například ve shora uvedeném amidu nebo etheru) vpřítomnosti shora uvedeného organického aminu při teplotě0 °C až 80 °Cj zs těchto podmínek je obvykle potřebajedna hodina až dvacet čtyři hodiny.
Tato reakce se může provádět tak, že se současně ne-chají reagovat sloučenina obecného vzorce ΙΙΙΛ, sloučeninaobecného vzorce II a činidlo, které je schopno vytvářetsmíšený anhydrid.
Podle kondenzační metody se postupuje tak, že se slou-čenina obecného vzorce IIIA nechá přímo zreagovat s amino-vou sloučeninou obecného vzorce II v přítomnost kondenzač-ního činidla, jako je například dicyklohezylkarbodiimid,karbonyldiimiazol nebo komplex l-methyl-2-chlor-pyridinium-jodidu s triethylaminem. Reakce se provádí podobným způsobemjako příprava smíšeného aktivního esteru.
Reakce B
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R·^ znamena R(kde R^a znamená substituovanou nebo nesubstituovanou al-ky lovou skupinu nebo alkenylovou skupinu jak shora uvedenopro R^), tj. sloučenina obecného vzorce 13, se může připra-vovat také tak, že se sloučenina obecného vzorce I, v němžR^ znamená atom vodíku, tj. sloučenina obecného vzorce Iá,nechá zreagovat se sloučeninou obecného vzorce IIB
R^a - Z (113), - 42 - v němž znamená jak shora uvedeno ε X znamená atom halo-genu, s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu:
kde r\ R^, S^, Z, a-0 a znamenají jak shora uvedeno.
Tato reakce se obvykle provádí v inertním rozpouštědlea v přítomnosti báze. Mezi vhodné báze, které se mohou plí-vat, patří: hydridy alkalických kovů, jako je například hyd-rid sodný nebo hydrid draselný, alkoxidy alkalických kovů,jako je například methoxid sodný, ethoxid sodný nebo terč.butoxid draselný, hydroxidy alkalických kovů, jako je na-příklad hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, a uhličitanyalkalických kovů, jako je například uhličitan lithný, uhli-čitan sodný nebo uhličitan draselný. Z uvedených slouče-nin jsou výhodnými hydridy alkalických kovů.
Neexistuje Žádné zvláštní omezení pokud jde o povahupoužívaného rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštěd-lo nebude mít nepříznivý vliv na reakci a nebo na reakČníčinidla a že toto rozpouštědlo bude alespoň do jisté míryrozpouštět reakční složky. Mezi příklady vhodných rozpou-štědel patří: voda, alkoholy, jako je například methanolnebo ethanol, ethery, jako je například diethylether nebotetrahydrofuran, aromatické uhlovodíky, jako je napříkladbenzen, toluen nebo xylen, halogenované uhlovodíky, zvláštěhalogenované alifatické uhlovodíky, jako je například methy-lenchlorid nebo chloroform, ketony, jako je například ace-ton nebo methylethylketon, amidy, zvláště amidy mastnýchkyselin, jako je například dimethylformamid, dimethylacet-amid nebo hexamethylfosfortriamid, sulfoxidy, jako je napří-klad dimethylsulfoxid, a směsi dvou nebo více těchto rozpou- štědel. Výhodnými osou amid;;. Jestliže j-'· to cutné, při pou-žívání směsi rozpouštědel jako je voda a organické rozpou-štědlo, se reakce ve dvou fázích provádí v přítomnosti amo-niové soli, jako je například tetrabutylamoniumhydrogensulfit< •Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reakčníteplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle je vhod-né provádět reakci za teploty v rozmezí od - 50 °C do 150 °0,výhodněji od. - 10 °C do 100 °C. Doba, které je pro reakcepotřeba, může být také velmi různá. Závisí to na mnoha fak-torech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčníchčinidel. .Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za sho-ra uvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba vrozmezí od třiceti minut do dvaceti čtyř hodin, výhodněji odjedné hodiny do deseti hodin. Výchozí materiál obecného vzorce IILA je známá slouče-nina nebo se může připravovat podle známých metod lnapříkladJ. Med. Ghem. 2£, 1690 (1984) a J. Med. Ohem. 2£, 2298(1986).]. Výchozí materiál obecného vzorce II je známá slou-čenina nebo se může připravovat podle známých metod (napří-klad Synthesis 593 (1976), J. Org. Chem. 56, 505 (1971)»ángew. Chem. 82, 158 (1970), Synthesis 24 (1978)," SyntheticGommun. 18, 177 (1988), Synthetic Commun. 18, 785 (1988),Organic Keaction 2, 537 (1946), Org. Synthesis 51. 48, Te-trahedron 50 , 2151 (1974) a J. Org. Ghem. 57. l88 (1972) .3.
- 44 - Při této reakci se sloučenina obecného vzorce 10 (cožje sloučenina obecného vzorce I, v němž 1,2-vazba zněměnádvojnou vazbu) připravuje dehydrogenací sloučenin;? obecnéhovzorce Ib, v němž 1,2-vszbs znamená jednoduchou vazbu podleněkterého z následujících Čtyř způsobů: (1) Dehydrogenace 2,3-dichlor-5»6-dikyano-p-benzochihonem:Reakce sloučeniny obecného vzorce 13 s 2,3-dichlor-5j6-diky-anop-benzochinonem se může provádět v inertním rozpouštědlea v přítomnosti silylačního činidla. Mezi příklady silylač-ních činidel patří: 3isE(tri-alkyl(s jedním až čtyřmi atomyuhlíku)silylJkarboxylové amidy, jako je například N,O-bis-(trimethylsilyl)acetamid, N,O-bis(triethylsilyl)acetamid,N,0-bis(tripropylsilyl)acetamid, N,0-bis(tributylsilyl)acet-amid, lí,0-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid, K,0-bis(tri-ethylsilyl)trifluoracetamid, N,Q-bis(tripropylsilyl)tri-fluoracetamid, N,0-bis(tributylsilyl)trifluoracetamid, N,0-bis(trimethylsilyl)pentafluorpropionylamid, N,O-bis(triethy1-silyl)pentafluorpropionylamid, N,0-bis(tripropylsilyl)penta-fluorpropionylamid, N,0-bis(tributylsilyl)pentafluorpropionylamid, N,0-bis(trimethylsilyl)trichloracetamid, N,0-bis(tri-e thylsily1)tric hlora c e tamid, N,0-b i s(tripropylsily1)trichlor-acetamid a N,0-bis(tributylsilyl)trichloracetamid, s výho-dou N,0-bis(trimeth.ylsilyl)trifluoracetamid, N,0-bis(tri-ethylsilyl)trifluoracetamid, N,O-bis(trimethylsilyl)penta-fluorpropionylamid a N,0-bis(triethylsilyl)pentafluorpropio-nylamid, výhodněji N,0-bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid aN,0-bis(triethylsilyl)trifluoracetamid.
Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahupoužívaného rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštěd-lo nemá žádný nepříznivý vliv na reakci nebo na reakčnísložky a že alespoň do jisté míry rozpouští reakční složky.Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: ethery, jako jenapříklad diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, uhlovodíky,které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je napříkladhexan, benzen, toluen, xylen a cyklohexan, a halogenované u-hlovodíky, zvláště halogeraované alifatické uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroformZ nich jsou výhodné ether;’. t o tr a chlormeths n.
Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reak-čaí teploto není pro tento vynález rozhodující. Obvykle jevhodné provádět reakci za teploty v rozmezí od 0 °0 do150 °G, výhodněji od teploty místnosti do 120 °G. Také do-ba potřebná prořeakci se může pohybovat v širokém rozmezí.Doba závisí na mnoha faktorech, zvláště na reakčaí teplotěa na povaze reakčních složek. Jestliže se však reakce pro-vádí za shora uvedených výhodných podmínek, pak je obvyklepostačuji doba v rozmezí od jedné do 24 hodin, výhodnějiod tří hodin do dvaceti hodin. (2) Dehydrogenace anhydridem benzenselenově kyseliny: Oxi-dace sloučeniny obecného vzorce IS se může prováděj inert-ní|g rozpouštědle v přítomnosti anhydridu benzenselenově ky-seliny. Neexistuje žádné zvláštní omezení, por/kd jde o po-vahu používaného rozpouštědla, za předpokladu, že totorozpouštědlo nemá žádný, nepříznivý vliv na reakci nebo nareakční složky a že alespoň do jisté míry rozpouští reakčnísložky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: aroma-tické uhlovodíky a halogenované aromatické uhlovodíky, jakoje například benzen, toluen, xylen a chlorbenzen a dichlor-benzen, dialhylamidy, jako je například dimethylformamid adimethylacetamid, a dialky lsulfoxidy, jako je napříkladdimethylsulfoxid. Z uvedených rozpouštědel jsou výhodné aro-matické uhlovodíky. ^eakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reak-ční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle jevhodné provádět reakci za teploty v rozmezí od °C do250 °C, výhodněji od 100 °G do 200 °G. Doba, která je proreakci potřebná, se také pohybuje v širokém rozmezí. To zá-visí na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a napovaze reakčních složek. Jestliže se však reakcebrcvádí zashora uvedených výhodných podmínek, pak je obvykle postaču-jící doba od jedné do dvaceti čtyř hodin, s výhodou od dvoudo deseti hodin. - 4S - (3) Desulfinylace: tato reakce se provádí ve třech stupních: (i) Reakce sloučeniny obecného vzorce 13 s diaryldisul-fidem: Tato reakce se provádí v inertním rozpouštědle vpřítomnosti báze. Mezi příklady vhodných diarylsulíidů pa-tří difenyldisulfid, ditolyldisulfid, di-p-chlorfenyIdi-sulfid, di-p-methoxyfenyldisulfid a dinaftyldisulfid, s vý-hodou difenyldisulfid. Mezi příklady vhodných bází patřídialkyllithiumamidy, jako je například diisopropyllithium-amid, dicyklohezyllithiumamidZisopropylcyklohexyllithium-amid, výhodným je diisopropyllithiumamid.
Neexistuje žádné zvláštní omeze^ní pokud jde o povahurozpouštědla, za toho předpokladu, že toto rozpouštědlonevykazuje žádný nepříznivý vliv na reakci a na reakčnísložky a že reakční složky rozpouští alespoň do jisté míry.
Mezi vhodná rozpouštědla patří: ethery, jako je napříkladdiethylether, tetrahydrofuran a dioxan, a uhlovodíky, kterémohou být alifatické nebo aromatické, jako je například he-xan, benzen, toluen, xylen a cyklohexan. Z těchto rozpouště-del jsou výhodnými rozpouštědly ethery.
Reakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná re-akční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykleje vhodné provádět reakci při teplotách v rozmezí od -73 °Cdo 30 °C, výhodněji od - 30 °C do teploty místnosti. Doba,která je pro reakci potřebná, může být také velmi různá. Závisí to na mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě ana povaze reakčních činidel. Jestliže se však reakce pro-vádí za shora uvedených výhodných podmínek, obvykle je po-stačující dobou jedna hodina až dvacet čtyři hodin, výhodnějitři hodiny až dvacet hodin. (ii) Oxidace sulfidu: Oxidační reakce sulfidu, kterýse připraví podle předcházejícího stupně (i), se může pro-vádět v inertním rozpouštědle v přítomnosti oxidačního či-nidla. Mezi příklady vhodných oxidačních činidel patří:perkyseliny, jako je například kyselina peroctová, perbenzo-ová, pertoluAmová a m-chlorperbenzoová, chloristany alkalického — 47 — kovu i jaro jný, jodistanjsou výhodné zoová, jodistan sodný například chloristan sodnýsodný a jodistan draselný,kyselina peroenzoová, kysel , chloristan drasel-Z těchto činidelins m-chlorperben- a jodistan draselný.
Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahurozpouštědla za předpokladu, že nemá žádný nepříznivý vlivna reakci nebo na reskční činidla a že alespoň do jistéhostupně rozpouští tato reakční činidla. Kezi příklady vhodnýchrozpouštědel patříš alkoholy, jako je například methanol,ethanol, propanol a butanol, uhlovodíky, které mohou bý.t a-lifatické nebo aromatické, jako je nap.íklad hexan, benzen,toluen, xylen a cyklohsxan, a halogenované uhlovodíky, zvlá-ště halogenované alifatické uhlovodíky, jako je napříkladmethylenchlorid, chloroform a tetrachlormethan. Z těchto roz-pouštědel je výhodným rozpouštědlem jakýkoliv alkohol.
Reakce může probíhat v širokém rozmezí teplot. Přesnáreakční teplota není pro' tento vynález rozhodující. Obvykleje vhodné provádět reakci za teploty od - 20 °C do 5θ °0,výhodněji od 0 °0 do teploty místnosti. Doba, které je proreakci potřeba, je také velmi různá. Závisí to na mnoha fak-torech, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčnichčinidel. Jestliže se však reakce dovádí za shora uvedenýchvýhodných podmínek, obvykle postačuje doba od jedné hodinydo dvaceti čtyř hodin, výhodnější je doba od tří hodin dodvaceti hodin. (iii) Desulfinylace: Tato reakce se může provádět za-hříváním S-oxidu* který se připraví podle předchozího stup-ně (II), v inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze.
Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahurozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemánepříznivý vliv na reakci nebo na reakční činidla a že a-lespoň do jisté míry rozpouští reakční činidla. LIezi pří-klady vhodných rozpouštědel patří: aromatické uhlovodíkya halogenované uhlovodíky (aromatické), jako je například - 43 - benses, toluen, xylen s chlorbenzen, dialkylamidy, jako je na příklad dimethylf ormamic dimstkylacetsmid. Íiálky 1— k asou sulioxidy, jako je například dimethylsulfoxid. Z rvýhodné aromatické a halogenované aromatické uhlovodíky. Příklady, bází jsou stejné jako bude níže uvedenov odstavci 4 (i)j reakce probíhá v širokém rozmezí teplot.Přesná reakční teplota není pro tento vynález rozhodující.Obvykle je vhodné provádět reakci za teploty v rozmezí od50 °G do 250 °C, výhodněji od 100 °0 do 200 °0j doba, kteréje pro reakci potřeba, se také může pohybovat v širokémrozmezí. Doba závisí na mnoha faktorech, zvláště pak na re-akční teplotě a na povaze reakčních složek. Jestliže sevšak reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek,pak je obvykle postačují doba od jedné do dvaceti čtyř ho-din, s výhodou od tří hodin do dvaceti hodin. (4) Dehydrobromační metoda probíhá ve tjéyřech stupních: (i) Reakce sloučeniny obecného vzorce Ib se provádí s oxalylhalogenidem v prostředí inertního rozpouštědla aza přítomnosti organické báze. Mezi příklady vhodných oxa-lylhalogenidů patří oxalylchlorid a oxalylbromid, s výhodouoxalylchlorid. Mezi příklady vhodných organických bází pa-rtří triethylamin, diethylanilin, pyridin, 4-dimethylamino-pyridin, 1,5-diazabicyklol4.5.0Jnon-5~en (DBN) a 1,3-diaza-bicykloÍ5 Jfc.0]undec-7-en (DBU) , s výhodou triethylamin,diethylanilin a pyridin.
Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povsahupoužívaného rozpouštědla za předpokladu, že toto rozpou-štědlo nemá nepříznivý vliv na reakci a ns reakČní složkya že alespoň do jisté míry reakční složky rozpouští. Mezipříklady vhodných rozpouštědel patří: ethery, jako je na-příklad diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, uhlovodíky,které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je napříkladhexan, benzen, toluen, xylen a cyklohexan, a halogenovanéuhlovodíky, zvláště pak halogenované alifatické uhlovodíky,jako je například methylenchlorid, chloroform a tetrschlor-methan. Výhodnými z nich jsou ethery. od 0 °C do teplot;; místnooci. Doba, která ueakce probíhá v širokém rozmezí teploc. Přesná roehčnteolota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle Je vhodné provádět reakcí oři teplotách v omezí od 100 °0, výhodnáJi
Je pro reakci potřebo, se může také pohybovat v širokých mezích. xsto doba závisí na mnoha faktorech, zvláště pak nareakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Jestliže sevšak reakce provádí za shora uvedených výhodných podmínek,Je postačující dobou obvykle doba od $0 minut do deseti ho-din, výhodněji od Jedné hodiny do 5 hodin. (ii) Bromacfi. oxalátu, který se připraví podle, předchá-zejícího stupně ad (i), se může provádět působením bromu vinertním rozpouštědle.
Neexistuje žádné zvláštní omezemci pokud Jde o povahurozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá ne-příznivý vliv na reakci nebo na reakční složky a že alespoňdo Jisté míry rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhod-ných rozpouštědel patří: ethery, Jako Je například diethyl-ether, tetrahydrofuran a dioxan, uhlovodíky, Jako Jsou na-příklad alifatické nebo aromatické uhlovodíky, Jako Je na-příklad hexan, benzen, toluen, x..len a cyklohexan, a haloge-nované uhlovodíky’, zvláště pak halogenované alifatické uhlo-vodíky, Jako Je například methylenchlorid, chloroform a te-trachlorethan. Z uvdených rozpouštědel jsou výhodnými roz-pouštědly halogenované uhlovodíky.
Reakce může probíhat v širokém rozmezí teplot. Přesnáreakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykleje vhodné provádět reakci zs teplot v rozmezí od — 20 °0do 50 °0, výhodněji od 0 °0 do teploty místnosti. Doba,které je pro reakci potřeba, se může také pohybovat v širo-kém rozmezí. Tato doba závisí na mnoha faktorech, zvláštěna reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Jestližese však reakce provádí za shora uvedených výhodných pod-mínek, pak je obvykle postačující doba mezi 30 minutami a24 hodinami, výhodněji mezi jednou hodinou s deseti hodinami, * (iijj Deoxclylace se může provádět v inertním rozpou-štědle v ořítomnosti ebhylendiaminu. neexrsruje z .-.dne zviastm omezeni ροιαια ^c.e o povánupoužívaného rozpouštědle za předpokladu, že toto rozpou-štědlo nemá nepříznivý vliv na reakci a na reakční složkya ze alespoň do jisté míry rozpouští uvedené reakční slož-ky. Mezi příklady vhodných rozpouštědel patří: ethery, ja-ko je například diethylether, tetrahydrofuran a dioxan,uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické,jako je například hexan, benzen, toluen, x?>len a cyklohe-.xan, a ^lo gen o váné uhlovodíky, jako je například methy-lenchlorid, chloroform a tetrachlormethan. Z těchto rozpou-štědel jsou výhodnými rozpouštědly ethery.
Reakce může probíhat v širokém rozmezí teplot. Přesnáreakční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvyklese považuje za vhodné provádět tuto rekaci při teplotě vrozmezí od 0 °C do 200 °C, výhodněji od teploty místnostido teploty ICO °C. Doba, která se pro reakci může použít,závisí na mnoha faktorech, zvláště pak na reakční teplotě ana povaze reakčních složek. Jestliže se však reakce pro-vádí za shora uvedených výhodných podmínek, pak obvykle po-stačuje doba od 50 minut do 24 hodin, výhodněji od jednéhodiny do deseti hodin. (iv) Dehydrobromace bromidu, který se připraví podlepředcházejícího odstavce ad (iii), se může provádět v inert-ním rozpouštědle v přítomnosti organické báze. Mezi příklady ' jvhodných organických bázi patří: triethylamin, diethylanilin, i pyridin, 4-dimethylaminopyridin, 1,5-diazabicykloL4.5.0J-non-5-en (DBN) a 1,8-diazabicyklo Í5*4-.OJundec-7-en (DBN),s výhodou DBN nebo DBN.
Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jdepoužívaného rozpouštědla za předpokladu, že totoštedlo nemá žádný nepříznivý vliv na reakci a nasložky a že alespoň do jisté míry reakční složky o povahu j rozpou- i reakční rozpouští. 3 51
Mezi příklady vhodných rozpouštědel patříš ethery, jako jenapříklad diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, uhlovodí-ky, jako jsou například alifatické nebo aromatické uhlovo-díky, jako je hexan, benzen, toluen, xylen a cyklohexan, ahalogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlo-vodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform a te-trachlorethan· Výhodnými z nich jsou ethery nebo uhlovodíky· leakce probíhá v širokém rozmezí teplot. Přesná reak-ční teplota není pro tento vynález rozhodující. Obvykle jevýhodné provádět tuto rekaci za teploty v rozmezí od - 20 °Cdo 100 °C, výhodněji od 0 °C do 50 °C. Také doba, která jepro reakci potřebná, může být velmi různá. Tato doba záležína mnoha faktorech, zvláště na reakční teplotě a na povazereakčních činidel. Jestliže se však reakce provádí za shorauvedených výhodných podmínek, obvykle postačuje doba třicetiminut až deseti hodin, výhodněji od jedné hodiny do pěti hodin.
Sloučenina obecného vzorce ID, což je sloučenina obecné-ho vzorce I, v němž 5>6**vazba znamená dvojnou vazbu, se můžepřipravovat reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s aminovousloučeninou obecného vzorce V v inertním rozpouštědle.
Neexistuje žádné zvláštní omezení pokud jde o povahurozpouštědla za předpokladu, že toto rozpouštědlo nemá žád-ný nepříznivý vliv na reakci ani na reakční složky a alespoňdo jisté míry rozpouští reakční složky. Mezi příklady vhod*·nýoh rozpouštědel patří glykoly, jako je například ethylen-glykol a propylenglykol, dialkylamidy, jako je napříkladdimethylformamid a dimethylacetamid, dialkylsulfoxidy, jako 52 - jako je například dimethylsulfoxid, a ethery, jako je napří-klad dimethylether ethylenglykolu, diethylether ethylenglyko-lu, dimethylether propylenglykolu a diethylether propylengly-kolu· Z uvedených, rozpouštědel jsou výhodnými rozpouštědlyglykoly.
Seakce probíhá v Širokém rozmezí teplot· Přesná reakčníteplota není pro tento vynález rozhodující. Obecně je výhod*·né provádět reakci při teplotách od - 10 °C do 220 °C, s vý-hodou při zvyšující se teplotě v rozmezí od - 10 °C do 150 °G,při čemž teplota se zvyšuje po dobu asi dvou hodin až pěti ho-din, načež se směs udržuje na teplotě v rozmezí od 150 °C do220 °C po dobu deseti minut až dvou hodin (s výhodou patnác-ti minut až jedné hodiny)·
Výchozí sloučenina obecného vzorce VI se připravuje na-příklad reac(£í sloučeniny obecného vzorce VII
která je popsána v J· Med· Chem· 27. 1690 až 1701 (198Ψ) aJ. Med· Chem· 29 > 2298 až 2515 (1986), s aminovou sloučeni-nou obecného vzorce II jjl H - , (II), podobným způsobem jako je popsáno ve shora uvedené reakci Aa následující oxidací podobným způsobem, jako je to po-psáno v J. Med· Chem· 2£, 1690 až 1701 a J. Med. Chem. 2£>2298 až 2315 (1986).
Po ukončení každého reakčniho stupně se může žádaná sloučenina příslušného stupně isolovat z reakční směsi kon- venčními způsoby. Například podle jednoho vhodného isolač- ního postupu se reakční směs vhodným způsobem zneutralizuje, 55 nerozpustný materiál, pokud takový materiál existuje, seodstraní odfíir ováním, rozpouštědlo se oddestiluje a vznik-lé krystaly se odfiltrují. Získá se tak žádaná sloučenina.
Nebo se reakční směs zředí vodou, extrahuje ses vodouaemísitelným rozpouštědlem a rozpouštědlo se oddestiluje. Získá se tak žádoucí sloučenina· Jestliže je to však žádoucí,tato sloučenina se může dále přečistit konvenčními způsoby,jako je například rekrystalizace, přesrážení nebo různé chro—matografické metody, zvláště pak chromátografií na koloně. ázasteroidní sloučeniny podle tohoto vynálezu mají vý-znamnou schopnost inhibovat aktivaci 5a~reduktasy testoste-ronu a jsou málo toxické. Očekává se tedy od nich, že budoumít cenné vlastnosti pro léčení a pro profylaxi hypertrofieprostaty·
Pro tento účel se mohou, jestliže je to žádoucí, použí-vat ve směsi s jinými aktivními sloučeninami a/nebo s obvyle*lými nosiči, ředidly, adjuvanty (pomocnými činidly) a/neboexcipienty, pro tvorbu farmaceutického prostředku. Nebo semohou také, jestliže je to žádoucí, podávat samotné, formafarmaceutického prostředku ovšem bude záviset na vybraném způ-sobu podávání. Při orálním podávání se slouc&iny mohou formu-lovat například jako prášky, granule, sirupy, tablety nebotobolky· Pro parenterálaí podávání se mohou formulovat jakoinjekce, čípky nebo inhalační prostředky· Tyto prostředkylze připravovat známými způsoby přidáváním takových aditiv,jako jsou například vehikula (ředidla), vazebná činidla,desintegraéní činidla, mazadla, stabilizátory a kore^fcníčinidla* I když se dávkování může měnit, závisí na přízna-cích, věku pacienta, povaze a síle onemocnění nebo poruchya na cestě a na způsobu podávání· V případě orálního po-dávání dospělému člověku se mohou podávat obvykle v dennídávce od 1 do 1000 mg· Sloučeniny se mohou podávat v jedinédávce nebo v rozdělených dávkách, například dvakrát nebotřikrát denně· Příprava sloučeniny podle tohoto vynálezu je dále ilustro- - 54 vána následujícími neomezujícími příklady. Příprava některýchvýchozích materiálů, které se používají v těchto příkladech,jsou ilustrovány v následujících preparacích. Příklad 1 JS-(di£enylmethyl )-3-oxo-4-a za-5a-androstan*173-karboxamid100 mg >-oxo-4—a za-5a~andro3tan—17P-kar boxy lově kyse- liny, 10u mikrolitřů difenylmethyiamínu, 75 /Ul. diethyles-teru kyseliny kyanfosforeěné a 100 ^xil triethylaminu sepřidá v tomto pořadí k 5 ml suchého methylenchloridu.
Reakční roztok se pak nechá stát přes noc za teploty míst-nosti za míchání. Potom se zředí 100 ml methylenchloridu,promyje se 1K vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou,vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vod-ným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí, vysuší se nadbezvodým síranem hořečnatým a zahusti se oddestilováním zasníženého tlaku. Výsledný odparek se přečistí chromá togra-fii na koloně s 15 g silikagelu. Gradientovou elucí směsíacetonu s methylenchloridem v poměru od 1 » 9 do 1 : 1 (ob-jemové díly) se získá 137 mg titulní sloučeniny. KífiR spektrum (CDClj, ťf , ppm)í 0,67 (3 H, singlet),0,90 (3 H, singlet), 0,70 až 2,00 (15 H, multlplet), 2,15 až 2,30 (3 H, multiplet), 2,37 až 2,47 (2 H, multiplet), '3,03(1 H, dublet dubletů, J cx 10 Hz, i 5 Hz), 5,46 (1 H,široký signál), 5,88 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,28 (1 H,dublet, J s 9 Hz), 7,20 až 7,38 (10 H, multiplet)} 10 speks*trum (KBr, cm*1, v max) * 3 288, 2 935» 2 868, 1 664, 1 521, 1 493, 1 448, 1 226, 733 a 698. ...... Příklad 2 N-(L,l-Difenylethyl)-3~oxo-4-aza-5a-androstan-173**karboxamid150 mg 3—oxo—4—aza—5a-androstan—173—karboxylové kyše*» liny, 250 /ul 1,1-difenylethylaminu, 150 mg 2-chlor-l*methyl**pyridihium*»jodidu a 150 /ul triethylaminu se rozpustí v pětiml suchého acetenitrilu. Tento roztok se zahřívá tři hodiny 55 ~ pod zpětným chladičemo Na konci této doby se reakění roztokzředí 100 ml methylenchloridu, promyje se 1N vodnou kyseli-nou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogensíranusodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tom-to pořadí, vysuší se nad bezvodým síranem hořeČnatým a roz-pouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku.. Výsledný odpa**rek se vyčistí chromátografií na 1$ gramech silikagelu.Gradientova eluce směsí acetonu s methylenchloridem v po-měru 1 : 9 až 1 s 1 (objemové díly) poskytla 165 Jag titul-ní sloučeniny. 1H NMR spektrum (CDCl^, Ϊ* , ppm) ϊ 0,70 H,singlet), 0,90 (5 H, singlet), 2,20 (3 H, singlet),'0,70.áž 2,25 (17 H, multiplet), 2,35 až 2,50 (3 H, multiplet), 3,05(1Έ, dublet dubletů, J i 10 Hz á .5 Hž), 5,44 (1 H, široký .signál), 5,93 (1 H, široký signál), 7,20 až 7,40 (10 H, mul-tiplet). Infračervené absorpční spektrum (KB4 bm*1): 3 500 , 2 957 , 2 869, 1 665, 1 491, 1 446,'1 360, 1 226, 762 a 699· Příklad 3 N—(1,2-Dif eny le thy1) -3-oxo-4~a za-5a-androstan-170-karboxamidPodobným způsobem jako v příkladu 1 reakcí 3-oxo-4-aza- 5“-androstan**17P-karboxylové kyseliny a 1,2-dif eny le thy lami-nu byla připravena titulní sloučenina ve výtěžku 91 %· ^H NMR spektrum (CDClj, Γ" , ppm): 0,48 a 0,50 (celkem 3 H,každý signál singlet), 0,88 a 0,89 (celkem 3 H, každý signálje singlet), 0,7 až 2,2 (18 H, multiplet), 2,35 až 2,47(2 H, multiplet), 2,97 až 3,30 (3 H, multiplet), 5,20 až 5,60 (3 H, multiplet), 7,02 až 7,37 (10 H, multiplet). In-fračervené absorpční spektrum (KBř, ^max» cm*1): 3 300, 2 935, 1 664, 1 525, 1 495, 1 358, 1 307, 1 227, 755 a 698. Příklad 4 N fN—Dibenzyl—3—oxo—4—aza—5a—androstan—173—karbpxamid
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 1 se reakcí 3-oxo-4—aza—5a-androstane»17P-karboxylové kyseliny a Ν,Ν-dibenzylamínu připraví titulní sloučenina ve výtěžku 79 %. - 56 - NMR spektrum (ODCl^, Τ’ , ppm): 0,89 (3 H, siaglet), 0,91(3 H, singlet), 0,7 až 1,9 (17 H, multiplet), 2,3 až 2,52 H, multiplet), 2,73 (1 H, triplet, J = 8 Hz), 3,03 (1 H,dublet, dubletů, J =10 Hz, J * = 5 Hz), 3,73 (1 H, dublet, J = 15 Hz), 4,16 (1 H, dublet, J = 16 Hz), 4,91 (1 H, dub-let, J = 16 Hz), 5,40 (1 H, široký signál), 5,45 (1 H, dub-let, J = 15 Hz), 7,20 až 7,32 (10 H, multiplet)· Infračer- vené absorpční spektrum (KBr, V cm~^): 3 196, 2 933, 1 669, 1 633, 1 444, 1 359, 1 306, 1 218, 755 a 703. Přiklad 5 N—(2,2—Dif eny lethy 1)—3-oxo—4-aza-5a-androstaa—170—karboxamidPodobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 1 se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstan-173-karboxylovó kyselinys 2,2-difenylethylamiaem připraví titulní sloučenina ve vý-těžku 81 %» Au NMH spektrum (CDCl^, ? , PPHÚ* 0,54 (3 H,.singlet), 0,88 (3 H, singlet), 0,63 až 2,20 (17 H, multi-plet), 2,36 áž 2,54 (2 H, multiplet), 3,00 (1 H, dubletdubletů', J = 11 Hx a’J*= 5 Hz), 3,48 (1 H, dublet, J = = 5 Hz)^. 3,74 (1 H, dublet dubletu dubletů, J = 15 Hz, J*= = 10 Hz, J**= 5 Hz), 4,07 (1 H, dublet dubletu dubletů, J = = 15 Hz, J*'= 10'Hz, J** =’5 Hz), 4,21 (1 H, triplet, J ==10 Hz), $,20 (l.H, šiřoký triplet), J = 5 Hz), 5,42 (1 H,.široký signál),'7,18 až 7,37 (10 H, multiplet)· Infračervenéabsorpční spektrum (KBr, vaax, cm*"1): 3 282 , 3 189 , 2 934, 1 662, 1 494, 1 357', 1 229 , 735 a 701. Příklad 6 N-(3,3-difenylpropy 1) -3-oxo-4-a za—5a-a ndros tan-170-karboxamidPodobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 1 ... se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-aadrostan-170-karboxylové kyselinya 3,3-difenylpropylaminu připraví titulní sloučenina ve vý-těžku 95 %· HMR spektrum (ODCl^, Z-, ppm) s 0,66 (3 H,siaglet), 0,90 (3 H, singlet), 0,70 až 2,20 (18 H, multi-plet)., 2,22 až 2,34 (2 H, multiplet), 2,36 až 2,47 (2 H,multiplet), 3,05 (1 H, dublet dubletů, J = 10 Hz, J*= 5 Hz), 57 - 5*25 (2 H, multiplet), 3,96 (1 Η, triplet, J = 8 Hz), 5,20 (1 H, široký triplet) (J = 6 Hz), 5,47 (1 H, široký signál), 7,13 až 7,35 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spek- trum (KBr, vmax» cawl): 3 303, 2 935 , 2 869, 1 δ62, 1 532, 1 449, 1 359, 1 307, 1 227, 750 á 701. Příklad 7 H- (difenylmethyl)-3-oxo-4-aza—5a-auůrost-l-en—170-karboxamid
Podobným způsobem Jako Je shora popsáno v příkladu 1 .se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17P~karboxylové kyse-liny a difěnylmethylaminu připraví titulní sloučenina vevýtěžku 54 %. lfí NMR spektrum (ODCl^, Γ , ppm)s 0,69 (3 H,singlet), 0,97 (3 H, siaglet), 0,80 až 2,30 (16 H, multi-plet), 3,31 (1 H, triplet, J = 10 Hz), 5,30 Cl'S, širokýsignál), 5,80 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 5,89 (1 H, dublet., J = 8 Hz), 6,28 (1 H, dublet, J = 8 Hz),6,77 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,10 až 7,40 (10 H, multiplet)· Infračervené ab-sorpční spektrum (KBr, cm"1): 2 935, 1 676, 1 600, 1 518, 1 493, 1 448 a 698. Příklad 8 N-( 1,2-Dif eny lethy l)-3-oxo-4-a za-5a-androst-l-en-173-kar-boxamid
Podobným způsobem Jako Je shora popsáno v příkladu 1se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstwl-en-173-karboxylové kyse-liny a 1,2-difenýlethylaminu připraví titulní sloučeninave výtěžku 8? %. ^H NMR spektrum (CDCl^, t ppm)« 0,47 a0,51 (celkem 3 H, každý signál Je siaglet), 0,93 a θ,95(celkem tři protony, každý signál Je siaglet)j 0,90 áž 2,20 (16 H, multiplet), 2,95 až 3,20 (2 H, multiplet), 3,30 (1 H, triplet, J = 9 Hz), 5,10 až'5,40 (2 H, multi-plět), 5,49 a 5,58 (celkem 1 H, každý signál Je dublet, J s=8 Hz), 5,80.(1 H, multiplet), 6,78 (1 H, multiplet), 7,00až 7,40 (10 H, multiplet))· Infračervené absorpční spektrum(KBr, ν^χ, cm-1)! 2 968, 2 937, 1 675, 1801, 1525, 1 *95, 1 *52, 816 a 698. - 58 Příklad 9 N,N-Diben zyl-3-oxo-4-a za-5c-a ndr ost—l-en-173-kar boxamid
Podobným způsobem jako je shora uvedeno v příkladu 1 .se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-sndrost-l-en-17P-karboxylové kyse-liny s Ν,Η-dibenžylamihem připraví titulní sloučenina vevýtěžku 58 %· 1H NMH spektrum (CDCl^, /*, ppm): 0,90 (3 H, .singlet), 0,99 (3 H, dinglet), 0,90 až 1,95 (14 H, multiplet),2,40 (1 H, kvartet, J = 10 Hz), 2,76 (1 H, triplet, J =s 9 Hž), 3,30 (1 H, triplet, J =9 Hz), 3,77 (1 H, dublet, J =14 Hz), 4,18 (1 H, dublet, J = 16 Hz), 4,90 (1 H, dub-let, J š 16 Hz), 5,29 (1 H, široký signál),'5,45 (1 H, dub-let, J 3 14 Hz), 5,80 (1 H, dublet, J s 10 Hz), 6,74 (1 H,dublet, J 3 10 Hz), 7,00 až 7,40 (10 H, multiplet)·'Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^mjepr> cm“1): 2 938, 1 682, 1 636, 1 444, 1 423 a 699. ...... Příklad 10 H-(2,2-difenylethýl)-3-oxo-4-aza-5®-androst-l-en-170-kar- boxámid
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 1se reakcí 3~oxo-4-aza-5a-androst-l-en-173-karboxylové kyse-liny s 2,2-difenýlethylaminem připraví titulní sloučeninave výtěžku 9θ %· HMR spekt^ajiG (QDCl^, ppm): 0,56(3 H, einglét), 0,95 (3 H, singlet), 0,80 až 2,20 (16 H,multiplet), 3,29 (1 H, triplet, J = 9 Hz), 3,74 (1 H, mul-tiplet), 4,08 (1 H, multiplet), 4,21 (1 H, triplet, J s.s 8 Hz), 5,21 (1 H, Široký triplet), 5,31 (1 H, široký sig-nál), 5,80 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,76 (1 H, dublet, J. =s 10 Hz), 7Í10 až 7,40 (10 H, multiplet)· Infračervené ab-sorpční spektrum (EBr, V cm"1): 3 296,.2 933, 1 675, 1 600, 1 517, 1 494, 1 450, 1 226, 816 a 700» Příklad 11 N-(difenylmethyl)-3-oxo*4-azaandrost-5-ea«173-karboxamid
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 1 - 59 - se reakcí 3-oxo-4~aza-androst-5-en-170-karboxylové kyseli-ny s difenylmethylaminem připraví titulní sloučenina ve vý-těžku 59 %· 1H HMR spektrum (GDClj, Ίί , ppm): 0,71 (5 H,.singlet), 1,10 (3 H, singlet), 1,00 až 2,00 (16 H, multi-plet), 2,40 až 2,55 (2 H, multiplet), 4,79 (1 H, multiplet), 5,89 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,28 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,16 (1 H, široký signál), 7,18 áž 7,40 (10 H, multiplet)}infračervené absorpční spektrum (KBr, V max>’ cm“1): 1 661, 1 485, 1 400 a 700. Příklad 12 N-(l,2-Difenylethyl)-3-oxo*4-aza-androst*»5-en~170-karboxamidPodobným způsobem jako je to shora popsáno v příkla- du 1 se reakcí 3-oxo-4-aza-androst-5-en-170-karboxylovékyseliny s 1,2-difenylethylaminem připraví titulní slouče-nina ve výtěžku 68 %. MH spektrum (CDCl^, <F*, ppm): 0,50 a 0,53 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 1,0? a1,09 (celkem'3 H, každý signál je singlet), 1,00 až 2,30(16 H, multiplet), 2,40 až 2,60 (2 H, multiplet), 2,98 až 3,22 (2 H, multiplet), 4,78 (1 H,'‘multiplet), 5,23 až 5,40(1 H,'multiplet), 5,50 á 5,60 (celkem jeden proton, každýsignál je dublet, J =9 Hz), 7,00 až 7,40 (11 H, multiplet).Infračervené absorpční spektrum (KBr, cm"1, 2 942, 1 662, 1 604, 1 492, 1 386, 1 221, 758 a 699. V ): 3 186,max ’ Příklad 13 N,N-Bibenzyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-170-karboxyamid ‘Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 1 se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5-en«!«17P-karboxylové kyselinys Η,Ν-dibenzylamínem připraví titulní sloučenina ve výtěžku71 %. MS spektrum (CDCl^,Z,ppm): 0,93 (5 H, singlet),1,12 (3 H, singlet), 1,00 až 2,50 (17 H, multiplet), 2,76(1 H, 'triplet) (J = 9 Hz), 3,75 (1 H, dublet, J = 14 Hz), 4,17 (1 H, dublet, J = 16 Hz), 4,79 (1 H, multiplet), 4,92(1 H, dublet, J = 16 Hz), 5,46 (1 H, dublet, J » 14 Hz), '7,00 až 7,45 (11 H, multiplet). Infračervené absorpčníspektrum (KBr, cm*1): 3 200, 2 956, 1 729, 1 664, - 60 1 3β0, 1 193» 1 182 a 1 155. Příklad. 14 N— <1,1-Dime thy1-2-fe ny1e thy1 )-3~oxo-4-a za-5<*-andr osta n-170-karboxamid
Podobným způsobem jako je shora uvedeno v příkladu 2se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstí8A-170-karboxylové kyselinys 1,1-dimethy1-2-febylethylaminem připraví titulní slouče-nina ve výtěžku 12 %. NMR spektrum (CDCl^, Γ, ppm): 0,70 (3 H, simglet), 0,90 (3 H, singlet), 1,27 <5 H, singlet), 1,43 (3 H, singlet), 0,75 až 2,30 (16 H, multiplet), 2,37až'2,50 (2 H, multiplet), 2,83 (1 H, dublet, J = 13 Ha),' 3,05 (1 fi, dublet dubletů, J = 10 Hz, j'= 5 Hž), 3,20 (1 H,dublet, J = 13 Hz), 4,95 (1 Ή, široký Signál^, 5,53 (1 H,široký signál), 7,10 až 7,35 (5 H, multiplet)» Infračervenéabsorpční spektrum (KBr, cm”1): 2 937» 2 869, 1 666, 1 502, 1 452, 1 385, 1 360, 1 307, 1 229, 727 á 702. Příklad 15 N-(1,1-Dimethy 1-2-f enyle thyl)-3-oxo-4-aza-5«-androst-l-ea-170-karboxamid
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 2 .se reakcí 3-oxo-4.aza**5a~audrost-l-en-170-karboxylové kyse-liny s l,l-dimethyl-2-fenylethylaminem připraví titulnísloučenina ve výtěžku 48 %. NMR spektrum (CDCl^, í"*, ppm):0,70 (3 H, singlet), 0,96 (3 H, singlet), 1,27 (3-H, sin-glet), 1,44 (3 H, singlet), 0,90 až 2,25 (16 H, multi-plet), 2,82 (1 H, dublet, J = 13 Hz), 3,20 (1 H, dublet, J = 13 Hz), 3,32 (1 H, triplet, J = 9 Hz), 4,97 (1 H, ši-roký signál), 5,40 (1 H, široký signál), 5,80 (1H, dub-let dubletů, J = 10 Hz, J'= 1 Hz), 6,77 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,10 až 7,35 (5 H, multiplet). Infračervené absorpčníspektrum (KBr, ^max, cm"1): 2 968, 2 933, 1 678, 1 600, 1 503, 1 452, 1 362 a 702. - 61 - Příklad 16 N-Benzyl-N-isopropyl-3-oxo-4-a za-5^-androstan-173-karboxamidPodobným způsobem jako je to uvedeno shora v příkladu 2 se reakcí 3—oxo-4-aza—5a-androstan-173—karboxylové kyse-liny a N-benzyl-N-ísopropylaminu připraví titulní slouče-nina ve výtěžku 70 NAffi spektrum (CSCl^, <T , ppm): 0,70 až 2,90 (32 H, multiplet), 3,02 (1 H, multiplet), 4,20 a 4,29 (celkem jeden proton, každý signál je dublet, J = 15 Hz, J * = 17 Hz), 4,40 a 4,96 (celkem 1 H, každýsignál je s^etet, J = 7 Hz), 4,82 a 4,84 (celkem 1 H,každý signál jedublet, J 8 17 Hz, J* = 15 Hz), 5,40 (1 H,široký signál), 7,10 až ‘7,40 (5 H, multiplet). Infračervenéabsorpční spektrum (KBr, ^ax ’ 2 9?°> 2 937, 1 668, 1 640, 1 451, 1 418, 1 388, 1 360, 1 307 a 732. Příklad 17 H-Benzyl-H-isopropyl*3-oxo-4-aza-5a~3H<irost>*l-en-173-kar- boxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkla-du 2 se reakcí 3-oxo-4-aza-$a-androst-l-en-173-karboxylovékyseliny a H-benzyl-H-isopropy laminu připraví titulní slou-čenina ve výtěžku 40 %, "Ηϊ NMH spektrum (GDCl^, <T", ppm):0,70 až 2,40 (27 H; multiplet), 2,48 a 2,84 (celkem 1 H,každý signál jě tripletem, J = 9 Hz), 3,23 až 3,40 (1 H,multiplet), 4,22 a 4,30 (celkem 1 H, každý signál jě dublet,J = 15 Hz, J*= 17 Hž), 4,40 a 4,95 (celkem 1 H, každý sig-nál je sp^tet, J = 7 Hz), 4,80 á 4,83 (celkem 1 H, každýsignál je dublet, J s 17 Hž, J'= 15 Hz), 5,30 (1 H, širokýsignál), 5,80 (1 H, multiplet), 6,75 a 6,78 (celkem 1 H,každý signál je dublet, J = 9 Hz), 7,10 až 7,40 (5 H, mul-tiplet)· Infračervené absorpční spektrum (KBr,' cm“^) i 3 197, 2 971, 2 934, 1 681, 1 636, 1 602,'1 450, 1 417, 1 366, 1 180, 817 a 697. — 62 - Příklad 18 N-(l,l-Bifenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17P-kar-boxamid *
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 2se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-170-karboxylové kyse-liny s 1,1-difenýlethylaminem připraví titulní sloučeninave výtěžku 32 %. XH Nlffi spektreE (CDClp <T , ppm): 0,70(3 H, singlet), 0,98 (3 H, singlet), 0,90 až 2,30 (16 H,multiplet), 2,20 (3 H, singlet), 3,33 (1 H, triplet, J =e 9 Hz), 5,32 (1 H, široký signál), 5,80 (1 H, dublet, J » = 10 Hz), 5,98'(1 H, singlet), 6,78 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,10 až 7,40 (10 H, multiplet)· Infračervené absorpční spek-trum (EBr,' Vmax, cm”1): 2 968, 2 935» 1 678, 1 600, 1491» 1 446, 1 365, 761 a 699· ............ Příklad 19 N-( 1,1—Bifenylethyl)-3—oxo—4-azaandrost-5-en-17P“karboxamidPodobným způsobem jako je to shora uvedeno v příkla- du 2 se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5~en-173-karboxylové ky-seliny s 1,1-difenylethylaminem připraví titulní slouče-nina ve výtěžku 55 %· ^H NMR spektrum (CBClj, , ppm): 0,73 (3 H, singlet), 1,11 (3 H,.singlet), 1,00 až 2,30(16 H’, multiplet), 2,20 (3 Η» singlet), 2,40 až 2,55 (2 H,multiplet), 4,80 (1 H,' multiplet), 5,98 (1 H, široký signál), 7,10 až 7,40 (11 H, multiplet)· Infračervené absorpční spek-trum (EBr,* Vmax> cm”1): 2 943, 1 681, 1 667, 1 487, 1 447, 1 386'a 699. Příklad 20
H-(Bifenylme thy1)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-173-kařboxamid 300 mg N-(difenylgíathyl)-3-oxo-4-aza-karboxamidu (připraveného jak shora popsáno v příkladu 1) se rozpustí ve 4 ml suchého dimethylformamidu. K výslednému roztoku se přidá 40 mg hydridu sodného (jako 55% (hmotnostní díly k hmotnostním dílům) suspenze v minerálním oleji). 63 -
Tato směs se pak míchá deset minut za teploty místnosti· Po-tom se přidá 0,5 ml methyljodidu (po kapkách) za teplotymístnosti· Získaná směs se míchá další dvě hodiny při 70 °C·Na konci této doby se reakční směs zředí 200 blL diethylethe-ru, promyje se třikrát vodou, nasyceným vodným roztokemchloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým.Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sníženého tlaku·Výsledný odparek se přečistí ohromatografií na koloně s 15 gsilikagelu· Gradi^tovou eluoí směsí acetonu s methylenchlb-ridem v poměru 1 i 20 až 1 : 4 (objemové díly) se získá106 mg titulní sloučeniny· spektrum (CDClj, Γ* ppm): 0,67 (3 H, siaglet), 0,88 (3 fí, singlet), 0j70 až 2,50 (20 H*multiplet), 2,93 (3 H, singlet), 3,02 (1 H, dublet dublětů, 3 = 12 Hz a J* « 2 Hz), 5,88 (1 H, dublet, 3 = 8 Hz), 6,29(1 Ξ, dublet,' 3 = 8 Hz), 7,10 až 7,45 (10 H, multiplet).Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^max» cm*1):3296, 2 937, 1 665, 1 619, 1 528, 1 493, 1 446, 1 397, 1 304, 1 218 a 699· Příklad 21 N—(dif enylmethyl)—4-ethyl—3*~cxo~4“a2a‘-5ct*’androstan—173—kar-boxamid
Podobným způsobem jako je. to shora popsáno v příkladu .20 se reakcí N-(difenylmethyl)-3-oxo»4-aza-5a~a^drostan-173-karboxamidu (který se připraví podle postupu uvedeného vpříkladu 1) á ethyljodidu připraví titulní sloučenina vevýtěžku 87 %. NO spektrum (CDOl^, Γ, ppm): 0,68 (3 H,singlet), 0,88 (3 H> singlet),'1,05 (3 H, triplet, J =s 8 Hz), 0,60 až 2,50 (20 H, multiplet), 3,08 (1 H, dubletdublětů, 3 s 11 Hž a J* = 2 Hz), 3,25 (1 H, multiplet), 3,74 (1 H, multiplet), 5,88 (1 fí, dublet, 3 = 8 Hz), 6,28(1 H, dublet, 3 = 8 Hz), 7,10 až 7,40 (10 H, multiplet).Infračervené absorpční spektrum (KBř, V cm*1): 3 292, 2 936, 1 671, 1 619, 1 530, 1 447, 1 224 a 698. 64 - Příklad 22 Η-(difenylmethj1)-4-allyl-J-oxo-4-aza-5a-androstan-173-kar-boxamid
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 20se reakcí N-(difeH7lmethjl)-3-oxo-4-aza-5c>;-androstan-173-karboxamidu (.který se připraví jak'shora popsáno v příkla-du 1) a allylbromidu připraví titulní sloučenina ve výtěžku
ppm): 0,67 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 0,70 až 2,40 (18 H, multiplet), 3,11(1 H, dublet dubletů, J = 10 Hz, J*= 3 Hz), 3,80 (1 H,dublet dubletů, J = 16 Hz, J* s 5 Hz), 4,43 (1 H,‘multiplet),5,08 (1 H, multiplet), 5,12‘(1 H, multiplet), 5,76 (1 H,multiplet), 5,87 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,28 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,15 až 7,40 (10 H, multiplet), Infračervenéabsorpční spektrum (KBr,‘ Vmax, cm"*1): 3 304 , 2 936, 1 667, 1 647, 1 624, 1 531, 1 444, 1223 a 698. Příklad 23 N—(Difenylmethyl)-4—benzyl-3-oxo-4-aza—5a-androstan—170·-kařboxamid
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu20 se reakcí H-(difenylmethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-170-karboxamidu (který se připraví shora uvedeným postu-pem podle přikladu 1) a benzyibromidu připraví titulní slou-čenina ve výtěžku 55 %· ^H NMH spektrum (CDCl^, , ppm):0,65 (3 H, singlet), 0,93 (3 H, siflglet), 0,70 až 2,30(18 H, multiplet), 2,55 až 2,65 (2 H, multiplet), 3,10(1 H, dublet dubletů, J = 11 Hz, J*= 3 Hz), 4,45 (1 H,dublet. J » 16 Hz), 5,03 (1 H, dublet, J e 16 Hz), 5,85(1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,27 (1 H, dublet, J s 9 Hz), 7,10 až 7,40 (15 H, multiplet). Inračervené absorpční spek- trum (KBr, vmax, cm“1)! 3310 , 3 027, 2 941, 1 643, 1 519, 1 494, 1 451, 1 409, 1 304, 1 226, 699. ' 65 - Příklad. 24 N-(Difenylmethyl)-4-methyl-5-oxo-4~aza-5a-androst-l-en-170- karboxamid
Podobným způsobem Jako Je shora popsáno v příkladu. 1se reakcí 4-methyl-5-oxo-4-aza—5a-androst—l-sn-170-karboxyle-vé kyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného vpříkladu 4) a difenylmethylaminu připraví titulní slouče-nina ve výtěžku 85 %. NMR spektrum (CDCl^,/*, ppm): 0,69 (3 H, singlet), 0,92 (5 H, singlet), 0,80 až 2,50 (16 Htmultiplet), 2,95 (3 H, singlet), 5,35 (dublet dubletů, J = = 15 Hz, J * =4 Hz), 5,86 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 5,88(1 Hr dublet, J = 8 Hz), 6,28 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,6? (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,20 až ?,40 (10 H, multiplet).Infračervené absorpční spektrum (KBr, oa"*1)i 2 966, 2 9*0, 1 665, 1 602, 1 519, 1 494, 1 448, 1 594, 1 221 a 698. Příklad 25 N- ( Difeny Ime thy 1) -4-me thy l-5-oxo-4—a zaandro s t—5-®n-170 -kar-boxámid
Podobným způsobem Jako Je uvedeno shora v příkladu 1se reakcí 4-methyl*«5-oxo*-4-azaandrost-5-an-170-karboxylovékyseliny (která se připraví podlá shora uvedeného postupuv příkladů: preparace 5) a difenylmethylaminu připraví ti-tulní sloučenina ve výtěžku 82 %. 1H NMR spektrum (CDC1^,<^* ,ppm): 0,70 (5 H, singlet), 1,05 (5 H, singlet), 0,80 až 2,55 (16 H, multiplet), 2,45 až 2,57 (2 H, multiplet), 5,12(5 H, singlet), 5,θ4 (1 H, multiplet),'‘5,89 (1 H, dublet, J ==9 Hz), 6,29 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,10 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr,cm”1): 5 314 , 2 944, 1 669, 1 642, 1 627, 1 524, 1 494, 1 585, 1 124, 1 054 a 699. Příklad 26 N-(1,1-Difenyle thy1 )-4-me thy l-5-oxo-4-a za^o-andro s tan- 170-karboxamid
Podobným způsobem Jako Je shora popsáno v příkladu 2 - 66 - reakcí 4-me thyl-3~oxo-4-aza-5a-androstan-173-karboxylovékyseliny (která se připraví jak popsáno v preparaci 2) s 1,1-difenylethylaminem se připraví titulní sloučenina ve výtěž-ku 65 %. ^H Hffi spektrum (ODCl^, f, ppm) s 0,70 (5 H, sin-glet), 0,90 (5 H, singlet), 0,70 až 2,30 (18 H, multiplet), 2,20 (5 H, multiplet), 2,48 (2 H, multiplet), 2,94 (3 H,singlet), 3,04 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J* = 4 Hz), 5,97 (1 H, široký pás), 7,20 až 7,40 (10 H, multiplet)/ In-fračervené absorpční spektrum (KBr, v'max, cnT~): 2 940, 2 872, 1 681, 1 643, 1 *92, 1 446, 1 392, 1 228, 762 á 699. Příklad 27 H-( 1,1-Dif enylethy l)-4-methy l-3~oxo-4-aza—5a~androst-l-en-17β -karboxamid
Podobným způsobem jako je, shora popsáno v příkladu 2 ,se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a“androst*l-en-173-karboxy-lové kyseliny (která se připraví jak uvedeno v preparaci 4)s 1,1-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve vý-těžku 44 %. ΧΗ UME spektrmu (CDOlj, iT, ppm)í 0,70 (3 H,singlet), 0,93 (3 H, singlet), 0,90 až 2,30 (16-H, rnňlti-plet), 2,20 (3 H, singlet), 2,96 (3 H, singlet), 3,35 (1 H,dublet dubletů, J = 13 Hz, J* » 4 Hz), 5,90 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 5,93 (1 H, široký signál), 6,69 (1 H, dublet, J s 10 Hz), 7,20 až 7,40 (10 H, multiplet)· Infračervenéabsorpční spektrum (KBr, cm"^): 2 9^0, 1 663, 1 604, 1 492, 1 446 a 699.' Příklad 28 N-(l, 1-Dif enylethy l)-4-methyl-3-oxo-4-a zaandrost-5--em-173-kařbexamid
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 2se reakcí 4-me thyl-3-oxo-4-azaa ndr o st-5-ea-17B -karboxy lo-ve kyseliny (která se připraví jak shora popsáno v preparaci 5) s 1,1-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina vevýtěžku 61 %. NMH spektrum (CDClj, O, ppm)i 0,73 (3 H,singlet), 1,06 (3 fí, singlet), 1,00 až 2,35 (16 H, multi-plet), 2,20 (3 H, multiplet), 3,13 (3 H, šinglét), 5,04 - 67 * (1 H, multiplet), 5,98 (1 H, široký signál), 7»20 až 7,40(10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ť max* 2 966’ 2 θ45» 1 67θ» 1 641 * 1 492’ 1'447» 1 388, 1 324, 1 241 a 699. Přiklad 29 N-( 1,2-Difeny le thy 1) -4-methy 1*» 3-Oxo-4-a za—5a~anůr os tan-17P'karboxamid
Podobným způsobem Jako Je to shora popsáno v příkladu 1. se reakcí 4-methyl—3—oxo-*—aza—5a~audrostan-173—karboxylvé kyseliny (která se připraví Jak popsáno v preparaci 2)s 1,2-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžká 75 %. UME spektrum (CDCl^, Γ , ppm): 0,46 a 0,50(celkem 3 H, každý signál Je singlet), 0,85 a 0,36 (celkem3 H, každý signál Je singlet), 0,60 až 2,50 (20 H, multi-plet), 2,91 (3 H, singlet), 2,85 až 3,20 (3 H, multiplet), 5,26 a 5,33 (celkem Jeden proton, každý signál Je dubletdubletů, J = 8 Hz a J*= 7 Hz), 5,*7 a 5,57 (celkem Jedenproton, každý signál Jé dublet, J = 8 Hz), 7,00 až 7,40(10 H, multiplet)· Infračervené absorpční spektrum (KBr,
Vata*» carl)J 3 31*, 2 937 , 2 870, 1 644, 1 529, 1 453, 1 393, 1 305, 1 228 a 699. ..... Příklad 30 N-( 1,2-Difeny le thy 1) -4-me thy l-3-oxo»4—a za-5a-a ndr os t-l-en- t 17P-karboxamid
Podobným způsobem. Jako Je to shora popsáno v příkladu1 se reakcí 4-me thy l-3-oxo*4-a za-5a-aadr os t-l-en*·17β -kar boxylové kyseliny (která se připraví Jak popsáno v preparaci4) s 1,2-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina vevýtěžku‘78 %♦ u NMR spektrum (CDCl^, Γ, ppm): 0,48 a0,52 (celkem 3 H, každý signál'Je singlet), 0,90 a 0,91(celkem 3 H, každý signál Je singlet), 0,80 až 2,20 (16 H,multiplet), 2,95 (3 H, singlet), 2,9θ až 3,24 (2 H^ multi-plet), 3,33 (I H, dublet, J s 13 Hz), 5,27 á 5,34 (celkem1 H, každý signál Je dublet dubletů, J = 8 Hz, J* = 7 Hz), - 68 5,48 a 5,58 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 8 Hz), 5,8? a 5,89 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 10 Hz), 6,67 a 6,69 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J s 10 Hz), 7,00 až 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spek- trum (KBr, v , cm*“1): 3 320, 2 939, 1 659, 1 602, 1 526,
QlflúC 1 226’a 699. Příklad 31 H-(l,2-Difenylethyl)-4-methyl-3~oxo~4-azaandrost-5-en-173-’ kařboxamid
Podobným způsobem jako je shora popsáno v. příkladu 1se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-on»173-karboxylovékyseliny (která, se připraví podle postupu popsaného v pre-paraci 5) s 1,2-difenylethylaminem připraví titulní slouče-nina ve výtěžku 78 %· ^*H HMR spektrum (CDC1,, , ppax): 0,49 a 0,53 (celkem 3 H, každý signál je singlet;, 1,02 a 1,03(celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,85 až 2,63 (18 H,multiplet), 3,12 (3 H, singlet), 2,95 až 3,25 (2 H, mulfci-plet), 5,02 (1 H, Multiplet), 5,27 a 5,34 (celkem 1 H,každý signál je dublet dubletů, J = 8 Hz a'J*s? Hz), 5,50a 5,59 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J =8 Hz), 7,00až 7,38 (10 H, multiplet)· Infračervené absorpční Spektrum(EBr, V ffla3C, cm“1): 2 944, 2 871, 1 669, 1 642, 1 524, 1 495, 1 453, 1 387, 1 243 á 699. Příklad 32 ' ' \ · · N- t(S)-l ,2-Dif enylethyl]—3^xo-4^za-5a^ndrostan—173-kar- boxamid
Podobným způsobem jako je shora uvedeno v přikladu/sereakcí 3-oxo«4-aza-5a—aadroštanl7P-karboxylové kyseliny s(S)-l,2«<iifenýlethylamiaem připraví titulní sloučenina vevýtěžků 96 %. NME spektrum (CDCl^, ppa): 0,50 (3 H,singlet), 0,87 (3 H, singlet), 0,70 až 3,20 (23 H, mulťi-plet), 5,26 (1 H, kvartet, J = 5 Hz), 5,47 (1Ή, širokýsignál), 5,58 (1 H, dublet, J = 5 Hz), 7,00 až 7,40 (10 H,multiplet)· Infračervené absorpční spektrum (KBr, cm"*1)! 2 938, 2 872, 1 663, 1 497, 1453, 1 360, 1 3Ο8, 1 230% 699.
S - 69 ~ Příklad 33 N- I(R)-l,2-DifenylethylJ-3-oxo-4-aza-5a~androstan-173—kar-boxamid
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 1se reakcí 3-oxo“,4-.aza-5a-androstan-173-karbGxylové kyseli-ny s (R)-l,2~difenylethylaminěm připraví titulní sloučeni-na ve výtěžku 83 %· NMR spektrum (CDCl^, f , ppm): 0,46(3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 0,65 až 3,20 (23 H,multiplet), 5,33 (i H, kvartet, J = 5 Hz), 5,48 (1 H, dub-let, J s 5 Hz), 6,30 (1 H, široký signál), 7,10 až 7,40(10 H, multiplet)» Infračervené absorpční spektrum (KBr, V max> cm~1)8 5 218’ 2 955’ 1 665> 1 494’ 1 1 361’ 1 305, 1 229, 1 121 a 704» Příklad 34 N,N-Dibenzy 1-4-me thyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan—173-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 1 se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-173-karboxy- lové kyseliny (která še připraví jak uvedeno v preparaci2) s Ν,Ν-dibeňzylaminem připraví titulní sloučenina vevýtěžku 80 %. -hi NMH spektajn/? (CDClj, <T , ppm): 0,89 (6 H,singlet), 0,65 až 2,50 (19 H, multiplet), 2,75 (1 H, tripÁlet) (J = 10 Hz), 2,72 (3 H, singlet), 3,00 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J'= 4 Hz), 3,75 (1 H, dublet, J = 15 Hz), 4,15 (1 H, dublet, J = 16 Hz), 4,91 (1 H, dublet, J = 16 Hz), 5,46 (1 H, dublet, J =15 Hz), 7,07 áž 7,40 (10 H, multi- plet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, "V max» cm**^)1 2 941, 2 872, 1 642, 1 494, 1 451, 1 417, 1 339, 1 305, 1 215, 735 a 700. Příklad 35 H, N-Dibenzy 1-4-me thy l-3-oxo-4-a za-5a-auůros t-l-en-173 -kar-boxamid
Podobným způsobem jako je to shora uvedeno v příkladu. 1 se reakci 4^methyl-3-oxo-4-aza“,5a’”androst-l—en-173—karbo-xy love kyseliny (která se připraví jak je to popsáno v - 70 - preparaci 4) s Ν,Ν-dibenzylaminem připraví titulní sloučeninave výtěžku 68 %. KMR spektrum (CDCl^, í*, ppm): 0,90 (3 H,singlet), 0,94 (3 H, singlet), 0,80 až 2,20 (15 H, multiplet), 2.75 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 2,95 (5 H, singlet), 3,31 (1 H,dublet dubletů, J = 12 Hz a J*= 4 Hz), 3*75 (1 H, dublet, J = 13 Hz), 4,18 (1 H, dublet, J = 15 Hz), 4,19 (1 H, dub-let, J = 15 Hz), 5,45 (1 H, dublet, 3 = 13 Hz), 5,82 (1 H,dublet, J = 10 Hz), 6,64 (1 H, dublet, 3 = 10 Hz), 7,06 až 7,43 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrumCHBr, Vmax, cm“1): 2 9*0, 1 664, 1 641, 1 606, 1 494, 1 424, 1 217, 820, 735 a 698. ......... Přiklad 36 N ,N-Dibenzy 1-4—meth.y l-3-oxo-4-a zaandrost-5-en-173-karboxamidPodobným způsobem jako je shora popsáno v přikladu 1 se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost—5-en-173-karboxylovékyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného v prepa-raci/ 8) s NjW-dibenzylaminem připraví titulní sloučeninave výtěžku 74 %. Níffi spektr^d (CDClj, <F, ppm): 0,92 (3 H,singlet), 1,06 (3 H, singlet), 1,00 až 2,60 (17 H, multi-plet), 2,77 (1 H, triplet, 3 = 9 Hz), 3,11 (3 H, singlet), 3.75 (1"H, dublet, 3 = 13 Hz), 4,18 (1 Ή, dublet, J = 15 Hz), 4,94 (1 H, dublet, 3 = 15 Hz), 5,θ3 (1 H, multiplet), 5,4? (1 H, dublet, J = 13 Hz), 7,07 až 7,43 (10 H, multiplet). In-fračervené absorpční spektrum (KBr, V m^y, bm“1): 2 967, 2 902, 1 666, 1 641, 1 411, 1 201, 1 054, 732 a 697. Příklad 37 H-(l-Methyl-l«fenylethyl)-3-oxo-4-aza-5a-androstan-173-kar- boxamid 5,00 g 3-Oxo-4-aza-5a-androstan-17P-karboxylové kyse-liny, 8,00 g trifenylfosfinu a 7,00 g 2,2*-dipyridyldisul-fidu /ve přidá v uvedeném pořadí ke 30 ml' suchého toluenu.
Tento reakční roztok se nechá stát přes noc za teploty míst-nosti. Po celou tuto dobu se reakční roztok míchá. Potom sepřečistí chromátografií na koloně 100 g silikagelu. Gradien-tovou elucí směsí acetonu s methylenchloridem od poměru 1 : 9 - 71 - do poměru 1 s 1 (objemové díly) se získá 5,96 g 2-pyri-dylthioesteríf 5~oxo-4~aza-5a-Qndrostan-173“karbo;<ylové kyse-liny. 150 mg takto připraveného 2-pyridylthioesteru a 500 mg1-methyl-l-fenylethylaminu se v tomto pořadí přidá ke 5 dlsuchého tetrahydrofuranu. Tento reakční roztok se pak nechástát za teploty místnosti a za míchání přes^no^ Na koncitéto doby se roztok zředí 100 ml methylenchloridu, pro-myje se 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodnýmroztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roz-tokem chloridu sodného v uvedeném pořadí, vysuší se nad bez-vodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tla-ku oddestiluje. Zbylý odparek se přečistí chromátografií nakoloně s 15 g silikagelu. Sluce gradientem směsi acetonu smethylenchloridem v poměru (objemové díly) 1 : 9 až 1 : 1se získá 112 mg titulní sloučeniny. NMR spektrum (CDOl^, , ppa): 0,68 (5 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 0,70 až 2,20 (18 H, multiplet), 1,70 (5 H, singlet), 1,72 (5 H, sin-glét), 2,55 až 2,50 (2 H, multiplet), 3,06 (dublet dubletů, J = 12 Hz,' J'.= 5 Hz); 5,52 (1 H, široký signál), 5,60 (1 H,široký signál), 7,20 až 6,45'(5 H,;multiplet). Infračervené^sorpční spektrum'(KBr, mgy> ca*1): 2 938, 2 919, 1 699, 1 672, 1 495, 1 447, 1 361, 1 308, 1 257, I 233 a 697. Příklad 38 N-(1-Methy 1-1-f enyle thy 1 )-3-oxo-4-a za-5a-aadrost-l-en-173~karboxamid
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 37se reakcí 3—oxo-4—aza—5<x-androst-l-en—173—karboxylové kyse-liny s l-methyl-lfenylethylaminem připraví titulní slou-čenina ve výtěžku 70 %. Tt NMR spektr^u (CDC1 , (Τ’, ppm):0,69 (3 H, singlet), 0,98 (3 H, singlet), 0,90 až 2,25. (16 H, multiplet), 1,71 (3 H, singlet), 1,73 (3 H, sin—glet), 3,33 (1 H, triplet , ? = 8 Hz), 5,53 (1 H, širokýsignál), 5,69 (1 H, široký signál), 5,84 (I H, dublet, J = = 10 Hz), 6,81 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,20 až 7,45 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V max, cm*1): 2 969 , 2 937, 1 672, 1 598, 1 494, 1 446, 1 254, 821, 761 a 696. ...... - 72 - Příklad 39 N-( 1—Methy 1-1-f eny le thy 1 )-3-oxo-4-a za-andros t-5-en-170 -kar-boxamid
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu37 se reakcí >-oxo-4-azaandrost-5-en«»170-karboxylové kyše·»líny s 1-methy 1-1-fenylethylaminem připraví titulní slouče-nina ve výtěžku 68 %. NMR spektrum (CDOl^, , ppm): 0,71(3 H, singlet), 1,11 (3 H, siaglet), 1,00 až 2,60 (18 H,multiplet), 1,71 (3 H, singlet), 1,73 (3 H, siaglet), 4,83(1 H, multiplet), 5.52 (1 H, široký signál), 7,20 až 7,50(6 H, multiplet)· Infračervené absorpční spektrum (KBr,
Vaax, cm"1)» 2 969, 2 940, 2 907, 1 707, 1 673, 1 495,1448, 1 386, 1 225, 761 a 697» Příklad 40 N-( 1-Methy 1-1-f eny 1 ethyl )-4-me thy 1—3-oxo-4-a za-5a-androstan—173 -karboxamid
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu, 37 se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan*170-karbo—xylové kyseliny (která se. připraví podle postupu popsanéhov preparaci 2) s 1-methy 1-1-fenylethylaminem připraví titulnísloučenina vě výtěžku 82 %· NMR spektrum (CDClj, «í*9 ppm):0,69 (3 H, singlet), 0,89 (3 3, singlet), 0,70 až 2,20 (18 Hfmultiplet), 1,70 (3 H^ singlet), 1,73 (3 3, singlet)^ 2,47(2 3, multiplet),‘2,94 (3 H, siaglet),' 3,04 (1 H, dubletdůbletů, J = 12 Hz a 3 Hz), 5,53 (1 H, ‘široký signál), 7,20 až 7,50 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spek-trum (KBr, cm*1): 3 315 , 2 967 , 2 942, 1 670, 1 628, 1 547, 1 527, 1 442, 1 368, 1 228, 762 á 698. Příklad 41 H-( 1-Me thy 1-1-f e nylethy1)-4-me thy l-3«oxo-4-a za—5°^ ndr ost- l-en-170-karboxamid
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 37 se reakcí 4-methyl—3—oxo-4—aza—5^—androst-l-en—170-karbo- xy 1 o vé kyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného v 73 preparaci 4) s l-methyl~14bnylethylaminem připraví titulnísloučenina ve výtěžku 66 %· ^H NMR spektrum (CDCl^, Z*» ppm) :0,69 (3 H, singlet), 0,93 (3 K, singlet), 0,90 až 2,35 (16 H,multiplet), 1,71 (3 H, singlet), 1,73 (3 H, singlet), 2,96(3 H, singlet), 3,35 (1 H, dublet dubletů, J= 13 Hz, J'=x * Hz), 5,53 (1 H/ široký signál), 5,85 (1 Ή, dublet, J = S 10 Hz), 6,68 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,20 až 7,45 (5 H,multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V__„, -j JZÍ8& cm ): 3 332, 2 964, 2 943, 1 674, 1 658, 1 604, 1 537, 1 448, 1 244, 821 a 705· Příklad 42 H-(l-Methyl-l-fenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-170 -karboxamid
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu37 se reakcí 4wneth.^l-3-oxo-4-azaandrost-5“,eu-170“karboxy-lové kyseliny, (která se připraví postupem uvedeným v pre·*paraci 5) s l*methyl-l-fenylethylaminem připraví titulnísloučenina ve výtěžku 70?%· ^H HMH spektrum (CDOl^, ppm):0,71 (3 H, singlet), 1,06 (3 H, singlet), 1,00 až 2,30 (16 H,multiplet), 1,71 (3 H, singlet), 1,74 (3 H, singlet), 2’,50až 2,60 (2 H, multiplet), 3,13 (3 H, singlet), 5,04 (1 H,multiplet), 5,53 (1 H, široký signál), 7,20 až 7,45 ( 5 H,multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ymaX, cm“^)!3 333, 2 970, 2 950, 1 677, 1 636, 1 519, 1 448, 1 382, 1 245, 761 a 696. Příklad 43 N— ll- (4—Me thoxy f eny l)~l-me thy le thy 1J —3-oxo-4-a za^^andro—s tá n-170 -kar boxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu37 se reakcí 3-Qxo-4-sza-5a-androstan-170-karboxylové kyse-liny s l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethylaminem připraví ti-tulní sloučenina ve výtěžku 82 %. NMR spektrum (CDCl^, Z***, ppm), 0,68 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 0,70 až 2,80 (20 H, multiplet), 1,69 (3 H, singlet), 1,71 (3 H, - 74 - singlet), 3,08 (1 H, dublet dubletů, J s 13 Hz, J's 4 Hz),3,80 (3 H, singlet), 5,49 (1 H, široký signál), 6,25 (1 H,široký signál), 6,88 (2 H, dublet, J = 9 Hz), 7,30 (2 H,dublet) (J s 9 Hz), Infračervené absorpční spektrum (KBr, ν„ον, ě·-1)» 2 939, 1 701, 1 674, 1 615, 1 514, 1 497, 1 *55, 1 360, 1 251, 1 180, 1 03* a 827. Příklad 44 N-íl-(4-Methoxyfenyl)-l-methylethylJ-3-oxo-^-a2a-54-androst-l-en-170-karboxamid
Podobným způsobem jako je shora uvedeno v příkladu 37se reakcí 3-oxo-4-aza*5a-androst*l-en*170*karboxylové kyse*·liay s l-(4-methóxyfenyl)-l-methylethylaminem připraví ti-tulní sloučenina ve výtěžku 78 %. Λδ HMR spektrum (CDOl^,tí', ppm)s 0,68 (3 H, singlet), 0,98 (3 H, singlet), 0,90až 2,20 (16 H, multiplet), 1,70 (3 H, Singlet), 1,72 (3 H,singlet), 3,35 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 3»80 (3 H, singlet),, 5,48 (1 H, široký signál), 5,76 (1 H, široký signál), 5,83(1 H, dublet, J =10 Hz), 6,82 (1 H, dublet, J s 10 Hz), ' 6,88 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,32 (2 H, dublet, J = 9 Hz).Infračervené absorpční Spektrum (KBř, V ΜΧ> cm*^)í 2 969». 2 938, 1 672, 1 599, 1 514, 1 455, 1 248, 1 181, 1 035 á 825» Příklad 45 H- íl-(4-Methoxy f enyl )-l-methy lethy lJ-3-oxo-4-aza-androst- 5-én-170-karboxamid . ' ~
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 37se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5-en-I73-karboxylové kyselinys l-(4-methoxyfeňyl)-l-methylethylaminem získá titulní slou-čenina ve výtěžku 65 %. XH NMR spektrum (CDOl^, Γ , ppm):0,70 (3 H, singlet), 1,10 (3 H, singlet), 1,00 až 2,70(18 H, multiplet), .1,70 (3 H, singlet), 1,72 (3 H, singlet),3,80 (3 H, singlet), 4,91 (1 H, multiplet), '5,50' (1 H, ši-roký signál), 6,88 (2 H, dublet, J = 9 Hz), 7,34 (2 H, dub-let, J = 9 Hz) a 7,96' (1 H, široký signál). Infračervenéabsorpční spektrum (KBr, ^^θ*» cm“1): 2 940, 1 708, 1 672, 1 615, 1 514, 1 497, 1 385, 1 251, 1 180, 1 033 a 826. 75 Příklad 46 Η- [ 1- (4-Me thoxy f e ny 1)—1-me thy le thy 13 -4-me thy 1- 3-oxo-4-a z a-5<*~a ndros tan-170 -kar boxamid
Podobným způsobem jako bylo shora popsáno v příkladu 57se reakcí 4-methyl-3-oxo-4—aza-5a-androstan-170-karboxylovékyseliny (která se připraví podle postupu uvedené v prepa-raci 2) s 1-(4-me thoxy fenyl)-l-me thy le thy laminem připravítitulní sloučenina ve výtěžku 82 %* ^H Nffl spektrum (GDGl^, t ppm)s 0,68 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 0,70až 2,60 (20 H, multiplet), 1,69 (3Ή, multiplet), 1,71 (3 H,singlet), 2,94 (3 H, singlet), 3,05 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 4 Hz), 3,79 (3 H, . singlet), 5,4-9 (1 H, široký signál), 6,86 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,31(1 H, dublet, J = 9 Hz)· Infračervené absorpční spektrum (KBr> Vmax’ οπΓΐ>: 3 333* 2 940» 1 675» 1 θ43’ 1 513» 1 455, 1 304-, 1 304, 1 247, 1 180, 1 033 a 828. Příklad 47 ΕΓ- Il-(4-Me thoxy f eny 1 )-l-methylethy 13 -4-me thy l-3~oxo-4-aza~5«-androst-l-en-170-karboxamid
Podobným způsobem jako je shora uvedeno v příkladu 37se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-170-karboxy-lové kyseliny (která se připraví podle postupu popsaného vpreparaci 4) s l-(4-methox^fenyl)-l-methylethylaminem při-praví titulní sloučenina ve výtěžku 71 %♦ ^H NMR spektrum(CDClj, ppm): 0,69 (3 H, singlet), 0,92 (3 H, singlet),0,80 až 2,30 (16 H, multiplet), 1,70 (3 H, singlet), 1,72(3 H, singlet), 2,96 (3 H, singlet), 3,36 (1 H, dublet duble-tů, J = 13 Hz a J'= 4 Hz), 3,79 (3 H, singlet), 5,50 (1 H,široký signál), 5,86 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,69 (1 H,dublet, J = 10 Hz), 6,88 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 7,35 (1 H,dublet, J s 9 Hz). Infračervené absorpční spektrum iKBr,vmax’ 2 968, 2 940, 1 662, 1 605, 1 513, 1 453, 1 247, 1 180, 1 034 a 827. 76 Příklad 48 fí- íl-(4-Methoxyfenyl)-l-methylethy1] -4- mstily l-3-oxo-4-a za-androst-5-en-173-karboxamid
Podobným postupem jako je shora popsáno v příkladu 37se reakci 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-170-karboxylovékyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného v pre-paraci 5) s l-(4-methoxyfenyl)-l-methylethylaminem připravítitulní sloučenina ve výtěžku 72 %. 1H Nlffl spektrum (CDClj, ý, ppm)j 0,70 (3 H, singlet), 1,06 (3 H, singlet), 1,00až 2,30 (16 H, multiplet), 2,50 až 2,60 (2 H, multiplet), 1,70 (3 H, singlet), 1,72 (3 H, singlet), '3,12 (3 H, sin-glet) , 3,80 (3 H, singlet), 5,04 (1 H, multiplet), 5,50 (1 H,široký signál), 6,88 (2 H, dublet, J = 9 Hz), 7,32 (1 H,'dub-let, J = 9 Hz). Infračervené absorpční spektrum. (KBř, v max’cm*·1)i 3 3W, 2 967, 2 945, 1 670, 1 642, 1 513, 1 455, I 386, 1 305, 1 247, 1 180, 1 Ο34 a 829. Příklad 49 fí-í1—(2-Thienyl)-l-methylethy1]-3-oxo-4-aza-5a-a ndrostan-173-karboxamid
Podobným postupem jako bylo shora popsáno v přikladu . 37 se reakcí 3-oxo~4-aza-5a-androstan-173-karboxylové kyse-liny s l-(2-thienyl)-l-methylethylaminem připraví titulnísloučenina ve výtěžku 96 1H NMR spektrum (CDClj, /* , ppm)í0,67 (3 H, singlet), 0,90 (3 fí, singlet), 1,81 (3 H, singlet), 1,82 (3 H, singlet), 0,70 áž 2,35 (18 fí, multiplet), 2,39až 2,45 (2 H, multiplet), 3,06 (1 H, dublet dubletů, J = II Hz á 4 Hz), 5,51 (1 H, široký signál), 5,78 (1 H,široký signál), 6,91 až 6,99 (2 H, multiplet), 7,17 (1 H,dublet dubletů, J š 5 Hz a 2 Hz). Infračervené absorpčníspektrum (KBr, v max, cm**1)» 3 296 , 2 937, 1 663, 1 449, 1 360 a 695. Příklad 50 fí- íl-(2-Thieny l)-l-me thyle thy 1J -3-oxo-4»azaandrost-5-en- 173-karboxamid
Podobným způsobem jako bylo shora popsáno v příkladu 2 -77 - se reakcí >-oxo-4—azaandrost-5-en-173-karboxylové kyselinys l-(2-thienyl)~l-methylethylaminem připraví titulní slou-čenina ve výtěžku 27 %· ^H HMR spektrum (CDCl^, Z*, ppm) :0,71 (3 H, singlet), 1,10 (3 H, singlet), 1,05 až 2,30 (16 H,multiplet), 1,82 (3 H, singlet), 1,89 (3 H, singlet), 2,47až 2,53 (2 H, multiplet), 4,85 (1 H, dublet, J =3 Hz), 5,54(1 H, singlet), 6,91 až 6,99 (2'H, multiplet), 7,17 (1 H,dublet dubletu, J=5 Hz, J*= 2 Hz), 7,53 (1 H, široký sig-nál)· Infračervené absorpční spektrum (KBr, yffiax> cm’*1): 3 200, 2 940, 1 706, 1 678, 1 495, 1 386, 1 246, 1 225 a 695. Přiklaď 51 W— Ια-(4-Chlorf eny 1) benzy 1 ]-3-oxo-4-a za-5a~androstan-173—kar—boxamid
Podobným způsobem jako bylo shora popsáno’ v příkladu 2se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstan-17B-karboxylové kyše**líny s a-(4-chlorfenyl)benzylamiaem připraví titulní slou-čenina ve výtěžku 84 %. 2JMR spektrum (CDClj, /*, ppm) :0,66 a 0,67 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,89 a0,90 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,73 až 2,45(20 H, multiplet), 3,05 (1 H, dublet dubletů, J « 11 Hž, J" =4 Hz), 5,84 (1 H, dublet, J=8Hz), 5,88 (1 H, širo-ký signál), 6,22 á 6,25 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J s 8 Hz), 7,13 až 7,37 (9 H, multiplet). Infračervené ab-sorpční spektrum (KBr, cm“*1): 3 360, 2 978, 1 736, 1 652, 1 514, 1 371 a 1 199. t Příklad 52 N- £a-(4-Chlorf eny 1) be nzy l3-3-oxo-4-a za-5a-androst-l-en-173·*karboxámid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 2 se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androst—l-en-17£-karboxylové ky- seliny s a-(4-chlorfenyl)benzylaminem připraví titulní slou-čenina ve výtěžku 63 .¾ NMR spektrum (CDClp , ppm): 0,68 a 0,69 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,96 a0,97 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,80 až 2,3θ - 78 - (16 H, multiplet), 3,33 (1 Η, triplet, J = 8 Hz), 5,68 (1 Η,široký signál), 5,80 až 5,85 (2 H, multiplet), 6,23 a 6,26(celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 10 Hz), 6,79 a 6,82(celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 10 Hz), 7,14 až7,37 (9 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum(KBr» ymax’ 3 293, 2 936, 1 676, 1 601, 1 490, 815 a 700. Příklad 53 N-[a-.(4-Chlorfenyl)benzy l]-3-oxo~4—a zaandrost-5-en-173-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu2 se reakcí. 3-oxo-4-azaandrost-5-en-173-karboxylové kyse-liny s a-(á-ohlorfényl)benzylaminem připraví titulní slou-čenina ve výtěžku 78 %♦ ^H HMR spektrum (CDOl^, ppm)t0,70 a 0,71 (celkem 3 H, každý signál je'singlet), 1,08 a 1,10 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 1,10 až 2,60(18 H^ multiplet), 4,89 až 4,91 (1 H, multiplet), 5,86 (1 H,dublet, J s 7 Hz), 6,23 a 6,26 (celkem 1 H, každý signál jedublet, J = 7 Hz), 7,15 až 7,38 (9 H, multiplet), 7,87 (1 H,široký signál)'. Infračervené absorpční spektrum (KBr,cm**1): 2 943, 1 661, 1 490, 1 386 a 694. Přiklad 54 N- Ia-(4-Chlorf eny 1) benzy 13 -4-methy l-3-oxo-4—a za-5«-andro-s tán-173«*karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v přikladu2 se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstaa-173-karboxy-lové kyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného .v preparaci 2) s a-(4-chlorf eny 1) benzy laminem připraví ti-tulní sloučenina ve'výtěžku 78 %. 1H NMR spektrum (CDCl^, 2""» ppm): 0,66 a 0,67 (celkem 3 H, každý signál je singlet),0,87 a 0,88 (celkem 3 H, každý 3ignál je singlet), 0,70 až 2,60 (20 H, multiplet), 2,94 (3 H, singlet), 3,01 až 3,0? (1 H, multiplet), 5,83 (1H, dublet, J = 6 Hz), 6,22 až 6,26 (1 H, můkiplet), 7,14 až 7,37 (9 H, multiplet). In- fračervené absorpční spektrum (KBr,' om"1): 3 305, * 79 - 2 940, 1 646, 1 622, 1 521, 1 490, 1 226 a 700. Přiklad 55 N-Ia-(4-Chlorfenyl)benzyl]^-methyl—3~oxo-4-aza-5a,<*aadrost-l-én*»173-karboxamid
Podobným postupem jako bylo shora uvedeno v příkladu 2se reakcí 4-methyl—3^)xo4~aza-5cí-androst-l-en-173—karboxy-lové kyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného vpreparaci 4) s a-(4-chlorfenyl)benzylaminem připraví titulnísloučenina ve výtěžku 53 7°* ^E KMH spektrum (CDCl^, , ppm):0,6? a 0,68 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,91 a0,92 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,84 až 2,3θ(16 H ’, multiplet), 2,94 (3 E, singlet), 3,54 (Γ Η, dubletdubletů, J = 13 Hz, J* ='3 Hz), 5,82 až 5,87 (2 H, multi-plet), 6,23 a 3,26 (celkem 1 H, každý signál jě dublet, J = 8 Hž), 6,74 a 6,77 (celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 10 Hz), 7,14 až 7,64 (9 H, multiplet). Infračervené ab-sorpční spektrum (KBř, cm*“1): 3 430 , 2 940 , 2 910, 2 447, 1 621, 1 522, 1 463, 1 441, 1 277, 1 250, 1 139, 1 019 a 761. Příklad 56 N-ia-.(4_Chlorfenyl)benzylJ—4-methyl-3~oxo-4—azaandrost—5-en-173 -ka r boxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 2 se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5^Q—173-karboxy-lové kyseliny (která še připraví podle postupu uvedeného vpreparaci 5) s a-(4-chlorfenyl)benzylaminem připraví ti-tulní sloučenina vé výtěžku 80 1H NMR spektrum (GDCl^, lf, ppm): 0,69 a θ,70 (celkem 3 H, každý signál jě singlet),1,04 a 1,05 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 1,10 až 2,60 (18 H, multiplet), 3,12 (3 H, singlet), 5,02 až 5,05(1 H,‘multiplet), 5,85 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 6,23 a 6,26(celkem 1 H, každý signál je dublet, J = 7 Hz), 7,15 až 7,58 (9 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum(KBř, V, ca"1)! i 316, 2 9*5, 1 6?0, 1 644, 1 518, 1 490,ljaaaTOO. - 80 - Příklad 57 K-Ia-(4-Hydroxyfenyl)benzylJ-3- oxo-4-aza-5a-androstan-170-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu37 se reakcí 3-oxo-4-aza—5a**androstan—173-karboxylové kyse-liny s a-(4-chlorfehyl)benzylaminem připraví titulní slou-čenina ve výtěžku 65 %♦ 1H NMR spektrum (CDCl^, ppm)s0,66 (5 H, siaglet), 0,88 (3 H, singlet), 0,70 až 3,02(21 H, multiplet), 3,05 (1 H, dublet dubletů, J = 12 Hz, J' = 4 Hz), 5,85 až 5,89 (2 fí, multiplet), 6,1$ <1 H, dub-let,. J = 8 Hz), 6,72 až 6,78 (2 H, multiplet), 7,01 až7,06 (2 H, multiplet), 7,19 až 7,3* (5 H, multiplet). In-fračervené absorpční spektrum (KBř, y max, e»*b: 3 292, 2 937, 1 652, 1 51*, 1 *95, 1 228 a 699. Příklad 58 H- Ia-(4-Hydroxyfeny1)beazy13 »3-oxo-4-a za-5«-androst-l-en-170—karboxamid
Podobným způsobem jako to je shora popsáno v příkla-du 57 se reakcí 3-oxo-*-aza-5a-androst—l-ea»170*karboxylo-vě kyseliny s a-(4-hydřoxyfenyl)benzylamiaem získá titul-ní sloučenina ve’výtěžku 95 %· ^H UME spektrum (<33X31 /ζppm): 0,67 a 0,68 (celkem 3 H, každý signál je šinglet),0,95 a 0,96 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,80až 3,20 (17 H, multiplet), 3,32 (1 H, triplet, J = 8 Hz), 5,52 (1 H, široký signál), 5,82 (1 H, dublet, J s 10 Hz), 5,90 (1 H, dublet, J s 7 Hz), 5,19 (1 H, dublet, J=7 Hz), 6,72 áž 6,81 (3 H, muteiplet), 7,02 áž 7,07 (2 H, multiplet), 7,20 až 7,35 (5 H, multiplet)· Infračervené absorpční spek-trum (ZBr, Vj^,' cm*1): 3 292, 2 937, 1 668, 1 613, 1 596, 1 51*, 1 *95, 1 *50, 1 223, 816 a 699. Příklad 59 K- [a-(4-Hydroxyfeny1) benzyl J-3-oxo-*-a za-androst-5-en-170- karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu - 81 - 37 se reakcí 3-^0“4-azaandrost-5-en-173-karboxylové kyse-liny s a-(4-hydroxyfenyl)benzylaminem získá titulní slouče-nina ve výtěžku 77 %« H Mffi spektrum (CDCl^ + CD^OD,ppm) í 0,63 a 0,69 (celkem 3 H, každý signál Je singlet), 0,99 a 1,08 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,85 až 2,65 (22 H, multiplet), 6,17 (1 H, singlet), 6,75 až 6,79(2 H, multiplet), 7,02 až 7>Q7 (2 H, multiplet), 7,20 až7»35 (5 H, multiplet)* Infračervené absorpční spektrum (KBr,v aax, c»-1). 3 139 , 2 9*3, 1 673, 1 661, 1 612, 1 51*, 1 *93, 1 386, 1 222, 332 a 700. Příklad 60 N- [a-(4-Hydroxyfenyl)benzylJ -4-methyl-3-oxo-4-aza-5a~andro-s tan-170 -karboxamid
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 2se reakci 4-metkyl-3-oxo~4~aza-5a-androstan-17P-karbozylovékyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného v pre-paraci 2)’s a-(4-hydroxyfenyl)benzylaminem připraví titulnísloučenina ve výtěžku 46 %. 1H NMR spektrum (CDClj, , ppm)»0,67 (3 H, singlet), 0,87 a 0,88 (celkem 3 H, každý signálje singlet), 0,70 až 2,50 (21 H, multiplet), 2,92 (3 H,singlet), 3»O3 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J* = 3 Hz), 5,84 až 5.87 (1 H, multiplet), 6,17 až 6,21 (1 H,‘multiplet), 6,74 až 6,79 (2 H, multiplet), 7,02 až 7,06 (2 H, multiplet), 7,20 až 7,35 (5 H, multiplet)» Infračervené absorpční spek- trum (KBr, ^max, cm“1)! 5 292, 2 940, 1 644, 1 617, 1 590, 1 514, 1 494, 1 452, 1 223 a 699» ' Příklad 61 N- £ (H)-2—(4-Methy lf enyl)-l-f eny lethy 1J -3-oxo-4-a za-5a~an—dróstan-170-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu1 se reakci 3-oxo-4-aza-5a-androstan-170*karboxylové kyse-liny a (R)-2-(4-methylfenyl)-l-fenylethylaminu připravítitulní sloučenina ve výtěžku 80 %. NMR spektrum (CDCl^» PPm)í 0,47 (3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 2,25 82 - (3 Η» singlet), 0,65 až 5»30 (23 H, multiplet), 5,3"· (1 Η,kvartet, J = 5 Hz.), 5,48 (3. H, 'dublet, <T ~ 5 Hz), 6,80(1 H, široký signál), 7,1 až 7,4 (9 H, multiplet). Infra-červené absorpční spektrum (KBr, V maX» cm"1): 3 218, 2 935» 1 66¾ 1 495, 1 305 a 1 121. Příklad 62 N-1 (S) -2-(4-Me thy lf e ny 1) -1-f e ny 1 e thy 1 ] -3-oxo-4-a z a-5<*-an-droštan-170-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu1 se reakcí 3-oxo-4-aza~5®-androstan-170-karboxylové kyse-liny s (S)-2-(4-methylfenyl)-l-fenylethylaminem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 81 %. Λκ UME spektrum (CDCl^,ú , ppm): 0,51 (3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 0,70až 3,20 (23 H, multiplet), 2,29 (3 H, ’singlet), 5,23 (1 H,kvartet, J = 7 Hz), 5,57 (1H, dublet, J = 7 Hz), 6,50(1 H, široký signál), 6,94 (2 H, dublet, J =8 Hz), 7,θ2(2 H, dublet, «Γ = 8 Hz), 7,15 až 7,35 (5 H, multiplet)/Infračervené absorpční spektrum (KBr,'Vmax, cm"1): 2 939, 1 664, 1 516, 1 496, 1 361, 1 371, 1 313, 1 234, 1 120, 789 a 704. Příklad 63 B* í ( S)-2-(4-Me thy lf eny 1) -1-f enyle thy 13 -4-methyl-3-oxo-4-azá-5a-ándrostaň-170-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu2 se reakcí 4—methyl—3-oxo-4-aza—5a-androstan-170—karbo—xylové kyseliny (která se připraví podle, postupů popsanéhov preparaci 2) s (S)~2-(4-methylfenyl)-l-fenylethylaminempřipraví titulní sloučenina ve výtěžku 46 %. 1H HSáR spek-trum (ODCl3> ppm): 0,51 (3 H, singlet), 0,85 (3 H,singlet), 0,70 až 2,50 (20 H, multiplet), 2,29 (3‘H, ein-glet), 2,91 (3 H, singlet), 2,90 až 3,15 (3 H, multiplet),5,25 (1 H, kvartet, J = 7 Hz), 5,58 (1 H, 'dublet, J = 7 Hz) 6,95 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,02 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,15 áž 7,35 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spek-trum (KBr, Vmax, cm"1): 3 323, 2 942, 1 646, 1 516, 1 454, - 83 - 1 393, 1 305, 1 228, 1 103, 1 037 a 700. Příklad 64 N, H-Dif eny l-3-oxo-4-a za-5a~audro sta a-173-karbohy dra zid
Podobným způsobem jako je to popsáno v příkladu 37 sereakcí 3-oxo-4-aza-5a-audrostan-17B-karboxylové kyseliny sΝ,Ν-difěnylhydrazinem připraví titulní sloučenina ve výtěž-ku 57 %· a NMR spektrum (CDCl^, , ppm): 0,70 (3 H, singlet), O, 90 (3 H, singlet), 0,70 až 2,50 (20 H, multiplet), 3,05 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J'= 4 Hz), 5,*5 (1 H, širo-ký signál), 6,97 až 7,37 (10 H, multiplet), 7,51 (1 H, ši-roký signál). Infračervené absorpční spektrum (KBř,cm"1): 2 93*, 3 198, 1 698, 1 652, 1 589, 1 493, 1 324, 1 188, 1 120, 746 a 693» Příklad 65 N ,H—Dif eny 1—3—oxo-4—a za-5a-audrost-l-en*173~karbohydrazid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 2 se reakcí 3-ox©-*—®za-5a—androst—1-en—173—karboxylové ky-seliny s Ν,Ν-difenylhydrazinem připraví titulní sloučenina ve výtěžku 22 %· NMR spektrum (CDCl^, (Γt ppm): 0,71 (3 H,singlet), 0,97 (3 H, singlet), 0,86 až 2,25 (20 H, multiplet), 3,33 (1 H, dublet dubletů, J = 9 Hz, J* = 7 Hž), 5,48 (1 H,široký signál), 5,82 (1 H, dublet, J s'10 Hz), 6,79 (1 H,dublet, J = 9 Hz), 6,98 až 7,35 (10 H, multiplet), 7,53(1 H, singlet). Infračervené absorpční spektrum (KBř,cm"1): 3 211, 2 931, 1 701, 1 668, 1 589, 1 494, 1 330, 814, 747 a 693. Příklad 66 H, N-Dif e ny l-3-oxo-4-a zaandr os t-5-e n-17f3 -ka rbohydra zid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu2 se reakcí 3«5co-4-azaandrost-5-en-17P-«karboxylové kyselinys Ν,ΪΓ-difenylhydrazinem připraví titulní sloučenina ve vý-těžku 25 %· NMft spektrum (ODCl^, , ppm): 0,73 (3 H, - 84 - (singlet), 1,10 (3 H, singlet), 0,88 až 2,51 (19 H, multi-plet), 4,78 (1 H, multiplet), 6,98 až 7,31 (10 1¾ multi-plet),7,51 (1 H, singlet). Infračervené absorpční spektrum(KBr, Vaax> <ΜΟ* 3 240, 2 944, 1 682, 1 662, 1 590, 1 495, 1 385, 1 222, 748 a 691. ..... Příklad 67 N,N-Difenyl-4—methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan~173"*karbohydrazidPodobným způsobem jako je to shora popsáno, v příkladu 2 se reakcí 4-methyl-3-oxo-4_aza-5a-androstan-170—karboxylovékyseliny s Ν,ΙΤ-difenylhydrazinem připraví titulní sloučeninave výtěžku 35 NMR spektrum (ODCl^, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 0*92 až 2,59 (20 H, multi-plet), 2,95 (3 H, singlet), 3,06 (1 H, dublet dubletů, J = 12 Hz a' 3 Hz), 6,98 až 7,34 (10 H, multiplet), 7,50 (1 H, singlet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ymffy,cm"1): 3 236, 3 208, 2 935, 1 695, 1 619, 1 602,'1 494, 754a 693. ............ Příklad 68 H ,N-Dif enyl-4-me thy l-3-oxo-4-*a za-5a~androst*-l-en-170-karbo-<hydrazid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu. 2 se reakcí 4-methyl-3-oxo-4«aza*5c»androst-l-en-170-karbo* xylové kyseliny (která se připraví podle postupu uvedenéhov preparaci 4) s Ν,Ν-difenylhydrazinem připraví titulnísloučenina vě výtěžku 44 %♦ 1H HMR spektrum (CDCl^, tť,ppm): 0,71 (3 H, singlet), 0,92 (3 H, singlet), 0,75 až 2,29(16 H, multiplet), 2,95 (3 H, singlet), 3,34 (1 H, dubletdubletů, J = 13 Hz, J*= 4 Hz), 5,85 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,67 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,98 áž 7,35 (10 H, multi-plet), 7,50 (1 H, singlet). Infračervené absorpční spektrum(KBr, em“1)! 5 252 , 2 9*1, 1 664, 1 590, 1 495 , 7*? a 691. 85 - Příklad 69 N,N-Difenyl-4-methyl—3~oxo^~azaandrosr-5~en-l?3~karboh7drazidPodobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 2 se reakcí 4*»methyl-3*oxo*4*azaandrost-5-en-170*‘karboxylovékyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného v pre-paraci 5) s Ν,Η-difenylhydrazinem připraví titulní sloučeni-
(3 H, singlet), 1,05 (5 H, singlet), 0,85 až 2,40 (16 H,multiplet), 2,51 až 2,55 (2 H, multiplet), 3,12 (3 H, sis*glet), 5,02 áž 5,05 (1 H, multiplet), 6,99 až 7,32 (10 H, . multiplet), 7,49 (1 H, singlet)· Infračervené absorpční spek-trum (KBr, cm“1)! 3 246 , 2 964, 1 698, 1 622, 1 591, 1 495, 1 332, 754 a 694. Příklad 70 N* I (1S ,2R)-2—Hy droxy-1,2-difenylethy 13 -3-oxo-4-a za-5a-asdro-stan-170*kařboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu37 se reakcí 3~oxo-4—a za—5a-andr ostaň—173—kar boxy lové ky-seliny s (lfí,2S)-2-amino-l,2*difenylethanolem připraví ti-tulní sloučenina ve výtěžku 60 %· TI NMR spektrum (CDCl^ + 0,70 až 2,50 (23 H, multiplet), 3,05 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, 4 Hz), 5,00 (1 H, dublet, J = 5 Hz), 5,28(1.1, dublet, J= 5 Hz), 7,00 až 7,30 (10 H, multiplet).Infračervené absorpční spektrum (KBr, ca“*1)! 3 426, 2 938, 1 659, 1 494, 1 453, 1 387, 1 307 a 701. Přiklad 71 N- L (1S , 2B)-2—Ey droxy-1,2-dif eny le thy 13 -3-όχο-4-θ za-5a-an-dr os t-l-en-170~kar bexamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu37 se reakcí 3^^0-4-8za—5^-androst—1-en—173~karboxylovékyseliny s (lH,2S)*2-amino-l, 2-dif eny lethanolem připraví ti-
86 - CDjOD, í*, ppm): 0,60 (3 H, singlet), 0,97 (3 H, singlet),0,90 až 2,20 (16 H, multiplet), 3,00 (3 H, široký signál),3,32 (1 H, dublet dubletu, J = 13 Hz, J'= 4 Hz), 3,00 (1 H, dublet, J = 5 Hz), 5,23 (1 H, dublet, J = 5 Hz), 5,83 (1 H, dublet, J s 9 Hz), 6,87 (1 H, dublet, J s 9 Hz), 7,05 až 7,30 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum cm“1): 3 273, 2 933, 1 664, 1 598, 1 496, 1 455, 822 a 700. Příklad 72 N- l(lR,2S)-2-Hydroxy-l ,2-difenylethy l)**3*oxo-4-aza*5a-sadro·*s tan-173 -kařboxamld
Podobným způsobem jako je to shora uvedeno ▼ příkladu37 se reakcí 3*·οχο-4—aza-5a-endrostan-173-karboxylové kyse-liny s (lS,2R)-2-amino-l,2-difenylethanolem získá titulnísloučenina ve výtěžku 56 %. HUSE spektrum (CDClj, Z*, ppm):0,66 (3 H, singlet), 0,87 (3 H, singlet), 0,70 až 2,70 (21 H,multiplet), 3,05 (1 H, dublet dubletů, J =13 Hz, 3 Hz),5,07 (1 H, dublet, J = 4 Hz), 5,30 (1 H, dublet dubletů, J = 7 Hz, J'= 4 Hz), 5,76 (1 H, široký signál), 6,12 (1 H,dublet, 3 ='7 Hz), 6,96 až 7,08 (4 H, multiplet), 7,16 až 7,30 (6Ξ, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, ^max· 3 292» 3 210> 2 932* 1 664> 1 49°» 1^3> 1 360, 1 308, 698 a 586. Příklad 73 N- L (IR, 2S)«»2-Hydr oxy-1,2-dif eny le thy 1J -3-oxo-4«*aza—5a-androst-1-e n-170**karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v přikladu 37 se reakcí 3^xo*4—aza—5^androst-l-en*»173—karboxylové kyseliny s (lS,2R)-2-amino«l,2*difenylethanolem připraví ti-1 tulní sloučenina ve výtěžku 71 %· H NMR spektrum (CDCl^, T , ppm): 0,57 (3 H, singlet), 0,95 (3 H, singlet), 0,80až 2,80 (17 H, multiplet), 3,35 (1 H, multiplet), 5,08 (1 Hrdublet, J s 4 Hz), 5,31 (1 H, dublet dubletů, J s 7 Hz, Jz= =4 Hz), 5,84 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,05 (1 Ή, široký ‘ 37 signál), 6,16 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 6,84· (1 H, dublet, J s 9 Hz), 6,95 až 7>40 (10 H, multiplet). Infračervené ab-sorpční spektrum (KBr, VmaX> cm*1): 3 438,'3 278, 2 931, 2 846, 1 679, 1 601, 1 494, 1 452, 1 386, 1 220, 1 124, 1 064, 825, 700 a 589. Příklad 74 N—(α-Methoxy kar bony 1 -a—fenylbenzyl)-3—oxo-4—azaandrost-5-en-173-karboxamid -
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 2 se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5-en-175-karboxylové kyselinys methylesterem difenylglycinu připraví titulní sloučeninave výtěžku 29 %· NMR spektrum (CDGl^, tC t ppm): 0,59 (3 H, singlet), 1,08 (3 H, singlet), 1,00 až 2,55 (18 H,multiplet), 3,75 (3 H, singlet), 4,80 (1 H, multiplet), 6,99 (1 H, široký signál), 7,20 až 7,45 (11 H, multiplet).Infračervené absorpční spektrum (KBr, /max> cm“1): 2 966, 2 947, 1 745, 1 681, 1 491, 1 449, 1 242, 1 221, 698. Přiklad 75 N~»(Dif eny lme thy 1)-N—me thy 1-4-me thy l-3~oxo-4—a za—5a~endr os t-l-en-17P-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu20 se reakcí N—(difenylmethyl)-4-methyl-3-oxo-4»aza—5a~androst—l-en-173-karboxamidu (který se připraví podle po-stupu popsaného v příkladu 24) s methyljodidem připraví ti-tulní sloučenina ve výtěžku'55 %· Ní© spektrum (CDCl^,ťT, ppm): 0,84 (3 H, singlet), 0,93 (3 H, singlet), 0,80až 2,45 (16 H, multiplet), 2,85 (3 H, singlet), 2,97 (3'H,singlet), 3,35 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J* = 4 Hz), 5,58 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,65 (1 H, dublet,‘2 = 10 Hz), 7,10 až 7,32 (11 H, multiplet). Infračervené absorpční spek-trum (KBr, Ýmax, cm*1): 2 934, 1 662, 1 639, 1 606, 1 446, 1 396, 1 272, 1 103 a 700. - 88 - Příklad 76 N- ( Dif θ ny lme thy 1)-4-( 2-kar boxy e thy 1) «3-0x0—4—a z a—5a-a naro- sten— 173-karboxamid 250 mg N-(difenylmethyl)-4-(3~hydroxypropyl)-3-oxo*4-aza**54-androstan-173-karboxamidu (který se připraví postu- .pem shora uvedeným v příkladu 77) se rozpustí v 10 ml aceto-nu# K tomuto roztoku se při 0 °C přidá 1 ml Jonesova činid-le. Tato reakční směs se pak míchá třicet minut za 0 °C,načež se přidá isopropylalkohol. Nerozpustný materiál se 1 odfiltruje (filtr Celit (obchodní značka)) a filtrát sezahustí odpařením za sníženého tlaku. Vysrážené krystaly seodfiltruji, promyjí diethyletherj získá se tak 2^67 mg ti-tulní sloučeniny. 1H WR spektrum (CDCl^, , ppm): 0,70 až 2,65 (22 H, multiplet), 3,14 (1 H, dublet, J s 12 Hz), 3,63(1H, multiplet), 3,83 (1 H, multiplet), 5,88 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,28 (1 H, dublet, J s 8 Hz), 7,20 áž 7,40 (10 H,multiplet). Infrašervené absorpční spektrum (KBr, y TOaY,cm*1): 3 301, 2 942, 1 729, 1 643, 1 622, 1 600, 1 494, 1 449, 1 227, 1 193, 1 029 a 699# Přiklad 77 N—(Dif eny lmethy l)—4-(3-hydroxypropy l)*3*oxof-4-a za^^aa** 1
drdstan-173~karboxamid I
Podobným způsobem jako je to shora uvedeno v příkladu I
1 se reakcí 4-(3-hydroxypropyl)-3-oxo«4-aza-5a-androstan- I 173-karboxylove kyseliny s difenylmetg^Slaminem připraví ti- | tulní sloučenina ve výtěžku 70 %· 1 H NMR spekfežfoi (CDCl^, ! βΓ , ppm): 0,68 (3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 0,70 až 2,30 (20 H, multiplet), 2,40 až 2,56 (2 H, multiplet), 2,90 (1 H, široký signál), 3,06 (1 H, dublet dubletů, J = = 13 Hz, 4 Hz), 3,40 až 3,78 (4 H, multiplet), 5,87 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,30 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 7,18 áž 7,40 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční Spektrum (KBr, VmaX, cm*1): 3 309, 2 940, 1 644, 1 618, 1 522, 1 494, 1 448, 1 412, 1 22? á 699. - 89 Příklad 78 N- [ 1,2-Di ( 2-thi eny 1) e thy 13 -5-oxo-4-a zs-5a~a ndro st-l-en-173 -karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu1 se reakcí 5-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-173-karboxylovékyseliny s l,2-di(2-thienyl)ethylaminem připraví titulnísloučenina ve výtěžku 59 %· KMR spektrm^ (GDCl^, <Γ, ppm):0,58 a 0,67 (celkem 5 H, každý signál je singlet), 0,99( 5 H, singlet), 5,25 až 5,48 (5 H, multiplet), 5,47 až 5,75 (5 H, multiplet), 5,84- (1Ή, dublet dubletů, J = 11 Hz,J* s 5 Hz), 6,72 až 7,25 (7 H, multiplet). Infračervené ab-sorpční spektrum (KBr, ymgY, cm“1): 2 995, 1 875, 1 4-98a 695· Příklad 79 N-12—(4—Fluor fe ny 1) -1- ( 2- thi en y 1) e thy 13 —5-oxo-4-a za—5a-a n-dr ó š t-l-e η-17β —kar b oxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu I se reakcí 5~oxo*-4-aza—5a-androst—l-en-173—karboxylové ky-seliny s 2-(4—fluorfenyl)l-(2-thienyl)ethylaminem připravítitulní sloučenina ve výtěžku 64 %· HMS spektrum (CDCl^, , ppm): 0,51 a 0,61 (celkem 5 H, každý signál je singlet),0,95 (5 H, singlet), 5,08 až 5,42 (5 H, multiplet), 5,55až 5,75 (5 H, multiplet), 5,82 (1 H, dublet dubletů, J = II Hz, J*= 5 Hz), 6,75 až 7,25 (8 H, multiplet). Infračer-vené absorpční spektrum (KBr, ym^y, οβι“*1): 5 288, 2 954, 1 675, 1 599, 1 509, 1 445, 1 221, 817 a 696. Příklad 80 N-I2-(4-Methylfeny1)-1-(2-thieny1)ethy13-5-oxo-4»a za-5a-androst-l-en-17P-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora, popsáno v příkladu 1 se reakcí 5-oxo-4-aza-5a~androst-l-en-173-karboxylové ky- seliny s 2-(4-methylfenyl)-l-(2-thienyl)ethylaminem připra- ví titulní sloučenina ve výtěžku 46 %. ^H HMH spektrum 90 (CDCl^, ppm): 0,45 a 0,58 (celkem 3 H, každý signál jesinglet), 0,93 (3 H, singlet), 2,31 (3 H, singlet), 3,0 až3,4 (3 H, multiplet), 5,3 až 5,7 (3 H, multiplet), 5,82(1 H, dublet dubletů, J = 11 Hz, J'= 3 Hz), 6,6 až 7,2(8 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V om“1)! 3 288, 2 932, 1 675, 1 599, 1 515, 1 227, 816 a 695, Příklad 81 N- Í2-(4—Methoxyf enyl)-l-fet»y lethylJ-3~oxo~4-a za-5a**androst-l-en-173-karboxamid
Podobným způsobem jako je shora uvedeno v přikladu 1 .se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-*androst—l-en-173«*karboxylové kyse-li ny s 2-(4-methoxyfenyl)-l-fenylethylaminem připraví ti-tulní sloučenina ve výtěžku 44 %, HMR spektrum (CDCl^, Γ , ppm'): 0,52 a 0,53 (celkem 3 H, každý signál jě singlet),0,94 a 0,95 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 2,91 až 3,18 (2 H,. multiplet), 3,31 (1 H, široký singlet), 3,76(3 H, singlet), 5,15 až 5*6 (3 H, multiplet), 5,82 (1 H,dublet dubletů, J = 11 Hz, J'= 3 Hz), 6,72 až 7,37 (10 H,multiplet)» Infračerveně absorpční spektrum (KBr, yaaX,cm“1)» 2 934, 1 675, 1 600, 1 512, 1 248, 1 177, 817 a 699* Příklad 82 Η-12-(4—Ifethoxy feny 1 )-l-(2—thieny 1) e thy 1 J-3-oxo-4-a za—5®**androst—1-en—173-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora, popspáno v příkladu1 se reakcí >-oxo-4-aza-5a-androst*»l-en-170-karboxylové ky-seliny s 2-(4-*methoxyfenyl)-l-(2-thienyl)ethylaminem při-praví titulní sloučenina ve výtěžku 65 %· 1H NMR spektrum(CDOl^, 7**, ppm): 0,47 a 0,58 (celkem 3 H, každý signál jesinglet), 0,94 (3 H, singlet), 3,θ až 3>3θ (3 H, multiplet),3,77 (3 H, singlet), 5,26 (1 H, singlet), 5,20 až 5,67 (2 H,multiplet), 5,82 (1 H, dublet dubletů, J = 14 Hz, J*= 6 Hz) .,6,73 až 7,2 (8 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrumKBr, Vmax, ca’1) j 3 196, 2 931, 1 676, 1 600, 1 513, 1 248, 1 031 a 819. 91 Příklad 85 Κ- [ 2~Feny 1-1- ( 2-thi eny 1) e thy 1J -3-oxo-4-a za-5a-andros taη-17β-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu1 se reakcí 3~oxo-4—aza—5a-9odrostan-170-karboxylové kyse-liny s 2-fenyl-l-(2-thienyl)ethylaminem připraví titulnísloučenina ve výtěžku 54 %· NMR spektrn/3 (ODCl^, «Γ, ppm):0,46 a 0,61 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 1,06(3 H, singlet), 3,12 (1 H, multiplet), 4,7 až 5,7 (2 H,multiplet), 6,7 až 7,4 (8 H, multiplet)· Infračervené absorp-ční spektrum (KBr, ymax, caT1): 1 665 a 1601· Příklad 84 K- [2-Feny 1-1-( 2-thienyl)ethy13-4-methy l-3--xo-4-aza-54-an-dróstan-173-kaJž>xamid
Podobným způsobem jako je to shora uvedeno v příkladu, 20 se reakci N-[2-fenyl-l-(2-thienyl)ethylJ-3~oxo-4-aza-5a*»androstan-173-karboxamidu s methyljodidem připraví. , titulnísloučenina ve výtěžku 20 %· NMR spektrum (GBCl^, ppm):0,45 a 0,60 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 1,07(3 H, singlet), 2,93 (3 H, singlet), 3,21 (3 H, multiplet), 4,7 až 5,7 (2 H, multiplet), 6,7 až 7,4 (8 E, multiplet)·Infračervené absorpční spektrum (KBr, V„eY>'4» ): 1666 a 1 601. Příklad 85 N-[2»Fenyl-l~(2-thienyl)ethylJ-4-methyl-3-ox®-4-azaandrost-5-en—17P -karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu1 se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-®n,*17P*karboxyle-vé kyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného v pre-paraci 5) s 2-fenyl-l~(2-thienyl)ethylaminem připraví ti-tulní sloučenina ve výtěžku 48 ^· NMR spektrum (CDCl^, ίζ ppm): 0,46 a 0,61 (celkem 3 H, každý signál je singlet),1,08 (3 H, singlet), 2,92 (3 H, singlet), 4,7 až £,7 (3 H, - 92 multiplet), 6,7 až 7,4 (8 H, multiplet)· Infračervené absorp-ční spektrum (KBr, y ' , cm ”^)ϊ 1 665 a 1 601. ΙΠ.3Λ Příklad. 86 K- l2-Fenyl—l-(2—thieny l)ethyl)—3-oxo-4—a za-5<*-androst— 1-ea—173-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu. 1 se reakcí >-oxo-4*-aza—5a~aadrost-l-en-173-karboxylové ky-seliny s 2-fenyl-l— (2—thienyl)ethylaminem připraví titulnísloučenina ve výtěžku 58 %· ^2 S1B spektrum (CDOlj, ťT, ppm): 0,42 a 0,58 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,97 (3 H, siaglet), 3,05 až 3,38 (3 H, multiplet), 5,28(1 H, singlet), 5,37 až 5,7* (2 H, multiplet), 5,80 (11,dublet dubletů, J =14 Hz, J* = 5 Hz), 6,77 (1 H, multiplet), 6,91 (2 H, multiplet), 7,08 až 7,33 (6 H, multiplet). Infra-červené absorpční spektrum (KBr, yffiax, cm*1):-2 967, 2 933, 1 674, 1 600, 1 469, 1 227 á 697. Příklad 87 N- (Bis (4-me thoxy feny l)me thy l3-3-oxo-4-a za-5«-e ndrost-l-ea-173-kařboxamid
Podobným, způsobem jako je to shora popsáno v příkladu1 se reakcí 3-oxo-4—aza-5<*-androst—l-en-173-karboxylové ky-seliny s bis(4-methoxyfeayl)methylaminem připraví titulnísloučenina ve výtěžku 69 %· OH spektrum (CDClj, ppm):0,77 (3 H, siaglet), 0,97 (3 H, singlet), 3,32 (11, triplet,J = 10 Kz), 3,78 (3 H, singlet), 3,79 (3 H, singlet), 5,7až 5,9 (3 H, multiplet), 6,18 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,7až 7,2 (9 H, multiplet)· Infračervené absorpční spektrum(KBr, V w^> cm"1): 2 93*, 2 837, 1 678, 1 661, 1 601, 1 509, 1 245, 1 175, 1 034 á 818. Příklad 88 N- £l, 2—0i—( 2—thieny1) ethy 1 J-3-oxo-4-a za-5a-andr os taa—173- karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v přikladu 1 - 93 - se reakcí 3-oxo-4~aza~5a-androstan-170-karboxylové kyselinys l,2~di(2^thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučenina vevýtěžku 47 %. -¼ NMB spektrum (CDCl^jT, ppm) s 0,57 a 0,66celkem 5 H, každý signál je singlet), 0,98 (5 H, singlet), 5,21 (1 H, multiplet), 5,4 až 5>9 (5 H, multiplet), 6,7 až7>_3 (6 H, multiplet); infračervené absorpční spektrum(KBr, ymgv, cm“1): 1 670 a 1 601. Příklad 89 EU (1,2-Di ( 2-thieny 1) e thy 1J -4-me thy l-3-oxo-4—a za-5&-andr es tan-170 -kar boxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v. příkladu1 se reakcí 4-methyl«-3*,oxo-4-aza-5°í-androstan-170—karboxylo-vé kyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného vpreparaci 2) s l,2-di(2*»thienyl)ethylaminem připraví titulnísloučenina ve výtěžku 37 %· HUB spektrum (CDClj, (ť, ppm):0,56 a 0,66 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,97 (3singlet), 2,91 (3 H, singlet), 3,12 (1 H, multiplet), 5,4 až5,9 (2 H, multiplet), 6,7 až 7,3 (6 H, multiplet)# Příklad 90 N— í 1,2—Di (2—thieny 1) e thy 1J -3^^0-4-8 zaandros t—5~®n-170—kar-boxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu1 se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-$-en-173-karboxylové kyselinys l,2-di(2-thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučeninave výtěžku 40 %. ΧΗ KMR spektrum (CDCl^, F, ppm): 0,57 a0,67 (celkem 3 H, každý signál je'singlet), 0,98 (3 H, sin—glet), 5,4 až 5,9 (4 H, multiplet), 6,7 až 7,3 (6 H, multi-plet) · Infračervené absorpční spektrum (KBr, cm“1): 1 665 a 1 601. Příklad 91 N-11,2-Di ( 2-thieny 1) e thy 13 -4-me thy l-3-oxo-4-a za andr ost-5~ en-170-ka rboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 1 se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-173-karboxylovékyseliny (která se připraví postupem podle preparace 5)s l,2-di(2-thienyl)ethylaminem připraví titulní sloučeninave výtěžku 49 %· 1 H NMR spektrum (CDCl^, 9 ppm): 0,56 a0,66 (celkem 3 H, každý signál je singlet), 0,97 (3 H, sin-glet), 2,93 (3 H, singlet), 5?*· až 5,9 (3 H, multiplet), 6,7 až 7,3 (θ H, multiplet)· Infračervené absorpční spek-trum (KBr, vmaX, cm"1): 1 665, 1 600. Příklad 92 H- La-(4—Methoxyf eny 1) benzylj-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-173-kářboxamid
Podobným způsobem jako je to shora uvedeno v příkladu1 se reakcí 3-0x0"·^—aza—5a-androst-l-en-17P~karboxylové ky-seliny s a-(4«<*methóxyfenyl)beazylaminem připraví titulnísloučenina vé výtěžku 66 %· N13S spektrum (CDClj, <$"* ,ppm): 0,69 (3 H, singlet), 1,00 (3 H, singlet), 3,36 (1 H,multiplet),'3,60 (3 H, singlet), 5,73 (1 H, široký singlet),5,84 (2 H, multiplet), 6,23 (1 H, dublet, J » 8 Hz), 6,78áž 7,38 (10 H, multiplet)· Infračervené absorpční spektrům(KBr, cm"1): 2 935, 1 678, 1 511, 1 248, 818 a 699. Příklad 93 H- La-(4—Methoxyfenyl) benzylJ—3—oxo-4—aza—5a~androstan—1?β-kařboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu1 se reakcí 3-oxe-4-aza-5a*androstan-170-karboxylové kyse-liny s a-(4-methoxyfenyl)benzylaminem připraví titulní slou-čenina ve výtěžku 40 %· xl NMR spektrum (CDCl^, , ppm):0,67 (3 H, singlet), 0,89 (3 H, singlet), 0,70 až 2,?O(20 H, multiplet), 3,05 (1 H, dublet dubletu, J s 11 Hz, J*.« 4 Hz), 5,68 (1 H, široký signál), 5,83 (1 H, dublet, J x 7 Hz), 6,22 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 6,82 až 6*88 (2 H, multiplet), 7,10 až 7,36 (7 H, multiplet). Infračervené ab- sorpčni spektrum (KBr, cm“1): 3 304, 2 935, 1 664, 1 511, 1 248, 1 033 a 700. - 95 - Příklad 94 N- [a-(4—Methoxyf eny 1) benzy13-4-methyl-3-oxo-4-a za~5a-andro—staη-17β-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v přikladu1 se reakcí 4-methyl*-3-oxo*4-aza-5a*androstan**173-karboxy-love kyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného vpreparaci 2) s a-(4—methoxyfeny1)benzylaminem připraví ti-tulní sloučenina vě výtěžku 46 %. *4i MB spektrum (CDCLj, d , ppm): 0,67 (3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 0,70až 2,30 (16 fí, multiplet), 2,41 až 2,46 (2 H, multiplet), 2,92 (3 H, singlet), 3,02 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz,J'= 3 Hz), 3,79 (3 H, dublet), 5,33 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,22 (1 H, dublet, J - 8 Hz), 6,83 až 6,87 (2 H, multiplet), 7,11 až 7,35 (7 H, multiplet)* Infračervené absorpční spek-trum (KBr, cm“1): 3 306, 2 936, 1 644, 1 624, 1 511, 1 248, 1 034 a 699. Příklad 95 N- [a-(4-Methoxyf eny 1) benzyl3-3-oxo-4-a zaandr ost*’5~en-17P*karboxamid
Podobným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 1se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5-en-173*karboxylové kyselinys a-(4—methoxy feny 1) benzy laminem připraví tifulní slouče-nina ve výtěžku 57 %· ^H HMR spektrum (CDCl^, , ppm): 0,70 (3 H, singlet), 1,09 (3 H, singlet), 1,05 až 2,70(19 H, multiplet), 3,79 (3 H, singlet), 4,80 až 4,82 (1 H,multiplet), 5,85 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,23 (1 H, dublet,J « 8 Hz), 6,83 až 6,88 (2 H, multiplet), 7,11 až 7,40 (7 H,,multiplet)* Infračervené absorpční spektrum (KBr,cm*1): 1 661, 1 511, 1 249, 1 Ο33 a 700* ^max* Příklad 96 N- ía-(4-Methoxy f eny 1) benzy 13 -4-methy l-3-oxo-4-a zaandro st- 5-en-173*-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 1 se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost—5-en-173-kar'00x7/lo- vě kyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného v pre-paraci 5) s a-(4**methoxyfenyl)benzylaminem připraví titulnísloučenina ve výtěžku 47 %· NMR spektrum (ODGl^, ΰ^9 ppm) s0,70 (3 H, singlet), 1,04 (3 H, singlet), 1,10 až 2,30 (16 E,multiplet), 2,48 až 2,54 (2 H, multiplet), 3,11 (3 H, sin-glet), 3,79 (3 H, singlet), 5,01 až 5,04 (1 H, multiplet),5,35 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,23 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,83 až 6,87 (2 H, multiplet), 7,12 až 7,35 (7 H, multiplet).Infračervené absorpční spektrum (KBr, cm”1): 3 312, 2 945, 1 669, 1 644, 1 511, 1 248, 1 033 a 700. Příklad 97 N- (2-Peny1-1-( 2—thieny 1) ethyl J —3-oxo-4—a zaandros t-5-en-173-kařboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu1 se reakcí 3-oxo-4-azaandrost-5-en-17B-karboxylové kyseli-ny s 2-feny1-1—(2-thienyl)ethylaminem připraví titulnísloučenina ve výtěžku 45 %. 1H HMR spektrum (CDCl^, ppm):0,45 a 0,6l(celkem 3 H, každý signál znamená singlet), 1,07(3 H, singlet), 4,7 až 5,7 (4 H, multiplet), 6,7 až 7,4 (8 H,multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, V „, cm""1):1 663 a 1 602. Příklad 98 N-i($)-l, 2-Dif eny le thy 13 -3-oxo-4-a za-5«~androst-l-en-173*-kar-boxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu1 se reakcí 3-&o-4-aza-5a-androst—l-en*17P-karboxylové kyse-liny s (S)-l,2-difenylethylaminem připraví titulní slouče-nina ve výtěžku 91 %· NMR spektrum (GDClj, ppm): 0,51 (3 H, singlet), 0,94 (3H, singlet),.0,90 až 2,20 (16 H, multiplet), 3,00 až 3,11 (2 H, multiplet), 3,31 (1 H, trip- let, J = 8 Hz), 5,22 až 5,31 (1 H, multiplet), 5,47 (1 H, široký signál), 5,59 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 5,80 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,77 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,00 až - 97 - 7»35 (10 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr»VmQX, cm“1): 3 225, 2 931, 1 567, 1 602, 1 495, 1 475, 1 453, 1 220, 825 a 693. Příklad 99 H-1 ( S)-l, 2-DifenylethylJ-3-oxo—4-a zaandrost-5-en-170 -karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 1se reakcí 3-oxo—4-azaandrost-5-i*en—170-karboxylové kyseliny s(S)—1,2-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina vevýtěžku 92 %· BMB spektrum (CDClp , ppm) s 0,54 (5 H,singlet), 1,07 (5 H, singlet),'0,80 až 2,60 (18 H, multi-plet), 3,00 až 5,20 (2 H, multiplet), 4,77 až 4,80 (1 H,multiplet), 5,23 až 5,31 (1 H, multiplet), 5,60 (1 dub-let, J s 7 &z), 7,00 až 7,40 (10 H, multiplet). Infrsfervenéabsorpční spektrum (KBr, Vmax, cm“ ): 2 943, 1 677, 1 660, 1 640, 1 518, 1 496, 1 454, 1 386, 1 223 a 699. Přiklad 100 ÍT-1.( S )—1,2—Dife ny 1 e thy 1 j —4—me thy1-3-oxo-4-a za—5a-a ndr o s tan—170-ka rb oxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu1 se reakcí 4—methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-170-karboxylo-vé kyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného v pre-paraci 2) s (S)-l,2-difeny lethyl aminem připraví titulnísloučenina ve výtěžku 77 %· NMS spektrum (CDCl^, , ppm) s0,50 (3 H, singlet), 0,85 (3 H, singlet), 0,70 až 2,20 (18 H,multiplet), 2,40 až 2,50 (2 H, multiplet), 2,92 (3Ή, sin-glet)» 2,99 áž 3«17 (3 H, singlet), 5,26 (1 H, kvartet, J =x 7 Hz), 5,58 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 7,03 až 7,34 (10 H,multiplet). Infračervené absorpční spektrum (ΚΒτ,'Τζ γ, cm“·*-), 3 318, 2 941, 1 645, 1 528, 1 495, 1 454, 1 393, 1 305, 1 228, 1 031, 757 a 700, Příklad 101 N- ((S )-l, 2-Dif e ny le thy 1J -4-methy l-3-oxo-4-a za-5<*-a ndr o st— l-en~170-karboxamid 93
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 1 se reakcí 4-methyl-3-o-<o-4-aza»5a-androst-l-en-170—karboxy-lové kyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného v pre-paraci 4·) s (S)-l,2-difenylethylaminem připraví titulní slou-čenina ve výtěžku 90 %, NMR spektrum (GDClj, , ppm): 0,51 (5 H, singlet), 0,89 (5 H, singlet), 0,90 až 2,20 (16 H, multiplet), 2,94 (3 H, singlet), 3,33 (1 H, dubletdubletů, J = 13 Hz, J'= 4- Hz), 5,22 až 5,31 (1 H, multiplet), 5,59 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 5,84- (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,65 (1 H, dublet, J s 10 Hz) , 7,00 až 7,4-0 (10 H, multiplet)·Infračervené absorpční spektrum (KSr, cn"^): 3 320, 2 94-1, 1 659, 1 603, 1 525, 1 4-95/1 4-53, 1 226, 820 a 699* Příklad 102 N- L (S )-l, 2-DifenylethylJ -4-methy l-3-oxo-4—azaandr ost-5-θη-170—karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu1 se reakci 4-methyl-3~oxo-4-azaandrost-5-en—170-karboxylo-vě kyseliny (která se připraví podle postupu uvedené v pre-paraci 5) s (S)-l,2-difenylethylaminem připraví titulní slou-čenina ve výtěžku 91 %· a HME spektrum (CDClj, tF, ppm): 0,53 (3 H, singlet), 1,01 (3 H, singlet)^ 0,90 až 2,30(16 H, multiplet), 2,49 až 2,54 (2 H, multiplet), 3,11 (3 H,singlet), 3,05 až 3,20 (2 H, multiplet), 5,00 až 5,03 (1 H,multiplet), 5,27 (1 H, kvartet, J s 7 Hz), 5,60 (1 H, dub-let» J s 7 Hz), 7,00 až 7,40 (10 H, multiplet)· Infračer-vené absorpční spektrum (KBr, Vm^Y, cm"*^*): 3 402, 2 94-9, 1 648, 1 624, 1 520, 1 468, 1 361, 1 267, 760 á 700, Příklad 103 N- I(R)-1,2-Dif eny lethy 1 J-3-oxo~4-a za-5<*-androst-l-en-170-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu. 1 se reakcí 3-oxo-4—aza-5o-androst-l-en-170-karboxylové ky-seliny s (H)-l,2-difenylethylaminem připraví titulní slou-čenina ve výtěžku 73 %· ^H HUH spektrum (CDCl^, O, ppm): 0,46 (3 H, singlet), 0,95 (3 H, singlet), 0,90 až 1,80 (14 H, 33 multiplet), 2,00 až 2,25 (2 H, multiplet), 2,95 až 3,23(2 H, multiplet), 3,31 (1 H, triplet, J = 7 Hz), 5,30 až 5,55 (3 H, multiplet), 5,82 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,79(1 H, dublet, J = 10 Hz), 7,10 až 7,40 (10 H, multiplet).Infračervené absorpční spektrum (KBr, cm**1): 3 214, 2 936, 1 676ΛΤ528, 1 495, 1 453, 1 229, 818 a 698. Příklad 104 N- L ( H)-l, 2*»Dif eny le thy 1J ~3-oxe**4-a zaa ndrost-5*"©u**173 *-karbo*·xamid
Podobným způsobem jako je to popsáno v příkladu 1 sereakcí 3^x°*4«azaandrost—5“en-170-karboxylové Kyseliny s(R)-l,2-difenylethylaminem připraví titulní sloučenina vevýtěžků 80 %. NMR spektrum (CDClj, <T , ppm): 0,49 (3 H,singlet), 1,08 (3 H, singlet), 0,90 až 2,30 (16 H, multiplet),2,40 až 2,60 (2 H, multiplet), 2,90 až 3,25 (2 H, multiplet), 4,67 až 4,79 (1 H, multiplet), 5,30 až 5,38 (1 H, multiplet), 5,50 (1 H, dublet, J = 8 Hz), 7,10 až 7,40 (11 H, multiplet).Infračervené absorpční svetrům (KBr, vcm*1): 3 185, 2 945, 1 670, 1 495, 1 454, 1 386, 1 222, 832, 760 a 699. Příklad 105 N— ((R)—l, 2-dif eny 1 e thy 1 ] -4—me thy l—3-exo-4-a za^o-a ndr o sta n«*173-ka rboxamid
Podobným způsobem jaks je to shora popsáno v přikladu 1 se reakcí 4—methy 1«·3·οχο-4-βza—5a*~audrostan—17P—karboxy- lové kyseliny (která se připraví postupem podle preparace2) s (R)-l,2-difenylethylaminem připraví titulní sloučení·ha ve výtěžku 96 %. Hffi spektrum (CDCl^, /ζ ppm): 0,46 .(3 H, singlet), 0,87 (3 H, sidcLet), 0,70 až 2,20 (18 H, mul-tiplet), 2,30 až 2,50 (2 H, multiplet), 2,92 (3*H, singlet), 2,95 až 3,20 (3 H, multiplet), 5,29 až 5,37 (1 H, multiplet), 5,48 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 7,05 až 7,40 (10 H, multiplet)»Infračervené absorpční spektrum (KBr, ©m*1): 3 317, 2 939, 1 645, 1 527, 1 495, 1 453, 1 392, 1 305, 1 228, 1 032 a 699. 100 - Přiklad 106 Η- £ (H)-1,2—DifenylethyU -4«^nethy l-3-oxo~4-aza-5a-a ndrost-1-en—170 —kařboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu .1 se reakci 4-methyl-3-oxe-4-aza-5a*androst-l~en-173-karboxy-lové kyseliny (která se připraví pes tupém uvedeným v prepa- .raci 4) s (R)-l,2-difenylethylaminem připraví titulní slouče-niny ve výtěžku 86 %. NMR spektrum (CDClj, , ípm): 0,46.(3 H, singlet), 0,90 (3 H, singlet), 0,80 až 2,25 (16 H, mul**tiplet), 2,95 (3 H, singlet), 2,90 až 3,40 (3 Ή, múltiplet), 5.29 až 5,38 (1 H, múltiplet), 5,49 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 5,88 (1 H, dublet, J = 9 Hz), 6,69 (1 H, dublet, J= 9 Hz),7,10 až 7,40 (10 H, múltiplet). Infračervené absorpční spek-trum (KBr, ^^, cm“1)» 3 323, 2 9*0, 1 663, 1 603, 1 526, 1 *95, 1 *53, 1 227, 820 a 699. Příklad 107 N-1 (R)-l, 2-Dif e nylethy 1J «4-®ethy l-3-oxo-4-a zaaadr o s t-5-e n«*170-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora, popsáno v příkladu 1 se reakci 4—methyl—3—oxo—4-azaandrost—5—en—17β—karboxylovókyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného v pre-paraci 5) s (R)-l,2-difenylethylaminem připraví titulnísloučenina vě výtěžku 82 %· ^H NMR spektrum (CDCl^, ,ppm): 0,49 (3 H, singlet), 1,03 (3 H, singlet), 0,90 až 2.30 (16 H, múltiplet), 2,50 až 2,60 (2 H, múltiplet), 3,11 (3 H, múltiplet), 2,99 až 3,20 (2 H, múltiplet), 5,00 až5,03 (1H, múltiplet), 5,30 áž 5,38 (1 H, múltiplet), 5>50(1 H, dublet, J = 7 Hz), 7,10 až 7,40 (10 H, múltiplet).Infrač^revené absorpční spektrum (KBr, cm“*3·): 3 434, 2 940, 1 672, 1 663, 1 649, 1 495, 1 *53, 1 389, 758 a 701. Přiklad 108 N-íl-Methyl-l-(2-thienyl)ethyl]*3-oxo-**»aza-5a**androst-l-en- 170-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 2 101 ~ se reakcí 3^xo^~aza-5a**endrost-l-en-170"*karboxy lové kyse-liny s 1-methyl-l-(2—thienyl)ethylaminem připraví titulnísloučenina ve výtěžku 27 %♦ NMH spektrum (CDCl^, ppm)0,68 (3 H, singlet), 0,97 (3 H, singlet), 0,90 až 1,85 Q.6 Hmultiplet), 1,81 (3 H, singlet), 1,82 (3 H, singlet), 2,02až 2,0? (2 H, multiplet), 3>32 (1 H, triplet, J = 9 Hz), 5,39 Cl H, široký signál), 5,53 (1 H, singlet), 5,81 (1 H,dublet, J e 10 Hz), 6,79 Cl H, dublet, J = 10 Hz), 6,91 až 6,99 (2 H, multiplet), 7,16 až 7,19 Cl H, multiplet). In-fračervené absorpční spektrum (EBr, ymay, cm"*1): 3 253, 2 931, 1 675, 1 656, 1 596, 1 489, 1 453, 818 a 700. Příklad 109 N- L 1-lfe thy 1-1—( 2-thi eny 1) e thy lJ —4-me thy l-3~oxo-4—a za-5a—an-dr ós ta η-17β-ka rboxamid
Podobným postupem jako je to shora popsáno v příkladu2 se reakcí 4—methyl—3-oxo—4-aza-5^-an.drostan—170-kar boxy-lové kyseliny (která se připraví podle postupu uvedenéhov preparaci 2J s l-methyl-l-C2-thienyl)ethylaminem připra-ví titulní sloučenina ve výtěžku 42 1H NMR spektrum(CDClj, <f , ppm): 0,67 C3 H, singlet), 0,88 C3 H, singlet)^0,70 až 2,25 (18 H, multiplet), 1,81 (3 H, singlet), 1,82C3 H, singlet), 2,42 až 2,47 C2 H, multiplet), 2,92 C3 H,singlet), 3,02 (1 H, dublet dubletů, J = 12 Hz, 3 Hz), 5,51 (1 H, singlet), 6,81 až 6,99 C2 H, multiplet), 7,16 až 7,18 (1 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrumCKBr, y max, cm“1): 3 312, 2 943, 1 671, 1 627, 1 537, 1 526 1 383, 1 227 a 707. Příklad 110 N~ í 1-Me thy 1-1-( 2—thieny1) e thy 1] -4-me thy 1—3-exo-4—a za—5<*—an-dr os t-l-en«173*kar b oxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 2 se reakcí 4-methyl-3-oxo—4—aza-5^-androst-l-en—170—karboxy-lové kyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného vpreparaci 4) s 1-methyl-l—(2—thienyl)ethylaminem připravítitulní sloučenina ve výtěžku 26 %. HMR spektrum (CDCl^, - 102 - ί* , ppm): 0,68 (3 Η, singlet), 0,92 (5 Η, singlet), 0,90až 1,86 (12 Η, multiplet), 1,81 (3 Η, singlet), 1,82 (3 Η,singlet), 1,96 až 2,17 (4 Η, multiplet), 2,95 (5 Η, singlet), 3,34 (1 Η, dublet dubletu., J = 13 Hz, J* = 3 Hz), 5,52 (1 fí,singlet), 5,36 (1 H, dublet, J s 10 Hz), 6,68 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,91 až 6,99 (2 H, multiplet), 7,16 až 7,19(1 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum (KBr, max· cm*1>í 5 323, 2 967, 2 941, 1 658, 1 604, 1 540, 1 245 a 821. Příklad 111 H- í l~Me thy 1-1-( 2-thieny 1) e thy 13 -4~me thy l-3-oxo-4-a zaa ndrost-5-en-173-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 2 se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-azaandrost-5-en-170-karboxylovékyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného v pre-paraci 5) s l-methyl-l-(2-thienyl)ethylaminem připraví titul-ní sloučenina ve výtěžků 5θ %· NMR spektrum (CDClj, eT,ppm): 0,71 (3 H, singlet), 1,05 (3 H, singlet), 1,05 až 2,29(16 H, multiplet), 1,82 (3 H, singlet), 1,83 (3 H, singlet),2,50 až 2,55 (2 H, multiplet), 3,11 (3 H, singlet), 5,θ1 až5,04 (1 H, multiplet), 5,54 ςΐ H, singlet), 6,91 až 7f00 (2 H,multiplet), 7,16 až 7,19 (1 H, multiplet). Infračervené ab-sorpční spektrum (KBr, Vmax, ca“2’): 3 321, 2 966, 1 677, 1 636, 1 522, 1 383, 1 247 a 688. Příklad 112 N- la-(4-Hydroxyf enyl) benzylJ-4-methy l-3-oxo-4-aza-5a-aadrost**1-ě n-170-kar boxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v pokladu37 se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-anůrost-l-en-173-karbo-xylové iyseliny (která se připraví podle postupu uvedeného vpreparaci 4) s a-(4-hydroxyfenyl)benzylaminem připraví ti-tulní sloučenina vé výtěžku 90 %. NI© spektrum (GDClj + + CD^OD, ppm): 0,67 (3 H, singlet), 0,91 (3 H,'singlet),0,93 až 2,03 (16 H, multiplet), 2,18 až 2,22 (2 H, multiplet), - 103 - 2,94 (3 H, singlet), 3,35 (1 Η, dublet dubleta, J = 13 Hz, J x 3 Hz), 5,83 (1 H, dublet, J = 10 Ez), 6,16 (1 H, singlet) 6,70 (1 H, dublet, <J = 10 Hz), 6,75 až 6,80 (2 H, multiplet),7,01 až 7,06 (2 H, multiplet), 7,20 až 7,35 <5 H, multiplet)·Infračervené absorpční spektrum'(KBr, 'Λ^χ» cm“*1): 3 274, 2 943, 1 641, 1 615, 1 599, 1 514 , 820 a ^03. Příklad 113 Η— ía-(4-Hydroxy f e ny 1) ben zy 1J -4-me thy l-3~cxo-4-a za andr o s t-5-en-173-karboxamid
Podobným způsovem Jako Je to shora uvedeno v příkladu .37 se reakcí 4-methyl—3—oxo-4—azaandrost—5—en—170—karboxy1 o—vé kyseliny (která se připraví podle postupu popsaného vpreparaci 5) s a-(4—hydroxyfenyl)benzylaminem připraví ti-tulní sloučenina vě výtěžku 23 %· EMR spektrum (CDCl^, <f, ppm): 0,70 (3 H, singlet), 1,04 (3 H, sinjlet), 1,07 až 2,30 (17 H, multiplet), 2,49 až 2,55 (2 H, multiplet), 3,12(3 H, singlet), 5,04 (1 H, dublet dublétů, J s 5 Hz, J*= « 2 Hz), 5,87 Cl H, dublet, J = 8 Hz), 6,20 (1 H, dublět, J = 8 Hz), 6,73 až 6,78 (2 H, multiplet), 7,02 až 7,07 (2 H,multiplet), 7,22 až 7,36 (5 H, multiplet)· Infr^ervenó ab-sorpční spektrům (KBř, VmaX, cm"*1): 3 282 , 2 946, 1 628, 1 595, 1 517, 1 452, 1 274, 1 239 a 701. Příklad 114. E-1 (S)_l-Feny 1-2-(4-me thylf eny 1) ethy lj—3~oxo~4—a za-5a*-androstl-ěá-17P-karboxamid
Podobným způsobem Jako Je to shora popsáno v příkladu 1se reakcí 3-oxo-4-aza—βα-θηύτοεΐ—1—en—173~karboxyiové kyse-liny s (S)-l-fenýl-2-(4-methylfenyl)ethylaminem připraví ti-tulní sloučenina ve výtěžku 71 %· EMB spektrum (CDCl^,ppm): 0,51 (3 H, singlet), 0,94 (3 H, singlet), 0,90 až 2,20(16 H, multiplet), 2,28 (3 H, singlet), 3,00 až 3,07 (2 H,multiplet), 3,31 (1 H, triplet, 1 = 7 Hz), 5,23 (1 H, dub-let duble tů, 1 s 14 Hz, 1* » 7 Hz), 5,40 (1 H, široký sig-nál), 5,58 (1 H, dublet, 1 = 7 Hz), 5,θ0 (1 E, dublet, 1 = - 104 - s 10 Ez), 6,77 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,93 <2 H, dublet, J = 8Hz), 7,03' (2 H, dublet, J = 8Hz), 7,19 až 7,33 (5 H, multiplet)· Infračervené absorpční spektrum (KBr, cm“1): 3 *38, 3 226, 2 931, 1 683, 1 676, 1 607, 1 *75 a 698. Příklad 115 N- I ( S )-l-Feny 1—2-(*-me thylfe ny 1) e thy 1J -3*cxo-*—a z qtídro st-5-en-173«»ksrboxamld
Podobným, způsobem jako je.to shora popsáno v příkladu1 se reakcí ^oxo^^azaandrost—5~®n-173’karboxylové kyselinys (S)~l-fenyl-2-(4-methylfenyl)ethylaminem připraví titul-ní sloučenina ve výtěžku 81 %♦ NME spektrum (CDCl^, tT,ppm): 0,34 (3 E, singlet), 1,07 (3 H, singlet), 1,00 až 2,60(19 H, multiplet), 2,28 (3 H, singlet), 3,00 až 3,09 (2 H,multiplet), 4,76 až 4,79 (1 H, multiplet), 5,2* (1H, dubletdubletů, J x 14 Hz, J'= 7 Hz), 5,58 (1 H, dublet, J e 7 Hz), 6,93 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,03 (2 H, dublet, J = 8 Hz),7,17 až 7,33 (5 H, multiplet). Infrfěrvené absorpční spek-trum (KBr, cm“1): 3 420 , 3 140 , 2 9*4, 1 678, 1 660, 1 637, 1 518 a 707. Příklad 116 N-1 (S)-l-Feny 1—2-(4—methy Ifeny l)ethy 13 -4-methyl—^oxo-4—aza·*5u—androst-l-en—17ř,*karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 1se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-en-17^-karboxy-lové kyseliny (která se připraví podle postupu popsaného vpreparaci 4) s (S)-l-fenyl«*2-(4~methylfenyl)ethylaminem při-praví titulní sloučenina ve výtěžku 50 %· NMR spektrum(CDClj, 9^, ppm): 0,51 (3 H, singlet), 0,89 (3 H, singlet),0,80 až 2,20 (16 H, multiplet), 2,28 (3 H, singlet), 2,9* (3 H, singlet), 3,02 až 3,07 (2 H, multiplet), 3,33 (1 H,dublet dubletů, J = 13 Hz, J' = 3 Hz), 5,20 až 5,30 (1 H,multiplet), 5,57 (1 H, dublet, J s 7 Hz), 5,87 (2 H,'dub-let, J = 10 Hz), 6,66 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,93 (2 H,dublet, J = 8 Hz), 7,03 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,19 až7,33 (5 H, multiplet)» Infračervené absorpční spektrum (KBr, 105 - ymax» ca"1)í 3 359» 2 9*5, 1 651, 1 598, 1 525, 1 448 a ?00. Příklad 117 N~ L(S) -1-Feny 1*2- (4~me thy lfeny1) ethyl 3 -4-me thy l**3*-oxo-4-azáándrost*5-en*-170-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v přikladu 1 se reakcí 4<««iethyl-3~oxo~4~,azaandrost-5~en»*173-karboxy lo-ve kyseliny (která se připraví podle postupu popsaného vpreparaci 5) s (S)-l-fenyl—2—(4*»methylfenyl)ethylaminempřipraví titulní sloučenina‘ve výtěžku 58 %. ^H NMS spektrum(CDC13, es ppm)í 0,53 (3 Η» singlet), 1,01 (5 H, singlet),1,05 až 2,27 (18 H, multiplet), 2,28 (3 H, singlet), 2,49 až 2,54 (2 Ή, multiplet;, 3,03 až 3,0? (2 H, multiplet), 3,11 (3 Η» singlet), 5,02 (1 H, dublet 'dubletů, J = 5 Hz, 3' e 2 Hz), 5,24 (1 H, dublet dubletů, 3 = 15 Hz, 3' = 7 Hz),5,58 (1 H, dublet, J = 7 Hz), 6,93 (2 H, dublet, 3 = 8 Hz), 7,03 (2 H, dublet, 3 e 8 Hz), 7,19 áž 7,33 (5 H, multiplet).
Infračervené absorpční spektrum (KBr, e· ) * 3 396, 2 9*5, 1 665, 1 645, 1 627« 1 519, 1 *71 a 704. Příklad 118 H-(Difenylmethyl)-3*^>xo4—aza-»5awaudrost»l*en*»170—karboxamidVe 20 ml suchého dioxanu se rozpustí 640 mg H-difenyl- methyl-3“Oxo-4-aza-5a“-audrostan-170-ksrboxamidu. K tomutoroztoku se přidá 310 mg 2,3*<iichlor-5,6~dikyano-p—benzochi-nonu a 1356 mg H,0«»bis(trimethylsilyl)trifluoracetamidu.
Tato reakční směs se pák míchá čtyři hodiny za teploty míst·*nosti. Potom se vaří 13 hodin pod zpětným chladičem. Reakčnísměs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 100 ml me·*thylenchloridu, promyje se 1H vodnou kyselinou chlorovodík·-*vou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitaau sodného anasyceným vodným roztokem chloridu sodného v tomto pořadí,vysuší se nad beavodým síranem horečnatým a odpaří se zasníženého tlaku. Výsledný odparek se přečistí chromátografiína koloně 15 g silikagelu. Gradientovou elucí směsí acetonus methylenchloridem v rozmezí od 1 : 9 ůo 2 : 3 (objemové 106 — díly) se získá 360 mg titulní sloučeniny. NEffi spektruma infračervené spektrum bylo identické s příslušnými spektryproduktu, který byl připraven postupem podle příkladu 7· Příklad 119 N- íl-(4—Acetamidof eny 1 )—1-methy le thy 1 j -3“0X0“4-a za-5a—an-dr ó s t aň~170 *»ka r b oxamid
Podobným postupem jako to bylo shora popsáno v příkladu37 se reakcí 3-oxo-4-aza-5a-androstan*170«»karboxylovó kyse-liny se 4-(l-amino-l-methylethyl)acetanilidem připraví ti-tulní sloučenina ve výtěžku 74 %· NMH spektrum (CDCl^, <T t ppm)í 0,65 (3 H, singlet), 0,89 (3 H, singlet), 0,75až 2,20 (18 H, multiplet), 1,65 (3 H, singlet), 1,68 (3 Η»singlét), 2,13 (3 H,. singlet), 2,37 až 2,43 (2 H, multiplet),3,05 (1 H, dublet dubletů, J = 12 Hz, J'= 4 Hz), 7»31 (2 H,dublet, J s 8 Hz), 7,45 (2 H, dublet, J = 8 Hz)· Infračer-vené absorpční spektrum (KBr, V cm*^)í 3 3θ3, 3 194, 2 940, 2 917, 1 698» 1 672, 1 609, 1 546, 1 495» '1 405, 829 a 560. Příklad 120 H-Ůr(4«-Acetamidofenyl)-l-me thy lethy 13 -3-oxo-4-a za-5<x~androst-l-én-170-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu37 se reakcí 3^xo-4-aza-5a~androst-l-en-170“karboxylovékyseliny se 4-(l-amíno-l-methylethyl)acetanilidem připravítitulní sloučenina ve výtěžku 59 %· ^H NMR spektrum (CDClj, «, ppm): 0,66 (3 H, singlet), 0,97 (3 H, singlet), 1,00až 2,20 (16 H, multiplet), 1,66 (3 H, singlet), 1,68 (3 H,singlet), 2,13 (3 H, singlet), 3,32 (1 H, dublet dubletů, J = 9 Hz, J*= 6 Hz), 5,80 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,82 (1 H,dublet, J = 10 Hz), 7,32 (2 H, dublet, J=9 Hz), 7,45 (2 H,dublet, J s 9 Hz), Infračervené absorpční spektrum (KBr, rnax’ 3 3°5· 3 193> 2 936· 1 707’ 1 672’ 1 s06’ 1 5*5, 1 *95, 1 321, 822 a 561. 107 Fříklad 121 N— (1—(4—ác e tamidofe ny 1 )—1—me thy le thy 13 —3~oxo—4—a za andro st—5en-170 -karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v přikladu57 se reakci azaandrost—5“en—17β—karbexylové kyse- liny se 4—(1-amino—1-methylethyl)acetanilidem připraví ti-tulní sloučenina ve výtěžku 50 %. ^H UME spektrum (CDCl^ +CD^OD, <f, ppm): 0,68 (5 H, singlet), 1,10 (5 H, siaglet),1,00 až 2,50 (18 H, multiplet), 1,66 (5 H, šinglet), 1,68(3 H, singlet), 2,18 (3 H, singlet), 7,32 (2 H, dublet, J == 9 Hz), (2 H, dublet, J = 9 Hz)* Infračervené absorp- ční spektrum (KBr, ymaX> cm*1) s 3 300 , 3 194, 2 939» 1 7051 671, 1 610, 1 574, 1 495, 1 337» 1 322, 1 225, 830 a 561* Příklad 122 H-ll—(4—,Acetamidof enyl)-l—methyle thy U-4-me thy 1—3—oxe-4—aza15a-andřostan-173»kar boxamid
Podobným způsobem jako je to. shora popsáno v příkladu.37 se reakcí 4—methyl-3-oxo-4-aza-5a-androstan-173-karboxy-lové kyseliny (která se připraví podle postupu popsaného vpreparaci 2) sě 4-(l-amino-l-methylethyl)acetanilidem při-praví titulní sloučenina ve výtěžku 40 NMS spektrum (CDClj, () , ppm): 0,66 (3 Η» singlet, 0,90 (3 H, singlet)»0,75 až 2,50 (23# multiplet), 1,67 (3 H, singlet), 1,69(3 H, singlet), 2,15 (3 H, singlet), 2,93 (3 H, singlet),3,04 (1 H, dublet dubletů, J = 12 Hz, J*= 3 Hz), 5,54 (1 H,široký signál), 7,33 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,42 (2 H,dublet, J = 8 Hz)· Infračervené absorpční spektrům (XBr, ymax’ č®**1)’ 3 3°5’ 2 938> 1 688’ 1 673> 1 623‘ 1 53°> 1 398, 1 318, 1 252, 834 a 557. Příklad 123 N- íl-(4-Acetamidof eny l)-l-methyle thy 1J -4—me thy l-3-oxo-4- a za—54-8 ndr os t—1—e n—173—kar boxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 108 37 se reakcí 4-methyl-3-oxo-4-aza-5o-androst-l-en-170—kar-boxylové kyselin? (která se připraví postupem uvedeným vpreparaci 4) se 4-(l-amino-l-methylethyl)aoetanilidem při-»praví titulní sloučenina ve výtěžku 67 %. NMR spektrum(CDCl^, Z, ppm): 0,67 (3 H, singlet), 0,93 (3 H, singlet),0,90 až 2,20 (17 H, multiplet), 1,67 (3 H, multiplet), 1,70(3 H, singlet)>2,17 (5 H, singlet), 2,96 (3 H, singlet), 3,35 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J* 83 Hz), 5,54 (1 H,široký signál), 5,39 (1 H, dublet, J =10 Hz), 6,69 (1 H,dublet), 7,33 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 7,42 (2 H, dublet, J = 8 Hz)· Infračervené absorpční spektrum (KBr, V max>cm·1): 3 309, 2 971, 2 936, 1 689, 1 675, 1 605, 1 534, 1 315, 1 256, 824. Příklad 124 N— 11- (4—ác e temidof e ny 1) -1-me thy 1 e thy 1J -4-me thy l-3-oxo-4-a za-a ndr o s t—5—e n—170 -kar boxamid
Podobným způsobem jako je to shora uvedeno v příkladu37 se reakcí 4«»-methyl-3-oxo-4—azaandrost-5~en-170-karboxy-lové kyseliny (která se připraví podle postupu uvedenéhov preparaci 5) se 4-(l-amino—l-methylethyl)acetanilidempřipraví titulní sloučenina ve výtěžku 61 %· 1H H3HR spek-trum (CDCl^, f, ppm): 0,69 (3 H, singlet), 1,63 (3 H, sin-glet), 1,00 až 2,30 (17 H, multiplet), 1,67 (3 H, singlet), 1,70 (3 H, singlet), 2,15 (3 H, singlet), 2,50 až 2,53 (2 H,multiplet), 3,12 (3 H, singlet), 5,θ4 (1 H, dublet dubletů, J = 5 Hz, J'= 2 Hž), 5,55 (1 H, široký signál), 7,34 (2 H,dublet, J = 8 Hz), 7,41 (2 H, dublet, J= 8 Hz). Infračerve-né absorpční spektrum (KBr, VmaY, cm**1): 3 302, 2 968, 1 667, 1 653, 1 641, 1 529, 1 382, 1 319, 1 264, 835 a 560. Příklad 125 H-(4,4 '-Dimethoxydifenylmethy l)-3-oxo-4-azaandrost-5-en-170 -kar boxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu1 se reakcí 3-oxo*4-azaandrost-«»5*en-170-karboxylové kyse-liny se 4,4*-dimethoxybenzhydrylaminem připraví titulní slou- 109 cenina ve výtěžku 50 %· ^H NMR spektrum (ODCl^, Z, ppm): 0,70 (5 E, singlet), 1,09 (3 H, singlet), 1,10 až 2,30(20 H, multiplet), 2,45 až 2,50 (2 Ξ, multiplet), 3,79(3 H, singlet), 4,77 až 4,79 (1 H, multiplet), 5,81 (1 H,dublet, J s 8 Hz), 6,18 (1Ξ, dublet, J = 8 Hz), 6,82 až 6,88 (4 H, multiplet), 7,11 až 7,18 (4 H, multiplet)* In-fračervené absorpční spektrum (KBr, Y , om**^) s 1 662, 1 609, 1 511, 1 488, 1 248, 1 176, 1 035 a 831. Příklad 126 N— (4-Me thoxy di feny lme thy 1 )-4—me thy i- 3-oxo-4-a za-5a~andro s t—l-en-170 -karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora uvedeno v příkladu1 se reakcí 4-methyl-3~oxo-4-aza**5a--androst—1—en—17β—kar bo-xy lové kyseliny (připravené podle postupu uvedené v prepa_raci 4) se 4-methoxybenzhydrylaminem připraví titulní slou-čenina ve výtěžku 51 %· ^H NMS spektrum (CDGl^, Z, ppm): 0,68 (3 H, singlet), 0,91 (3 H, singlet), 0,90 až 1,88(12 H, multiplet), 1,90 až 2,10 (2 H, multiplet), 2,17 až 2,30 (2 H, multiplet), 2,95 (3 H, singlet), 3,34 (1 H, dub-let dubletů, J = 13 Hz, 3 Hz), 3,79 (3 H, ainglet), 5.83 až 5,8? (1 H, multiplet), 5,85 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6,23 (2 H, dublet, J = 8 Hz), 6,66 (1 H, dublet, J = 10 Hz), 6.83 až 6,87 (2 H, multiplet), 7,12 až 7,18 (2 fí, multiplet),7,20 až 7,36 (5 H, multiplet). Infračervené absorpční spektrum(KBr, v cm"1): 3 312, 2 939, 1 663, 1 604, 1 511, 1 248, 820 a 699. Příklad 127 N-(4,4 '-Dime thoxy dif enylmethyl)-3-oxo-4-aza-5a—androštan-170-karboxamid
Podobným způsobem jako je to shora popsáno v příkladu 1 se reakcí 3*oxo-4-aza—5a-androstan-173-karboxylové kyse- liny se 4,4 '-dime thoxy benzhydrylaminem připraví titulní slou- čenina ve výtěžku 51 %· ^H NMR spektrum (ODCl^, 2 , ppm)i 0,67 (3 H, singlet), 0,89 (3 H, singlet), 0,70 až 2,35 (13 H, - 110 - multiplet), 2,37 až 2,43 (2 H, multiplet), 3,04 (1 H, dubletdubletu, J = 11 Hz, 4 Hz), 3,78 (3 H, singlet), 3,79(3 H, siaglet), 5,54 (1 H, široký signál), 5,79 (1 H, dub-let, J = 3 Hz), 6,1? (1 H, dublet, J = 8 Hz), 6,82 až 6,88 .(4 H, multiplet), 7,10 až 7,16 (4 H, multiplet). Infračerve-né absorpční spektrum (KBr, */maX, CE~b: 3 505, 2 936, 1 659, 1 511, 1 247, 1 175, 1 034 a 830.
Preparace 1
Me thy lester 4-methy l-3-oxo-4-a za~5a-androstan-170 -ka rb oxy-lové kyseliny
Suspense 5,18 g methylesteru 3“Oxo-4-aza-5a,“and.rostan“-173-karboxylové kyseliny v 74 ml suchého dimethylformamiduse přikape k suspensi 0,82 g hydridu sodného (jako 55% dis-perse (hmotnostní díly ke hmotnostním dílům) v minerálnímoleji) ve 30 ml suchého dimethylformamidu za teploty míst-nosti. Tato suspenze se míchá jednu hodinu při 70 °C. Nakonci této doby se ke směsi za teploty místností přikape22,1 g methyljodidu. Směs se míchá za teploty místnosti 100minut, potom za teploty 70 °C další hodinu, Heakční směs sezředí diethyletherem, promyje se vodou (dvakrát), nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodýmsíranem sodným. Rozpouštědlo se odstranZ oddestilováním zasníženého tlaku. Výsledný odparek se přečistí chroma.tografiína koloně 290 g silikagelu. Gradientovou elucí směsí acetonus methylenchloridem v poměru od 1 : 5 áo 1 * 2 se získá ti-tulní sloučenina. 1H NMR spektrum (CDClj, Ϋ, ppm): 0,66(3 H, singlet), 0,88 (3 H, singlet), 0,77 až 2,60 (20 H,multiplet), 2,92 (3 H, singlet), 3,03 (1 H, dublet dubletů, J » 12 Hz, 3 Hz), 3,67 (3 H, singlet). Infračervené ab-sorpční spektrum (KBr, v , cm’”1): 2 952, 1 732, 1 649 a1 209
Preparace 2 4-Me thy l-3-oxo-4-aza—5a-androstan-17P-karboxylová kyselina 1,68 g hydroxidu sodného (čistota: 85 % (hm^nostní dí- ly)) a 3,0 ml vody se přidá k roztoku 2,94 g methylesteru 111 - 4- me thy l-3-oxo-4-a z a-5<*-a ndr o s ta η-1?β -ks r b oxy 1 o vé ky se liny(která se připraví podle postupu uvedeného v preparaci 1)ve 12,1 ml methanolu. Směs se míchá tři hodiny pod zpětnýmchladičem. Na konci této doby se reakční směs zahustí odpa-řením za sníženého tlaku. Výsledný odparek se okyselí přidá-ním vodné kyseliny chlorovodíkové. Vysrážené krystaly seodfiltrují, promyjí vodou a vysuší na vzduchu. Získá se tak2,20 g titulní sloučeniny. ^H MR spektrum (GDCl^ + CD^OD, "Ž , ppm): 0,72 (3 H, singlet), 0,88 (3 H,. singlet), 0,75 až 2,60 (21 H, multiplet), 2,95 (3 H, singlet), 5,0? (1 Ή,dublet dubletů, J = 12 Hz, 3 Hz). Infračervené absorpčníspektrum (KBr, y^, cm“1): 2 958, 1 716, 1 604, I 212, 1 191 a 725.
Preparace 5
Methylester 4—methyl-5-oxo-4-a za-5a-^ndrost-l-en-170~karbo-xy lové kyseliny K suspensí hydridu sodného (0,79 g jako 55^ (hmQbtnost-ní díly) v minerálním oleji) v 10 ml suchého dimethylacetami-du se za chlazení ledem přidá roztok 2,99 g methylesteru 5- oxo-4—aza*-5a“androst-l-en-173-karboxylové kyseliny ve 110 mlsuchého dimethylacetamidu (po kapkách). Suspense se míchátřicet minut při 70 °0. Na konci této doby se k suspensi zateploty místnosti přikape methyljodid (15,0 g) a směs se mí-chá za teploty místnosti 2,5 hodiny. Reakční směs se pakzředí diethyletherem, promyje vodou (třikrát), nasycenýmvodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síra-nem sodným. Rozpouštědlo se odstraní oddestilováním za sní-ženého tlaku. Výsledný odparek se přečistí chromátografií nakoloně silikagelu (160 g). Gradientovou elucí směsí ace-tonu s methylenchloridem v poměru 1 s 20 až 1 í 2 se získá 2,15 g titulní sloučeniny. ^H HHR spektrum (GDGl^, Γ*, ppm):0,68 (5 H, singlet), 0,92 (3 H, singlet), 0,88 až 2,20 (15 H,multipí*fc), 2,56 (1 H, triplet, J = 9 Hz), 2,96 (5 H, singlet), 5,36 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz a J*= 4 Hz), 3,67 (3 H,singlet), 5,91 (1 H, dublet, J s 10 Hz), 6,71 (1 H, dublet, J = 10 Hz). Infračervené absorpční spektrum (KBr, 112 - cm’1): 2 944, 1 729, 1 660, 1 606, 1 432, 1 218, 1 199, 1 174, 1 134 a 822.
Preparace 4 4_Methyl-3-oxo-4-aza-5a-androst«l-en-170-karboxylová kyselina 1,22 g hydroxidu draselného (o čistotě 85 % (hmotnostní díly)) a 2,2 ml vody se přidá k roztoku. 2,15 g methylesteru4Áaethyl-3-oxo-4—aza-5a-androst-l-en-173-karboxy lové kyse-li ny (kterj se připraví jak shora uvedeno v preparaci 3)v 8,8 ml dioxanu. Tato směs se míchá tři hodiny pod zpětnýmchladičem. Ha konci této doby se reakční směs zahustí odpa-řením za sníženého tlaku. Výsledný odparek se okyselí při-dáním vodné kyseliny chlorovodíkové, Vysrážené krystaly seodfiltrují, promyjí vodou a vysuší na vzduchu. Získá se tak 2,15 g titulní sloučeniny. HMH spektrum (CDCl^, ť, ppm):0,73 (5 H, singlet), 0,92 (3 H, siaglet), 0,80 až 2,20 (16 H,multiplet), 2,37 (1 H, triplet, J = 9 Hz), 2,96 O'H, sin-glet), 3,57 (1 H, dublet dubletů, J = 13 Hz, J*= 3 Hz), 5,88(1 H, dublet, J - 10 Hz), 6,74 (1 H, dublet, J = 10 Hz). In-fračervené absorpční spektrum (KBr, oaT1)» 2 959, 1 715> 1 655, 1 539, 1 451, 1 220, 1 213, 1 199 a 323.
Preparace 5 4—Methyl-3-oxo—4—azaandrost—5-βη-17β—karboxylová kyselina 37 ml 40% (objemové díly) roztoka methylaminu v metha- nolu se přidá k roztoku 26,0 g 170-karboxy-5-oxo-A-nor- 3,5—sekoandrostan-3-karboxylové kyseliny ve 150 ml ethylen—glykolu za teploty místnosti. Tato směs se míchá za stejnéteploty třicet minut. Seakční směs se pak postupně zahřejeaž na 180 °C za neustálého míchání. V míchání se pak pokra-čuje třicet minut za teploty 180 °C. Ha konci této doby sereakční směs ochladí na teplotu místnosti. Přidá se 200 mlvody. Vysrážené krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vy-suší na vzduchu. Získá se tak 22,0 g titulní sloučeniny. HíflK spektrum (CDGl^, «Γ, ppm) t 0,7? (3 H, singlet), 1,05 (3 H, singlet), 1,00 až 2,7θ (13 H, multiplet), 3,13 - 113 - (3 H, singlet), 5,θ3 až 5,06 (1 H, múltiplet)» Infračervené^sorpční spektrum (KBr, Vmax’ o**1)* 3 459, 2 943, 1 726, 1 616, 1 474, 1 393, 1 329, 1 230, 1 168 a 1 057»
Testovací příklad Příprava 5a-reduktasy z prostaty krys
Laloky prostat dospělých krysích samců (o tělesné hmot- nosti 350 až 450 g, kmen Sprague-Dawley) se nůžkami rozstří-hají na malé kousky· Asi tři hmotnostní díly roztoku pufru(20mM pufr fosforečnanu draselného (pH 7,4) obsahující0,33M sacharosu, lmM dithiothreitol, 50/UM redukovanou formunikotinamid-adenin-dinukleotid-fosfátu (NADPH) a 0,001 %PMSF (fenylmethyl-sulfonyl-fluorid)J se přidají k jednomuhmotnostnímu dílu kousků tkáně· Tato směs se homogenizujenejdříve homogenizátorem Polytron (obchodní 2načka, KIBEMA-.TICA Gmbh) a potom skleněným homogenizátorem Teflon (obchod-ní značka)· Takto zhomogenizovaná suspense tkáně prostaty seodstřeluje (140 000 x g, 60 minut), aby se oddělila sraže-nina»·
Asi tři hmotnostní díly shora popsaného pufru se přida-jí k jednomu dílu sraženiny* Vznikne tak suspense, která sepak odstřeluje (140 000 x g, 60 minut). Tím se promyje soddělí sraženina, která je považována za přípravek krysí 5«“reduktasy. Přidá se takové množství shora popsaného pufru,aby obsah proteinu v roztoku byl mezi 20 a 40 mg/ml· Tentoroztok se zmrazí a skladuje při - 80 °C. Obsah proteinu sestanoví proteinovou analýzou Bio—Bad, při které se jakoproteinový standard použije hovězí gama-globulin (CohaFraction II, Sigma)·
Testování inhibice krysí 5a-reduktasy estovaná sraženina se rozpustí v 5 yul dimethylsulf- oxidu· ‘^ento roztec se přidá k 0,5 ml 40mM pufru fosforečna-nu draselného (pH 6,5), který obsahuje krysí 5a-reduktasu(s obsahem proteinu 1 mg), 1 ^uM Í^OJ-testosteron,.lmMdithiothreitol a 5θθ/ιιΜ NALPH (konečná koncentrace testované - 114
«•S sloučeniny byla 10 M). Směs se inkubuje patnáct až třicet minut při teplotě 37 °C. Jako kontrola se k jednomu vzorkupřidá pouze rozpouštědlo, Aby se reakce zastavila, přidajíse dva mililitry ethylacetátu, který obsahuje po 10 mikrogra-mech testosteronu, 5a~dihydrotestosteronu a androstendionu.£'ato směs se odstřeauje (1400 x g, pět minut). Ethylacetáto—vá vrstva se oddělí a přenese se do jiné zkumavky. V tétozkumavce se proudem vzduchu odpaří dosucha. Steroidy se roz-pustí ve 40 /Ul ethylacetátu. Tento roztok se nanese (natec-kováním) na chromátografickou desku s tenkou vrstvou silika-gelu (silikagelové desky LK5DF, Whatman) a eluuje se dvakrátsměsí ethylacetátu s cyklohexanem (objemové díly 1 í 1) zateploty místnosti. Steroidní frakce se identifikuje podlezabarveni pod ultrafialovým zářením nebo zahřátím postří-káním (před zahřátím) roztokem 1% síranu česného v 10% ky-selině sírové. Radioaktivita na chromá tografické desce stenkou vrstvou se změří analyzátorem "bio-image” (Fuji-FilmCo., I»td»). Enzymová aktivita je dána "množstvím* (množstvíkonverse (%)3 (^0)-5a-dihydrotestosteronu, který byl zí-skán z původně přidaného I OJ—testosteronu. Aktivita inhi-bice krysí 5a“’iečLuktasy testovaného vzorku se vypočte podlenásledující rovnices
Aktivita inhibice krysí 5a—reduktasy » množství konverse ve skupině s testovaným vzorkem > -,«q"množství konverse v kontrolní skupině Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce. 115
Tabulka IV
Aktivita inhibice krysí 5a-reduktasy testovaná sloučenina inhibiční aktivita (%) (10“8 M) · příklad č. 1 89,2 příklad č. 3 89,1 příklad č· 4 74,1 příklad č· 8 74,6 příklad č· 12 78,4 příklad Č· 20 86,7 příklad č· 26 87,3 příklad č. 37 82,2 příklad č. 40 88,6 příklad č. 42 72,3 příklad č, 44 73,2 příklad č· 62 90,1 příklad č* 6$ 80,0 příklad č. 73 80,3 sloučenina Ag 30,0
Claims (16)
116 -
pnsNiová njísoky
1· Sloučeniny obecného vzorce I
a 0^*
(I), v němž
skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo substituovanoualkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, kteráje substituována alespoň jedním substituentem, který je.vybrán ze skupiny sestávající z alkylových skupin uvede*·ných níže, aromatických heterocyklických skupin uvedenýchníže, karboxyskupin a hydroxylovýoh skupin, H znamená substituovanou alkylovou skupinu s jednímaž šesti atomy uhlíku, která je substituována alespoňjedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající' z a-rylových skupin uvedených níže a aromatických heterocyk-lických skupin uvedených níže, a která buá není substitu-ována nebo je substituována alespoň jedním dalším substi-tuentem, který je vybrán ze skupiny sestávající z karboxy-skupin a hydroxylových skupin, nebo diarylaminovou skupinu znamená atom vodíku, nesubstituovanou alkylovouskupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, substituovanou al-kylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která jesubstituována alespoň jedním substituentem vybraným zeskupiny sestávající ž níže uvedených arylových skupin,karboxyskupin a hydroxylových skupin, nebo alkenylovouskupinu se třemi až šesti atomy uhlíku, každá vazba, která je označena a-0 nebo , zna- nebo dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku (-GHsCH-),uvedené arylové skupiny znamenají karbocyklibké - 117 arylové skupiny se šesti až deseti atomy uhlíku v kruhu,které bud nejsou substituovány nebo jsou substituovány a-lespon jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny se-stávající z alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlí-ku, alkoxyskupin s jedním až šesti atomy uhlíku, alkoxy-karbonylových skupin se dvěma až sedmi atomy uhlíku, hy-droxylových skupin, atomů halogenů a skupin obecného vzor-ce -NHRa, v němž Ra znamená alifatickou karboxylovou acy-lovou skupinu s jedním až pěti atomy uhlíku, uvedené aromatické heterocyklické skupiny znamenajískupiny s pěti nebo šesti atomy v kruhu, z nichž jeden ažtři atomy znamenají heteroatomy vybrané ze skupiny sestá-vající z heteroatomů dusíku, kyslíku a síry, tyto skupinybud nejsou substituovány nebo jsou substituovány alespoňjedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestáva-jící z alkylových skupin s jedním až šesti atomy uhlíku,alkoxyskupin s jedním až šesti atomy uhlíku a atomů halogenů, a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina podle bodu 1, vyznačující set í m , že R1 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu se třemiatomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanou benzylo-vou skupinu s alespoň jedním substituentem, který je vy-brán ze skupiny sestávající z níže uvedených substituentů(a)» furylmethylovou skupinu nebo thienylmethylovou skupi-nu, při Čemž substituenty (a) znamenají substituenty, kte-ré jsou vybrány ze skupiny sestávající z alkylových skupins jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, atomů halogenů, hydroxylových sku-pin, alkoxykarbonylových skupin se dvěma až pěti atomy u-hlíku a alifatických karboxylových acylaminových skupin sjedním až pěti atomy uhlíku.
3. Sloučenina podle bodu 1, vyznačující setím, že R2 znamená substituovanou alkylovou skupinus jedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituovánaalespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny substi- - 118 - tuentů sestávající z fenolových skupin, substituovanýchfenylových skupin s alespoň jedním substituentem vybranýmze skupiny sestávající z níže uvedených substituentů (a),furylových skupin, furylových skupin substituovaných alky-lovým substituentem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, thie-nylových skupin a thienylových skupin substituovaných al-kylovým substituentem s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,kde alkylové skupiny bučí nenesou žádný další substituentnebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem vy-braným ze skupiny sestávající z karboxyskupin a hydroxy-lových skupin, při čemž substituenty (a) znamenají suhsti-tuenty, které jsou vybrány ze skupiny'sestávájíoí z alky-lových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxysku-pin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, atomů halogenů, hy-droxylových skupin, alkoxykarbonylových skupin se dvěma ažpěti atomy uhlíku a alifatických karboxylových acylamino-vých skupin s jedním až pěti atomy uhlíku·
4-, Sloučenina podle bodu 1, vyznačující setím , že Rg znamená difenylaminjovou skupinu, kde každáfenylová skupina bučí není substituována nebo jedna neboobě fenylové skupiny jsou substituovány alespoň jedním ní-že uvedeným substituentem (a), při čemž substituenty (a),znamenají substituenty, které jsou vybrány ze skupiny se-stává jící z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy u-hlíku, alkoxy skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, ato-mů halogenů, hydroxylových skupin, alkoxykarbonylovýchskupin se dvěma až pěti atomy uhlíku a alifatických kar-boxylových acylaminových skupin s jedním až pěti atomyuhlíku· 5· Sloučenina podle bodu 1, vyznačující s etím , že znamená atom vodíku, alkylovou skupinu sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alkylovouskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku substituovanoualespoň jednou fenylovou skupinou, substituovanou feaylo-vou skupinou s alespoň jedním substituentem (a) uvedeným .níže, karboxyskupinou a hydroxylovou skupinou nebo alkeny- - 119 lovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, při čemžsubstituenty (a) znamenají substituenty, které jsou vybrányze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomyuhlíku, atomů halogenů, hydroxylových skupin, alkoxykar-bonylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíku a alifa*tických karboxylových ^skupinX^cylaminových s jedním ažpěti atomy uhlíku» 6· Sloučenina podle bodu 1, vyznačující setím , že vazba, která je označena a-0, znamená jedno-duchou vazbu atom uhlíkcuatom uhlíku a vazba, která je o—značena , znamená jednoduchou vazbu atom .uhlíku~atom uhlíku nebo dvojnou vazbu atom uhlíku**atom uhlíku nebovazba, která je označena o~0, znamená dvojnou vazbu atomuhlíku-atom uhlíku a vazba, která je označena - <Γ, zna-mená jednoduchou vazbu atom uhlíkueatom uhlíku» 7* Sloučenina podle bodu 1, vyznačující setím , že R^ znamená atom vodíku, alky lovou skupinu setřemi atomy uhlíku, benzylovou skupinu, substituovanoubenzylovou skupinu, která je substituována alespoň jednímz níže uvedených substituentů (a), fůryImethylovou skupi-nu nebo thienylmethylovou skupinu, p E znamená substituovanou alky lovou skupinu s jednímaž čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována alespoňjedním substituentem, který je vybrán ze skupiny sestáva-jící z fenylových skupin, substituovaných řenylových sku-pin, které jsou substituovány alespoň jedním z níže uvede-ných substituentů (a), furylevých skupin, furylových skupin,které jsou substituovány alkylovým substituentem s jednímaž čtyřmi atomy uhlíku, thienylových skupin a thienylovýchskupin, které jsou substituovány alkylovým substituentems jedním až čtyřmi atomy uhlíku, uvedené alkylové skupinynemají žádný další substituent nebo jsou substituovány a- lespoň jedním substituentem vybraným z karboxyskupin a2 hydroxylových skupin, nebo R znamená difenylaminovou sku- pinu, v níž každá fenylová skupina nezávisle na sobě buň i - 120 - není substituována nebo jedna či obě fenylové skupiny jsousubstituovány alespoň jedním z níže uvedených substituen-tů (a), znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu sjedním až Čtyřmi atomy uhlíku, která je substituovánaalespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupinysestávající z fenylových skupin, substituovaných fenylo-vých skupin, které jsou substituovány alespoň jedním zníže uvedených substituentů (a), karboxyskupin a hydro-xylových skupin, nebo alkenylovou skupinu se třemi ažčtyřmi atomy uhlíku, uvedené substituenty (a) znamenají substituenty, kteréjsou vybrány ze skupiny sestávající z alkylových skupin sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku, atomů halogenů, hydroxylových skupin,alkoxykarbonylových skupin se dvěma až pěti atomy uhlíkua alifatických karboxylovýeh acylamiaových skupin s jed-ním až pěti atomy uhlíku a vazba, která je označena α*β» znamená jednoduchouvazbu atom uhliku-atom uhlíku a vazba, která je označena znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku—atom uhlí,,,ku nebo dvojnou vazbu atom uhliku-atom uhlíku nebo vazbaj která je označena a**0, znamená dvojnou vazbu atom uhlí*ku-atom uhlíku a vazba, která je označenaznamenájednoduchou vazbu atom uhlí ku-atom uhlíku· I
8. Sloučenina podle bodu 1, vyznačující se.tím , že R^ znamená atom vodíku, isopropylovou skupí*·nu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupi-nu, která je substituována alespoň jedním z níže uvedenýchsubstituentů (b) nebo thienylmethylovou skupinu a uvedené substituenty (b) jsou vybrány ze skupiny se-stávající z methylových skupin, ethylových skupin, ethexy-skupin, methoxyskupin, atomů floru, atomů chloru, atomůbromu, hydroxylových skupin, ethoxykarbonylových skupin,methoxykarbonylových skupin, formamidových skupin a aoet-amidových skupin. 121 9· Sloučenina podle bodu 1, vyznačující seo tím , že B znamená substituovanou alkylovou skupinu sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována a-lespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestáva-jící z fenylových skupin, substituovaných fenylových sku-pin s alespoň jedním substituentem vybraným ze skupinyníže uvedených substituentů (b), furylových skupin, sub-stituovaných furylových skupin s methylovým substituentem,thienylových skupin a substituovaných thienylových skupins methylovým substituentem, uvedené alkylové substituentynemají žádné další substituenty nebo jsou substituovány a-lespon jedním hydroxylovým substituentem, nebo difenylami-novou skupinu, v niž každá fenylová skupina buň není sub-stituována nebo jadna nebo obě fenylové skupiny jsou sub-stituovány alespoň jedním substituentem vybraným ze skupi-ny sestávající z níže uvedených substituentů (b) a uvedené substituenty (b) jsou vybrány ze skupiny se-stávající z methylových skupin, ethylových skupin, methoxyskupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru,, atomůbromu, hydroxylových skupin, ethoxykarbonylových skupin,methoxykarbonylových skupin, formamidovýeh skupin a acet-amidových skupin, 10* Sloučenina podle bodu 1, vyznačující setím , že S-5 znamená atom Vodíku, methylovou skupinu,ethylovou skupinu, benzylovou skupinu, substituovanou ben-zylovou skupinu, která je substituována alespoň jednímníže uvedeným substituentem (b), substituovanou alkylovouskupinu s jedním, až třemi atomy uhlíku, která je sub-stituována alespoň jedním hydroxylovým substituentem neboall^ylovou skupinu a uvedené substituenty (b) znamenají skupinu, kteráje vybrána ze skupiny sestávající z methylových skupin,ethylových skupin, ethoxyskupin, methoxyskupinm atomůfluoru, atomů chloru, atomů bromu, hydroxylových skupin,ethoxykarbonylových skupin, methoxykarbonylových skupin,formamidovýeh skupin a acetamidových skupiny 122
11. Sloučenina podle bodu 1, vyznačující setím , že H1 znamená atom vodíku, isopropylovou skupinu,benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou skupinu, kte-rá je substituována alespoň jedním z níže uvedených sub-stituentů (b) nebo thienylmethylovou skupinu, R znamená substituovanou alkylovou skupinu s jednímaž čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována alespoňjedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z fe—nylových skupin, substituovaných fenylových skupin a ale-spoň jedním substituentem vybraným ze skupiny níže uvede-ných substituentů ad (b), furylových skupin, substituova-ných furylových skupin s methylovým substituentem, thei-nylových skupin a substituovaných thienylových skupin smethylovým substituentem, uvedené alkylové substituentynemají žádné další substituenty nebo jsou substituoványalespoň jedním hydroxylovým substituentem, nebo difenyl-aminovou skupinu, v niž každá fenylová skupina buá nenisubstituována nebo jedna nebo obě fenylové skupiny jsousubstituovány alespoň jedním substituentem vybraným zeskupiny substituentů’ad (b), R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovouskupinu, benzylovou skupinu, substituovanou benzylovou sku-pinu, která je substituována alespoň jedním níže uvedenýmsubstituentem (b), substituovanou alkylovou skupinu s jed-ním až třemi atomy uhlíku, která je substituována alespoňjedním hydroxylovým substituentem nebo allylovou skupinu', uvedené substituenty (b) jsou vybrány ze skupiny se-stávající z methylových 3kúpin, ethylových skupin, methoxy-skupin, ethoxyskupin, atomů fluoru, atomů chloru, atomůbromu, hydroxylových skupin, ethoxykarbonylových skupin,methoxykarbonylových skupin, formamidových skupin a acet-amidových skupin a vazba, která je označena α-β, znamená jednoduchouvazbu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba, která je označena znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo vazba, která je označena α-β, znamená dvojnou vazbu atom uhlí- ku-atpm uhlíku a vazba, která je označena /í?-, znamená jednoduchou vazbu atom-uhlíku-atom uhlíku. - 123 12# Sloučenina podle bodu 1, vyznačující se1 o tím , že 3 a R znamenají nezávisle na sobě stejnounebo různou skupinu, kterou je benzylová nebo substituovanábenzylová skupina substituovaná alespoň jedním z níže uve-dených substituentů (c) a substituenty (c) zngj&enají skupinu, která je vybránaze skupiny sestávající z methylových, skupin, methoxy skupin,atomů fluoru, atomů chloru, hydroxylových skupin a acetami-dových skupin. 13· Sloučenina podle bodu 1, vyznačující se1 2 tím , že R znamená atom vodíku a R znamená substitu-ovanou alkylovou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku,která je substituována alespoň jedním substituentem vy-braným ze skupiny sestávající z fenylových skupin, substi-tuovaných fenylových skupin s alespoň jedním substituentemvybraným ze skupiny níže uvedených substituentů (c) athienylovýoh skupin, nebo difenylaminovou skupinu, v nížkaždá z fenylových skupin buň není substituována nebo jed*?na či obě fenylové skupiny jsou substituovány alespoň jed-ním vybraným ze skupiny substituentů (c) uvedených níže a substituenty (c) znamenají skupinu, která je vybránaze skupiny sestávající z methylových skupin, methoxy skupin,atomů fluoru, atomů chloru, hydroxylových skupin a acet_amidových skupin#
14. Sloučenina podle bodu 1, vyznačující setím , že R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu ne-bo ethylovou skupinu# 15· Sloučenina podle bodu 1, vyznačující se1 2 tím , že R a R znamenají nezávisle na sobě stejnounebo různou skupinu, kterou je benzylová skupina nebo sub**stituovaná benzylová skupina s alespoň jedním z níže uve-dených substituentů (c) a substituenty (c) znamenají skupinu, která je vybránaze skupiny sestávající z methylových skupin, methoxyskupin, - 124 - atomů fluoru, atomů chloru, hydroxylových skupin a acet-amidových skupin a E^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethy-lovou skupinu. 16· Sloučenina podle bodu 1, vyznačující setím , že znamená atom vodíku, E znamená substituovanou alkylovou skupinu s jedním ažtřemi atomy uhlíku, která je substituována alespoň jednímsubstituentem vybraným z fenylových skupin, substituovanýchfenylových skupin, které jsou substituovány alespoň jednímsubstituentem vybraným z níže uvedených substituenťů (c),furylových skupin a thienylových skupin, nebo difenylámi-novou skupinu, v niž každá z fenylových skupin buň nenísubstituována nebo jedna Či obé jsou nezávisle na soběsubstituovány alespoň jedním substituentem vybraným z nížeuvedených substituentů (c), substituenty (c) znamenají skupinu, která je vybránaze skupiny sestávající z methylových skupin, methoxysku-pin, atomů fluoru, atomů chloru, hydroxylových skupin aacetamidových skupin, T3? znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo ethy-lovou skupinu a z vazba, která je označena α-β, znamená jednoduchou vaz-bu atom uhliku-atom uhlíku a vazba, která je označenatznamená jednoduchou vazbu atom uhliku-atom uhlíku nebodvojnou vazbu atom uhliku-atom uhlíku nebo vazba, která jeoznačena α-β, znamená dvojnou vazbu atom uhliku-atom uhlí*»ku a vazba, která je označena znamená jednoduchou vazbu atom uhliku-atom uhlíku. 17· Sloučenina podle bodu 1, vyznačující se tím , že E^· znamená atom vodíku, nesubstituovanou alky-lovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo substi-tuovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku,která je substituována alespoň jedním substituentem vybra-ným ze skupiny sestávající z dále uvedených arylových skupin, 125 dále uvedených heterocyklických skupin a karboxyskupin,uvedené arylové skupiny znamenají karbocyklické ary- lové skupiny se šesti až deseti atomy uhlíku v kruhu,které buá nejsou substituovány nebo jsou substituovány a-lespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupinysestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomyuhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, hy-droxylových skupin a atomů halogenů a uvedené aromatické heterocyklické skupiny znamenajískupiny s pěti nebo šesti atomy v kruhu, z nichž jedenznamena heteroatom, který je vybrán ze skupiny sestáva-jící z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, při Čemžtato skupina buá není substituována nebo je substituovánaalespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupinysestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomyuhlíku, a lkoxy skupin s jedním až čtyřmi atomy tíhli ku aatomů halogenů* 18» Sloučenina podle bodu 1, vyznačující seo t i m , že H znamená substituovanou alkylovou skupinu sjedním až šesti atomy uhlíku, která je substituována ale-spoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávajícíz níže uvedených arylových skupin a níže uvedených aroma-tických heterocyklických skupin, uvedené arylové skupiny znamenají karbocyklickéarylové skupiny se šesti až deseti atomy uhlíku v kruhu,které buá nejsou substituovány nebo jsou substituovány a-lespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupiny se**stávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlí-ku, alkoxyskupin s jedním až Čtyřmi atomy uhlíku, hydroxy-lových skupin a atomů halogenů a uvedené aromatické heterocyklické skupiny znamenajískupiny s pěti nebo šesti atomy uhlíku v kruhu, z nichžjeden znamená heteroatom, který je vybrán ze skupiny se-stávající z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, přičemž tato skupina buá není substituována nebo je substituo-vána alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze sku-piny sestávající s alkylových skupin s jedním až Čtyřmi a-tomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku - 126 a atonů halogenů· 19· Sloučenina nodle bodu 1, vyznačující se X tím , že B znamená atom vodíku, nesubstituovanou alky-ly vou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, substituova-nou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, kte-rá je substituována alespoň jedním substituentem vybranýmze skupiny sestávající z dále uvedených arylových skupin,z karboxyskupin a z hydroxylových skupin a uvedené arylové skupiny znamenají karbocyklické ary-lové skupiny se šesti až deseti atomy uhlíku v kruhu,které bud nejsou substituovány nebo jsou substituoványalespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupinysestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomyuhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, hy-droxylových skupin a atomů halogenů· 20· Sloučenina podle bodu 1, vyznačující se tím , že vazby, které jsou označeny α-β znamenají nezávisle na sobě jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlí-ku nebo dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku·
21, Sloučenina podle bodu 1, vyznačující setím , že znamená atom vodíku, nesubstituovanou alky-lovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku nebo substi-tuovanou alkylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku,která je substituována alespoň jedním substituentem vybra-ným ze skupiny sestávající z dále uvedených arylových sku-pin, dále uvedených aromatických heterocyklických skupina karboxyskupin, S2 znamená substituovanou alkylovou skupinu s jednímaž šesti atomy uhlíku, která je substituována alespoňjedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající'zníže uvedených arylových skupin a níže uvedených aromatic-kých heterocyklických skupin, znamená atom vodíku, nesubstituovanou all^lovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, substituovanou al- kylovou skupinu s jedním až šesti atomy uhlíku, která je - 127 substituována alespoň jedním substituentem vybraným zeskupiny sestávající z dále uvedených arylových skupin,z karboxyskupin a z hydroxylových skupin, uvedené arylové skupiny znamenají karbocyklické ary-1 ové skupiny se šesti až deseti atomy uhlíku v kruhu,které buň nejsou substituovány nebo jsou substituoványalespoň jedním substituentem, který je vybrán ze skupinysestávající z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomyuhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,hydroxylových skupin a atomů halogenů, uvedené aromatické heterocyklické skupiny znamenajískupiny s pěti nebo šesti atomy v kruhu, z nichž jedenatom znamená heteroatom, který je vybrán ze skupiny se-stávající z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry,při čemž tato skupina buš není substituována nebo je sub-stituována alespoň jedním substituentem, který je vybránze skupiny sestávající z alkylových skupin s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomyuhlíku a atomů halogenů a vazby, které jsou označeny α-β a ^-^7 nezávisle nasobě znamenají jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíkunebo dvojnou vazbu atom uhlí ku-a tom uhlíku. 22» Sloučenina podle bodu 1, vyznačující se” t í m , že B1 znamená atom vodíku, nesubstituovanou alky*» lovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo substi-tuovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,která je substituována jedním substituentem vybraným zeskupiny sestávající z fenylovýoh skupin, substituovanýchfenylových skupin s alespoň jedním substituentem, kterýje vybrán ze skupiny sestávající z alkylové skupiny sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupiny s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku, atomů halogenů a hydroxylových skupin,furylové skupiny a thienylové skupiny. 23· Sloučenina podle bodu 1, vyznačující se p tím , že H znamená substituovanou alkylovou skupinu sjedním až čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována jed-ním až třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající 128 z fenolových skupin, substituovaných fenolových skupin 8alespoň jedním substituentem vybraným ze skupino sestáva-jící z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomo uhlíku,al koxyskupin s jedním až čtořmi atomo uhlíku, atomů, halo-genů a hydroxylových skupin, furylovou skupinu nebo thie-nolovou skupinu.
24. Sloučenina podle bodu 1, vyznačující se
jedním až čtyřmi atomo uhlíku, substituovanou alkylovouskupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jednímsubstituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající zfenolových skupin, karboxyskupin a hydroxylových skupin,nebo alkenylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku. 25· Sloučenina podle bodu 1, vyznačující setím , že vazba, která je označena α-β, znamená jedno-duchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba, která, jeoznačena , znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku.
26. Sloučenina podle bodu 1, vyznačující setím , že vazba, která je označena α-β, znamená dvoj- .nou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba, která je ozna- znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom 27· Sloučenina podle bodu 1, vyznačující set í m , že iP* znamená atom vodíku, nesubstituovanou al-.kýlovou skupinu s jedním až čtyřmi atomy uhlíku nebo sub-stituovanou alkylovou skupinu s jedním až čtyřmi atomyuhlíku, která je substituována jedním substituentem vybra-ným ze skupiny sestávající z fenylových skupin, substitu-ovaných fenylových skupin s alespoň jedním substituentem,který je vybrán ze skupiny sestávající z alkylové skupinys jedním až čtyřmi atomy uhlíku, alkoxyskupiny s jednímaž čtyřmi atomy uhlíku, atomů, halogenů a hydroxylovýchskupin, furylové skupiny a thienylové skupiny, 129 * p R. znamená substituovanou alkylovou skupinu s jedn-ímaž čtyřmi atomy uhlíku, která je substituována jednímaž třemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající zfenylových skupin, substituovaných fenylových skupin salespoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestáva-jící z alkylových skupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku,alkoxyskupin s jedním až čtyřmi atomy uhlíku, atomů halo-genů a hydroxylových skupin, furylovou skupinu nebo thi-enylovou skupinu, R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s jedním ažčtyřmi atomy uhlíku, substituovanou alkylovou skupinu sjedním až čtyřmi atomy uhlíku s alespoň jedním substituen-tem, který je vybrán ze skupiny sestávající z fenylovýchskupin, karboxyskupin a hydroxylových skupin, nebo alke-nylovou skupinu se třemi nebo čtyřmi atomy uhlíku, vazba, která je označena α-β, znamená jednoduchouvazbu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba, která je označena znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku—atom uhlíkunebo dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo vazba, kte-rá je označena α-β, znamená dvojnou vazbu atom uhlíku-atomuhlíku a vazba, která je označenaznamená jednoduchouvazbu atom uhlíku-atom uhlíku· 28· Sloučenina podle bodu 1, vyznačuj i c í se.tím , že 3 znamená atom vodíku a R znamená skupinu o-becného vzorce -C(CH^)(GHj)-R^Í v němž R^* znamená fenylo-vou skupinu, substituovanou feňylovou skupinu s alespoňjedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající z"methylové skupiny, methoxyskupiny, atomu chloru, atomufluoru a hydroxylové skupiny, nebo substituovanou alkylo-vou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku se dvěma nebotřemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z fe-nylových skupin, substituovaných fenylových skupin s ale-spoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávajícíz methylové skupiny, methoxyskupiny, atomu fluoru, atomuchloru a hydroxylové skupiny, furylových. skupin nebo thi-enylových skupin· 29· Sloučenina podle bodu 1, vyznačující s e 130 1 2 tím , že R a R znamenají nezávisle na sobě stejnounebo různouékupinu, kterou může být substituovaná alky-lová skupina s jedním až třemi atomy uhlíku s jedním sub-stituentem, který je vybrán ze skupiny sestávající z fe-ny lových skupin» substituovaných fenylových skupin s ale-spoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávajícíz methylové skupiny, methoxyskupiny, atomu fluoru, atomuchloru a hydroxylové skupiny, furylových skupin a thieny-lových skupin. 30» Sloučenina podle bodu 1, vyznačující setím , že R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu,ethylovou skupinu, allylovou skupinu nebo benzylovouskupinu*
31. Sloučenina podle bodu 1, vyznačující setím , že vazba, která je označena α-β, znamená jedno-duchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo dvojnou vazbuatom uhlíku-atom uhlíku a vazba, která je označena iznamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku*
32. Sloučenina podle bodu 1, vyznačující se 1 2 tím , že R znamená atom vodíku a R znamená skupinuobecného vzorce -ΟζΟΗρζΟΗρ—R^', v němž R^* znamená fe-nylovou skupinu, substituovanou fenylovou skupinu s alespoňjedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající zmethylové skupiny, methoxyskupiny, atomu chloru» atomufluoru a hydroxylové skupiny, nebo substituovanou alkyle-vou skupinu s jedním až třemi atomy uhlíku se dvěma nebotřemi substituenty vybranými ze skupiny sestávající z fe-nylových skupin, substituovaných fenylových skupin s ale-spoň jedním substituentem vybraným ze skupiny sestávajícíz methylové skupiny, methoxyskupiny, atomu fluoru, atomu,chloru a hydroxylové skupin, furylových skupin nebo thie-nylových skupin, znamená atom vodíku, methylovou skupinu, ethylovou skupinu, allylovou skupinu nebo benzylovou skupinu a vazba, která je označena α~β, znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo dvojnou vazbu atom u- 131 - hlíku a vazba, která je označena * znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku. 33· Sloučenina podle bodu 1, vyznačující setím , Že S a H znamenají nezávisle na sobě stejnounebo různou skupinu, kterou může být substituovaná alkylo-vá skupina s jedním až třemi atomy uhlíku s jedním substi-tuentem, který je vybrán ze skupiny sestávající z fenylo-vých skupin, substituovaných fenylových skupin s alespoňjedním substituentem vybraným ze skupiny sestávající zmethylové skupiny, methoxyskupiny, atomu fluoru, atomuchloru a hydroxylové skupiny, furylových skupin a thieny-lových skupin,
vou skupinu, allylovou skupinu nebo benzylovou skupinu avazba, která je označena a—0, znamená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo dvojnou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku a vazba, která je označena mená jednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku· 34·· Sloučenina podle bodu 1, vyznačující s e1 2 tím , že R znamená atom vodíku a S znamená difenylme-thylovou skupinu, substituovanou difenylmethylovou skupi-nu s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze sku-piny sestávající z methylové skupiny, methoxyskupiny,atomu fluoru, atomu chloru nebo hydroxylové skupiny, 1,2-difenylethylovou skupinu, substituovanou 1,2-difenyle—thylovou skupinu s alespoň jedním substituentem, který je .vybrán ze skupiny sestávající z methylové skupiny, methexy—skupiny, atomu fluoru, atomu chloru nebo hydroxylové sku-piny, 1,1-difenylethylovou skupinu nebo substituovanou 1,1-difenylethylovou skupinu s alespoň jedním substituen—tem vybraným ze skupiny sestávající z methylové skupiny,methoxyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru nebo hydroxy-lové skupiny.
35. Sloučenina podle bodu 1, vyznačující se tím , že znamená atom vodíku, methylovou skupinu ne- bo ethylovou skupinu. - 132 - 36* Sloučenina podle bodu 1, vyznačující1 2 tím , že H znamená atom vodíku a R znamená dífenylme-thylovou skupinu, substituovanou difenylmethylovou skupi-nu s alespoň jedním substituentem, který je vybrán ze sku-piny sestávající z methylové skupiny, methoxyskupiny, a-tomu fluoru, atomu chloru nebo hydroxylové skupiny, 1,2—difenylethylovou skupinu, substituovanou 1,2-difenylethy-lovou skupinu s alespoň jedním substituentem, který jevybrán ze skupiny sestávající z methylové skupiny, methe-xyskupiny, atomu fluoru, atomu chloru nebo hydroxylovéskupiny, 1,1-difenylethylovou skupinu nebo substituovanou 1,1-difenylethylovou skupinu s alespoň jedním substituentemvybraným ze skupiny sestávající z methylové skupiny, me—thoxy skupiny, atomu fluoru, atomu chloru nebo hydroxylovéskupiny, R^ znamená atom vodíku, methylovou skupinu nebo e-thylovou skupinu ,a vazba, která je označena α-β, znamená jednoduchouvazbu atom uhlíku-atom uhlíku nebo dvojnou vazbu atom uhlí-ku-atom uhlíku a vazba, která je označena ^-/7 znamenájednoduchou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku* 37· Následující sloučeniny podle bodu 1: N-( 1,2-difeny le thy 1 )-3-oxo-4-a za-5a-androstan—17β -karboxamid,N— ( dif eny lme thy l)-3-oxo-4—a za-5a~audros tan-170 -karb oxamid , N— ( 1,1-dif eny le thy 1 )-3-oxo-4- a za—5<*-andro stan-173 -kar boxamid,N—(dife ny lme thy 1) -4-me thy l-3~oxo-4-a za-5a-a ndros ta η-17β -karboxamid, N—(1,2-difenylethy1)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a~aadrostan-173—kar boxamid,, N—(1-me thy 1-1-f eny 1 e thy 1) -3-oxo-4-a za-5a-a ndro s ta η-17β -karboxamid, N-11-me thy 1-1- ( 2-thieny 1) e thy 1J -3-oxo-4-a za—5<*-a ndr os tan-173-kar boxamid, N- £l-methy 1-1-( 2-thieny l)ethylJ -4-methyl-3-oxo-4-a za-5a-androstan-173-karboxamid,. N-( 1-me thy 1—1-f eny lethyl )-4-me thy l—3-oxo-4—aza—5a*-andro- I stan-173-karboxamid, - 133 N- Í2-(4-methylfeny 1 )-l-f enylethy 1] -4-me thy l->-oxo-4—a za-5^-androstan-170-karboxamid, N- [2-(4-1116 thy lfenyl)-l-fenylethy1]-3-oxo-4-a za-54«*a ndr o-s ta n-170 -kar b oxa mid , N-( 1, l-dií>enylethyl)—4-methyl-3-oxo-4-aza—5a-androstan-170-karboxamid, K— t a-(4-hy dr oxy f e ny1)benzy1J -3-oxo-4-a za-5a-andro s tan-173-karboxamid, N- £a-(4-hydroxy f eny1)—benzyU ~4~methy l-3-oxc-4—aza~5a-andr os tan-170 -ka rb oxamid , N- Il-(4-me thoxy feny l)-l-me thy lethy 1J -3-oxo-4-a za-5a-an-drostan—170—karboxamid, N-£ l-(4~me thoxy feny 1) -1-me thy le thy 1J -4-me thy l-3-oxo-4~a-za-5a-ándrostan-170-karboxamid» N ,N-difeny l-3-oxo-4-aza-5a-androstan-170-karbohydrazid, N ,N-dif eny 1-4-me thy l-3-oxo-4-a za—5a-androstan-170 -ka rbo-hydrazid, N- .11—( 3-me thoxy f eny 1 )-l-methy1e thy 1J -4-methy 1-3—oxo-4-a-2a*-5a-androstan-170-karboxamid, N- £ l—me thy 1—1- ( 2-fury 1) e thy 1J —3—oxo-4—a za—$a-a ndr o s tan-170-karboxamid, :... N-(l, 2-dif eny lethy l)-3—oxo-4—a za-5fc~androst-l-en-170-kar-boxamid, . . N- (112-dif eny le thy 1 )-4-me thy 1-4—oxo-4-a za-5a-a ndr os t-1-en-170-karboxamid , N-(difeny lme thy 1 )-3-oxo-4-a za-5a—andro st—l-en-170 -karbox-amid, N-(difeny lme thy 1)—4—methy l-3-oxo—4—a za-5a-androst-l-en-170-karboxamid, N-11-f eny 1—2-(4—me thy lf eny 1) e thy 1J —3-oxo-4-a za—5a~a ndr os t·1—en—170-karboxamid, N— í 1-f eny 1-2- (4—me thy lf e ny 1) e thy 1J -4-methy l-3-oxo~4—a za-54-androst-l-en-170-karboxamid, N-(l,1-difenylethyl)-3—oxo-4—aza-5a-androst-l-en-170-kar-boxamid, N-(1,1-difenylethyl)-4-methyl-3-oxo-4—a za-5a-androst-l~en· 170-karboxamid, N-( 1-me thy 1—1-f eny lethy 1)—3-oxo-4-a za-5a-a ndr os t-l-en—170 - karboxamid, - 1¼ - N- (1-me thy 1-1-f e ny 1 e thy 1) -4-me thy l-3-oxo-4-a za -5 “-a ndro s t-l-en-170-karboxamid, W-Il-me thy 1-1-(2-thienyl)ethylJ-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-e n-170 -karb oxamičL» N- Ll-methyl-l-(2-thienyl)ethylJ-4-methyl-3-oxo-4-aza-5a-a ndr o s t-l-e n-170 -ka rb oxamid» N- la-(4-hy droxy f eny 1) benzy 1J-5—oxo-4-a za-^o-andros t—1-en-170-kárboxamid, N-11- (4-me thoxy f e ny 1) -1-me thy le thy 1J - 3-oxo—4-a z a-5a~a n-dr o s t-l-en-170 -ka r b oxamid » N- ta-(4—hy droxy feny 1) benzy U-4—me thy l-3-oxo-4-a za-5a~an~drost-l-en-170-karboxamid» N-11—(4—me thoxyfeny 1)—1-me thyl e thy 1 j -4—methyl—3-oxo-4—azs-5<*-andr os t-l-en-173 -karboxamid» H- ( 2-hy dr oxy—1»2-difenyle thy 1) -3-oxo-4-a za-5a-a ndr o s t-l-en-173 -kar b oxami d, N,W-difenyl-3-oxo-4-aza-5a-androst-l-eη-17β-karbohydrazid»Ν,Ν-dif enyl-4-methyl-3-oxo-h-aza~5a“Siíidrost—l-en-173-kar—bohydrazid, N- í l-( 2—me thoxy feny 1 )-l-me thy le thy 1J -3-oxo-4-a za-5&-androst—l-en-173-karboxamid# , N- íl-methyl-l-(2-furyl)ethyl] -3—oxo-4-aza-5α-androst-l-θn—17β-karboxamid, N-(l,2-dif eny lethyl)-3-oxo-4-azaandrost-5**en-17P-karboxamid,N-(l,2-difenylethyl)-4-methýl-3-oxo-4- azáandrost-5-en-170-karboxamid, W- ( dif e ny lme thy 1) -3-oxo-4-a zaa ndr o st-5-en-173—ka r boxamid, N- ( dif eny lme thy 1) -4-me thy l-3-oxo-4-a zaandros t~5~en~173 -karboxamid» N- Í2-(4-methy lf eny 1 )-l-f enylethy U -3-oxo-4-azaandrost-5-en-173 -kar boxamid» N- Í2-(4-methy lf enyl)-l-f enylethy 1J -4-me thy l-3-oxo-4-a zaan-dros t—y-en-170—kar boxamid, N- (1,1-difenyle thy1)-3-oxo-4-a zaandros t-3-en-l73-karboxamid»W-(l, 1-dif eny lethyl)-4-me thy l-3-oxo-4-azaandrost-5—en-170-karboxamid, N-(1-methy1—1-fenylethyl)—3—oxo-4—azaandrost—5-en~173—kar—boxamid» 135 N- (1-me thy 1-1-f e ny 1 e thy 1)-4-me thy l-3-oxo-4-a za a ndr o s t-5-βη-17β -ka rb oxamid , N- i 1-me thy 1-1- ( 2-thieny1)ethy 1J -3-oxo-4—a zsa ndr o s t-5-en-17β-karboxamid, N- i 1-me thy 1-1-( 2-thieny 1) e thy 1 ] -4-me thy 1—3-oxo-4-a za-an-dr o s ΐ-5~θη-17β -ka r b oxamid, N-i.a-(4-hydroxyfenyl)benzylJ-3-oxo-4—azaandrost-5-en-17β-karboxamid, N—La-(4-hydroxyfenyl)benzylJ-4-methyl-3-oxo-4-a za—androst-5-en~170-karboxamid, N-11- (4-me thoxy f e ny 1) -1-me thy 1 e thy 1J -3-oxo-4-a z aa ndro s t-5-én-17P -karboxamid, N— t l-(4-me thoxy f e ny 1) -1-me thy le t hy U -4-me thy l-3-oxo-4-a-2 a a ndr o s t-5-e n-17P -ka r boxamid, N-( 2-hy droxy-1,2-difenylethy l)-4-methy l-3-oxo-4~azaa ndrost- 5-eh-173-karboxámid, N,N-difeny l-3-oxo-4-a zaandros t-5-en—17P-karbohy drazid, N 9 N-difeny 1-4-me thy 1-3—oxo-4—a záandr oš t-5-en—17β—kar bohy-drazid, N— Ll-(3-methoxyfenyl)-l-methylethylJ-3-oxo-4—azaandrost- 5-en-17P-kar boxamid, N- Ll-(2*me thoxy f eny 1)—1-me thy le thy 1J -4-me thy l-3-oxo-4-aza-androst-5-en-173-karboxamid a N—L1-me thy1-1-(2-fury1) ethy1J-4-methyl-3-oxo-4-a za andro st- 5-én-173-karboxámld· 38« Sloučeniny podle bodu 1 v podstatě tak, Jak zde byly shorapopsány.
39. Prostředek pro léčení nebo profylaxi hypertrofie prostaty,vyznačující se tím, že obsahuje efektiv-ní množství alespoň jedné účinné sloučeniny ve směsi s no-sičem nebo ředidlem, při čemž jako účinná sloučenina sepoužívá alespoň jedna sloučenina obecného vzorce I nebo je-jí farmaceuticky přijatelná sůl nebo ester podle kteréhoko-liv z bodů 1 až 39·
40. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z bodů 1 až 3® pro 136 výrobu léčiva pro léčení hypertrofie prostaty·
41. Způsob přípravy sloučeniny podle kteréhokoliv z bodů 1 až38, vyznačující se tím , že obsahujenásledující stupně: a) reakci aminové sloučeniny obecného vzorce II^R1 Η - N C o (II), sr 1 2 v němž R a R znamenají jak uvedeno v bodu 1, s azaste-roidním derivátem obecného vzorce III
(III), v němž W a W* společně znamenají skupinu obecného vzorce IV
(IV) (IVa), kde o-3, <T a R^ znamenají jak uvedeno v bodu 1 a Me zna-mená methylovou skupinu, b) jestliže W a W* společně znamenají skupinu vzorce IVa, oxiduje se sloučenina připravená podle stupně ad a), čímž se uvedená skupina převede na skupinu vzorce IVb - 137 - o HO
(IVb) a výsledná sloučenina se nechá zreagovat se sloučeninouobecného vzorce V
v němž R^ znamená jak uvedeno v bodu 1» čímž se tato sku-pina převede na skupinu obecného vzorce IV, 2 c) jestliže je to žádoucí, skupina se převede na2 jinou skupinu R , d) jestliže je to žádoucí, jednoduchá vazba atom uhlí-ku-atom uhlíku, která je označena α-β» se převede na dvoj-nou vazbu atom uhlíku-atom uhlíku a e) jestliže je žádoucí, v kterémkoliv stupni se při-praví sůl nebo ester této sloučeniny· Zastupuje« - 139 - .ž?
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP29140190 | 1990-10-29 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS326991A3 true CS326991A3 (en) | 1992-05-13 |
| CZ279312B6 CZ279312B6 (cs) | 1995-04-12 |
Family
ID=17768420
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5302621A (cs) |
| EP (1) | EP0484094B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0819151B2 (cs) |
| KR (1) | KR0134570B1 (cs) |
| CN (2) | CN1053672C (cs) |
| AT (1) | ATE139783T1 (cs) |
| AU (1) | AU640279B2 (cs) |
| CA (1) | CA2054368C (cs) |
| CZ (1) | CZ279312B6 (cs) |
| DE (1) | DE69120500T2 (cs) |
| DK (1) | DK0484094T3 (cs) |
| ES (1) | ES2091299T3 (cs) |
| GR (1) | GR3020483T3 (cs) |
| HK (1) | HK1005456A1 (cs) |
| HU (2) | HU218667B (cs) |
| IE (1) | IE76452B1 (cs) |
| IL (1) | IL99889A (cs) |
| PT (1) | PT99371B (cs) |
| RU (1) | RU2070204C1 (cs) |
| ZA (1) | ZA918570B (cs) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5304562A (en) * | 1991-10-09 | 1994-04-19 | Ciba-Geigy Corporation | 17β-substituted Aza-androstane derivatives |
| CA2084799C (en) | 1991-12-17 | 2003-01-28 | Glenn J. Gormley | Method of prevention of prostatic carcinoma with 17 beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5 alpha-androst-1 -en-3-ones |
| WO1993013124A1 (en) * | 1991-12-20 | 1993-07-08 | Glaxo Inc. | Inhibitors of 5-alpha-testosterone reductase |
| DK0567271T3 (da) * | 1992-04-20 | 1998-02-16 | Sankyo Co | Steroidderivater til behandling af prostatahypertrofi, fremgangsmåde til fremstilling heraf og anvendelser heraf |
| US5698720A (en) * | 1992-04-20 | 1997-12-16 | Sankyo Company, Limited | Steroid derivatives |
| WO1993023420A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
| AU674145B2 (en) * | 1992-05-20 | 1996-12-12 | Merck & Co., Inc. | New 17-ester, amide, and ketone derivatives of 3-oxo-4-azasteroids as 5a-reductase inhibitors |
| GB9216329D0 (en) * | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstan-3-one derivatives |
| GB9216284D0 (en) * | 1992-07-31 | 1992-09-16 | Erba Carlo Spa | Fluorinated 17beta-substituted 4-aza-5alpha-androstane-3-one derivatives |
| US5302589A (en) * | 1992-08-07 | 1994-04-12 | Glaxo, Inc. | Heterocyclic inhibitors of 5-α-testosterone reductase |
| HU212459B (en) * | 1992-10-02 | 1996-06-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new 17-beta-substituted 4-aza-androstane-derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| DE69329933T2 (de) * | 1992-10-06 | 2001-07-19 | Merck & Co., Inc. | 17-beta-carboxanilid derivate von 4-aza-5-alpha-androstan-3-one als 5-alpha-reduktase-hemmende arzneimittel |
| WO1994022900A1 (en) * | 1993-04-02 | 1994-10-13 | Ciba-Geigy Ag | AZA-ANDROSTANE-17β-CARBOXAMIDES |
| TW408127B (en) * | 1993-09-17 | 2000-10-11 | Glaxo Inc | Androstenones |
| TW369521B (en) * | 1993-09-17 | 1999-09-11 | Smithkline Beecham Corp | Androstenone derivative |
| EP0748221B1 (en) * | 1993-11-04 | 1999-04-14 | Merck & Co. Inc. | 7-substituted-4-aza-steroid derivatives as 5-alpha- reductase inhibitors |
| US5817818A (en) * | 1994-09-16 | 1998-10-06 | Glaxo Wellcome Inc. | Androstenones |
| US5578724A (en) * | 1994-09-20 | 1996-11-26 | Eli Lilly And Company | Process for preparation of benzo[f]quinolinones |
| US5541322A (en) * | 1994-10-14 | 1996-07-30 | Glaxo Wellcome Inc. | Synthesis of 6-azaandrostenones |
| US5543417A (en) * | 1994-10-21 | 1996-08-06 | Merck & Co., Inc. | Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents |
| IT1271325B (it) * | 1994-12-23 | 1997-05-27 | Poli Ind Chimica Spa | Composti diastereomericamente puri derivati da 3-oxo e 3-tioxo-4-azaandrostani e loro uso come antiandrogeni |
| US5656613A (en) * | 1995-01-04 | 1997-08-12 | Merck & Co., Inc. | Treatment of hyperandrogenic conditions |
| CN1072679C (zh) * | 1995-07-30 | 2001-10-10 | 重庆医科大学 | 一种氮杂甾体化合物、制备及其用途 |
| JPH11512434A (ja) * | 1995-09-15 | 1999-10-26 | メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド | アンドロゲン過剰状態治療用の４−アザステロイド |
| USRE39056E1 (en) * | 1995-09-15 | 2006-04-04 | Merck & Co, Inc. | 4-Azasteroids for treatment of hyperandrogenic conditions |
| RU2154467C2 (ru) * | 1996-02-05 | 2000-08-20 | Санкио Компани Лимитед | СОСТАВ ИНГИБИТОРА 5α-РЕДУКТАЗЫ ДЛЯ ОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ЕГО ИСПОЛЬЗОВАНИЕ |
| NZ337048A (en) * | 1997-02-26 | 2000-10-27 | Sankyo Co | Use of N-[1-methyl-(substituted phenyl)ethyl]-3-oxo-4-aza-5alpha-androst-1-ene-17beta-carboxamide derivatives to treat prostate cancer |
| US6093722A (en) * | 1997-02-26 | 2000-07-25 | Sankyo Company, Limited | Method for treating prostate cancer |
| ES2218840T3 (es) * | 1997-07-29 | 2004-11-16 | Sankyo Company Limited | Composicion azasteroide para ael tratamiento de la alopecia, el hirsutismo femenino y la seborrea. |
| US6187925B1 (en) * | 1997-12-23 | 2001-02-13 | Merck & Co., Inc. | Intermediates and process for the synthesis of azasteroids |
| US5998427A (en) * | 1998-05-14 | 1999-12-07 | Glaxo Wellcome Inc. | Androstenones |
| US6645974B2 (en) | 2001-07-31 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use thereof |
| PL372920A1 (en) * | 2002-03-13 | 2005-08-08 | Merck & Co,Inc. | Fluorinated 4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
| CA2524409C (en) * | 2003-05-07 | 2011-12-20 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods of use thereof |
| CA2530182A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Merck & Co., Inc. | 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
| CA2530047A1 (en) * | 2003-06-30 | 2005-02-03 | Merck & Co., Inc. | 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
| US7696217B2 (en) * | 2003-06-30 | 2010-04-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | 17-acetamido-4-azasteroid derivatives as androgen receptor modulators |
| EP1734963A4 (en) * | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER |
| CA2602386A1 (en) * | 2005-03-25 | 2006-10-05 | Merck & Co., Inc. | Method of treating men with testosterone supplement and 5alpha-reductase inhibitor |
| CN116621913B (zh) * | 2022-08-12 | 2026-03-27 | 湖南科益新生物医药有限公司 | 一种4-氮杂甾体化合物及其制备方法、用途及药物组合物 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4377584A (en) * | 1978-04-13 | 1983-03-22 | Merck & Co., Inc. | 4-Aza-17β-substituted-5α-androstan-3-one-reductase inhibitors |
| AU527030B2 (en) * | 1978-04-13 | 1983-02-10 | Merck & Co., Inc. | 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones |
| US4179453A (en) | 1978-04-13 | 1979-12-18 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 17β-carboxy-5-androsten-3-ones |
| US4220775A (en) * | 1979-03-15 | 1980-09-02 | Merck & Co., Inc. | Preparation of 4-aza-17-substituted-5α-androstan-3-ones useful as 5α-reductase inhibitors |
| NZ211145A (en) * | 1984-02-27 | 1988-10-28 | Merck & Co Inc | 4-aza-5-alpha-androst-1-en-3-ones and pharmaceutical compositions |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| GB8505862D0 (en) * | 1985-03-07 | 1985-04-11 | Erba Farmitalia | Steroidic 5alpha-reductase inhibitors |
| US5021575A (en) * | 1989-11-13 | 1991-06-04 | Merck & Co., Inc. | Method for introducing a 1,2 double bond into azasteroids |
-
1991
- 1991-10-25 IE IE374791A patent/IE76452B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-28 JP JP3281484A patent/JPH0819151B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-28 CA CA002054368A patent/CA2054368C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-28 ZA ZA918570A patent/ZA918570B/xx unknown
- 1991-10-28 RU SU5010339/04A patent/RU2070204C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 DK DK91309967.7T patent/DK0484094T3/da active
- 1991-10-29 IL IL9988991A patent/IL99889A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 ES ES91309967T patent/ES2091299T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 CZ CS913269A patent/CZ279312B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 EP EP91309967A patent/EP0484094B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-10-29 AU AU86821/91A patent/AU640279B2/en not_active Ceased
- 1991-10-29 KR KR1019910019062A patent/KR0134570B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-29 PT PT99371A patent/PT99371B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 HU HU396/91A patent/HU218667B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-10-29 CN CN91111440A patent/CN1053672C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-29 DE DE69120500T patent/DE69120500T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-10-29 AT AT91309967T patent/ATE139783T1/de not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-02-26 US US08/023,871 patent/US5302621A/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-29 HU HU95P/P00567P patent/HU211642A9/hu unknown
-
1996
- 1996-07-09 GR GR960401851T patent/GR3020483T3/el unknown
-
1997
- 1997-01-24 CN CN97102330A patent/CN1072935C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-05-27 HK HK98104572A patent/HK1005456A1/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS326991A3 (en) | Azasteroidal compounds for treating prostatic hypertrophy, process of their preparation and their application | |
| HK1005456B (en) | Azasteroid compounds for the treatment of prostatic hypertrophy, their preparation and use | |
| AU676478B2 (en) | New delta-17 and delta-20 olefinic and saturated 17beta- substituted-4-aza-5alpha-androstan-3-ones as 5alpha- reductase inhibitors | |
| CA2135174A1 (en) | 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids | |
| EP0641355A1 (en) | Steroid sulphatase inhibitors | |
| JPH09511213A (ja) | １６−置換−４−アザ−アンドロスタン−５α−レダクターゼアイソザイム１阻害剤 | |
| KR101411280B1 (ko) | 심장혈관계 장애를 위한 약물로서 안드로스탄 및 안드로스텐의 아자헤테로사이클일 유도체 | |
| AU675225B2 (en) | 17-amino substituted 4-azasteroid 5alpha-reductase inhibitors | |
| CZ283894A3 (en) | 7beta-substituted 4-aza-5alpha-cholestanones, their use for the preparation of pharmaceutical preparations and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| UA126342C2 (uk) | 15-бета-[3-пропанамідо]-заміщені естра-1,3,5(10)-трієн-17-он-сполуки і їх 17-оксими для використання в інгібуванні 17-бета-гідроксистероїддегідрогеназ | |
| CN101395171B (zh) | 作为类固醇硫酸酯酶抑制剂的甾族化合物 | |
| EP0462664A2 (en) | Specific 17beta-thiobenzoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones as antiandrogenic agents | |
| JP4551767B2 (ja) | Ｎ−スルホニルアミノチアゾール | |
| US5151430A (en) | Specific 17β-thiobenzoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones as antiandrogen agents | |
| CA2045866A1 (en) | 17-beta-acyl-3-carboxy-androsta-3,5-dienes as testosterone 5 alpha-reductase inhibitors | |
| AU665455B2 (en) | Novel 7-substituted oxa- or azasteroid compound | |
| CN100432077C (zh) | N-磺酰氨基噻唑 | |
| AU668882C (en) | Steroid sulphatase inhibitors | |
| AU769753B2 (en) | Steroid sulphatase inhibitors | |
| BR122022024257B1 (pt) | Derivados esteroides terapeuticamente ativos, seus usos e seu método de preparação, e composição farmacêutica | |
| WO1997015305A1 (en) | Treatment of hyperandrogenic conditions |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20051029 |