CS368691A3 - Quinoline salts, their preparation and use - Google Patents
Quinoline salts, their preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- CS368691A3 CS368691A3 CS913686A CS368691A CS368691A3 CS 368691 A3 CS368691 A3 CS 368691A3 CS 913686 A CS913686 A CS 913686A CS 368691 A CS368691 A CS 368691A CS 368691 A3 CS368691 A3 CS 368691A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- methyl
- pyran
- tetrahydro
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Extraction Or Liquid Replacement (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Press Drives And Press Lines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Quinoline Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
170 502/JT
Chinoliniové soli, jejich výroba a pqfuž:
Oblast techniky J Ό | 1 ao I í > o í o o 1 O < r-.l es» fn / X o $ '· cn 05 r- o , 0 CZt ·< rr f N i to uu __-< I w
Vynález se týká chemických meziproduktů, a zejména chi-noliniových solí, které se používají při výrobě určitýcharyloxymethy1-substituovaných l-alkyl-2-chinolonových deri-vátů, které jsou inhibitory enzymu 5-lipoxygenasy (dále ozna-čovaného 5-LO). Vynález se také týká postupů výroby zmíně-ných intermediárních chinoliniových solí a postupů výrobyzmíněných aryloxymethy1-substituovaných 1-alky1-2-chino1ono-vých derivátů s použitím těchto intermediátů.
Dosavadní stav techniky V evropské patentové . přihlášce Č, 0385662 A2 jsoupopsány struktury určitých heterocyklů, které jsou účinné ja-ko inhibitory enzymu 5-LO, a způsoby jejich výroby. Popiszahrnuje informace tykající se výroby určitých 3-, 5-, 6-a 7-aryloxymethy1-substituovaných 1-alky1-2-chinolonových de- z rivátů. Takových derivátů se týkají například údaje v příkla- dech 1, 2, 6, 7, 8, 11, 12 a 16 - 22. Tyto deriváty se vyrá-bějí postupy sestávajícími z více kroků, které všeobecná vy-žadují několik chromatografických čištění různých meziproduk-tů, a, zejména zahrnují chromátografické čištění výslednéhoproduktu.
Podstata vynálezu
Nyní byl objeven vhodný a užitečný alternativní postupvýroby zmíněných 1-alky1-2-chinolonových derivátů, kterývýznamně snižuje množství chromatografických čištění, a zej-ména odstraňuje potřebu chromátografického Čištění výsledné-ho produktu. Postup spočívá v použití nových krystalických 1-alkylchinoliniových solí, které mohou být přeměněny nažádané l-alkyl-2-chinolonové deriváty oxidačním postupem. 2
Je_ třeba říci, že je důležitý výběr aniontové částichinoliniové sole, a že některé anionty dávají krystalickésole ochotněji než jiné. Tak například bylo zjištěno, žemetný1-4-toluensulfonát nedává ochotně krystalickou chino-liniovou súl při reakci s vhodným chinolinem. Kromě tohobylo zjištěno, že ačkoli mohou chinoliniové soli vznikatreakcí vhodného chinolinu a anorganické kyseliny, jako kyse-liny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové nebo kyselinysírové, může kyselost reakčních podmínek za zvýšené teplotya v závislosti na poveze substituentů na chinolinovém kruhuzpůsobit určitou degradaci výchozího materiálu. Nyní bylozjištěno, že tyto těžkosti je možné překonat, jestliže sepřipraví vhodné soli. V souladu s tím vynález popisuje chinoliniové soliobecného vzorce 1
ve kterém každý ze symbolů R^ a r\ které mohou být stejné nebo rozdíl-né, představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2 ..... R znamená atom vodíku nebo atom fluoru, R^ představuje atom vodíku, nebo alkylovou skupinu s 1 až
4 atomy uhlíku aO X znamená bromidový aniont, jodidový aniont nebo alxyl-sulfátový aniont, s 1 až 4 atomy uhlíku. V tomto textu obecný termín “alkyl" zahrnuje alkylovéskupiny jak s přímým tak s rozvětveným řetězcem. Přitom odkazy
s přímým řetězcem a odkazy na jednDt-rozvštveným řetězcem,jako je "iso-pouze pro skupinu s rozvětveným řese používá i u ostatních obecných na jednotlivé alkylové skupiny jako je "propyl" jsou spécifické pouze pro skupinulivé alkylové skupiny spropyl”|jsou specifickétězcem. Stejné pravidlotermínů.
Vhodné významy pro výše zmíněné obecné termíny jsou |uvedeny níže. ί
Vhodnou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhl‘íku;vevýznamu symbolů R^, R^ nebo R^ je například methylová, ethy-lová, propylová nebo butylová skupina.
Vhodným alkylsulfátovým aniontem s 1 až 4 atomy uhlíkuve významu symbolu XQJe například methylsulfátový, ethyl*sulfátový nebo propylsulfátový aniont.
Vhodnou polohou pro umístění aryloxymethylového sub-stituentu na chinoliniovém kruhu je poloha 3-, 5-, 6- nebo7-, výhodně poloha 3- nebo 6-. Výhodné meziprodukty podle vynálezu jsou chinoliniovésoli obecného vzorce 11
Ui) ve kterém R^ představuje methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, ; - 4 - 2 R znamená atom vodíku nebo atom fluoru, R^ představuje methylovou skupinu, 4 R znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a X® představuje jodidový aniont nebo metnýIsulfátový aniont.
Zvláště výhodné meziprodukty podle vynálezu jsou na-příklad 6-[(3-fluor-5-[4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-fenoxy)methyll-l-methylchinolinium-jodid nebe 6-[ (3-fluor-5-C4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl1-fenoxy)me thyl1-1-methylchinolinium-methylsulfát. V souladu s dalším provedením vynálezu je popisovánpostup výroby chinoliniových solí obecného vzorce I, kterýzahrnuje reakci chinolinových derivátů obecného vzorce 111
ných významů, s alkylačním činidlem obecného vzorce ve kterém má R^ shora uvedený význam a X představuje atombromu, atom jodu nebo alkylsulfátovou skupinu s 1 až 4 atomyuhlíku.
Vhodnou alkylsulfátovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíkuve významu symbolu X je libovolná vhodná alkylsulfátová sku-pina s 1 až 4 atomy uhlíku definovaná výše pro symbol X
Reakce se účelně provádí ve vhodném inertním rozpouš-tědle nebo ředidle, například v toluenu, methylenchloridu,chloroformu, acetonitrilu, ethylacetátu nebo butylacetátu,a při teplotě v rozmezí například -10 až +120 °C. Výhodněse reakce provádí za použití toluenu nebo methylenchloridujako rozpouštědla nebo ředidla a při teplotě v rozmezí napří-klad od 20 do 70 °C.
Výchozí materiál obecného vzorce lil lze získatstandardními postupy organické chemie. Příprava příkladů- ta-kových výchozích materiálů je popsána v evropské patentovépřihlášce č. 0385662 A2. Tak je v ní například uvedeno, ževýchozí materiál obecného vzorce III je možno připravit kon-denzační reakcí sloučeniny obecného vzorce IV
ve kterém Z znamená vyměnitelnou skupinu, s fenolem obecnéhovzorce V
(V)
Vhodnou vyměnitelnou skupinou Z je například atom; ha-logenu nebo sulfonyloxyskupina, jako je atom chloru, atom sbromu, atom jodu, methansulfonyloxyskupina nebo toluen-4--sulfonyloxyskupina. Účelně může být kondenzační reakce prováděna v přítom-nosti vhodné báze, například uhličitanuhydroxidu, alkoxl- du 3 1 až 4 atomy uhlíku nebo hydridu alkalického kovu nebokovu alkalických zemin, například uhličitanu sodného, uhliči-tanu draselného, hydroxidu sodného, hydroxidu draselného,methoxidu sodného, ethoxidu sodného, terč.butoxidu sodného,terč.butoxidu draselného, natřiumhydridu nebo kalciumhydri-du. Alkylační reakce se s výhodou provádí ve vhodném inert-ním rozpouštědle nebo ředidle, například v Ν,Ν-dimethyIform-amidu, N-methylpyrrolidin-2-onu, N,N-dimethylacetamidu, di-methylsulfoxidu, acetonu, 1,2-dimethoxyethanu nebo .tetrahydro-furanu, a při teplotě v rozmezí například -10 až 150 °C,účelně při teplotě blízké teplotě místnosti.
Alternativně může být výchozí materiál obecného vzorce2
III, ve kterém R představuje atom fluoru, účelně připravenkondenzační reakcí alkoholu obecného vzorce VI
(VI)
se sloučeninou obecného vzorce VII
(Vil) ve kterém mají symboly R^ a R^ libovolný ze shora uvedenýchvýznamů. Kondenzační reakce se s výhodou provádí za přítom-nosti vhodné báze, jak je definována výše, ve vhodném inert-ním rozpouštědle nebo ředidle, jak je definováno bezprost-ředně výše, s výjimkou acetonu, 1,2-dimethoxyethanu a tetra-
hydrofuranu,. a při teplotách v rozmezí například -10 až 100°C, účelně v rozmezí od 20 do 40 °C. Fříprava alkoholu obecného vzorce VI je popsána v ev-ropské patentové přihlášce č. 0385662 A2. Sloučenina obec-ného vzorce VII se připraví za použití analogických metod,jež jsou popsány v téže přihlášce nebo v související evrop-ské patentové přihlášce č. 90306765.0 (publikované jako ev-ropská patentová přihláška č. 0409413; viz například příkla-dy 1 a 19). Příprava příkladů výchozích materiálů abecnéhovzorce VII je popsána dále v příkladech provedení vynálezu,které jsou však uváděny pouze pro ilustraci.
V souladu s dalším provedením vynálezu se popisuje ΐ,použití chinoliniových solí obecného vzorce I pro výrobu H
l-alkyl-2-chinolonu obecného vzorce VIII
(VIII) 12 3 4 ve kterém mají symboly R , R , R a R libovolný ze shorauvedených významů, která spočívá v oxidaci zmíněné chino- ;liniové soli obecného vzorce I.
Oxidace se může provádět standardním postupy organickéchemie nebo s použitím enzymatických metod, například s pou-žitím vhodných oxidoreduktas, jako je enzym oxidující chinin,z jater králíka. Účelně může být oxidace prováděna zahřívá-ním směsi chinoliniové soli obecného vzorce I s hydroxidemalkalického'kovu nebo kovu alkalických zemin, jakojje hydroxidsodný nebo hydroxid draselný, v přítomnosti vzduchu na teplo- -r v νΛ * j>x ΡΛνζΛΐ’-ίΧκ^ι^ίν,νΧΑ,ϊ^Η^ίΛ^ίΜ&ζϊ^.^νκ/.ίΐ-ζί» * C v c-«v«**· »'··-«“»' e»· * J t 'i - 8 - tu v rozmezí například od 20 do 300 °C, s výhodou v rozmezíod 20 do 50. °C.
Oxidace se výhodně provádí v přítomnosti vodného rozto-ku vhodné báze, jako ve vodném roztoku hydroxidu alkalickéhokovu nebo kovu alkalických zemin, například hydroxidu sodné-ho nebo hydroxidu draselného, a za použití mírného oxidačníhočinidla, jako je vodný roztok soli trojmocnéno železa s alka-lickým kovem nebo kovem alkalických zemin, jako je ferrikyanidsodný nebo draselný. Alternativní mírná oxidační činidla zatěchto zásaditých podmínek jsou například peroxidy, jako per-oxid vodíku a dále například manganistany alkalických kovunebo kovů alkalických zemin, jako je manganistan draselný. z
Reakce se účelně provádí v přítomnosti vhodného inertníhopomocného rozpouštědla nebo ředidla, jako je toluen, 1,2-di-methoxyethan,. tetrahydrofuran nebo 1,4-dioxan a při teplotěv rozmezí například od O do 100 °C, účelně v rozmezí od 20do 70 °C. V souladu s dalším provedením vynálezu je popisován postup výroby 1-alky1-2-chinolonů obecného vzorce VIII, ve12 3 4 kterém mají symboly R , R , RJ a R libovolný ze shora uvede-ných významů, který zahrnuje: (a) reakci chinolinového derivátu obecného vzorce III, 2 3 4 ve kterém mají symboly R , R a R libovolný ze shora uvede-ných významů, s alkylačním činidlem obecného vzorce R^-X,ve kterém mají symboly R^ a X libovolný ze shora uvedenýchvýznamů, a (b) oxidaci takto získané chinoliniové sole obecnéhovzorce I.
Alkylační a oxidační reakce kroku (a) resp. (b) mohoubýt prováděny za podmínek popsaných výše pro jednotlivé kroky . 2 toho je vidět, že chinoliniové soli obecného vzorce Ijsou klíčové meziprodukty v přípravě 1-alky1-chinolonů obec-ného vzorce VIII. Zmíněné chinoliniové soli mohou být snadnozískány z chinolinových derivátů obecného vzorce III v čistékrystalické formě bez nutnosti chromatografického čištění a
mohou být snadno přeměněny na požadované 1-alky1-2-chinolonové deriváty obecného vzorce VIII, které mohou být takéizolovány bez nutnosti chromatografického.Čištění. Následují příklady provedení vynálezu jsou uváděny pouze pro ilustraci a rozsah vynálezu se jimi v žád-ném směru neomezuje. V těchto příkladech platí, pokud neníuvedeno jinak, že (i) odpařování se provádějí na rotační odparce ve va-kuu a zpracování se provádějí po odstranění zbytkových pevnýchpodílů filtrací, (ii) operace se provádějí při teplotě místnosti, tj.v rozmezí 18 - 20 °C a v atmosféře inertního plynu, jako jedusík nebo argon,
Ciii) výtěžky jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nejsounutně maximální získatelné, (iv) meziprodukty obecného vzorce I a konečně produktyobecného vzorce VIII mají uspokojivé mikrcanalýzy a jejichstruktury byly obecně potvrzeny NMR a hmotovou spektrosko-pií , a (v) teploty tání nejsou korigovány a byly stanoveny na automatickém bodotávku ‘Mettler SP62 nebo v olejové lázni,teploty tání meziproduktů obecného vzorce I a konečných pro-duktů obecného vzorce VIII byly stanoveny po rekrystalizac:.z běžného organického rozpouštědla, jako je ethanol, metha··nol, aceton, ether nebo hexan, at už jednotlivá nebo vesměsi. Příklady provedeni vynálezu Příklad 1
Směs 0,367 g 6-[(3-fluor-5-[4-methoxy-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy)methyl]chinolinu, 0,2 ml methyl-jodidu a 7 ml acetonitrilu se míchá 16 hodin při teplotěmístnosti. Sraženina se zfiltruje a získá se tak 0,29 g 6-C (3-ifluor-5-Í4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl] -10- fenoxy)methyl 1-1-methylchinolinium-jodidu s teplotou tání190 °C. Výtěžek činí 57 6-[(3-fluor-5-[4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran--4-ylIfenoxy)methy1 Ichinolin používaný jako výchozí materiálse získá následovně i
Za použití následujícího postupu se připraví Grignardo-vo činidlo ze 38,6 g 3,5-difluorbrombenzenu a 4,83 g hořčíkuve směsi 100 ml toluenu a 50 ml tetrahydrofuranu. 3,5-di-fluorbrombenzen se rozpustí v 50 ml toluenu a část {přibliž-ně 5 %) tohoto roztoku se přidá k míchané suspenzi hořčíkuve směsi 50 ml toluenu a 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se mí-chá při teplotě místnosti přibližně 40 minut, až se začneexotermicky tvořit Grignardovo Činidlo. Za chlazení směsiv ledu na teplotu v rozmezí 15 až 20 °C se přidá zbytek roz-teku 3,5-difluorbrombenzenu. Směs se míchá 2 hodiny při tep-lotě místnosti.
Ke 100 ml takto získaného Grignardcva činidla chlazenýmna teplotu v rozmezí 15 až 20 °C se během 1 hodiny přidá10-,69 g 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-onu. Směs se míchá2 hodiny při teplotě místnosti. Směs se ochladí v ledu apostupně se přidá vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (50%hmotnost/objem, 25 ml) a roztok chloridu sodného (30% hmot-nost/objem, 52 ml). Toluenová vrstva se oudělí a vodná vrst-va se extrahuje 32 ml toluenu. Organické roztoky se smíchajía promyjí čtyřikrát 32 ml vody. Roztok se odpaří za sníženéhotlaku na objem 16,3 ml. Takto se získá koncentrovaný (90%hmotnost/objem) roztok 4-(3,5-difluorfenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6·-tetrahydro-2H-pyranu v toluenu. Koncentrát se ohřeje na60 °C a přidá se 22,25 ml chlorbenzenu, přičemž se teplotaudržuje na 60 °C. Směs se nechá ochladit na teplotu místnos-ti a poté se ochladí v ledu na teplotu v rozmezí O až 5 °C.Sraženina se oddělí a promyje dvakrát 10 ml hexanu. Takto sezíská 12,2 g 4-(3,5-difluorfenyl)-4-hydroxy-3,4,5,6-tetra-hy dr o -2H-py r an u. 7,15 g takto získaného materiálu se rozpustí ve 25 ml
t. c i — N-methylpyrrplidin-2-onu a přidá se do suspenze 3,34 g natřiumhydridu (60% hmotnost/hmotnost disperze .v minerálnímoleji) ve 32 ml N-methylpyrrolidin-2-onu chlazené v leduna přibližně 20 °C. Směs se při této teplotě míchá 30 minulKe směsi se přidá 5,22 g methyljodidu rozpuštěného ve 2 triiN-methylpyrrolidin-2-cnu. Výsledná směs se zahřeje na 30 °(a míchá se po dobu 2 hodin. Takto se získá roztok 4-(3,5-d:fluorťenyl)-4-methoxy-3,4,5,6-tetranydro-2H-pyranu v N-methyl-pyrrolidin-2-onu, který se používá v dalším kroku, aniž bybyl izolován. K roztoku 4-(3,5-difluorfenyl)-4-methoxy-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyranu se přidá během 1 hodiny 3,71 g terč.butanoluve 2 ml N-methylpyrrolidin-2-onu a směs se míchá 1 hodinu :při teplotě 25 °C, Směs se ochladí v ledu na teplotu v roz-mezí 5 až 10 °C a během 30 minut se přidá roztok 5,34 g6-hydroxymethylchinolinu (viz EP 0385662 A2, příklad 6(6);,poznámka f.) ve 30 ml N-methylpyrrolidin-2-onu. Směs se mí16 hodin při teplotě místnosti a poté se vylije do 50 mlvody. Přidá se 100 ml toluenu a směs se okyselí na pH 6 při-dáním přibližně 1,5 ml ledové kyseliny octové. Toluenová :vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 100 ml toluenu.Organické roztoky se smíchají a promyjí 100 ml vody a 100 mlnasyceného roztoku chloridu sodného. Výsledný organický růž-tok se odpaří a ta^to se získá 7,35 g (60 #) 6-[(3-fluor-; i-5-(4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yllfenoxyImethyl1-chinolinu o teplotě tání 100 °C. NMR-spektrum (deuterochloroform, hodnoty delta): 1,95 Cm, 4H), 2,96 (s, 3H), 3,7 (m, 4H), 5,24 (s, 2H), 6,6-6,9(m, 3H), 7,43 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 8,18 (m, 2H), 8,95 (m, 1H). cna Příklad 2
Směs 0,367 g 6-[(3-fluor-5-t4-methoxy-3,4,5,6-tetradihydro-2H-pyran-4-yl Ifenoxy)methyllchinolinu, 0,13 ml methyljodiXu, 1 ml toluenu a 6 ml acetonitrilu se míchá 16 hodin
íWo ' >' - 12 - při teplotě místnosti. Sraženina se zfiltruje a získá se tak0,19- g 6-[(3-fluor-5-[4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran--4-yl]fenoxy)methyl]-l-methylchinolinium-jodidu. Výtěžekčiní 37 %. Příklad 3
Směs 1,835 g 6-[(3-fluor-5-C4-methoxy-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-4-ylIfenoxy)methyllchinolinu, 0,52 ml dimethyl-sulfátu a 25 ml methylenchloridu se míchá a zahřívá k varupod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Směs se ochladí nateplotu místnosti a sraženina se zfiltruje. Takto se získá1>9 g 6-[(3-fluor-5~Í4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran--4-yl]fenoxy)methy 13-1-me.thy lchinolinium-methylsulfátu. Vý-těžek činí 77 /6. NMR-spektrum (perdeuteromethanol, hodnoty delta): 1,90 - 2,05(m, 4H), 2,95 (s, 3H), 3,65 (s, 3H), 3,70 - 3,85(m, 4H), 4,70 (s, 3H), 5,45 (s, 2H), 6,75-6,85(m, 2H), 6,95 (m, 1H), 8,00 - 8,10 (m, 1H), 8,30 - 8,40 (m, 1H), 8,45 - 8,55 (m, 2H), 9,15 - 9,20 (d, 1H), 9,30 - 9,35 (d, 1H). Příklad 4
Směs roztoku 6-[(3-fluor-5-[4-methoxy-3,4,5,6-tetra-hydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy)methylIcninolinu v toluenu (8%hmotnost/objem, 115 ml) <U4,75'g dimethylsulfátu se zahřívána 60 °C a míchá při této teplotě po dobu 4 hodin. Směs seochladí na teplotu místnosti a sraženina se zfiltruje, pro-myje 30 ml toluenu a vysuší. Získá se tak 10,7 g 6-[(3-fluor--5-(4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy)methyll--1-methylchinolinium-methylsulfátu. Výtěžek činí 87 x. Příklad 5 K míchané suspenzi 1 g 6-[(3-fluor-5-[4-methoxy-3,4,5,6-
• i •'-Z’'.'-'·:-^ ! i, . v.'.•', νϊ<·. . 5·-;-.· - ’1-:r-'-i.-=. í-.· ':··*-··ί ^--(-·.-·;·-.»«.·-*,’·? tó-i -’-i - ’ί^Βτ;·.-Λ ί·£Α/Η0·'ϋ * - 13 - -tetrahydro-2H-pyran-4-ylIfenoxy)methyl1-1-methylchinolinlum--methylsulfátu v 7 ml 1,4-dioxanu se přidá roztok 2,5 gferrikyanidu draselného ve vodném roztoku hydroxidu sodného(10% hmotnost/objem), 7 ml) a směs se zahřívá 2 hodiny na50 °C. Přidá se 10 ml toluenu a fáze se oddělí. Vodná fázese promyje 10 ml toluenu. Organické fáze se smíchají, propy-jí vodou a odpaří. Takto se získá 0,78 g (96 %) 6-[(3-fluor--5-Í4-méthoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yllfenoxy)-methyll-l-methyl-2-chinolonu o teplotě tání 145 - 146 °C / (po rekrystalizaci z 1 : 1 objea/objem směsi acetonitrilu^a vody) . Příklad 6
K míchané suspenzi 1,2 g 6-[(3-fluor-5-Í4-methoxy-"3,4,5,6-tetrahy dro-2H-pyran-4-yl lf enoxy) methyl]-l-methylf;chinolinium-methylsulfátu ve 4,2 ml toluenu se přidá roztok0,164 g ferrikyanidu draselného ve vodném roztoku hydroxidusodného (10% hmotnost/objem, 8,4 ml) a směs se zahřívá 3,5hodiny na 60 °C. Fáze se oddělí. Vodná fáze se extrahuje H 2,1 ml toluenu ohřátého na 60 °C. Organické fáze se smícha-jí, promyjí 2N vodnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou. To-luenový roztok se zkoncentruje na objem 2,5 ml, zahřeje na60 °C a přidá se 2,5 ml petroletheru o teplotě' varu 100 -120°C. Směs se nechá ochladit na teplotu místnosti a poté seochladí na 0°C na 1 hodinu. Sraženina se zfiltruje. Takto sezíská 0,76 g (87 %) 6-[(3-fluor-5-[4"methoxy-3,4,5,6-tetra- ,hydro-2H-pyran-4-yl]fenoxy)methyl]-l-methy1-2-chinolonu o (tep-lotě tání 145,9 °C (po rekrystalizaci z 1 : 1 objem/objemsměsi acetonitrilu a vody·, výsledné krystaly byly rekrystálo-vány z 9 : 1 objem/objem směsi ethanolu a methanolu). rwtft rw, .· ; .<· n t <;c· >-? ;λ·λ;
Claims (4)
- ? Λ W 1 /.\?,i. ά Ó^Vlkt . 1.,,Ý^' K<, uhi/vA'.». Μ 0λ\,'ι^Αλ1*-,*Λ Λ.ϊ»$ i\Z>.. utAV· (JA.S.hlSu H‘í.,..CJur* / ' ν’* 36M- <wy - 14 - PATENTOVÉ NÁROKY1. Chinoliniové soli obecného vzorce I(I) ijgd ΑΛ3Γ90,λΖ3ΊγΚ-Λ αν$0 V oas ~"*n 16 IIX '7 0©SPQve kteréa každý ze symbolů a RJ, které mohou být stejné nebo rozdíl-né, představuje alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, 2 R znamená atom vodíku nebo atom fluoru, r4 představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku, a X® znamená bromidový aniont, jodidový aniont nebo alkyl-sulfátový aniont s 1 až 4 atomy uhlíku.ve kterém r! představuje methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, 2 R znamená atom vodíku nebo atom fluoru, 3 R představuje methylovou skupinu, znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu, a X ® představuje jodidový aniont nebo methylsulfátový aniont
- 3. Chinoliniové seli vybrané ze skupiny zahrnující: 6-[(3-fluor-5-[4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl1-fenoxy)methy11-1-methylchinolinium-jodid a 6-[(3-fluor-5-[4-methoxy-3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-4-yl]-fenoxy)methyl]-l-methylchinolinium-methylsulfát.
- 4. Způsob výroby chinoliniových solí obecného vzorceI podle nároku 1, vyznačující se tím,žese nechá reagovat chinolinový derivát obecného vzorce III(III) 2 3 4 C?* ve kterém mají symboly R , R a R libovolný z význM defino-vaných v nároku 1, s alkylačním Činidlem obecného vzorce R-^X ve kterém má R^ význam definovaný v nároku 1 a X znamenáatom bromu, atom jodu nebo alkylsulfátovou skupinu s 1 až 4atomy uhlíku.nároku 1 pro výrobu 1-alkyl-2-chinolonů obecného vzorce VIII 9 ! 3* ive kterém mají symboly r\ R^, R^ a R4 libovolný z významů de-finovaných v nároku 1, oxidací. .
- 6. Způsob výroby 1-alkyl-2-chinolonů obecného vzorce VIII,ve kterém mají symboly r\ R^, R^ a R4 libovolný z významůdefinovaných v nároku 1, vyznačující se tím,že se (a) nechá reagovat chinolinový derivát obecného vzorce III,ve kterém mají symboly R , RJ a R4 libovolný z významů defino-vaných v nároku 1, s alkylačním činidlem obecného vzorce ve kterém má R^ libovolný z významů definovaných v nároku 1 aX představuje atom bromu, atom jodu nebo alkylsulfátovou sku-pinu s 1 až 4 atomy uhlíků, a že se (b) oxiduje takto získaná chinoliniová sůl obecného vzor-ce I . i l· lí Zastupuje: JUDr. Jarmilo TroplovóVzorec pro anotaci (I)λΛΒΓΘΟVAZ31VJ;.' A Otíd ^SS98°I'·? 1
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP90403609 | 1990-12-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS368691A3 true CS368691A3 (en) | 1992-06-17 |
Family
ID=8205786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS913686A CS368691A3 (en) | 1990-12-14 | 1991-12-04 | Quinoline salts, their preparation and use |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5260442A (cs) |
| EP (1) | EP0490634B1 (cs) |
| JP (1) | JP3002043B2 (cs) |
| KR (1) | KR920012072A (cs) |
| AT (1) | ATE154602T1 (cs) |
| AU (1) | AU637270B2 (cs) |
| CA (1) | CA2056220A1 (cs) |
| CS (1) | CS368691A3 (cs) |
| DE (1) | DE69126598T2 (cs) |
| DK (1) | DK0490634T3 (cs) |
| ES (1) | ES2104676T3 (cs) |
| FI (1) | FI915877A7 (cs) |
| GR (1) | GR3023883T3 (cs) |
| HU (1) | HUT62001A (cs) |
| IE (1) | IE914005A1 (cs) |
| IL (1) | IL100111A0 (cs) |
| MX (1) | MX9102507A (cs) |
| MY (1) | MY106825A (cs) |
| NO (1) | NO914942L (cs) |
| NZ (1) | NZ240668A (cs) |
| PL (2) | PL166748B1 (cs) |
| PT (1) | PT99781B (cs) |
| RU (1) | RU2045527C1 (cs) |
| ZA (1) | ZA919266B (cs) |
| ZW (1) | ZW17291A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5583031A (en) * | 1992-02-06 | 1996-12-10 | President And Fellows Of Harvard College | Empty major histocompatibility class II heterodimers |
| US5410054A (en) * | 1993-07-20 | 1995-04-25 | Merck Frosst Canada, Inc. | Heteroaryl quinolines as inhibitors of leukotriene biosynthesis |
| US6194585B1 (en) * | 1998-12-22 | 2001-02-27 | Pfizer Inc. | Process for preparing 5-lipoxygenase inhibitors |
| AU2002318041B2 (en) * | 2001-07-13 | 2008-01-03 | Astrazeneca Uk Limited | Preparation of aminopyrimidine compounds |
Family Cites Families (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US1941312A (en) * | 1929-08-10 | 1933-12-26 | Soc Of Chemical Ind | N-substituted derivatives of the pyridone series |
| US3743737A (en) * | 1970-05-21 | 1973-07-03 | Smith Kline French Lab | 3-sulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperindinylcarbinol compositions |
| US3661917A (en) * | 1970-05-21 | 1972-05-09 | Smith Kline French Lab | 3-sulfonamido-4-hydroxyphenyl-2-piperidylcarbinols |
| JPS5473783A (en) * | 1977-11-15 | 1979-06-13 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | Pyridine derivative |
| IE56702B1 (en) * | 1982-12-01 | 1991-11-06 | Usv Pharma Corp | Antiinflammatory antiallergic compounds |
| US4567184A (en) * | 1982-12-01 | 1986-01-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies |
| US4794188A (en) * | 1982-12-01 | 1988-12-27 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| NZ213986A (en) * | 1984-10-30 | 1989-07-27 | Usv Pharma Corp | Heterocyclic or aromatic compounds, and pharmaceutical compositions containing such |
| US4625034A (en) * | 1985-02-04 | 1986-11-25 | Usv Pharmaceutical Corp. | 1,2-Dihydro; 1,2,3,4-tetrahydro; 5,8 dihydro; and 5,6,7,8-tetrahydroquinoline derivatives |
| US4839369A (en) * | 1985-04-16 | 1989-06-13 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4631287A (en) * | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4725619A (en) * | 1985-04-16 | 1988-02-16 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4728668A (en) * | 1985-04-16 | 1988-03-01 | Usv Pharmaceutical Corporation | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4876346A (en) * | 1985-05-02 | 1989-10-24 | American Home Products Corporation | Quinoline compounds |
| EP0271287A3 (en) * | 1986-12-11 | 1990-06-13 | Merck Frosst Canada Inc. | Quinoline dioic acids and amides |
| US4920130A (en) * | 1987-11-02 | 1990-04-24 | Rorer Pharamceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4920132A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4920133A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4920131A (en) * | 1987-11-03 | 1990-04-24 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4 |
| US4918081A (en) * | 1988-06-20 | 1990-04-17 | Rorer Pharmaceutical Corp. | Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4 |
| EP0349062A1 (en) * | 1988-06-27 | 1990-01-03 | Merck Frosst Canada Inc. | Quinoline ether alkanoic acid |
| ZA894913B (en) * | 1988-07-12 | 1990-03-28 | Ici Pharma | Heterocyclic compounds |
| GB8926981D0 (en) * | 1988-12-23 | 1990-01-17 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| IL92620A0 (en) * | 1988-12-23 | 1990-08-31 | Ici Pharma | Cycloalkane derivatives |
| NZ231735A (en) * | 1988-12-23 | 1992-04-28 | Ici Plc | Alcohol/ether derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
| GB8927287D0 (en) * | 1988-12-23 | 1990-01-31 | Ici Plc | Cyclic ether derivatives |
| US5089495A (en) * | 1989-01-30 | 1992-02-18 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic thiazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising said derivatives |
| US5202326A (en) * | 1989-02-28 | 1993-04-13 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocyclic ethers |
| IL93344A0 (en) * | 1989-02-28 | 1990-11-29 | Ici Plc | Heterocyclic cyclic ethers |
| IE70521B1 (en) * | 1989-02-28 | 1996-12-11 | Zeneca Pharma Sa | Heterocycles with inhibitory activity of 5-lipoxygenase |
| US5134148A (en) * | 1989-02-28 | 1992-07-28 | Imperial Chemical Industries Plc | Heterocycles for use as inhibitors of leukotrienes |
| IE64358B1 (en) * | 1989-07-18 | 1995-07-26 | Ici Plc | Diaryl ether heterocycles |
| DE69009887T2 (de) * | 1989-07-26 | 1994-09-22 | Ici Pharma | Bizyklische Derivate. |
| GB9018134D0 (en) * | 1989-09-29 | 1990-10-03 | Ici Plc | Heterocyclic derivatives |
| IE911919A1 (en) * | 1990-06-21 | 1992-01-01 | Zeneca Ltd | Bicyclic heterocyclic compounds |
| IE911853A1 (en) * | 1990-06-21 | 1992-01-01 | Ici Plc | Heterocyclene derivatives |
| US5179115A (en) * | 1990-06-21 | 1993-01-12 | Imperial Chemical Industries Plc | Bicyclic heterocyclic derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors |
| GB9113137D0 (en) * | 1990-07-13 | 1991-08-07 | Ici Plc | Thioxo heterocycles |
| IE913866A1 (en) * | 1990-11-28 | 1992-06-03 | Ici Plc | Aryl derivatives |
| CA2058254A1 (en) * | 1991-01-15 | 1992-07-16 | John Francis Kingston | Benzodioxole derivatives |
| IL100483A0 (en) * | 1991-01-17 | 1992-09-06 | Ici Plc | Sulphonamide derivatives |
-
1991
- 1991-11-18 IE IE400591A patent/IE914005A1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-19 AU AU87945/91A patent/AU637270B2/en not_active Ceased
- 1991-11-20 NZ NZ240668A patent/NZ240668A/en unknown
- 1991-11-21 IL IL100111A patent/IL100111A0/xx unknown
- 1991-11-22 ZA ZA919266A patent/ZA919266B/xx unknown
- 1991-11-26 CA CA002056220A patent/CA2056220A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-28 MY MYPI91001885A patent/MY106825A/en unknown
- 1991-12-02 ZW ZW172/91A patent/ZW17291A1/xx unknown
- 1991-12-04 CS CS913686A patent/CS368691A3/cs unknown
- 1991-12-05 US US07/802,614 patent/US5260442A/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-05 RU SU915010206A patent/RU2045527C1/ru active
- 1991-12-09 HU HU913864A patent/HUT62001A/hu unknown
- 1991-12-10 DE DE69126598T patent/DE69126598T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-10 AT AT91311468T patent/ATE154602T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-10 ES ES91311468T patent/ES2104676T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-10 DK DK91311468.2T patent/DK0490634T3/da active
- 1991-12-10 EP EP91311468A patent/EP0490634B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-11 MX MX9102507A patent/MX9102507A/es not_active IP Right Cessation
- 1991-12-12 JP JP3328504A patent/JP3002043B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-12 PT PT99781A patent/PT99781B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-12-13 NO NO91914942A patent/NO914942L/no unknown
- 1991-12-13 KR KR1019910022880A patent/KR920012072A/ko not_active Withdrawn
- 1991-12-13 PL PL91303752A patent/PL166748B1/pl unknown
- 1991-12-13 PL PL91292762A patent/PL165452B1/pl unknown
- 1991-12-13 FI FI915877A patent/FI915877A7/fi not_active Application Discontinuation
-
1993
- 1993-08-17 US US08/107,147 patent/US5446165A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-06-26 GR GR970401527T patent/GR3023883T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20130004393A (ko) | 인테그라제 억제제의 제조를 위한 방법 및 중간체 | |
| US6015905A (en) | Process for the preparation of 2-(6-substituted pyrid-2-yloxymethyl) phenylacetate | |
| HUT56096A (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| CS368691A3 (en) | Quinoline salts, their preparation and use | |
| EP1905770A1 (en) | A process for the preparation of phenyltetrazole compounds | |
| AU709333B2 (en) | Process for the preparation of anti-malarial drugs | |
| GB2207427A (en) | Benzazepine derivatives | |
| EP1200421B1 (en) | Process for producing isocoumarins and intermediates for the same | |
| JP2005097116A (ja) | キノリンカルボン酸誘導体アルカリ金属塩及びこれを用いたキノリンカルボン酸誘導体の精製法 | |
| US5914401A (en) | Methods for the manufacture of quinolone carboxylic acids derivatives and intermediates thereof | |
| MXPA02006224A (es) | Proceso para obtener 4-(heteroaril-metil)-halogen-1(2h)-ftalazinonas. | |
| Apple et al. | 2-Aminobenzaldehydes from quinolinium salts and alkaline hydrogen peroxide | |
| NO147838B (no) | Mellomprodukt til bruk ved fremstilling av det hypotensive middel 2-(4-(2-furoyl)piperazin-1-yl)-4-amino-6,7-dimetoksykinazolin | |
| EP1812392B1 (en) | Process for preparation of isonicotinic acid derivatives | |
| EP1098882B1 (en) | A process for preparing benzocycloheptapyridin-11-ones | |
| IE911180A1 (en) | Process for preparing pyridine and quinoline derivatives | |
| US6002012A (en) | Process for the preparation of [(5,6-dicarboxy-3-pyridyl) methyl] ammonium halides | |
| JP3534816B2 (ja) | メチルチオベンゼン類の製造方法 | |
| NO170153B (no) | Fremstilling av 1-methylaminokinolincarboxylsyrederivater | |
| EP1471058B1 (en) | Process for producing 1,2,3-triazole compound | |
| US5703233A (en) | Quinilone disulfide as intermediates | |
| EP0195135B1 (en) | A process for the preparation of quinoline carboxylic acid derivatives | |
| HU223326B1 (hu) | Helyettesített kinolin-intermedierek előállítása és az eljárásban keletkező intermedierek | |
| JPH05320107A (ja) | ３−ジアルキルアミノ−２−置換ベンゾイルアクリル酸誘導体 | |
| Leach et al. | 20, zyxwvutsrqponmlkjihgf |